Циклофосфан - инструкция по применению. Лекарственный справочник гэотар Побочные действия вещества Циклофосфамид

Формула: C7H15Cl2N2O2P, химическое название: N,N-бис(2-хлорэтил)тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: алкилирующее, противоопухолевое, иммунодепрессивное, цитостатическое.

Фармакологические свойства

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическими препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта. Циклофосфамид метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, которые оказывают алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты циклофосфамида атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислоты и блокируют митоз опухолевых клеток, а также ингибирование синтеза белка. Циклофосфамид имеет широкий спектр противоопухолевой активности. Иммунодепрессивное действие циклофосфамида проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (в основном B-лимфоцитов), которые участвуют в иммунном ответе. Есть данные об использовании циклофосфамида при системной красной волчанке, гломерулонефрите, неспецифическом аортоартериите, рассеянном склерозе, дерматомиозите, гранулематозе Вегенера.
При продолжительном использовании циклофосфамида (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): рак мочевого пузыря (в особенности у пациентов с геморрагическим циститом), лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания, рак почечной лоханки (отмечен у пациента, которые находился на лечении по поводу церебрального васкулита).
Имеется много сообщений об угнетении функции половых желез у пациентов, которые применяют циклофосфамид (зависит от дозы, длительности применения препарата, совместного использования других противоопухолевых препаратов); у некоторых пациентов бесплодие может быть необратимым. При использовании циклофосфамида в препубертатном возрасте вторичные половые признаки у мальчиков и девочек обычно развиваются нормально, у девочек менструальные циклы проходят регулярно и в дальнейшем наступает беременность, но у мальчиков возможна азооспермия или олигоспермия, атрофия яичек, повышение секреции гонадотропина. Есть сообщения о том, что после продолжительной терапии в позднем препубертатном возрасте у девочек отмечалось развитие фиброза яичников и полное исчезновение половых клеток. Введение циклофосфамида мужчинам до зачатия ребенка приводило к появлению пороков развития конечностей и сердца у детей. Использование циклофосфамида при беременности у женщин приводило к рождению как здоровых детей, так и детей с пороками развития (пороки развития сердца, отсутствие пальцев ног или/и рук, грыжи), а также к снижению массы тела новорожденных.
При введении экспериментальным животным циклофосфамид проявляет канцерогенные свойства. Применение циклофосфамида при беременности у животных (крысы, мыши, обезьяны, кролики) в дозах, которые соответственно составляют 0,08; 0,02; 0,07; 0,5 дозы, рекомендуемой для человека, выявило наличие тератогенного действия.
Циклофосфамид хорошо всасывается при приеме внутрь. Биодоступность циклофосфамида составляет 75 - 90 %. Максимальная концентрация метаболитов в плазме достигается через 2 - 3 часа после внутривенного введения. После однократного внутривенного введения концентрация циклофосфамида и его метаболитов в плазме быстро уменьшается в первые сутки, но может быть определена в течение 3 суток. При приеме внутрь концентрации циклофосфамида и его метаболитов почти такие же, как при внутривенном введении. Объем распределения циклофосфамида составляет 0,6 л/кг. Циклофосфамид в невысокой степени связывается с плазменными белками (12 - 14 %), но для некоторых активных производных связывание с плазменными белками составляет 60 % и более. Циклофосфамид биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и дальнейшее превращение) с образованием активных метаболитов. Циклофосфамид метаболизируется в основном под действием микросомальной оксидазной системы (изофермент CYP2C19), образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Циклофосфамид проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Период полувыведения циклофосфамида составляет 3 - 12 часов. При внутривенном введении максимальная концентрация метаболитов циклофосфамида в сыворотке достигается через 2 - 3 часа. Циклофосфамид выделяется в основном с мочой в виде метаболитов (акролеин, хлоруксусная кислота и другие) и в неизмененном виде (5 - 25 %), а также с желчью. Циклофосфамид удаляется при проведении диализа. При почечной недостаточности не наблюдалось усиление выраженности токсических эффектов циклофосфамида.

Показания

Рак легкого, мочевого пузыря, шейки и тела матки, яичников, молочной железы, предстательной железы, семинома яичка; ретинобластома, нейробластома, ангиосаркома, лимфосаркома, ретикулосаркома, остеогенная саркома; хронический лимфо- и миелолейкоз; острый лимфобластный, миелобластный, монобластный лейкоз; неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, миеломная болезнь, опухоль Юинга, опухоль Вильмса, саркома мягких тканей, герминогенные опухоли, грибовидный микоз; аутоиммунные заболевания, в том числе системные заболевания соединительной ткани, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, псориатический артрит, ревматоидный артрит, коллагенозы, системную красную волчанку, нефротический синдром, рассеянный склероз; подавление реакции отторжения трансплантата.

