Что такое синдром гиперкортицизма? Синдром Кушинга (гиперкортицизм)

… глюкокортикоидные препараты обладают разносторонним действием на организм, многие элементы которого до конца не выяснены. Высокая биологическая активность глюкокортикоидов позволяет использовать их в наиболее тяжелых клинических ситуациях. Нередко они включаются в комплекс экстренных мер помощи при неотложных состояниях. Тем не менее, многие аспекты применения глюкокортикоидов остаются спорными .

ГИПЕРКОРТИЦИЗМ
(гиперглюкокортикоидизм)

В последние годы глюкокортикоиды широко применяются для лечения многих больных с тяжелыми хроническими заболеваниями (бронхиальная астма, диффузные болезни соединительной ткани, гломерулонефриты и др.). В связи с этим имеется большая вероятность появления лекарственного гиперкортицизма, который соответствует клинике болезни и синдрома Иценко-Кушинга (Штерн Н. и др., 1996).

Кортикосетроидные препараты при хронических заболеваниях приходиться назначать в больших дозах (60 – 90 мг преднизолона и более в сутки) длительно (иногда годами), что способствует довольно быстрому развитию ятрогенного «кушингоида». Даже длительный прием малых доз глюкокортикоидов (30 - 40 мг преднизолона, кортизона в сутки) вызывает развитие кушингоидного синдрома.

Появление синдрома Кушинга при применении естественных или синтетических кортикостероидов не рассматривается как токсическое воздействие или осложнение . Это неизбежный спутник данного лечения. Некоторые кушингоидные симптомы могут наблюдаться и при продолжительном лечении больных туберкулезом препаратами группы изониазида (тубазид, ГИНК, изониазид). Связано это с гипоталамическми нарушениями на фоне лечения этими средствами, которые приводят к гиперсекреции АКТГ. Синдром Кушинга развивается при длительном лечении АКТГ, синактеном-депо, которые вызывают гиперсекрецию и гиперплазию коры надпочечников.

Экзогенный синдром Кушинга , вызванный длительным приемом глюкокортикоидов, - самая частая причина вторичного остеопороза. Тяжесть заболевания прямо пропорциональна общей дозе глюкокортикоидов и длительности лечения. Кроме того развитию остеопороза способствует недостаточная физическая активность больных (Хант Т., 1999).

При этом повышается гликогенез, происходит перераспределение жира в организма (диспластический тип ожирения). Кроме того, угнетается иммуногенез, развивается гипертрихоз, связанный с умеренным андрогенным действием стероидных метаболитов, появляются нарушения психики, вплоть до психозов, иногда бывает эйфория, у женщин нарушается менструальный цикл с появлением олиго-опсоменореи вплоть до аменореи и бесплодия.

Отмечается появление лекарственного поражения сосудов сетчатки глаз. присоединяется лекарственная гипертония. Но чаще при употреблении средств с большим содержанием минералокортикоидов (флудрокртизон, кортинеф). В связи с этим происходит задержка натрия и хлора, потеря калия. Увеличивается выведения калия с мочой, появляется гипокалиемия, которая приводит к синдрому сольтеряющей (гипокалиемической) почки с полиурией, а затем полидипсией, снижается удельный вес (плотность) мочи. В таких случаях думают о синдроме несахарного диабета. Кора надпочечников атрофируется, но клинических проявлений надпочечниковой недостаточности нет, пока больной принимает препарат. Сахарный диабет при ятрогенном гиперкортцизме развивается приблизительно у 1% пациентов. «Стероидный» диабет не склонен к ацидозу, протекает в более легкой форме, но в редких случаях бывает тяжелее. Течение его не отличается от обычного.

Лечение ятрогенного гиперкортицизма практически отсутствует, оно в основном симптоматическое. Коррекция белкового обмена осуществляется при помощи включения в диету продуктов, богатых белками, а так же в применении анаболических стероидов. Лечение сахарного диабета заключается в назначении инсулина или сахароснижающих препаратов. При гипокалиемии требуется ответствующее питание и введение калиевых препаратов. Ослабление ятрогенного эффекта глюкокортикоидов достигается путем приема полной суточной и двухсуточной дозы в утренние часы.

ГИПОКОРТИЦИЗМ

Угнетение функции коры надпочечников происходит под влиянием лекарственных средств, действующих цитотоксически или подавляющих избирательно синтез кортикостероидов. Особую группу составляют больные, леченые глюкокортикоидами по поводу неэндокринных заболеваний. В результате у них снижается функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Уменьшается выработка АКТГ, развивается атрофия коры надпочечников.

Следует помнить , что гипокортицизм, созданный перенасыщением организма глюкокортикоидными препаратами, проявляется лишь после прекращения лечения этими средствами. Обычно это картина вторичного гипокортицизма, который в стрессовых ситуациях может внезапно превратиться в острый аддисонический криз. Может развиться синдром «отмены», протекающий как острая надпочечниковая недостаточность. Возникает он обычно у больных при быстрой отмене гормонов, при длительном их применении, при аутоиммунных заболеваниях. Клинические симптомы могут отсутствовать, и только сниженная секреция кортизола в пробах с АКТГ свидетельствует о недостаточности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Лавин Н., 1999).

Ятрогенную надпочечниковую недостаточность следует заподозрить в указанных ниже случаях :
1 - у любого больного, получавшего преднизолон в дозе 15 - 30 мг/сутки на протяжении 3 – 4 недель; у таких больных после отмены глюкокортикоидной терапии угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может сохраняться в течение 8 – 12 месяцев;
2 - у любого больного, получающего преднизолон в дозе 12,5 мг/сутки на протяжении 4 недель; угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может сохраняться в течение 1 – 4 месяцев.

Цитотоксическим действием на надпочечники обладают препараты ДДТ и его производные (в последнее время они сняты с производства). Ингибируют синтез кортикостероидов кетоконазол и его производное – метопирон, а также трипаранол, нафтал – пирамидиновые производные. Клиническим проявлениями гипокортицизма являются жалобы на быструю утомляемость, мышечную слабость, потерю массы тела, апатию, снижение аппетита, гипотонию.

Эндогенный гиперкортицизм (или болезнь Иценко-Кушинга) - нейроэндокринное заболевание, в основе которого лежит нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Эпидемиология.

• - Частота случаев эндогенного гиперкортицизма (болезни Иценко-Кушинга) составляет 2 новых случая в год на 1 млн населения;
• - Чаще встречается у женщин в возрасте 20-40 лет

Этиологические факторы.

• - Аденома гипофиза
• - Инфекционные поражения центральной нервной системы;
• - Травмы черепа;
• - Первично "пустое турецкое седло"

Патогенез.

Инфекции, интоксикации, опухоли, психические и черепно-мозговые травмы приводят к нарушению процессов в ЦНС, повышая уровень серотонина и снижая уровень дофамина. Это приводит к повышению секреции кортиколиберина гипоталамусом и адренокортикотропного гормона АКТГ гипофизом.

Дело в том, что в норме серотонин активирует систему кортиколиберин-кортикотропин, а дофамин тормозит её. Поэтому увеличение активирующего действия серотонина и снижение тормозящего действия дофамина приводит к избыточному выделению кортиколиберина и АКТГ. Усиленное выделение АКТГ является патогенетическим фактором эндогенного гиперкортицизма. Оно ведёт к повышению секреции надпочечниками кортизола , альдостерона , андростерона.