Способ применения циклофосфамида и дозы

Циклофосфамид принимается внутрь, вводится внутримышечно, внутривенно, в полости (внутриплеврально или внутрибрюшинно). Выбор режима дозирования, пути введения осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени выраженности токсического действия.
Курсовая доза составляет 8 - 14 г, далее переходят на поддерживающую терапию - 0,1 - 0,2 г 2 раза в неделю.
В качестве иммунодепрессивного средства назначают из расчета 0,05 - 0,1 г в сутки (1 - 1,5 мг/кг в сутки), при хорошей переносимости - 3 - 4 мг/кг.
Наиболее часто применяемые дозы и режимы: 50 - 100 мг/м2 ежедневно в течение 2 - 3 недель; 100 - 200 мг/м2 2 или 3 раза в неделю в течение 3 - 4 недель; 600 - 750 мг/м2 1 раз в 2 недели; 1500 - 2000 мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы - 6 - 14 г.
При прерывистом режиме лечения циклы терапии можно повторять каждые 3 - 4 недели. Длительность лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированного лечения, общего состояния пациента, лабораторных показателей, восстановления количества клеток крови.
При развитии миелосупрессии с количеством лейкоцитов более 4000 в мкл и тромбоцитов более 100000 в мкл применяется полная планируемая доза циклофосфамида; при количестве лейкоцитов 4000 - 2500 в мкл применяется 50 % от планируемой дозы циклофосфамида; при количестве лейкоцитов менее 2500 в мкл и тромбоцитов менее 100000 в мкл лечение откладывается до нормализации показателей или решения по отдельному случаю.
При тяжелой печеночное недостаточности необходимо снижения дозы циклофосфамида. При плазменной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 - 0,086 ммоль/л или 53 - 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы циклофосфамида на 25 %.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется снижение доз на 50 %. Циклофосфамид выводится при диализе. Выбор доз для пожилых пациентов необходимо осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов.
При применении циклофосфамида вместе с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами может потребоваться снижение дозы как циклофосфамида, так и других препаратов.
Использование циклофосфамида возможно только под контролем врача, которые имеет опыт проведения химиотерапии.
Необходимо строго соблюдать режим дозирования, в том числе в определенное время суток (в особенности при комбинированном лечении) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая доза была пропущена.
Для приготовления препаратов с целью использования у новорожденных не рекомендуется применять разбавители, которые содержат бензиловый спирт, так как возможно развитие летального токсического синдрома: угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, почечная недостаточность, нарушение дыхания, гипотензия, внутричерепное кровоизлияние, судороги.
До начала и во время терапии (с небольшими интервалами) циклофосфамидом следует определять гематокрит, содержание гемоглобина, азота мочевины, креатинина, билирубина, концентрации мочевой кислоты, активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, количество лейкоцитов (общее и дифференциальное), тромбоцитов, измерять диурез, удельную плотность мочи, выявлять микрогематурию.
Выраженная лейкопения с наиболее низким количеством лейкоцитов развивается через 7 - 12 дней после введения циклофосфамида. Содержание форменных элементов восстанавливается через 17 - 21 день. При снижении количества лейкоцитов менее 2,5 10^9/л и/или тромбоцитов - менее 100 10^9/л терапию следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности.
Кардиотоксическое действие наиболее выражено в течение 4 - 6 дней при дозах 180 - 270 мг/кг.
Во время всего курса терапии рекомендуется переливать кровь (1 раз в неделю 100 - 125 мл).
Для профилактики гиперурикемии и нефропатии, которая обусловлена увеличенным образованием мочевой кислоты (часто развиваются в начальный период терапии), перед лечением циклофосфамидом и в течение 3 суток после его использования рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 литров в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и использование препаратов, которые подщелачивают мочу.
Для профилактики геморрагического цистита, который может развиться в течение нескольких часов или через несколько недель после введения препарата, необходимо принимать циклофосфамид утром (когда основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и использовать препарат месна. При развитии первых признаков геморрагического цистита терапию циклофосфамидом прекращают до устранения симптомов заболевания.
Полная или частичная алопеция, которая наблюдается во время терапии, обратима и после завершения курса лечения восстанавливается нормальный рост волос, но цвет и структура могут быть изменены.
Для ослабления явлений диспепсии возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 суток.
В случае фебрильной нейтропении и/или лейкопении следует назначать антибиотики и/или противогрибковые средства в целях профилактики.
Необходим тщательный контроль пациентов со сниженным иммунитетом (например, при сахарном диабете или хронических заболеваниях печени или/и почек).
Перед началом терапии циклофосфамидом следует исключить или устранить непроходимость мочевыводящих путей, цистит или инфекции.
Кардиотоксическое действие циклофосфамида может усиливаться у больных при предшествующей лучевой терапии в области сердца и/или сопутствующей терапии пентостатином или антрациклинами. Поэтому необходим регулярный контроль уровня электролитов и осторожность, в особенности с у пациентов с патологией сердца.
Для снижения тяжести и частоты тошноты и рвоты необходимо своевременно назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированные циклофосфамидом. Для предотвращения развития стоматита следует тщательно проводить гигиену полости рта.
У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно проверять концентрацию глюкозы в крови для того, чтобы своевременно выполнить коррекцию гипогликемической терапии.
При развитии на фоне лечения циклофосфамидом озноба, кашля, лихорадки, охриплости, болезненного или затрудненного мочеиспускания, боли в нижней части спины или в боку, черного стула, кровотечения или кровоизлияния, крови в моче или кале необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.
Необходимая крайняя осторожность в случае развития тромбоцитопении при выполнении стоматологических вмешательств, инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных инъекций, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты внутривенных инъекций, отказ от внутримышечных инъекций, контроль содержания крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным необходимо с осторожностью чистить зубы, делать маникюр, бриться, пользоваться зубочистками и зубными нитями, избегать падений и прочих повреждений, осуществлять профилактику запора, а также избегать употребления алкоголя и приема ацетилсалициловой кислоты, которые повышают риск желудочно-кишечных кровотечений.
Во время лечения циклофосфамидом рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или применять неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и тому подобное). Необходимо отсрочить график вакцинации (проводить через 3 - 12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии) пациенту и проживающим с ним членам семьи (необходимо отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита).
У некоторых пациентов, которым раньше проводилась терапия циклофосфамидом в монотерапии или вместе с другими противоопухолевыми средствами и/или другими методами терапии, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов, которые ранее страдали геморрагическим циститом), лимфопролиферативные или миелопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у пациентов в результате терапии первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В некоторых случаях вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска использования циклофосфамида, необходимо всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.
Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а так же в результате неизвестного механизма.
При возникновении инфекций в процессе лечения циклофосфамидом должна быть снижена доза препарата или прервано лечение.
По данным электрокардиограммы и эхокардиограммы у больных, которые перенесли эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфамида, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.
У девочек, в результате терапии циклофосфамидом в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными, в последующем они были способны к зачатию. У мальчиков, во время терапии циклофосфамидом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, но, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов. Половое влечение и потенция у мужчин во время терапии циклофосфамидом не нарушается.
Во время терапии циклофосфамидом необходимо использовать адекватные меры контрацепции.
В период лечения необходимо воздерживаться от приема алкогольных напитков, а также от употребления в пищу грейпфрута (в том числе сока).
Если в течение первых десяти дней после операции, которая проводилась под общей анестезией, пациенту назначают циклофосфамид, то необходимо известить об этом анестезиолога.
Пациенту после проведения адреналэктомии следует провести корректировку доз глюкокортикостероидов, которые используются для заместительной терапии, и циклофосфамида.
У 15 - 50 % пациентов, которые получают высокие дозы циклофосфамида вместе с бусульфаном и тотальным облучением при аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Такая же реакция в очень редких случаях может наблюдаться у пациентов, которые получают высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Данный синдром обычно развивается через 1 - 3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом, гипербилирубинемией, печеночной энцефалопатией.
При проведении метода Папаниколау на фоне лечения циклофосфамидом возможно получение ложноположительных результатов. При выполнении диагностических тестов (кожная проба на трихофитию, эпидемический паротит, кандидоз, туберкулиновая проба) на фоне лечения циклофосфамидом возможно подавление положительной реакции.
Раствор циклофосфамида для инъекций с применением лиофилизированного или нелиофиолизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (бактериостатической или стерильной, с применением в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение суток, в холодильнике - 6 дней. Для введения путем внутривенной инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, то необходимо использовать его в течение 6 часов. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается применение бензилового спирта.
Так как цитостатический эффект циклофосфамида проявляется после его активации, которая осуществляется в основном в печени, то имеется лишь незначительный риск повреждения тканей при случайном паравенозном введении раствора циклофосфамида. Если раствор циклофосфамида непреднамеренно применяется в виде паравенозного введения, то инъекцию необходимо немедленно прекратить, препарата, введенный паравазально, удалить аспирационно при помощи канюли, установленной в этом месте, промыть область раствором натрия хлорида и немедленно зафиксировать.
Растворение, разведение и введение циклофосфамида проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (маски, перчатки, одежда и другие). При контакте циклофосфамида со слизистыми оболочками или кожей необходимо тщательно промыть их водой с мылом (кожа) или водой (слизистые оболочки).
В период лечения циклофосфамидом необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, гипоплазия костного мозга, выраженное нарушение функции костного мозга, тяжелые нарушения функции почек или/и печени, задержка мочеиспускания, тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120 10^9/л) или/и лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5 10^9/л), выраженная анемия, активные инфекции, цистит, терминальные стадии онкологических заболеваний, выраженная кахексия, кормление грудью, беременность.

Ограничения к применению

Ветряная оспа, опоясывающий герпес и прочие системные инфекции, нарушение функционального состояния почек, мочекаменная болезнь, нефроуролитиаз, подагра, нарушение функционального состояния печени, тяжелые заболевания сердца, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, угнетение функции костного мозга, гиперурикемия, адреналэктомия, предшествующая лучевая или цитотоксическая терапия, пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование циклофосфамида противопоказано при беременности и кормлении грудью. В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие циклофосфамида. Во время терапии циклофосфамидом необходимо использовать адекватные меры контрацепции. На время терапии циклофосфамидом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия циклофосфамида

Пищеварительная система: анорексия, сухость во рту, стоматит, тошнота, диарея, рвота, боль в желудке, геморрагический колит, стоматит, запор, желудочно-кишечные кровотечения, токсический гепатит, желтуха, повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, в крови, увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, мукозит, дегидратация, расстройства функции печени, асцит, изъязвление, острый панкреатит, активизация вирусного гепатита, эндофлебит печеночных вен (резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия, печеночная энцефалопатия).
Нервная система и органы чувств: астения, головная боль, спутанность сознания, головокружение, судороги, парестезия, нарушение вкуса, печеночная энцефалопатия, нарушение зрения, нечеткое зрение, конъюнктивит, отек глаз.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): прилив крови к лицу, сердечная недостаточность, кардиотоксичность, геморрагический миоперикардит, тахикардия, сердцебиение, перикардит, кровотечение, тромбоэмболия, изменение артериального давления, острый миоперикардит, тяжелая сердечная недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда), миелодепрессия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, кровотечения и кровоизлияния, анемия, фебрильная нейтропения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитико-уремический синдром.
Дыхательная система: пневмонит, одышка, интерстициальный пневмосклероз.
Мочеполовая система: уретрит, геморрагический цистит, фиброз мочевого пузыря, геморрагический уретрит, гематурия, атипия клеток мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, затрудненное мочеиспускание, нефропатия, гиперурикемия, отеки нижних конечностей, некроз почечных канальцев, гиперурикозурия, субуретральное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление, склероз мочевого пузыря, нарушение функции почек, задержка жидкости, гипонатриемия, аменорея, нарушения менструального цикла, азооспермия, нарушение оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, стерильность мужчин и женщин (в том числе необратимая), сниженные концентрации женских половых гормонов, необратимые нарушения овуляции, угнетение функции яичников.
Кожные покровы: гиперпигментация (ногтей пальцев рук, ладоней), изменения ногтей, алопеция, внутрикожные кровоизлияния, сыпь, повышенная потливость, покраснение лица, крапивница, нарушение регенерации, синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, тяжелые кожные реакции, зудящее воспаление, эритема, гиперемия, отечность, зуд, боль в месте инъекции.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями.
Прочие: болевой синдром (боль в боку, спине, суставах, костях, мышцах), рабдомиолиз, спазм, озноб, лихорадочный синдром, развитие инфекций, приливы крови к коже лица, гиперемия лица, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, микседема (отечность губ), развитие вторичных злокачественных опухолей, гипергликемия, утомляемость, слабость, недомогание, ретроспективный лучевой дерматит, полиорганная недостаточность, боль в груди; боль и реакции в области введения, флебит.

Взаимодействие циклофосфамида с другими веществами

Эффект циклофосфамида усиливают трициклические антидепрессанты, хлорпромазин, барбитураты, гормоны щитовидной железы, теофиллин, индукторы микросомальных ферментов печени (увеличивают образование алкилирующих метаболитов). Предшествующее или сопутствующее применение фенобарбитала, фенитоина, бензодиазепина или хлоралгидрата может приводить к индукции микросомальных ферментов печени.
Эффект циклофосфамида (в том числе токсическое действие) ослабляют глюкокортикоиды, хлорамфеникол.
Другие миелотоксичные средства, аллопуринол, лучевая терапия могут усиливать угнетение циклофосфамидом функции костного мозга.
Циклофосфамид ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами. При применении вакцин, которые содержат живые вирусы, циклофосфамид усиливает репликацию вируса и побочные реакции вакцинации.
При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.
Циклофосфамид в результате нарушения образования тромбоцитов и угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени может повышать или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия.
Циклофосфамид ослабляет эффект (за счет увеличения содержания мочевой кислоты) противоподагрических лекарственных средств (колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон) при терапии подагры и гиперурикемии (необходима коррекция доз противоподагрических лекарственных средств).
Циклофосфамид усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, которая вызвана сукцинилхолином.
Циклофосфамид усиливает кардиотоксичность доксорубицина, цитарабина.
Урикозурические лекарственные препараты увеличивают риск нефропатии при совместном применении с циклофосфамидом.
Иммунодепрессанты (хлорамбуцил, азатиоприн, циклоспорин, глюкокортикоиды, меркаптопурин) увеличивают риск развития инфекций и вторичных опухолей при совместном применении с циклофосфамидом.
На фоне совместного применения ловастатина и циклофосфамида у пациентов после трансплантации сердца возрастает риск развития острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц.
Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфамида.
Фторхинолоновые противомикробные средства (такие как ципрофлоксацин), предшествующие приему циклофосфамида (в особенности перед трансплантацией костного мозга), могут снизить эффективность циклофосфамида и привести к рецидиву основного заболевания.
Сопутствующее применение индометацина необходимо осуществлять с осторожностью, поскольку известны единичные случаи острой общей гипергидратации.
В отдельных сообщениях сообщалось о повышенном риске легочной токсичности (альвеолярный фиброз, пневмония) у больных, которым назначали цитотоксическую химиотерапию, включая циклофосфамид и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста.
Фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамид приводит к увеличению площади под кривой концентрация - время.
Было выявлено сильное угнетение биоактивации циклофосфамида тиотепой при проведении химиотерапии в высоких дозах в случаях, когда тиотепа назначалась за 1 час до приема циклофосфамида. Необходимо учитывать взаимодействие этих препаратов при совместном применении.
Аминокислоты для парентерального питания, комбинация аминокислоты для парентерального питания + прочие препараты [минералы] фармацевтически совместимы с циклoфoсфaмидом.
При совместном применении циклофосфамида и амфотерицина B возрастает риск развития поражений почек, бронхоспазма и гипотензии.
На фоне аспарагиназы возможно усиление действия циклофосфамида, которое требует снижения дозы.
При совместном использовании циклофосфамида с комбинацией бисопролол + гидрохлоротиазид возможно усиление миелотоксичности.
При совместном использовании блеомицина и циклофосфамида возрастает риск развития легочной токсичности.
Бупропион метаболизируется с образованием основного активного метаболита (гидроксибупропион) в основном с участием изофермента CYP2B6. Необходима осторожность при совместном использовании бупропиона и циклофосфамида, которые влияет на активность изофермента CYP2B6.
Бусульфан взаимно усиливает эффекты циклофосфамида, включая вероятность и выраженность побочных реакций, возможны веноокклюзионная болезнь, тампонада сердца.
Комбинации валсартан + гидрохлоротиазид, гидрохлоротиазид + дигидралазин + резерпин, гидрохлоротиазид + телмисартан снижает выведение почками циклофосфамида и усиливает его миелосупрессивное действие.
Циклофосфамид изменяет эффект варфарина, протромбиновое время может укорачиваться или удлиняться.
При совместном использовании гемцитабина и циклофосфамида возрастает риск возникновения инфекций.
Гидразина сульфат взаимно усиливает эффект циклофосфамида.
Невирапин (в составе комбинации ламивудин + зидовудин + невирапин) может способствовать снижению концентрации циклофосфамида.
Циклофосфамид усиливает гипогликемический эффект глибенкламида, гликвидона, инсулина и его препаратов (инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный], инсулин двухфазный [человеческий полусинтетический], инсулин детемир, инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный], инсулин растворимый [человеческий полусинтетический], инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный], инсулин-изофан [человеческий полусинтетический]), метформина, хлорпропамида, комбинации гликлазид + метформин.
Даунорубицин, доксорубицин взаимно усиливают эффекты циклофосфамида, включая побочные (в особенности кардиотоксические); при совместном использовании доза даунорубицина и доксорубицина не должна превышать 400 мг/м2.
При назначении кладрибина в высоких дозах, превышающих стандартные, совместно с циклофосфамидом и лучевой терапией, возрастает нефротоксичность (острая почечная недостаточность) и нейротоксичность (необратимые парапарезы и тетрапарезы).
Циклофосфамид, ингибируя активность холинэстеразы, снижает или замедляет гидролиз, усиливает и пролонгирует эффект кокаина, возрастает риск развития токсичности последнего.
Колхицин увеличивает риск развития нефропатии при совместном применении с циклофосфамидом.
Ловастатин взаимно повышает риск развития побочных реакций; при совместном использовании с циклофосфамидом возможно учащение случаев развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
Циклофосфамид, ингибируя активность холинэстеразы, снижает метаболизм мепивакаина, прокаина, тетракаина.
При совместном применении меркаптопурина и циклофосфамида возрастает риск развития инфекции и вторичных опухолей (за счет усиления иммунодепрессивного действия).
Месна снижает риск поражения мочевыводящих путей циклофосфамидом.
Циклофосфамид вытесняет метотрексат из связи с плазменными белками, увеличивает концентрацию свободной фракции в крови, что может приводить к усилению эффектов метотрексата, в том числе токсических.
На фоне морфина увеличивается токсичность циклофосфамида (показано в исследовании на животных).
Совместное использование пиридоксина и циклофосфамида может вызвать анемию и невропатию.
Палоносетрон не снижает противоопухолевую активность циклофосфамида.
Примидон усиливает действие циклофосфамида.
Пэгаспаргаза взаимно увеличивает риск развития осложнений при совместном применении с циклофосфамидом.
При взаимодействии циклофосфамида (метаболизируется исключительно изоферментом CYP2В6 и имеет узкий терапевтический диапазон) и прасугрела (слабый ингибитор CYP2В6) эффект может быть клинически выраженным.
Потенциал ранолазина к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен; рекомендуется соблюдать осторожность при назначении ранолазина совместно с циклофосфамидом.
Ритуксимаб не влиял на системную экспозицию циклофосфамида при совместном использовании у пациентов с хроническим лимфолейкозом. В клинических исследованиях у больных с ревматоидным артритом совместное использование циклофосфамида не влияло на фармакокинетику ритуксимаба.
Тегафур совместим с циклофосфамидом.
При совместном применении циклофосфамида и тамоксифена увеличивается вероятность развития тромбоэмболических осложнений.
Циклофосфамид, снижая активность псевдохолинэстеразы (фермент, который гидролизует сукцинилхолин), углубляется и пролонгируется блокада нервно-мышечной передачи, возможно сильное или продолжительное угнетение дыхания или его остановка; при совместном или последовательном использовании циклофосфамида и суксаметония йодида необходима осторожность.
При совместном применении циклофосфамида и трастузумаба взаимно возрастает риск нарушений сердечной деятельности.
При совместном использовании циклофосфамида и флуконазола увеличивается плазменная концентрация креатинина и билирубина; такая комбинация допустима с учетом риска повышения концентраций креатинина и билирубина; необходима осторожность и, возможно, коррекция дозы препаратов.
Фторурацил взаимно усиливает эффекты циклофосфамида, в том числе риск развития и выраженность побочных реакций.
Хлорамбуцил, циклоспорин взаимно повышает риск развития вторичных опухолей и инфекций при совместном применении с циклофосфамидом.
Совместное использование цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к увеличению частоты кардиомиопатии с дальнейшим летальным исходом (кардиотоксическое действие может зависеть от схемы использования препаратов).
Не рекомендуется совместное использование этанерцепта и циклофосфамида.

Передозировка

При передозировке циклофосфамидом развиваются тошнота, рвота, лихорадка, выраженная депрессия костного мозга, дилатационная кардиомиопатия, полиорганная недостаточность, геморрагический цистит и другие кровотечения.
госпитализация, контроль жизненно важных функций; симптоматическое и поддерживающее лечение (в том числе лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности), включая назначение противорвотных препаратов, при необходимости проведение переливания компонентов крови, введение антибиотиков широкого спектра действия, стимуляторов кроветворения, витаминотерапия (пиридоксин внутримышечно 0,05 г и другие), профилактика цистита месной. Специфический антидот при передозировке циклофосфамидом неизвестен. Циклофосфамид выводится при диализе, поэтому для терапии передозировки или интоксикации показан немедленный гемодиализ. Скорость диализа, равная 78 мл/мин, была рассчитана, исходя из концентрации неметаболизированного циклофосфамида в диализате (нормальный почечный клиренс составляет около 5 - 11 мл/мин). По сообщению второй рабочей группы значение составляет 194 мл/мин. После 6 часового диализа 72 % введенной дозы циклофосфамида обнаруживается, в диализате.

Брутто-формула

C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P

Фармакологическая группа вещества Циклофосфамид

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

50-18-0

Характеристика вещества Циклофосфамид

Белый кристаллический порошок. Растворим в воде: 40 г/л, мало растворим в спирте, бензоле, этиленгликоле, четыреххлористом углероде, диоксане; трудно растворим в эфире и ацетоне. Молекулярная масса – 279,10.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное, алкилирующее .

Биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, оказывающих алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями ДНК и блокируют митоз опухолевых клеток. Обладает широким спектром противоопухолевой активности. Иммунодепрессивное действие проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (преимущественно B-лимфоцитов), участвующих в иммунном ответе. При длительном применении (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): миело- и лимфопролиферативные заболевания, рак мочевого пузыря (особенно у больных с геморрагическим циститом), рак почечной лоханки (отмечен у больного, находившегося на лечении по поводу церебрального васкулита).