В то же время при эндогенном гиперкортицизме (болезни Иценко-Кушинга) снижена чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к действию кортикостероидов, поэтому одновременно усилено выделение и АКТГ и кортизола. Одновременно активируются ферменты стероидогенеза. Всё это приводит к развитию клинических синдромов:

• - астеноадинамического,
• - гипертонического,
• - остеопоротического,
• - диспластического ожирения,
• - нарушения половой функции,
• - нарушения толерантности к глюкозе,
• - дерматологического

Частота основных клинических признаков эндогенного гиперкортицизма (болезни Иценко-Кушинга)

Астеноадинамический синдром. Частота проявления 96,5%. Симптомы - поражение нервной и мышечной систем, характеризующееся общей слабостью, снижением работоспособности, неустойчивым настроением, расстройствами психики.

Гипертонический синдром. Частота проявления 91,4%. Стойкая артериальная гипертензия с характерными для неё проявлениями, осложнениями и последствиями.

Остеопоротический синдром. Частота проявления 88,4%. Боль в костях, симптомы вторичного радикулита на фоне системного остеопороза с преимущественным поражением позвонков, рёбер, костей черепа, таза; переломы.

Синдром диспластического ожирения. Частота проявления 93,6%. Неравномерное распределение жировой ткани с избыточным отложением ее в участках живота, спины, груди при относительно тонких конечностях.

Синдром нарушения половой функции. Частота проявления 72%. Нарушение менструального цикла, аменорея, бесплодие, гирсутизм, лакторея у женщин. Импотенция, стерильность у мужчин.

Синдром нарушения толерантности к глюкозе. Частота проявления 62%. В некоторых случаях бывает и сахарный диабет (34,9%)

Дерматологический синдром. Частота проявления 54%. Кожа тонкая, сухая, цианотическая, на груди и спине акне. В области живота, плеч, бёдер, груди широкие багрово-цианотические полосы растяжения, гиперпигментация в местах трения.

Избыточная продукция глюкокортикоидов (вырабатываются корой надпочечников), которая может быть обусловлена либо патологией самих надпочечников (опухоль, узелковая гиперплазия), либо гиперпродукцией АКТГ (аденома гипофиза). В первом случае это состояние принято обозначать как синдром Иценко-Кушинга, во втором - болезнь Иценко-Кушинга.

Патогенез гиперкортицизма

Основу болезни Иценко-Кушинга составляет нарушение обратной связи в функциональной системе гипоталамус-гипофиз - кора надпочечников, характеризующееся постоянно высокой активностью гипофиза и гиперплазией кортикотропов или, значительно чаще, развитием АКТГ- продуцирующих аденом гипофиза и гиперплазией коры обоих надпочечников. В результате этого повышается скорость продукции и суммарная суточная экскреция практически всех фракций кортикостероидов с развитием симптомов гиперкортицизма. В основе синдрома Иценко-Кушинга лежит формирование автономной доброкачественной или злокачественной опухоли надпочечника или дисплазии надпочечника.

Симптомы гиперкортицизма

Для типичных симптомов гиперкортицизма характерно генерализованное поражение практически всех органов и систем, уменьшение скорости роста, увеличение массы тела, неравномерное распределение жира, гирсутизм, стрии, гиперпигментация, первичная или вторичная аменорея, остеопороз, мышечная слабость. Синдром Иценко-Кушинга по симптомам проявлениям мало чем отличается от болезни Иценко-Кушинга.

Особенностями болезни Иценко-Кушинга у детей является равномерное распределение жира у 70% больных, и лишь у 30% - классическое распределение его. Типичным для болезни Иценко-Кушинга у детей - задержка роста (нанизм). Одной из характерных особенностей поражения костного скелета при болезни Иценко-Кушинга у детей является нарушение порядка и сроков окостенения костей скелета, а иногда появление и других признаков патологического окостенения.

Неврологические знаки, встречающиеся у детей с болезнью Иценко-Кушинга, имеют различную выраженность, но бывают нестойкими, преходящими. Это связано по-видимому с тем, что в большинстве случаев в основе их лежат функциональные изменения, обусловленные отеком мозга, или динамические сдвиги внутричерепного давления на почве высокой гипертензии.