Имеются многочисленные сообщения об угнетении функции половых желез у больных, применяющих циклофосфамид (зависит от дозы, продолжительности введения и сочетания с другими противоопухолевыми средствами); у некоторых больных бесплодие может быть необратимым. При назначении в препубертатном возрасте вторичные половые признаки у девочек и мальчиков обычно развиваются нормально, менструальные циклы у девочек проходят регулярно и впоследствии наступает беременность, но у мальчиков возможна олигоспермия или азооспермия, повышение секреции гонадотропина, атрофия яичек. Имеются сообщения о том, что у девочек отмечалось развитие фиброза яичников и полное исчезновение половых клеток после длительного лечения в позднем препубертатном возрасте. Введение мужчинам до зачатия ребенка приводило к появлению пороков развития сердца и конечностей у детей. Применение во время беременности у женщин приводило как к рождению здоровых детей, так и детей с пороками развития (отсутствие пальцев рук и/или ног, пороки развития сердца, грыжи), а также к уменьшению массы тела новорожденных.

Проявляет канцерогенные свойства при введении экспериментальным животным. Использование циклофосфамида во время беременности у животных (мыши, крысы, кролики, обезьяны) в дозах, соответственно составляющих 0,02; 0,08; 0,5 и 0,07 дозы, рекомендуемой для человека, выявило наличие тератогенных свойств.

Хорошо всасывается после приема внутрь (биодоступность 75%). Мало связывается с белками (12-14%), но для некоторых активных производных связывание составляет 60% и более. Биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и последующее превращение) с образованием активных метаболитов. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Т 1/2 циклофосфамида — 3-12 ч. После в/в введения время достижения C max в плазме (для метаболитов) составляет 2-3 ч. Экскретируется в основном с мочой в виде метаболитов (хлоруксусная кислота, акролеин и др.) и в неизмененном виде (5-25%); удаляется при проведении диализа. На фоне почечной недостаточности усиление выраженности токсических эффектов не наблюдалось.

Имеются данные о применении циклофосфамида при гломерулонефрите, системной красной волчанке, неспецифическом аортоартериите, дерматомиозите, рассеянном склерозе, гранулематозе Вегенера.

Применение вещества Циклофосфамид

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, шейки и тела матки, молочной железы, мочевого пузыря, предстательной железы, семинома яичка; нейробластома, ретинобластома, ангиосаркома, ретикулосаркома, лимфосаркома, хронический лимфо- и миелолейкоз, острый лимфобластный, миелобластный, монобластный лейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, миеломная болезнь, опухоль Вильмса, опухоль Юинга, саркома мягких тканей, остеогенная саркома, герминогенные опухоли, грибовидный микоз; аутоиммунные заболевания, включая системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. ревматоидный артрит, псориатический артрит, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром, подавление реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга, лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5·10 9 /л) и/или тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120·10 9 /л), выраженная анемия, выраженная кахексия, терминальные стадии онкологических заболеваний, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима при необходимости назначения в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий герпес и другие системные инфекции, нарушение функции почек (мочекаменная болезнь, подагра и др.), печени, тяжелые заболевания сердца, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, гиперурикемия, цистит, адреналэктомия, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Циклофосфамид

Со стороны органов ЖКТ : анорексия, стоматит, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит, токсический гепатит, желтуха.

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, головная боль, спутанность сознания, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, кровотечения и кровоизлияния, прилив крови к лицу, кардиотоксичность, сердечная недостаточность, сердцебиение, геморрагический миоперикардит, перикардит.

Со стороны респираторной системы: одышка, пневмонит, интерстициальный пневмосклероз.

Со стороны мочеполовой системы: геморрагический цистит, уретрит, фиброз мочевого пузыря, атипия клеток мочевого пузыря, гематурия, учащенное, болезненное или затрудненное мочеиспускание, гиперурикемия, нефропатия, отеки нижних конечностей, гиперурикозурия, некроз почечных канальцев, аменорея, угнетение функции яичников, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: алопеция, гиперпигментация (ногтей на пальцах рук, ладоней), в/к кровоизлияния, покраснение лица, сыпь, крапивница, зуд, гиперемия, отечность, боль в месте инъекции.

Прочие: анафилактоидные реакции, болевой синдром (боль в спине, боку, костях, суставах), лихорадочный синдром, озноб, развитие инфекций, синдром неадекватной секреции АДГ , микседема (отечность губ), гипергликемия, повышение активности трансаминаз в крови.

Взаимодействие

Эффект усиливают хлорпромазин, трициклические антидепрессанты, барбитураты, теофиллин, гормоны щитовидной железы, индукторы микросомальных ферментов печени (повышают образование алкилирующих метаболитов), ослабляют (в т.ч. токсическое действие) — глюкокортикоиды и хлорамфеникол. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия, аллопуринол могут потенцировать угнетение функции костного мозга. Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Может повышать (в результате угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени и нарушения образования тромбоцитов) или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия. Ослабляет эффект (повышает концентрацию мочевой кислоты) противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Увеличивает кардиотоксичность цитарабина, доксорубицина, усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, вызванную сукцинилхолином. Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии, иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклоспорин, меркаптопурин) — риск развития вторичных опухолей и инфекций. На фоне ловастатина у больных после трансплантации сердца повышается риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, синдромом дилатационной кардиомиопатии, полиорганной недостаточности, геморрагический цистит и др.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия, в т.ч. назначение противорвотных средств; при необходимости — переливание компонентов крови; введение стимуляторов кроветворения, антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия (пиридоксин в/м 0,05 г и др.).

Пути введения

Внутрь, в/в , в/м , в полости (внутрибрюшинно или внутриплеврально).

Меры предосторожности вещества Циклофосфамид

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. Для приготовления препаратов с целью применения у новорожденных не рекомендуется использовать разбавители, содержащие бензиловый спирт, т.к. возможно развитие смертельного токсического синдрома: метаболический ацидоз, угнетение ЦНС , нарушение дыхания, почечная недостаточность, гипотензия, судороги, внутричерепное кровоизлияние.

До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, азота мочевины, билирубина, креатинина, концентрации мочевой кислоты, активности АЛТ , АСТ , ЛДГ , измерение диуреза, удельной плотности мочи, выявление микрогематурии. Выраженная лейкопения с наиболее низким числом лейкоцитов развивается через 7-12 дней после введения препарата. Уровень форменных элементов восстанавливается спустя 17-21 день. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10 9 /л и/или тромбоцитов — менее 100·10 9 /л лечение необходимо прекратить до устранения симптомов гематотоксичности. Кардиотоксическое действие наиболее выражено (при дозах 180-270 мг/кг) в течение 4-6 дней.

В течение всего курса лечения рекомендуется переливать кровь (100-125 мл 1 раз в неделю). С целью профилактики гиперурикемии и нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (часто возникают в начальный период лечения), перед терапией циклофосфамидом и в течение 72 ч после его применения рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 л в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, подщелачивающих мочу. Для профилактики геморрагического цистита (может развиться в течение нескольких часов или спустя несколько недель после введения) следует принимать утром (основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и применять Уромитексан. При появлении первых признаков геморрагического цистита лечение прекращается до устранения симптомов заболевания.

С целью ослабления диспептических явлений возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 сут . Частичная или полная алопеция, наблюдаемая во время лечения, обратима и после завершения курса лечения нормальный рост волос восстанавливается (структура и цвет могут быть изменены). При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/м инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить по прошествии 3-12 мес после завершения последнего курса химиотерапии) больному и проживающим с ним членам семьи (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Особые указания

При выполнении диагностических тестов (кожная проба на кандидоз, эпидемический паротит, трихофитию, туберкулиновая проба) возможно: подавление положительной реакции, а при проведении метода Папаниколау — получение ложноположительных результатов. Раствор для инъекций с использованием нелиофиолизированного или лиофилизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (стерильной или бактериостатической, с использованием в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение 24 ч, в холодильнике — 6 дней. Для введения путем в/в инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, следует его использовать в течение 6 ч. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается использование бензилового спирта.

Форма выпуска: Жидкие лекарственные формы. Раствор для инъекций.

Общие характеристики. Состав:

Действующее вещество: циклофосфана (циклофосфамида) стерильного в пересчете на 100 % вещество 200 мг.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Циклофосфамид - это цитостатик группы оксазафосфоринов. Циклофосфамид in vitro является неактивным. Его активация происходит при помощи микросомных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидроксо-циклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомером - альдофосфамидом. Цитотоксическое действие циклофосфамида основывается на его взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву та сцеплению поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле перенос через G2 фазу замедляется. Цитотоксическое действие не характерно для фазы клеточного цикла, но оно специфично для клеточного цикла. Нельзя исключать взаимное противодействие, особенно с цитостатиками подобной структуры, как, например, с ифосфамидом, а также с другими алкилантами.

Фармакокинетика. Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно- кишечного тракта. После однократной внутривенной инъекции циклофосфамида на протяжении 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови, но уровни, определяемые в плазме крови, могут быть в наличие до 72 часов. Период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов для взрослых и 4 часа - для детей. Выведение циклофосфамида и его метаболитов происходит преимущественно почками. Уровни в крови после внутривенной и пероральной дозировки биоэквивалентны.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Несовместимость. Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамида.

Показания к применению:

Циклофосфан® применяется для моно- или при лечении:
- лейкозов: острых или хронических лимфобластных/лимфоцитарных и миелоидных/миелогенных лейкозов;
- злокачественных лимфом: болезни Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинских лимфом, ;
- больших с наличием метастазов или без них: яичника, рак яичек, мелкоклеточный , саркома Юинга, у детей, остеосаркома;
- прогрессирующих «аутоиммунных заболеваниях», таких как ревматоидный , псориатическая , (например с нефротическим синдромом), определенные типы (например с нефротическим синдромом), гравис, аутоимунная гемолитическая , болезнь холодовых агглютининов, гранулематоз Вегенера. Циклофосфан® применяется также для подавления иммунитета при и для кондиционирования перед пересадкой костного мозга при тяжелой , остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозах, хроническом миелоидном лейкозе.

Важно! Ознакомься с лечением ,

Способ применения и дозы:

Внутривенная инфузия. Препарат может назначать только опытный онколог. Дозировку следует подбирать индивидуально для каждого пациента. Следующие рекомендации относительно дозировки могут использоваться для монотерапии циклофосфамидом. При совместном назначении других цитостатиков аналогичной токсичности может понадобиться снижение дозы или продление пауз при лечении препаратом.
Если не назначено другое, рекомендуются такие дозировки:
- для непрерывного лечения взрослых и детей - от 3 до 6 мг/кг массы тела, ежедневно (эквивалентно от 120 до 240 мг/кг2 площади поверхности тела);
- для прерывистой терапии взрослых и детей - от 10 до 15 мг/кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м2 площади поверхности тела), с интервалами от 2 до 5 дней;
- для прерывистой терапии взрослых и детей с высокой дозой - от 20 до 40 мг/кг (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м2 площади поверхности тела), или с еще большей дозой
(например, при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), с интервалами от 21 до 28 дней.
Приготовление раствора
Непосредственно перед применением к содержимому одного флакона с дозировкой 200 мг добавляют 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать постоять флакону несколько минут. Раствор пригодный для внутривенного назначения, при этом лучше проводить введение в виде внутривенной инфузии. При кратковременном внутривенном введении раствор Циклофосфана® добавляют к раствору Рингера, 0,9 % раствора натрия хлорида или раствора глюкозы до общего объема около 500 мл. Длительность инфузии - от 30 минут до 2 часов, в зависимости от объема.
Лечебные циклы при прерывистой терапии могут повторяться каждые 3-4 недели. Длительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, применения комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.
Специальные рекомендации по дозировке
Рекомендации относительно снижения дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга:
- лейкоцитов > 4000 мкл, а тромбоцитов > 100000 мкл - 100 % от запланированной дозы;
- лейкоцитов 4000-2500 мкл, а тромбоцитов 100000-50000 мкл - 50 % дозы;
- лейкоцитов < 2500 мкл, а тромбоцитов < 50000 мкл - подбор дозы до нормализации показателей или принятия отельного решения.
Применение в комбинации с другими веществами, которые угнетают кровообращение, требует регулировки дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулировки дозы для цитотоксичности лекарственных препаратов по количественному составу форменных элементов крови в начале цикла и регулировкой дозы по минимальному уровню цитостатических веществ. Рекомендации касательно подбора дозы для пациентов с печеночной недостаточностью Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. Общей рекомендацией есть снижение дозы на 25 % при содержании в сыворотке билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл.
Рекомендации по подбору дозы у пациентов с почечной недостаточностью
Рекомендуется снижение дозы на 50 % при скорости гломерулярной фильтрации на уровне менее 10 мл/мин. Циклофосфамид можно выводить из организма при помощи диализа.
Дети и подростки
Дозировка - в соответствии с принятым планом лечения; рекомендации по подбору дозы и применения препарата для лечения детей и подростков такие же, как и для взрослых пациентов.
Пациенты пожилого возраста и физически ослабленные пациенты
В общем, принимая во внимание повышенную частоту случаев снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также наличие сопутствующих заболеваний и применение другой медикаментозной терапии, подбор дозы для этой группы пациентов следует проводить с осторожностью.

Особенности применения:

Применять только по назначению и под строгим контролем врача! Перед началом лечения необходимо устранить возможные преграды для выведения мочи из мочевыводящих путей, санировать возможные инфекции (циститы). Со стороны системы крови и лимфатической системы. Следует ожидать серьёзного угнетения функции костного мозга, особенно у пациентов, которых перед этим лечили при помощи химио- и/или радиотерапии, а так же у пациентов с нарушенной функцией почек. Поэтому для всех пациентов во время лечения показан постоянный гематологический контроль с регулярным подсчетом форменных элементов крови. Подсчет лейкоцитов и тромбоцитов, а также определение содержания гемоглобина следует проводить перед каждым введением препарата, а также с определенными интервалами. В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов: в начале курса лечения - с интервалом 5-7 дней, если их количество снижается до < 3000 в мм3, то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ
крови раз в две недели. Без острой необходимости Циклофосфан® нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500/мкл и/или количестве тромбоцитов менее 50 000/мкл. В случае агранулоциторной гарячки и/или необходимо профилактически назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты. Следует регулярно анализировать мочевой остаток на содержание эритроцитов. Со стороны иммунной системы. Пациенты с ослабленной иммунной системой, например больные на , с хронической почечной или печеночной недостаточностью, так же требуют особого внимания. В целом Циклофосфан®, как и другие цитостатики, следует применять с осторожностью
при лечении ослабленных пациентов и людей пожилого возраста, а также после проведения радиотерапии. Со стороны почек и мочевыделительной системы. Перед началом лечения следует обратить внимание на состояние мочевыделительной системы. Соответствующее лечение уропротектором уромитексаном, а также приём достаточного количества жидкости может существенно снизить частоту и тяжесть токсического влияния препарата. Важно регулярное опорожнение мочевого пузыря.
Если при лечении Циклофосфаном® отмечается появление с микро- или макрогематурией, терапию препаратом следует прекратить до нормализации состояния. Пациенты, страдающие заболеваниями почек, во время лечения Циклофосфаном® требуют тщательного ухода. Кардиальные нарушения. Есть данные об усилении кардиотоксического эффекта Циклофосфана® у пациентов после предыдущей радиотерапии области сердца и/или сопутствующего лечения антрациклинами или пентостатином. Следует помнить о необходимости регулярных проверок электролитного состава крови, уделять особое внимание пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе. Желудочно-кишечные расстройства. С целью уменьшения частоты и тяжести таких эффектов как и необходимо назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать эти побочные явления, поэтому пациентам, которые получают лечение Циклофосфаном®, следует рекомендовать отказаться от приёма алкоголя. Для снижения частоты появления необходимо уделять внимание гигиене
полости рта.
Со стороны гепатобилиарной системы. Применять препарат для лечения пациентов с нарушением функции печени следует только после тщательной оценки в каждом конкретном случае. Такие пациенты требуют тщательного присмотра. Злоупотребление алкоголем может увеличить риск развития печеночной дисфункции. Расстройства репродуктивной системы/генетические нарушения. Лечение Циклофосфаном® может вызывать у мужчин и женщин генетические аномалии. Поэтому во время лечения препаратом и на протяжении шести месяцев после его окончания необходимо избегать беременности. На протяжении этого времени сексуально активные мужчины и женщины должны применять эффективные методы контрацепции . У мужчин лечение может повышать риск развития необратимого , поэтому они должны быть осведомлены о необходимости сохранения спермы до начала лечения. Общие нарушения/нарушения в месте введения. Поскольку цитостатический эффект Циклофосфана® определяется после его биоактивации, которое происходит в печени, риск повреждения тканей при непреднамеренном паравенозном введении раствора препарат незначительный. У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно проверять уровень сахара в крови для того, что бы своевременно откорректировать противодиабетическую терапию. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Вследствие возможности возникновения побочных эффектов при применении Циклофосфана® врач должен предупредить пациента о необходимости соблюдения осторожности при вождении автотранспорта или занятиях потенциально небезопасными видами деятельности, которые требуют повышенного внимания.

Побочные действия:

У пациентов, получающих Циклофосфан®, в зависимости от дозировки могут возникнуть следующие побочные реакции, которые в большинстве случаев являются обратимыми. Инфекции и инвазии. Обычно тяжелое угнетение костного мозга может привести к агранулоцитарной лихорадке и вторичных инфекций типа пневмонии, прогрессирующей в (инфекции, угрожающие жизни), которые в единичных случаях могут заканчиваться летально. Нарушения со стороны иммунной системы. Редко могут иметь место реакции гиперчувствительности, сопровождающиеся высыпаниями, ознобом, горячкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой, отеком, приливом крови и снижением артериального давления. В единичных случаях анафилактоидные реакции могут прогрессировать до .
Со стороны системы крови и лимфатической системы. В зависимости от дозировки могут отмечаться разные формы угнетения костного мозга, такие как лейкопения, . с повышенным риском и анемии. Следует брать во внимание, что тяжелое угнетение костного мозга может привести к агранулоцитарной лихорадки и к развитию вторичных (иногда угрожающих жизни) инфекций. Минимальное количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на протяжении 1-й и 2-й недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а картина крови
нормализируется, как правило, через 20 дней после начала лечения. Анемия обычно может развиться только после нескольких циклов лечения. Наиболее тяжелое угнетение функции костного мозга следует ожидать у пациентов, которых перед этим лечили при помощи химио- и/или , а так же у пациентов с почечной недостаточностью. Одновременное лечение с другими веществами, которые угнетают кроветворение, требует регулировки дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулировки доз для цитотоксичности лекарственных средств по количественному составу крови в начале цикла лечения и регулировкой доз по самым низким уровням цитостатических веществ.
Со стороны нервной системы. В единичных случаях сообщалось о нейротоксических реакциях, таких как парестезия, периферическая нейропатия, полинейропатия, а также о невропатической боли, нарушении вкуса и судорогах.
Со стороны пищеварительного тракта. Такие побочные реакции как тошнота и рвота являются очень частыми и дозозависимыми. Средние и тяжелые формы их проявлений отмечаются приблизительно у 50 % пациентов. , и воспаление слизистых оболочек от стоматита до образования язв отмечаются с меньшей частотой. В отдельных случаях сообщалось о геморрагическом колите, остром панкреатите. В отдельных случаях сообщалось о . В случае тошноты и
рвоты иногда может развиться дегидратация. Сообщалось о единичных случаях абдоминальной боли из-за желудочно-кишечных расстройств.
Со стороны гепатобилиарной системы. Редко сообщалось о нарушении функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, гамма-глутамил-транспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина).
Облитерирующий эндофлебит печеночных вен отмечался приблизительно у 15-50 % пациентов, которые получали высокие дозы циклофосфамида в совокупности с бусульфаном или облучением всего тела при аллогенной трансплантации костного мозга. И наоборот, данное осложнение отмечалось у пациентов с апластической анемией, которые получали только высокие дозы Циклофосфана®. Синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации и проявляется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией и портальной гипертензией. Очень редко может развиться печеночная . Известными факторами риска, которые способствуют развитию у пациента облитерирующего эндофлебита печеночных вен, являются нарушение печеночной функции, терапия гепатотоксичными препаратами в совокупности с химиотерапией высокими дозами, и особенно если элементом кондиционирующей терапии является алкилирующее соединение бисульфан.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. После выделения в мочу метаболиты циклофосфамида вызывают изменения мочевыделительной системы, а именно в мочевом пузыре. Геморрагический цистит, микрогематурия и макрогематурия являются наиболее распространенными дозозависимыми осложнениями при лечении Циклофосфаном® и требуют отмены терапии. Циститы развиваются очень часто, вначале они стерильные, но может возникнуть вторичное инфицирование. Также отмечались отек стенок мочевого
пузыря, кровотечения из клеточного шара, интерстициальное воспаление с фиброзом, а иногда - склероз мочевого пузыря. Дисфункция почек (особенно в случаях нарушения функции почек в анамнезе) является не частой побочной реакцией при применении в высоких дозах. Лечение уромитексаном или приём большого количества жидкости могут снизить частоту и тяжесть уротоксических побочных реакций. В отдельных случаях сообщалось о геморрагических циститах с летальными исходами. Могут отмечаться острая или хроническая , токсическая , особенно у пациентов со сниженной функцией почек в анамнезе.
Со стороны репродуктивной системы. Из-за анкилирующего действия циклофосфамид редко может вызывать (иногда необоротное) и приводить к азооспермии и/или стойкой . Изредка отмечались нарушения овуляции. В отдельных случаях сообщалось про аменорею и снижение уровня женских половых гормонов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиотоксичность: от незначительных изменений артериального давления, изменений ЕКГ, аритмий, до вторичной со сниженной функцией левого желудочка и сердечной недостаточностью, которые в отдельных случаях могут вызвать летальный исход.
Клинические симптомы кардиотоксичности могут проявляться, например, в виде боли в груди и приступами . Изредка сообщалось о вентрикулярной, суправентрикулярной . Очень редко при терапии циклофосфаном могут развиваться фибрилляция предсердий или желудочков, а так же . В очень редких случаях сообщалось о миокардите, перикардите и инфаркте миокарда.
Кардиотоксичность особенно усиливается после применения препарата в высоких дозах (120-240 мг/кг массы тела) и/или при комбинированном его применении с другими кардиотоксичными препаратами, например антрациклинами или пентостатином. Усиление кардиотоксичности может также возникать после предварительной радиотерапии области сердца.
Со стороны органов дыхания. , или , что приводит к . Очень редко может развиться облитерирующий эндофлебит легких, иногда как осложнение . Очень редко сообщалось о токсическом отеке легких, легких и плевральном выпоте. В отдельных случаях могут развиваться и интерстециальная , преходящие в интерстециальный , также сообщалось о респираторном дистресс-синдроме и респираторной недостаточности с летальным исходом. Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы). Как и всегда при цитостатическом лечении, применение Циклофосфана® сопровождается риском развития вторичных опухолей и их предшественников как поздних осложнений.
Повышается риск развития рака мочевого тракта, а также миелодиспластических изменений, которые частично могут прогрессировать в острые лейкозы. Исследования на животных показали, что угрозу можно значительно уменьшить путем соответствующего применения уромитексана. В единичных случаях сообщалось о синдроме распада опухолей вследствие быстрой соответствующей реакции больших, чувствительных к химиотерапии опухолей.
Со стороны кожи и ее придатков/аллергические реакции. Очаговая аллопеция, которая является частой побочной реакцией (может прогрессировать до тотального облысения), носит, как правило, оборотный характер. Сообщалось про случаи изменения пигментации кожи ладоней, ногтей и пальцев рук, а так же подошв; дерматиты, проявляющиеся воспалением кожи и слизистых оболочек. Синдром эритродизестии (ощущение покалывания в ладонях и подошвах, вплоть до сильной боли). Очень редко, после
радиационной терапии и последующего лечения циклофосфамидом сообщалось об общем раздражении и эритеме на облученной области (лучевой ). В единичных случаях - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный , лихорадка, шок.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Мышечная слабость, .
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ. Очень редко - СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), синдром Шварц-Барттера с гипонатриемией и задержкой выведения жидкости, а также соответствующими симптомами (спутанность сознания, ). В отдельных случаях сообщалось о анорексии, редко об обезвоживании и очень редко - о задержке выведения жидкости и гипонатриемию. Нарушения со стороны органов зрения. Ухудшение зрения. Вследствие реакции повышенной гувствительности очень редко сообщалось о таких симптомах как и припухлость век. Сосудистые нарушения. Основное заболевание может вызывать некоторые редкие осложнения, такие как и периферическая ишемия, диссеминированное внутрисосудистое сворачивание крови или гемолитическо-уремический синдром; частота
данных осложнений может увеличиваться при химиотерапии циклофосфамидом. Общие расстройства. Лихорадка при лечении циклофосфаном - очень частая побочная реакция в условиях развития гиперчувствительности или нейтропении (ассоциированной с инфекцией). Астенические состояния, общая слабость - частые осложнения у онкологических больных. Очень редко вследствие экстравазации могут отмечаться реакции в месте введения препарата в виде эритемы, воспаления или .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

При одновременном применении аллопуринола или гидрохлоротиазида может усиливаться гипогликемический эффект под действием сульфонилуреазы, так же как и угнетение функции костного мозга. Предварительное или параллельное лечение фенобарбиталом, фенитоином, бензодиазепинами или хлоргидратом может вызвать микросомальную индукцию печеночных ферментов. Фторхинолоновые антибиотики (типа ципрофлоксацина), которые принимались до начала лечения циклофосфамидом (особенно при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), могут снижать эффект препарата и тем самым приводить к рецидиву основного заболевания.
Поскольку циклофосфамид обладает иммуносупресивным действием, следует ожидать на снижение реакции у пациента на любую вакцинацию; инъекция с активорованной вакциной может сопровождаться инфекцией, индуцированной вакциной. Если одновременно применяются деполяризующие препараты, расслабляющие мышцы (например галогениды сукцинилхолинов), то результатом может стать длительное апное вследствие снижения концентрации псевдохолинэстеразы. Одновременное применение хлорамфеникола ведет к увеличению периода полувыведения циклофосфамида и к задержке метаболизации.
Лечение антрациклинами, пентостатином и трастузумабом может усиливать потенциальную кардиотоксичность препарата. Интенсификация кардиотоксичного эффекта может наблюдаться так же после предварительной радиотерапии области сердца. Параллельное применение индометацина следует проводить очень осторожно, посколько в одном случае отмечалась задержка жидкости. Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое способно ослабить действие циклофосфамида, пациентам нельзя есть грейпфруты и пить грейпфрутовый сок. У животных с опухолями отмечалось снижение противоопухолевой активности при употреблении этанола (алкоголя) и одновременном лечении низкими дозами перорального циклофосфамида.
Отдельные сообщения свидетельствуют о повышенном риске легочной токсичности (пневмония, альвеолярный фиброз) у пациентов, которые получали цитотоксическую химиотерапию, включающую циклофосфамид и G-CSF или GM-CSF. Возможно взаимодействие с азатиоприном, что может привести к некрозу печени, отмечалось у троих пациентов после введения циклофосфамида, которому предшествовало лечение азатиоприном.
Известно, что азольные противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол) ингибируют энзимы цитохрома Р450, которые метаболизируют циклофосфамид. Сообщалось о более высоком влиянии токсичных метаболитов циклофосфамида среди пациентов, лечившихся итраконазолом. У пациентов, которые получают высокие дозы циклофосфамида, менее чем через 24 часа после лечения высокими дозами бусульфана, может отмечаться более низкий клиренс и более длительный период полувыведения циклофосфамида. Это может приводить к повышению частоты веноокклюзионной болезни и воспалению слизистой оболочки (мукоцита).
Концентрация циклоспорина в сыворотке пациентов, получавших циклофосфамид и циклоспорин в комбинации, оказалась ниже, чем у пациентов, получавших только циклоспорин. Это может приводить к повышению частоты болезни «трансплантат против хазяина». Введение высокой дозы циклофосфамида и цитарабина в один и тот же день (с очень коротким временным интервалом) будет усиливать кардиальную токсичность, принимая во внимание кардиальную токсичность каждого активного вещества. Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и циклофосфамидом (в высокой дозе), что проявлялось в снижении AUCs для циклофосфамида. Сообщалось о сильном ингибировании биоактивации циклофосфамида тиотепой в режиме высокодозовой химиотерапии, когда тиотепа вводилась за один час до циклофосфамида. Определение последовательности и сроков введения этих двух компонентов может иметь критическое значение.