При болезни Иценко-Кушинга у детей независимо от пола имеет место отставание в половом развитии при преждевременном появлении полового оволосения, что можно объяснить избыточной продукцией надпочечниками наряду с глюкокортикоидами и андрогенов. У детей с болезнью Иценко-Кушинга имеется наклонность к легкой кровоточивости, часто наблюдаются геморрагические сыпи, что связано с изменениями в свертывающей системе крови (значительное увеличение гепарина в крови, снижение протромбинового индекса), а также с истончением и атрофией кожи из-за снижения содержания тканевых белков и увеличения проницаемости капилляров.

В зависимости от степени миопатического синдрома, трофических нарушений, остеопороза, стероидного диабета, гипертонии, нарушений психики, иммунодефицита и половой дисфункции выделяют различные степени тяжести болезни.

При легкой форме наблюдается сочетание 3-4 характерных для гиперкортицизма признаков - чаще диспластическое ожирение, трофические нарушения кожи, умеренная гипертония и нарушение половых функций, слабовыраженный остеопороз.

При средней тяжести болезнь Иценко-Кушинга развиваются почти все симптомы гиперкортицизма.

Тяжелая форма характеризуется наличием осложнений в виде декомпенсации сердечно сосудистой системы, тяжелым остеопорозом с переломами и др. В зависимости от скорости нарастания клинической симптоматики различают быстро прогрессирующее (в течение 3-6 мес) течение и торпидное течение болезни.

Диагностика гиперкортицизма

Основными критериями диагностики являются данные о повышении активности гипофизарно- надпочечниковой системы и результаты топической диагностики. Для болезни Иценко-Кушинга характерны одновременное увеличение содержания в крови кортизола и АКТГ, а также повышенная суточная экскреция с мочой свободного кортизола и 17-ОКС.

При стертой клинической картине и небольшом повышении функции коры надпочечников для доказательства наличия патологического и исключения функционального гиперкортицизма используют результаты малой дексаметазоновой пробы, основанной на способности дексаметазона подавлять секрецию АКТГ.

Большая дексаметазоновая проба позволяет дифференцировать болезнь Иценко-Кушинга и синдром Иценко-Кушинга (Большая проба с дексаметазоном проводится в течение 3 дней- дается по 2 мг дексаметазона 4 раза в день или 8 мг в сутки. Проба считается положительной. Если на второй и третий день выделение 17- ОКС снижается более чем на 50%).

При болезни Иценко-Кушинга проба бывает положительной, а при кортикостероме отрицательной. Цель топической диагностики при болезни Иценко-Кушинга - выявление макро- или микроаденомы гипофиза и двухсторонней гиперплазии надпочечников.

При синдроме Иценко-Кушинга - обнаруживается опухоль одного надпочечника при уменьшенных или нормальных размерах другого. Для решения этой задачи используют рентгенологический метод исследования- патология турецкого седла, УЗИ надпочечников, компьютерная томограмма, ЯМР, ангиография надпочечников.

Дифференциальная диагностика гиперкортицизма

При выраженном гиперкортицизме дифференциальный диагноз проводят между болезнью Иценко-Кушинга и кортикостеромой, синдромом эктопической продукции АКТГ. При стертой форме - с пубертатным юношеским диспитуитаризмом или гипоталамическим синдромом пубертатного периода (ПЮД).

ПЮД характеризуется дисфункцией гипоталамо- гипофизарной системы. Клиническими проявлениями этого состояния служат равномерное ожирение, множественные тонкие стрии, транзиторная гипертония, высокорослость (в раннем пубертатном периоде), ускоренная или нормальная дифференцировка костей, фолликулит. Патогномоничным для ПЮБ являются стрии на коже от белесоватого цвета до багрово- красного. Развитие вторичных половых признаков начинается в срок, но протекает быстро и заканчивается преждевременно.

Исходом ПЮБ может быть спонтанное выздоровление или реже переход в гипоталамический синдром, болезнь Иценко-Кушинга.

Лечение гиперкортицизма

В лечении этих больных придается значение диетотерапии, дегидратационной терапии, ноотропным. Лечение болезни Иценко-Кушинга хирургическое, лучевое и медикаментозное. Используют как их комбинацию так и монотерапию.

Содержание статьи

Гиперкортицизм (болезнь и синдром Иценко - Кушинга) наблюдается при избыточном выделении глюкокортикоидов корой надпочечников и характеризуется развитием ожирения, артериальной гипертензии, гипергликемии и других нарушений обмена веществ. Заболевание встречается чаще у женщин.

Этиология и патогенез гиперкортицизма

Выделяют первичный гиперкортицизм, обусловленный поражением коры надпочечников, и вторичный гиперкортицизм, связанный с нарушением функции гипоталамо-гипофизарной системы. В 75-80 % случаев причиной гиперкортицизма является избыточная секреция АКТГ (болезнь Иценко - Кушинга), которая приводит к гиперплазии коры надпочечников. У 10 % таких больных обнаруживают аденому передней доли гипофиза. В других случаях наблюдается нарушение функции гипоталамуса, который выделяет большое количество кортиколиберина. Синдром Иценко - Кушинга может быть обусловлен аденомой или аденокарциномой коры надпочечников. Кроме того, гиперплазию коры надпочечников вызывают пептиды, биологически и химически неотделимые от АКТГ, которые вырабатываются клетками некоторых злокачественных опухолей вненадпочечниковой локализации (рак легких, вилочковой железы, поджелудочной железы и др.). Синдром эктопической продукции АКТГ чаще встречается у мужчин среднего и пожилого возраста. Аденокарцинома коры надпочечников является нередко причиной гиперкортицизма у детей. Синдром Иценко - Кушинга развивается также при длительном применении глюкокортикоидов при заболеваниях аутоиммунной и аллергической природы, болезнях крови и др.

Клиника гиперкортицизма

Больные жалуются на головные боли, повышенную утомляемость, слабость, нарушение половой функции. Характерно ожирение с преимущественным отложением жира на лице, которое приобретает округлую «лунообразную» форму, туловище, в задненижнем отделе шеи, над ключицами. В то же время конечности становятся более тонкими вследствие не только перераспределения жира, но и атрофии мышц (катаболическое действие глюкокортикоидов на белковый обмен). Развивается атрофия кожи, на которой легко появляются кровоизлияния - экхимозы. На коже живота преимущественно в нижнебоковых отделах образуются полосы розоватого цвета - стрии. Глюкокортикоиды вызывают также развитие остеопороза, который проявляется болями в костях и суставах, а иногда - спонтанными переломами трубчатых костей, ребер, позвоночника. У 3/4 больных наблюдается артериальная гипертензия, которая может быть достаточно стойкой. Повышение АД обусловлено увеличением объема циркулирующей крови и усилением действия катехоламинов под влиянием глюкокортикоидов. У многих больных развивается миокардиодистрофия, сопровождающаяся изменениями на ЭКГ, а у 1/4 больных - сердечной недостаточностью. Нарушается водно-электролитный обмен - появляются отеки и гипокалиемия, усиливается выведение кальция и нарушается всасывание его в кишечнике, что способствует прогрессированию остеопороза. У большинства больных имеются психоэмоциональные нарушения - повышенная возбудимость, раздражительность, эмоциональная лабильность, иногда тяжелая депрессия и психозы. Увеличение секреции андрогенов приводит к гирсутизму, появлению угрей и нарушению менструального цикла у женщин. У мужчин развивается импотенция, снижается либидо в результате угнетающего действия гидрокортизона на клетки Лейдига. Нередко наблюдаются боли в животе, чаще развиваются язвы желудка, что особенно характерно для лекарственного синдрома Иценко - Кушинга. Толерантность к глюкозе обычно снижена, у части больных развивается сахарный диабет, который, как правило, протекает сравнительно легко и редко осложняется кетоацидозом.В крови обнаруживают умеренный нейтрофилез, иногда эритроцитоз, гипокалиемию, гипохлоремию и метаболический алкалоз. Рентгенологически выявляют генерализованный остеопороз, особенно позвоночника и костей таза.

Диагноз и дифференциальный диагноз гиперкортицизма

Болезнь и синдром Иценко - Кушинга следует подозревать при наличии ожирения, стрий, гирсутизма, артериальной гипертензии и остеопороза. У таких больных повышено содержание гидрокортизона и 17-оксикортикостероидов в крови и экскреция 17-оксикортикостероидов с мочой. У части больных повышена также экскреция 17-кетостероидов. Для дифференциальной диагностики болезни и синдрома Иценко - Кушинга используют пробы с дексаметазоном (малая и большая проба Лиддла) и метопироном. При проведении малой пробы Лиддла больному назначают дексаметазон, блокирующий секрецию АКТГ, по 0,5 мг каждые 6 ч в течение 2 сут. При наличии гиперкортицизма экскреция 17-оксикортикостероидов до и после приема препарата существенно не отличается, в то время как у здоровых людей после пробы она снижается. Более простым методом диагностики гиперкортицизма является определение уровня гидрокортизона в крови в 8 ч утра после приема 1 мг дексаметазона около полуночи. У здоровых людей уровень гидрокортизона значительно ниже, чем при гиперкортицизме. При проведении большой пробы Лиддла больной принимает дексаметазон по 2 мг каждые 6 ч в течение 2 сут. При болезни Иценко - Кушинга экскреция 17-оксикортикостероидов с мочой падает на 50 % и более по сравнению с исходной, в то время как при опухолях надпочечников и синдроме эктопической продукции АКТГ она не меняется. Метопирон, блокирующий 11-гидроксилазу, назначают внутрь по 750 мг каждые 6 ч в течение 2 сут. При болезни Иценко - Кушинга прием препарата приводит к увеличению экскреции 17-оксикортикостероидов с мочой, а при синдроме Иценко - Кушинга она не меняется.
Большое диагностическое значение имеет определение уровня АКТГ в крови с помощью РИА. При опухоли коры надпочечников он снижен, а при болезни Иценко - Кушинга и еще в большей степени синдроме эктопической продукции АКТГ повышен. При поражении гипофиза повышается экскреция 17-оксикортикостероидов и 17-кетостероидов, так как у таких больных увеличивается секреция всех стероидных гормонов, в том числе андрогенов. При синдроме эктопической продукции АКТГ преимущественно повышается экскреция 17-оксикортикостероидов. При доброкачественной опухоли коры надпочечников выделение 17-кетостероидов нормальное, а при аденокарциноме - обычно увеличено.
Для выявления опухолей надпочечников используют компьютерную томографию, которая является более информативным методом по сравнению с артериографией и радиоизотопным сканированием надпочечников с использованием йодхолестерина. Если размер надпочечника превышает 4 см, то наиболее вероятен диагноз аденокарциномы, если он менее 4 см - аденомы железы. При высоком уровне АКТГ в крови проводят компьютерную томографию гипофиза. При отсутствии опухоли гипофиза следует подозревать вненадпочечниковую опухоль, продуцирующую АКТГ. Особенностью синдрома эктопической продукции АКТГ является нередкое отсутствие выраженных клинических признаков гиперкортицизма. Характерным симптомом является гипокалиемия.
Отдельные проявления синдрома Иценко - Кушинга наблюдаются при ожирении, хроническом алкоголизме. При экзогенном ожирении жир распределяется обычно равномерно. Содержание гидрокортизона и его метаболитов в крови и моче изменено незначительно, сохранен суточный ритм секреции гидрокортизона. У больных алкоголизмом прекращение приема алкоголя обычно ведет к исчезновению симптомов, напоминающих таковые при болезни Иценко - Кушинга.