Противопоказания:

Известная повышенная чувствительность к циклофосфамиду;
- тяжелые нарушения функций костного мозга (особенно у пациентов, которые перед тем проходили лечение цитотоксическими препаратами/или радиотерапией);
- воспаление мочевого пузыря (цистит);
- задержка мочевыделения;
- активные инфекции.

Применение в период беременности или кормления грудью. Циклофосфан® противопоказан в период беременности. При жизненно важных показаниях для
применения Циклофосфана® в первые 3 месяца беременности необходимо решить вопрос о
прерывании беременности. В будущем, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивать плод, химиотерапия может проводиться только после сообщения больной о возможном
риске тератогенных эффектов. Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, кормление грудью во время лечения следует прекратить.
Дети. Рекомендации по подбору дозы и применению препарата для лечения детей и подростков такие же, как и для взрослых пациентов.
Особые меры безопасности. При применении Циклофосфана® и приготовлении раствора необходимо придерживаться правил техника безопасности при работе с цитотоксическими веществами.

Передозировка:

Поскольку ни один специфический антидот не известен, следует придерживаться особой осторожности при его применении. Циклофосфамид можно выводить из организма при помощи диализа, поэтому при передозировке показан быстрый . Клиренс диализа 78 мл/мин был вычеслен из концентрации циклофосфамида, который не метаболизировался в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет
приблизительно 5-11 мл/мин). Другие источники сообщали о величине 194 мл/мин. После 6 часов диализа 72 % введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. При передозировке, среди других реакций, следует ожидать угнетение функции костного мозга, чаще лейкоцитопению. Тяжесть и длительность угнетения функции костного мозга зависит от степени передозировки. Необходимый тщательный контроль показателей крови и состояния пациента. При развитии нейтропении следует проводить мероприятия по профилактике инфекций; инфекции следует лечить при помощи соответствующих антибиотиков. При появлении тромбоцитопении следует обеспечить пополнение тромбоцитов. С целью предупреждения уротоксических явлений необходимо принимать меры по профилактике цистита при помощи уромитексана.

Условия хранения:

Срок хранения. 3 года. В оригинальной упаковке при температуре не выше 10 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

По 200 мг во флаконе, по 40 флаконов помещают в коробку для групповой упаковки.

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

ОНЛС

АТХ:

L.01.A.A.01 Циклофосфамид

Фармакодинамика:

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Противоопухолевое действие реализуется непосредственно в клетках опухоли, где биотрансформируется под действием фосфатаз с образованием активного метаболита, обладающего алкилирующим действием.

Фармакокинетика:

Хорошо всасывается после приема внутрь (биодоступность 75 %). Мало связывается с белками (12-14 %), но для некоторых активных производных связывание составляет 60 % и более. Биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и последующее превращение) с образованием активных метаболитов. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Период полувыведения циклофосфамида - 3-12 ч. После внутривенного введения время достижения максимальной концентрации в плазме (для метаболитов) составляет 2-3 ч. Экскретируется в основном с мочой в виде метаболитов (хлоруксусная кислота, акролеин и др.) и в неизмененном виде (5-25 %); удаляется при проведении диализа. На фоне почечной недостаточности усиление выраженности токсических эффектов не наблюдалось.

Показания:

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, шейки и тела матки, молочной железы, мочевого пузыря, предстательной железы, семинома яичка; нейробластома, ретинобластома, ангиосаркома, ретикулосаркома, лимфосаркома, хронический лимфо- и миелолейкоз, острый лимфобластный, миелобластный, монобластный лейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, миеломная болезнь, опухоль Вильмса, опухоль Юинга, саркома мягких тканей, остеогенная саркома, герминогенные опухоли, грибовидный микоз; аутоиммунные заболевания, включая системные заболевания соединительной ткани, в том числе ревматоидный артрит, псориатический артрит, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром, подавление реакции отторжения трансплантата.

II.C64-C68.C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря

II.C64-C68.C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

II.C60-C63.C62 Злокачественное новообразование яичка

II.C60-C63.C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

II.C51-C58.C53 Злокачественное новообразование шейки матки

II.C50.C50 Злокачественное новообразование молочной железы

II.C40-C41 Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей

II.C30-C39.C34 Злокачественное новообразование бронхов и легких

II.C81-C96.C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]

II.C81-C96.C83 Диффузная неходжкинская лимфома

II.C81-C96.C84.0 Грибовидный микоз

II.C81-C96.C85.0 Лимфосаркома

II.C81-C96.C95 Лейкоз неуточненного клеточного типа

II.C81-C96.C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

II.C81-C96.C92.0 Острый миелоидный лейкоз

II.C81-C96.C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]

II.C81-C96.C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз

II.C81-C96.C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

II.C81-C96.C91 Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]

XIII.M05-M14.M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный

XIV.N00-N08.N04 Нефротический синдром

Противопоказания:

Гиперчувствительность, тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга, лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5·10 9 /л) и/или тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120·10 9 /л), выраженная анемия, выраженная кахексия, терминальные стадии онкологических заболеваний, беременность, кормление грудью.

С осторожностью:

Оценка соотношения риск-польза необходима при необходимости назначения в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий герпес и другие системные инфекции, нарушение функции почек (мочекаменная болезнь, подагра и др.), печени, тяжелые заболевания сердца, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, гиперурикемия, цистит, адреналэктомия, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой и детский возраст.

Беременность и лактация:

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Внутрь, внутривенно, внутримышечно, в полости (внутрибрюшинно или внутриплеврально). Выбор пути введения, режима дозирования осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени выраженности токсического действия. Курсовая доза составляет 8-14 г, далее переходят на поддерживающее лечение - 0,1-0,2 г 2 раза в неделю. В качестве иммунодепрессивного средства назначают из расчета 0,05-0,1 г в сутки (1-1,5 мг/кг в сутки), при хорошей переносимости - 3-4 мг/кг.

Побочные эффекты:

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, стоматит, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит, токсический гепатит, желтуха.

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, головная боль, спутанность сознания, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, кровотечения и кровоизлияния, прилив крови к лицу, кардиотоксичность, сердечная недостаточность, сердцебиение, геморрагический миоперикардит, перикардит.

Со стороны респираторной системы: одышка, пневмонит, интерстициальный пневмосклероз.

Со стороны мочеполовой системы: геморрагический цистит, уретрит, фиброз мочевого пузыря, атипия клеток мочевого пузыря, гематурия, учащенное, болезненное или затрудненное мочеиспускание, гиперурикемия, нефропатия, отеки нижних конечностей, гиперурикозурия, некроз почечных канальцев, аменорея, угнетение функции яичников, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: алопеция, гиперпигментация (ногтей на пальцах рук, ладоней), внутрикожные кровоизлияния, покраснение лица, сыпь, крапивница, зуд, гиперемия, отечность, боль в месте инъекции.

Прочие: анафилактоидные реакции, болевой синдром (боль в спине, боку, костях, суставах), лихорадочный синдром, озноб, развитие инфекций, синдром неадекватной секреции АДГ, микседема (отечность губ), гипергликемия, повышение активности трансаминаз в крови.

Передозировка:

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, синдромом дилатационной кардиомиопатии, полиорганной недостаточности, геморрагический цистит и др.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия, в том числе назначение противорвотных средств; при необходимости - переливание компонентов крови; введение стимуляторов кроветворения, антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия ( внутримышечно 0,05 г и др.).

Взаимодействие:

При одновременном применении может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Сочетанное применение с аллопуринолом может привести к усилению миелотоксичности.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно изменение антикоагулянтной активности (как правило, снижает синтез факторов свертывания в печени и нарушает процесс образования тромбоцитов).

При сочетанном применении с цитарабином, даунорубицином или доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия.

При сочетанном применении с иммунодепрессантами повышается риск возникновения инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении циклофосфамида с ловастатином повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфамида, что приводит к усилению его действия.

Особые указания:

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в том числе в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. Для приготовления препаратов с целью применения у новорожденных не рекомендуется использовать разбавители, содержащие бензиловый спирт, так как возможно развитие смертельного токсического синдрома: метаболический ацидоз, угнетение ЦНС, нарушение дыхания, почечная недостаточность, гипотензия, судороги, внутричерепное кровоизлияние.

До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, азота мочевины, билирубина, креатинина, концентрации мочевой кислоты, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, измерение диуреза, удельной плотности мочи, выявление микрогематурии. Выраженная лейкопения с наиболее низким числом лейкоцитов развивается через 7-12 дней после введения препарата. Уровень форменных элементов восстанавливается спустя 17-21 день. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10 9 /л и/или тромбоцитов - менее 100·10 9 /л лечение необходимо прекратить до устранения симптомов гематотоксичности. Кардиотоксическое действие наиболее выражено (при дозах 180-270 мг/кг) в течение 4-6 дней.

В течение всего курса лечения рекомендуется переливать кровь (100-125 мл 1 раз в неделю). С целью профилактики гиперурикемии и нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (часто возникают в начальный период лечения), перед терапией циклофосфамидом и в течение 72 ч после его применения рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 л в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, подщелачивающих мочу. Для профилактики геморрагического цистита (может развиться в течение нескольких часов или спустя несколько недель после введения) следует принимать утром (основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и применять профилактические препараты. При появлении первых признаков геморрагического цистита лечение прекращается до устранения симптомов заболевания.

С целью ослабления диспептических явлений возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 суток. Частичная или полная алопеция, наблюдаемая во время лечения, обратима и после завершения курса лечения нормальный рост волос восстанавливается (структура и цвет могут быть изменены). При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест внутривенных введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от внутримышечных инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить по прошествии 3-12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии) больному и проживающим с ним членам семьи (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

При выполнении диагностических тестов (кожная проба на кандидоз, эпидемический паротит, трихофитию, туберкулиновая проба) возможно: подавление положительной реакции, а при проведении метода Папаниколау - получение ложноположительных результатов. Раствор для инъекций с использованием нелиофиолизированного или лиофилизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (стерильной или бактериостатической, с использованием в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение 24 ч, в холодильнике - 6 дней. Для введения путем внутривенной инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, следует его использовать в течение 6 ч. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается использование бензилового спирта.

Инструкции

Циклофосфан – алкилирующее соединение. Противоопухолевое лекарственное средство.

Форма выпуска и состав

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения кристаллический, от почти белого до белого цвета .

Состав 1 флакона: циклофосфамид – 200 мг.

Показания к применению

• острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз;
• неходжкинские лимфомы;
• лимфогранулематоз;
• множественная миелома;
• рак молочной железы, яичников;
• нейробластома;
• ретинобластома;
• грибовидный микоз.

В составе комплексной терапии при следующих заболеваниях:

• рак легкого;
• герминогенные опухоли;
• рак шейки матки;
• рак мочевого пузыря;
• саркома мягких тканей;
• ретикулосаркома;
• саркома Юинга;
• опухоль Вильмса;
• рак предстательной железы.

Циклофосфан применяется и в качестве иммуносупрессивного средства при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром, а также для подавления реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

• повышенная сенситивность к компонентам препарата;
• выраженное нарушение функции костного мозга;
• цистит;
• задержка мочеиспускания;
• активные инфекции;
• беременность и период лактации.

Относительные противопоказания:

• тяжелые заболевания сердца, почек, печени;
• адреналэктомия;
• подагра в анамнезе;
• нефроуролитиаз;
• угнетение функции костного мозга;
• инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками;
• перенесенная лучевая или химиотерапия.

Способ применения и дозировка

Циклофосфамид входит в состав множества схем химиотерапевтического лечения. При выборе доз, пути и режима введения в каждом отдельном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Наиболее часто встречающиеся режимы и дозы для взрослых и детей:

• 50–100 мг/м 2 каждый день на протяжении 2-3 недель;
• 100–200 мг/м 2 2-3 раза в неделю на протяжении 3-4 недель;
• 600–750 мг/м 2 1 раз в 2 недели;
• 1500–2000 мг/м 2 1 раз в 3-4 недели до общей дозы 6000–14 000 мг.

При совместном приеме Циклофосфана с иными противоопухолевыми препаратами может потребоваться уменьшение дозы как Циклофосфана, так и других препаратов.

Приготовление раствора

Во флакон с порошком следует добавить 0,9% раствор натрия хлорида в соответствии со следующими рекомендациями:

• на 100 мг Циклофосфана – 5 мл растворителя;
• на 200 мг Циклофосфана – 10 мл растворителя;
• на 500 мг Циклофосфана – 25 мл растворителя;
• на 1000 мг Циклофосфана – 50 мл растворителя;
• на 2000 мг Циклофосфана – 100 мл растворителя.

Для приготовления раствора для инфузий к содержимому флакона нужно добавить раствор Рингера, 0,9% раствор натрия хлорида или раствор глюкозы до общего объема около 500 мл.

Побочные действия

• система кроветворения: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения (наибольшее снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов обычно отмечается на 7–14-й день приема препарата. При лейкопении после прекращения терапии на 7–10-й день обычно начинается восстановление);
• система пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, боли или дискомфорт в абдоминальной области, диарея, запор. Есть отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи, о нарушениях функции печени с увеличением активности щелочной фосфатазы, трансаминаз и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15–50% пациентов, применяющих циклофосфамид в высоких дозах совместно с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Он же встречается в очень редких случаях у больных с апластической анемией, применяющих один циклофосфамид в высоких дозах. Данный синдром развивается спустя 1–3 недели после трансплантации костного мозга (симптомы: резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия). Также есть риск печеночной энцефалопатии;
• кожа и кожные придатки: алопеция (после завершения курса лечения или во время продолжительного лечения происходит отрастание волос, возможна разница в структуре и цвете волос), сыпь, пигментация кожи, изменения ногтей;
• мочевыделительная система: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (вплоть до летального исхода), фиброз мочевого пузыря (в том числе распространенный) с циститом и без. Возможно обнаружение в моче атипичных эпителиальных клеток мочевого пузыря. При применении препарата в высоких дозах возможно нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия (из-за повышенного образования мочевой кислоты);
• сердечно-сосудистая система: при введении в течение нескольких дней высоких доз Циклофосфана (120–270 мг/кг) отмечена кардиотоксичность с эпизодами застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом, иногда приводившей к летальному исходу;
• дыхательная система: интерстициальный легочный фиброз (отмечен при использовании препарата длительное время в высоких дозах);
• репродуктивная система: нарушение сперматогенеза и оогенеза. Как у мужчин, так и у женщин возможно развитие стерильности (в том числе необратимое). Часто развивается аменорея у женщин, при этом после отмены препарата регулярные менструации обычно восстанавливаются. У девочек, проходящих курс лечения Циклофосфаном в препубертатном периоде, отмечены нормальное развитие вторичных половых признаков и нормальные менструации, препарат не повлиял на дальнейшую способность к зачатию. Применение препарата у мужчин способно вызвать олигоспермию или азооспермию (без нарушения полового влечения), связанную с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. У мальчиков, проходящих курс лечения Циклофосфаном в препубертатном периоде, отмечено нормальное развитие вторичных половых признаков, но могут быть отмечены олигоспермия, азооспермия, повышенная секреция гонадотропинов. Возможна атрофия яичек различной степени. Азооспермия в некоторых случаях обратима, но на восстановление нарушенной функции может потребоваться несколько лет.

При применении Циклофосфана возможны аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь, зуд, анафилактические реакции. Есть риск перекрестной чувствительности с другими алкилирующими соединениями.

У пациентов с иммунодепрессией тяжелой степени возможно развитие серьезных инфекций.

Также возможны следующие нежелательные эффекты: синдром, сходный с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ), гиперемия лица или приливы крови к коже лица, повышенная потливость, головная боль, развитие вторичных злокачественных опухолей.

В связи с тем, что грейпфрут содержит соединение, способное нарушать активацию циклофосфамида, не рекомендовано употреблять его, а также его сок в период лечения.

Особые указания

В период применения препарата нужно проводить регулярный анализ крови (особенно следует контролировать содержание нейтрофилов и тромбоцитов), чтобы оценить степень миелосупрессии. Также необходим регулярный анализ мочи на наличие эритроцитов, присутствие которых может говорить о развитии геморрагического цистита.

Лечение препаратом следует прервать:

• при появлении симптомов цистита с микро- или макрогематурией;
• при понижении количества лейкоцитов < 2500/мкл и/или тромбоцитов < 100 000/мкл;
• при возникновении инфекции, если снижения дозы препарата недостаточно.

В период лечения Циклофосфаном требуется использовать надежные методы контрацепции, а также воздерживаться от употребления алкоголя.

Следует поставить в известность анестезиолога, если в течение 10 дней после хирургического вмешательства под общим наркозом пациенту назначается Циклофосфан.

Лекарственное взаимодействие

Следующие лекарственные средства воздействуют на Циклофосфан:

• индукторы микросомального окисления: снижают период полувыведения циклофосфамида и повышают его активность;
• аллопуринол: усиливает токсическое действие на костный мозг;
• колхицин, пробенецид, аллопуринол, сульфинпиразон: возможно увеличение риска нефропатии, вызванной повышенным образованием мочевой кислоты (возможно, потребуется коррекция данных препаратов);
• иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин и др.): увеличивают риск развития вторичных опухолей и инфекций;
• ловастатин (при трансплантации сердца): возможно увеличение риска острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц;
• миелосупрессивные лекарственные средства, лучевая терапия: риск аддитивного угнетения функции костного мозга;
• цитарабин в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга: увеличивается риск кардиомиопатии с летальным исходом.

Циклофосфан оказывает воздействие на следующие препараты:

• суксаметоний: усиливает его действие за счет заметного и длительного подавления активности холинэстеразы;
• кокаин: снижает и замедляет его метаболизм, усиливая и продлевая его эффект, а также повышая риск токсического воздействия;
• антикоагулянты: способен повышать их активность благодаря снижению в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов. Однако отмечена способность также снижать антикоагулянтную активность посредством неизвестного механизма;
• доксорубицин, даунорубицин: усиливает их кардиотоксическое действие.

Аналоги

Аналогом Циклофосфана является Эндоксан.

Сроки и условия хранения

Хранить в сухом месте, вдали от света, при температуре не выше 10 °С. Беречь от детей.

Срок хранения – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Нашли ошибку в тексте? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter.