Ингибиторы PDE5 (Ингибиторы цГМФ-специфической ФДЭ5). Медикаментозное лечение эректильнои дисфункции: предварительное сравнение существующих методов

Проблема эректильной дисфункции (ЭД), которой традиционно занимались практически только урологи и сексопатологи, ныне привлекает внимание врачей других специальностей благодаря появлению новых возможностей консервативного лечения этого расстройства.

В первую очередь необходимо определить этиологию ЭД и, если возможно, вылечить само заболевание, а не только устранить его симптомы. Известно, что ЭД может быть вызвана различными факторами. На некоторые из этих факторов можно воздействовать: например, изменить образ жизни пациента, отменить некоторые назначаемые ему лекарственные препараты. Во многих случаях корректировка терапии, которую пациент получает по поводу заболевания внутренних органов, может помочь преодолеть негативные изменения в сексуальной сфере, наблюдающиеся при некоторых видах лечения. Например, при развитии ЭД у больных с артериальной гипертензией отменяют тиазидные диуретики и неселективные β-адреноблокаторы и отдают предпочтение антагонистам кальция, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента и α-адреноблокаторам, которые в меньшей степени влияют на половую сферу (M. A. Khan et al., 2002; C. M. Ferrario, P. Levy, 2002); применение ингибиторов ангиотензиновых рецепторов может даже несколько повышать сексуальную активность у мужчин (R. Fogari, A. Zoppi, 2002).

Пациентам с андрогенной недостаточностью необходима консультация эндокринолога для решения вопроса о назначении заместительной гормональной терапии. Тестостерон обычно назначают в тех случаях, когда неэффективны другие методы и средства (в первую очередь ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа — ФДЭ-5). Заместительная гормональная терапия тестостероном противопоказана пациентам с симптомами заболевания предстательной железы и раком простаты в анамнезе.

Лечение собственно ЭД включает неинвазивные (медикаментозная терапия, применение вакуум-констрикторных устройств) и инвазивные методы (интракавернозные инъекции вазоактивных веществ, оперативное лечение). Преимущества и недостатки различных методов лечения ЭД представлены в .

Медикаментозная терапия ЭД

Наиболее эффективным и удобным методом лечения как психогенной, так и органической ЭД считают применение ингибиторов ФДЭ-5. Появление на фармацевтическом рынке первого препарата из группы ингибиторов ФДЭ-5 — силденафила цитрата (виагры) — ознаменовало новую эпоху в лечении ЭД; относительно недавно к нему «присоединились» варденафил (левитра) и тадалафил (сиалис).

Все эти препараты обладают одинаковым механизмом действия. При сексуальной стимуляции вследствие активации нервной системы и высвобождения оксида азота в гладкомышечных клетках сосудов накапливается циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Именно он запускает каскад биохимических реакций, приводящих к возникновению и поддержанию эрекции. В норме концентрация цГМФ снижается при прекращении сексуальной стимуляции вследствие разрушения ФДЭ-5. При ЭД отмечается дефицит цГМФ, обусловленный различными патогенетическими факторами, и его разрушение ФДЭ-5 приводит к недостаточной эрекции или ее отсутствию. Ингибиторы ФДЭ-5 не оказывают прямого расслабляющего влияния на кавернозные тела, но усиливают релаксирующий эффект оксида азота путем ингибирования ФДЭ-5 и повышения концентрации цГМФ при сексуальном возбуждении.

ФДЭ-5 локализуется преимущественно в кавернозной ткани, хотя обнаруживается также в гладкой мускулатуре сосудов других органов, легких, почках, кардиальном отделе желудка, тромбоцитах. Распределение ФДЭ-5 в организме достаточно индивидуально, поэтому некоторые пациенты отмечают те или иные нежелательные эффекты, общие для препаратов этой группы и связанные с блокадой этого фермента. К таким нежелательным явлениям относятся головная боль, приливы, диспепсия (по типу рефлюкса) и заложенность носа. Блокада других изоформ ФДЭ — всего их известно 11 ( ), — как правило, клинически не значима и не сопровождается какими-либо серьезными нежелательными эффектами, поскольку все ингибиторы ФДЭ-5 высокоселективны и эффект их действия обратим.

По сравнению с другими препаратами этой группы, тадалафил в меньшей степени блокирует ФДЭ-6 (табл. 3). Блокада этой изоформы ФДЭ обусловливает преходящие нарушения цветового зрения, соответственно при ее использовании имеется минимальный риск нарушений цветовосприятия. С другой стороны, тадалафил, по сравнению с силденафилом и варденафилом, менее селективен в отношении ФДЭ-11, однако ее блокада не сопровождается какими-либо зарегистрированными клиническими эффектами. Этот изоэнзим ФДЭ обнару жен в ткани яичек, однако, как показали исследования W. J. Hellstrom и соавторов (2002), ежедневный прием тадалафила в дозе 10 или 20 мг в сутки в течение 6 мес не оказывает отрицательного влияния на сперматогенез.

Фармакокинетика силденафила, тадалафила и варденафила существенно различается ( ). Все три препарата быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта.

Биодоступность представляет собой выраженную в процентах часть свободного лекарственного вещества в плазме крови после его энтерального введения. При этом она определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер. Биодоступность силденафила составляет 40%, варденафила — 15%. Биодоступность тадалафила (85%) вычислена косвенным путем, так как активное вещество не растворяется в воде и не может вводиться внутривенно.

Одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила. Скорость и полнота всасывания варденафила также зависят от жирности пищи: если содержание жиров превышает 57%, эти показатели уменьшаются, а если не превышает 30% — не изменяются. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи.

Время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества отражает скорость его всасывания и наступления терапевтического эффекта. Пиковый уровень концентрации препарата в плазме достигается в среднем через 1 ч после приема силденафила и варденафила. Максимальная концентрация тадалафила в плазме наблюдается в среднем через 2 ч после приема препарата. Клинический эффект препаратов зависит также от минимальной терапевтической концентрации и начинает проявляться задолго до достижения максимальной концентрации. В ряде клинических исследований показано, что у большинства пациентов терапевтический эффект ингибиторов ФДЭ-5 проявляется уже к 30-й минуте после их приема.

После однократного перорального приема 100 мг силденафила максимальная концентрация препарата в плазме крови достигает 450 нг/мл; 20 мг варденафила — около 20,9 нг/мл; 20 мг тадалафила — 378 нг/мл. Этот параметр имеет значение при сравнении различных форм одного и того же препарата: например, максимальная концентрация может оказаться ниже, чем минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие. Разные препараты имеют различные терапевтические концентрации, поэтому в данном случае сравнение этого показателя неинформативно.

Период полувыведения (Т1/2) — время, за которое концентрация препарата в крови уменьшается наполовину от ее начальной (максимальной) величины, — составляет для силденафила и варденафила 4 ч, для тадалафила — 17,5 ч. Практически это означает, что по продолжительности действия тадалафил существенно превосходит другие ингибиторы ФДЭ-5. Равновесная концентрация тадалафила достигается на 5-й день при ежедневном приеме и превышает первоначальную в 1,6 раза, поэтому препарат не обладает способностью к кумуляции. Предположение о возможности кумуляции тадалафила при достаточно частом и регулярном его приеме не подтверждается и клиническими данными, при этом имеются свидетельства хорошей переносимости препарата мужчинами, принимавшими тадалафил в течение 2 лет (F. Montorsi et al., 2004).

Ингибиторы ФДЭ-5 метаболизируются с участием системы цитохрома P450, выделение их происходит главным образом через печень.

Прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности ингибиторов ФДЭ-5 не проводилось, однако ввиду схожести механизма действия вышеуказанных новых препаратов с силденафилом сравнение их клинической эффективности при лечении ЭД вообще не имеет смысла. Потенция не является относительной с клинической точки зрения, так как она служит формой оценки эффективной концентрации препарата. Проще говоря, клинический эквивалент дозы и конечный результат соответствуют друг другу.

Результаты различных исследований достаточно трудно сопоставлять ввиду различий в популяции пациентов, а также принимая во внимание критерии включения и методы статистического анализа.

В условиях in vitro варденафил продемонстрировал наибольшую тропность к ФДЭ-5 по сравнению с силденафилом и тадалафилом, т. е. его концентрация, необходимая для эффективной блокады ФДЭ-5, была минимальной. Однако с учетом его низкой биодоступности и разницы в дозах, применяемых в клинической практике, терапевтический эффект варденафила in vivo сопоставим c другими ингибиторами ФДЭ-5. Согласно данным, полученным в ходе регистрации препаратов в Европе ( ), доля успешных попыток полового акта составила 66% на фоне терапии силденафилом в дозе 50-100 мг, 65% — варденафилом в дозе 20 мг и 75% — тадалафилом в дозе 20 мг. В сравнимых исследованиях улучшение способности достигать эрекцию на фоне терапии силденафилом отметили 84% больных (I. Goldstein et al., 1998), варденафилом — 80% (H. Porst et al., 2001), тадалафилом — 81% (H. Padma-Nathan et al., 2001).

Принципиально ингибиторы ФДЭ-5 различаются по продолжительности клинического эффекта: в отношении силденафила и варденафила она составляет около 5 ч, тадалафила — 36 ч. Отдельные исследования показали, что при определенных условиях длительность клинического эффекта силденафила и варденафила может превышать 4-5 ч, в то время как у тадалафила он стабильно продолжительный в широкой популяции. Препараты непродолжительного действия следует использовать незадолго до полового акта; возникающая при этом зависимость интимной близости от времени действия препарата может приводить к психологическому дискомфорту. После приема тадалафила пациенты могут выбрать наиболее подходящий момент для интимной близости в течение 1,5 сут. При достаточно высокой сексуальной активности очевидным представляется и фармакоэкономический эффект: при примерно одинаковой стоимости трех препаратов по соотношению цена/время действия применение тадалафила оказывается более выгодным.

Активность препаратов in vitro значительно различается в зависимости от лаборатории, проводившей анализ, и от того, использовался ли в ходе сравнения оригинальный препарат либо он был синтезирован (выделен) в лабораторных условиях. На клиническую эффективность влияют ряд параметров, таких, как биодоступность, скорость элиминации, связывание с белками крови и т. д., поэтому терапевтический эффект может не соответствовать ожиданиям, основанным на высокой активности in vitro. В связи с этим во время клинических исследований оптимальная с точки зрения эффективности и безопасности доза подбирается опытным путем. Принятые режимы дозирования препаратов приведены в .

Профиль безопасности трех ингибиторов ФДЭ-5 также довольно схож (табл. 7). Силденафил и варденафил по сравнению с тадалафилом несколько чаще вызывают приливы и нарушения зрения, но реже — диспепсию (дискомфорт в эпигастрии) и миалгии.

Как уже отмечалось выше, большинство нежелательных эффектов этих препаратов, за исключением нарушения зрения, обусловлены блокадой ФДЭ-5. Длительный период полувыведения тадалафила приводит к более высокой частоте миалгии, которая обычно возникает в покое, в вечерние или ночные часы и обусловлена депонированием крови в мышцах. Подобные эффекты были выявлены также в ходе клинических исследований других ингибиторов ФДЭ-5 — при использовании их в более высоких дозах или с более высокой частотой. Нежелательные явления ингибиторов всех ФДЭ-5, как правило, непродолжительные и имеют тенденцию к спонтанной регрессии. Их продолжительность, как правило, меньше, чем длительность терапевтического действия препаратов вследствие более низкой концентрации ФДЭ-5 в некавернозной ткани и быстрой адаптации организма к второстепенному эффекту. Продолжительность побочных эффектов совпадает с продолжительностью терапевтического действия исключительно редко.

С точки зрения гемодинамики по действию ингибиторы ФДЭ-5 напоминают нитраты (кстати, силденафил изначально разрабатывался именно для лечения стенокардии). Поскольку оксид азота участвует в регулировании уровня артериального давления, ингибиторы ФДЭ-5 обладают небольшим гипотензивным эффектом, который может потенцироваться при одновременном приеме с нитратами и приводить к значительному снижению уровня АД. Именно поэтому основным противопоказанием к применению ингибиторов ФДЭ-5 считают одновременный прием органических нитратов: согласно существующим рекомендациям, их можно использовать не ранее, чем через 24 ч после приема коротко действующих ингибиторов ФДЭ-5, и не ранее, чем через 48 ч после приема тадалафила. Если у пациента есть необходимость в периодическом приеме нитратов, то выбирать наиболее безопасный из трех ингибиторов ФДЭ-5 не приходится, так как приступ стенокардии может возникнуть в любое время после применения этих лекарств или непосредственно во время полового акта. Вообще считается, что нитраты не улучшают прогноз у больных ИБС, поэтому в большинстве случаев их прием можно прекратить или, при необходимости, заменить данные средства на другие препараты, обладающие схожим механизмом действия. После прекращения приема нитратов в случае, если не возникло клинических осложнений, пациент может начать терапию ингибиторами ФДЭ-5 без угрозы для здоровья и жизни.

При использовании ингибиторов ФДЭ-5 следует также учитывать потенциальный риск развития осложнений, затрагивающих сферу сексуальной активности, в течение 90 дней после перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии или стенокардии, возникающей во время полового акта, при развившейся в течение последних 6 мес сердечной недостаточности II функционального класса и выше по NYHA, при неконтролируемых нарушениях сердечного ритма, артериальной гипотензии (АД < 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемой артериальной гипертензии, а также в течение 6 мес после перенесенного инсульта.

Кроме того, препараты этой группы с осторожностью применяют у пациентов, обладающих предрасположенностью к приапизму (например, при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкозе), или у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, при угловом искривлении, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони).

Таким образом, все три препарата являются высокоэффективными и безопасными средствами для лечения ЭД, имеют одинаковые показания и противопоказания к применению. Вместе с тем они обладают определенными отличиями в отношении эффективности и переносимости, выраженность которых может варьировать у разных пациентов. При отсутствии четких медицинских критериев для выбора препарата оценить влияние того или иного фактора в каждом конкретном случае достаточно сложно.

Представляют интерес первые результаты сравнительных исследований различных ингибиторов ФДЭ-5, в ходе которых проводилась оценка предпочтений пациентов. В исследовании H. Claes и соавторов (2003) участвовал 91 пациент с ЭД. Ранее все больные регулярно принимали силденафила цитрат и по меньшей мере 4 раза каждый из них употреблял тадалафил или варденафил. Эффективность всех трех препаратов оказалась сравнимой, и 19 пациентов предпочли перейти на прием новых лекарственных средств (тадалафила или варденафила) в основном по причине их лучшей переносимости. В независимом исследовании, проведенном H. Porst и соавторами (2003), приняли участие 150 пациентов с ЭД, в том числе 24 (15%) человека, ранее не получавших лечение, и 126 (85%), постоянно принимавших силденафил (виагру). Всем пациентам рекомендовали последовательный прием как минимум 6 таблеток каждого ингибитора ФДЭ-5 (силденафила, тадалафила или варденафила). В конце исследования для продолжения терапии силденафил предпочли 13% пациентов, варденафил — 30%, тадалафил — 45% (в подавляющем большинстве случаев ввиду его продолжительного действия). В ходе двойного слепого исследования P. Govier и соавторы (2003) изучали предпочтения первичных пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами ФДЭ-5. Силденафил и тадалафил назначались последовательно в течение 4 нед. В конце исследования 66% пациентов для продолжения лечения отдали предпочтение тадалафилу и 34% — силденафилу.

Результаты этих работ, безусловно, нельзя считать окончательными, особенно с учетом так называемого эффекта ожидания от терапии — в клинических исследованиях, посвященных оценке эффективности ингибиторов ФДЭ-5, эффект плацебо стабильно составляет около 30%. В любом случае врачу следует помнить о том, что он должен доносить до пациента взвешенную, достоверную и объективную информацию об особенностях всех трех препаратов, предоставляя возможность выбора лекарственного средства самому пациенту.

Д. Ю. Пушкарь ,
А. В. Верткин , доктор медицинских наук, профессор
А. С. Сегал, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук, доцент
П. Б. Носовицкий, кандидат медицинских наук
Е. В. Кривцова
МГМСУ, ННПОСМП, Москва

Регуляторы потенции — группа лекарственных средств, включающая различные препараты, применяемые для лечения эректильной дисфункции.

Эректильная дисфункция (ЭД) — неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта, — остается важной социальной и медицинской проблемой во всем мире. По современным представлениям, при сексуальной стимуляции происходит активация парасимпатической нервной системы. Высвобождение медиаторов, в частности оксида азота (NO, эндотелиального релаксирующего фактора), из эндотелия сосудов кавернозных тел приводит к накоплению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в кавернозной ткани и расслаблению гладкомышечных клеток стенок приносящих артерий и кавернозных тел. Заполнение артериальной кровью кавернозных тел вызывает сдавление венул и блокирование оттока крови из полового члена (веноокклюзионный механизм) — возникает эрекция. Гладкомышечные клетки сосудов метаболизируют цГМФ с помощью фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). При расслаблении происходит сокращение гладкомышечных клеток, уменьшение притока крови по артериям и увеличение венозного оттока. ЭД может быть обусловлена недостаточной вазодилатацией вследствие дефицита цГМФ или снижения чувствительности сосудов к цГМФ, недостатком компрессии пенильных вен в результате разрастания соединительной ткани или комбинацией этих причин. Считается, что ЭД в 80% случаев возникает ввиду различных органических причин и в 20% — обусловлена психологическими факторами. Часто встречается сочетание этих факторов. Среди причин возникновения ЭД можно назвать возраст, курение, наличие сахарного диабета, атеросклероза и др. Возникновению ЭД может способствовать медикаментозная терапия, например мочегонные средства тиазидного ряда, неселективные бета-адреноблокаторы, симпатолитики и др.

На протяжении многих столетий, с целью продления сексуального долголетия, использовались различные стимулирующие средства, в основном растительного происхождения, многие из которых относились к возбуждающим средствам и обладали галлюциногенными, психостимулирующими и другими свойствами. Например, на протяжении многих веков в восточной медицине для усиления половой функции и преодоления половой слабости, устранения фригидности у женщин, преждевременной эякуляции у мужчин, повышения полноты и яркости оргастических ощущений используется морской конек. Определенный вклад в изучение биологических свойств морского конька внес Хирохото (1901-1989 гг.) – предпоследний японский император, который интересовался морской биологией и оставил ряд интересных работ в этой области.

В прошлом эффективная терапия нарушений потенции была связана с интракавернозным введением препаратов, сейчас же увеличилось количество высокоэффективных пероральных лекарственных средств.

Среди препаратов для лечения эректильной дисфункции можно выделить следующие группы:
I) средства, повышающие уровень оксида азота:
1) селективные ингибиторы ФДЭ5: силденафила цитрат, тадалафил, варденафил;
2) активаторы NO-синтазы — Импаза (гомеопатическое средство);
II) альфа-адреноблокаторы:
1) селективные альфа 2 -адреноблокаторы: иохимбин (иохимбина гидрохлорид);
2) неселективные альфа-блокаторы: фентоламин;
III) аналоги простагландина Е: алпростадил;
IV) средства сложного состава;
V) андрогены: тестостерон;
VI) миотропные спазмолитики: папаверин.

Ингибиторы фосфодиэстеразы являются препаратами первой линии для лечения ЭД. Механизм действия всех трех ЛС этой группы одинаковый: они оказывают периферическое действие, селективно ингибируя цГМФ-специфическую ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозных телах. За счет блокады ФДЭ5 и стабилизации цГМФ лекарственные средства этой группы усиливают эффект оксида азота, который активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозных тел и притоку к ним крови. Прямое расслабляющее влияние на гладкие мышцы кавернозных тел у этих препаратов отсутствует. Многочисленные клинические исследования доказали эффективность и безопасность ингибиторов ФДЭ5 для лечения ЭД. Эти ЛС различаются по продолжительности действия: силденафила цитрат и варденафил действуют до 5 ч, тадалафил — до 36 ч. Эффект проявляется только при сексуальном возбуждении. Длительная эффективность тадалафила позволяет восстановить спонтанность и естественность сексуальных отношений.

Силденафила цитрат и варденафил имеют сходное химическое строение, в то время как тадалафил существенно отличается от них по строению и фармакокинетическим свойствам.

Кроме гладких мышц кавернозных тел, ФДЭ5 в небольших количествах содержится в тромбоцитах, гладкомышечной ткани сосудов и внутренних органов и в скелетных мышцах. Ингибирование ФДЭ5 в этих тканях может приводить к повышению антиагрегационной активности оксида азота тромбоцитов in vitro , подавлению образования тромбоцитарных агрегатов и периферической артериовенозной дилатации in vivo . Между препаратами имеются явные различия по активности в отношении ФДЭ6, которая играет важную роль в преобразовании световых импульсов в нервные в сетчатке. Кроме того, эти три препарата отличаются по активности в отношении ФДЭ11. Тадалафил в 14 раз более селективен к ФДЭ5, чем к ФДЭ11, однако в терапевтических дозах не ингибирует этот фермент. К настоящему времени он обнаружен в различных тканях организма человека (например в сердце, вилочковой железе, головном мозге и яичниках), но его роль в обмене веществ остается не изученной. Силденафила цитрат и варденафил не оказывают ингибирующего действия на ФДЭ11.

У всех ингибиторов ФДЭ5 начало действия примерно одинаково (через 30–60 мин), однако продолжительность существенно различается. Дольше других проявляется эффект тадалафила (до 36 ч). Принимают препараты внутрь, примерно за 1 час до полового акта. Все три препарата (силденафила цитрат, варденафил и тадалафил) быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность различна: силденафила цитрата — 40%, варденафила 15%. Концентрация силденафила цитрата и варденафила достигает пика через 1 ч, а тадалафила — через 2 ч. Всасывание происходит в основном в тонкой кишке; прием жирной пищи не вызывает задержки или ухудшения всасывания тадалафила, но уменьшает и замедляет абсорцию силденафила цитрата и варденафила. Период полувыведения силденафила цитрата и варденафила из плазмы крови составляет 3-5 ч, а тадалафила — 17-21 ч. Несмотря на длительный период полувыведения, тадалафил не обладает способностью к кумуляции, равновесные концентрации достигаются на пятый день при ежедневном приеме. Исходные вещества и основные метаболиты практически полностью связываются с белками плазмы. Метаболизируются силденафила цитрат, варденафил и тадалафил в печени, при участии изофермента CYP3A4, и в меньшей степени — CYP2C9. В метаболизме варденафила участвует также CYP3А5. Селективность действия метаболитов сохраняется, активность более чем на 50% ниже исходных веществ. Метаболиты тадалафила неактивны.

Все ингибиторы ФДЭ5 имеют сходный механизм действия, который связан с их влиянием на NO/цГМФ.Они усиливают антигипертензивное и улучшающее микроциркуляцию действие донаторов NO, в т.ч. нитратов, поэтому пациентам, получающим подобные препараты, не следует назначать ингибиторы ФДЭ5. При одновременном применении ингибиторов фермента цитохрома Р450 CYP3A4 (ингибиторы протеазы ВИЧ, эритромицин, кетоконазол) целесообразно уменьшить дозу ингибиторов ФДЭ5. Прием алкоголя не влияет на биотрансформацию ингибиторов ФДЭ5. При одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой время кровотечения не увеличивается.

К эндотелиотропным средствам, помимо ингибиторов ФДЭ5, относится гомеопатический препарат Импаза. В состав Импазы входят аффинно очищенные антитела (смесь гомеопатических разведений C12, C30 и C200) к эндотелиальной NO-синтазе (NO-синтетазе) человека — ферменту, участвующему в выработке оксида азота. Импаза повышает активность эндотелиальной NO-синтазы, восстанавливает выработку эндотелием NO при сексуальной стимуляции, увеличивает содержание в гладких мышцах цГМФ и способствует их расслаблению, что приводит к увеличению кровенаполнения пещеристых тел.

В отличие от ингибиторов ФДЭ5, которые усиливают эффект оксида азота вследствие замедления распада и накопления цГМФ, Импаза непосредственно влияет на выработку эндотелием сосудов оксида азота. Результаты доклинических и клинических исследований позволяют предположить, что Импаза при длительном применении не только способствует нормализации показателей, характеризующих сексуальную сферу (в т.ч. эректильная функция, либидо и др.), но и улучшает эндотелиальную функцию сосудов. Импаза является препаратом выбора у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, т.к. не влияет на уровень АД, не оказывает отрицательного воздействия на коронарное кровообращение. Следует заметить, что при ИБС, как правило, выявляется и ЭД, а этим пациентам, получающим в большинстве случаев донаторы оксида азота (нитраты), противопоказаны ингибиторы ФДЭ5.

Иохимбин (иохимбина гидрохлорид) представляет собой алкалоид из коры западно-африканского дерева Corynanthe yohimbe и корней Rauwolfia serpentina . Является селективным блокатором центральных и периферических пресинаптических альфа 2 -адренорецепторов. В высоких дозах блокирует постсинаптические альфа-адренорецепторы. В умеренных дозах вызывает вазодилатацию артерий малого таза, что способствует улучшению эректильной функции (усиливает эрекцию, продлевает время полового акта), стимулирует сперматогенез. За счет действия на ЦНС улучшает настроение, повышает двигательную активность, сексуальное влечение, может усиливать тревожность. В ряде клинических исследований эффективность иохимбина не превышала плацебо. Вышеперечисленные свойства позволяют применять препарат для профилактики и лечения психогенной формы эректильной дисфункции, а также в качестве общеукрепляющего средства для мужчин. Иохимбин (иохимбина гидрохлорид) назначают курсами (при необходимости — повторными) продолжительностью до 10 недель. Иохимбин (иохимбина гидрохлорид) не следует сочетать с препаратами, влияющими на настроение, в т.ч. с антидепрессантами.

Основной механизм действия фентоламина — неселективная блокада постсинаптических альфа 1 -адренорецепторов, что приводит к нарушению передачи адренергических сосудосуживающих импульсов. За счет этого фентоламин главным образом действует как блокатор детумесценции и чаще используется в комбинациях (см. далее папаверин). Применяется в виде интракавернозных инъекций и в таблетках перорально.

Алпростадил — аналог простагландина Е, применяется местно. При интракавернозном или интрауретральном введении оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру кавернозных тел, способствует увеличению кровотока и улучшению микроциркуляции, что приводит к адекватной эрекции. Не оказывает влияния на эякуляцию и оплодотворение. Один из вероятных механизмов действия препарата обусловлен способностью алпростадила связываться со специфическими рецепторами на поверхности клетки и изменять активность аденилатциклазы. Это приводит к повышению концентрации цАМФ в клетках, уменьшению содержания свободного внутриклеточного кальция и расслаблению волокон гладких мышц кавернозных артерий, что способствует улучшению функционирования веноокклюзионного механизма. С другой стороны, алпростадил является антагонистом соединений, участвующих в передаче нервных импульсов в альфа-адренергических синапсах и подавляет пресинаптический выброс норадреналина в кавернозные тела полового члена.

Алпростадил при интрауретральном введении абсорбируется со слизистой оболочки уретры в губчатое тело. Эффекты развиваются в течение 5-10 мин после введения и продолжаются 30-60 мин. Часть введенной дозы распределяется в пещеристые тела (через коллатеральные сосуды), остаток — в венозную сеть промежности; попавший в центральный венозный кровоток алпростадил почти полностью выводится из системной циркуляции легкими; T 1/2 — 0,5-1 мин. Метаболизируется с образованием различных производных ПГЕ 1 . Применяется непосредственно перед половым актом.

Одновременное применение алпростадила с другими препаратами, вводимыми в кавернозные тела, может привести к затягиванию эрекции или приапизму. К затянувшейся эрекции может привести также одновременное применение алпростадила с миотропными спазмолитиками (папаверин, бендазол) и альфа-адреноблокаторами. Алпростадил может усиливать действие гипотензивных и сосудорасширяющих средств.

Средства сложного состава представляют собой препараты и биологически активные добавки растительного и животного происхождения. Они обладают различными механизмами действия: активные вещества, входящие в их состав (фитостеролы, биостимулины, натуральные токоферолы), оказывают общеукрепляющее, стимулирующее и тонизирующее действие. Эти средства обладают проандрогенной активностью, стимулируют сперматогенез, снижают вязкость спермы, обладают противовоспалительным и противомикробным действием. Воздействуя на центральные механизмы эрекции и яички, восстанавливают/повышают либидо, сексуальную удовлетворенность, выработку полноценной спермы. Улучшают физическую и умственную работоспособность, устраняют переутомление, обладают слабым седативным действием. При местном применении эти средства усиливают эрекцию за счет повышения кровенаполнения пещеристых тел полового члена. Фармакокинетика и особенности взаимодействия препаратов сложного состава недостаточно изучены. Назначают их, как правило, курсами, за исключением препаратов для местного применения.

Показания к назначению препаратов из основных групп регуляторов потенции общие: эректильная дисфункция нейрогенной, сосудистой, психогенной или смешанной этиологии. Алпростадил также используется для проведения фармакологической пробы в комплексе диагностических тестов при нарушениях эрекции. Препараты сложного состава чаще применяются при психогенной ЭД, при снижении половой активности в пожилом возрасте.

Регуляторы потенции обладают рядом общих для всей группы побочных эффектов. К их числу относятся головная боль, головокружение, кожная сыпь; приапизм. Кроме этого, при применении ингибиторов ФДЭ5 наблюдаются приливы крови к лицу, нарушение зрения при приеме силденафила цитрата и варденафила (изменение цветовосприятия, повышение чувствительности к свету, затуманивание зрения), заложенность носа. При применении иохимбина (иохимбина гидрохлорида) возможно развитие гипертензии, тахикардии, ортостатического коллапса, возбуждения, тремора, раздражительности, тревожности, может наблюдаться уменьшение диуреза. Применение алпростадила может сопровождаться болью в половом члене, кровотечениями из уретры, недержанием мочи, болями в области таза, поясницы, живота; в месте инъекции возможно появление гематомы, развитие зуда, отека и воспаления.

При некоторых заболеваниях и состояниях применение регуляторов потенции противопоказано: гиперчувствительность, анатомическая деформация полового члена; заболевания, которые могут вызвать приапизм — серповидноклеточная анемия, лейкемия и т.п.; тяжелая соматическая патология, при которой противопоказана сексуальная активность (в частности, острый инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта, сердечная недостаточность 2-го и более высокого класса по NYHA, развившаяся в течение последних 6 месяцев, неконтролируемые нарушения сердечного ритма, артериальная гипотензия, неконтролируемая артериальная гипертензия, инсульт, перенесенный в течение последних 6 месяцев). Не рекомендуется применять эти ЛС у пациентов с нарушениями психики и интеллекта. Ингибиторы ФДЭ5 и иохимбин противопоказаны при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. Кроме того, ингибиторы ФДЭ5 противопоказаны при одновременном приеме донаторов NO, в т.ч. нитратов (усиление антигипертензивного и антиагрегантного действия) и бета-адреноблокаторов (возможность развития гипотензии), при пигментной дистрофии сетчатки. Их необходимо применять с осторожностью у больных аортальным стенозом или гипертрофической кардиомиопатией обструктивного типа, при наличии выраженной артериальной и ортостатической гипотонии. Иохимбин (иохимбина гидрохлорид) противопоказан при одновременном приеме адреномиметиков, склонности к тахикардии. Ограничениями к его применению являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и наличие психических заболеваний. Алпростадил противопоказан при венозном тромбозе и повышенной вязкости крови.

Меньшее, по сравнению с ингибиторами ФДЭ5, иохимбином и алпростадилом, значение в терапии ЭД имеют андроген тестостерон и миотропное средство папаверин.

Тестостерон — естественный биологически активный андроген. Его перпараты применяются для заместительной терапии. Существуют как инъекционные формы, так и пероральные. Показанием к применению является эректильная дисфункция, вызванная гипогонадизмом.

Папаверин применяется для интракавернозных инъекций; используются высокие концентрации, при которых проявляется двойной гемодинамический эффект — расширение пенильных артерий и сужение вен, что приводит к активации веноокклюзионного механизма. Кроме этого папаверин является неселективным ингибитором фосфодиэстеразы. При применении в высоких концентрациях проявляются побочные эффекты папаверина: развитие кавернозного фиброза, приапизм, гепатотоксичность, системное действие. С целью снижения риска приапизма и кавернозного фиброза используют комбинации: папаверин+фентоламин (бимикс), папаверин+фентоламин+алпростадил (тримикс).

Помимо вышеперечисленных средств в качестве регуляторов потенции проходит клинические испытания активатор калиевых каналов миноксидил. При ЭД он используется в виде раствора, наносимого на головку полового члена. За счет открытия калиевых каналов вызывает расширение артериол и увеличение притока крови.

В клинических испытаниях получены хорошие результаты, свидетельствующие об эффективности антагонистов опиоидных рецепторов налоксона и налтрексона при идиопатической ЭД. Действие этих ЛС предположительно связано с изменением уровня гормонов, высвобождаемых в ЦНС или уменьшением тормозных импульсов из спинного мозга либо крестцового парасимпатического узла. Исследование эффективности и безопасности антагонистов опиоидных рецепторов не закончены.

Также подвергается клиническим испытаниям агонист D 1- и D 2 -дофаминовых рецепторов гипоталамуса апоморфин, способствующий возникновению эрекции. Препарат назначается сублингвально, интраназнально и п/к (для проведения диагностических тестов).

Антидепрессант тразодон селективно ингибирует захват серотонина в ЦНС. Обладает периферическим неселективным альфа–адреноблокирующим действием и при интракавернозном введении вызывает тумесценцию. Однако по данным клинических исследований, интракавернозное введение тразодона не является эффективным способом лечения ЭД. В то же время возможно применение тразодона при расстройствах либидо и потенции и в качестве антидепрессанта у пациентов с ЭД.

Продолжает изучаться влияние на процесс эрекции ВИПа (вазоинтестинальный пептид) — нейротрансмиттера, обеспечивающего расширение сосудов. При интракавернозном введении влияет на тумесценцию, поэтому должен использоваться только в сочетании с фентоламином.

Другими потенциальными корректорами ЭД являются агонисты меланокортиновых рецепторов (меланотан). Большой интерес вызывают работы в области генной терапии ЭД и изучение сосудистого эндотелиального фактора роста. Выявление молекулярно-генетических причин возникновения ЭД и разработка новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств — предмет дальнейших исследований в этой области.

Препараты

Препаратов - 1239 ; Торговых названий - 61 ; Действующих веществ - 9

Материал из S Class Wiki

Ингибиторы PDE5 (также Ингибиторы цГМФ-специфической ФДЭ5) – препараты, усиливающие расслабляющий эффект NO (оксида азота), путем ингибирования (подавления) фосфодиэстеразы пятого типа (ФДЭ5), а также увеличения концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в кавернозных телах полового члена . Ингибиторы PDE5 применяются при терапии ЭД у мужчин.

Препараты

В группу ингибиторов PDE5 включаются:

1. Тадалафил (коммерческое название средства – Сиалис);
2. Сильденафил (коммерческое название средства – Виагра);
3. Аванафил (коммерческое название средства – Стендра);
4. Варденафил (коммерческое название средства – Левитра).

Данные средства отлично сочетаются и друг с другом, и с фитопрепаратами . По данным клинических исследований, применение ингибиторов PDE5 вместе с фитопрепаратами, является неопасным и действенным (в противоположность чистому средству, к примеру, Виагре). Эти средства нашли свое широкое применение при терапии пациентов с умеренными, а также с серьезными эректильными дисфункциями органической, психогенной или же смешанной этиологии, связанной с широким кругом сопутствующих явлений, включая сердечно-сосудистые заболевания (которые не связаны с употреблением нитропрепаратов), диабет, тазовую хирургию, болезнь Паркинсона и повреждения спинного мозга. Преимущества данных средств включают обратимость, безболезненность (не наблюдается побочных действий по типу головной боли), удобство и относительно «природную» эрекцию и половой акт.

Сильденафил

Для оптимизации эффективности данного средства нужно обратить внимание на некоторые аспекты. Во первых, ингибиторы ФДЭ5 облегчают появление эрекции , но не порождают ее, поэтому необходимо адекватное половое возбуждение, прежде всего у мужчин старшего возраста. Влияние психологического возбуждение снижается с возрастом, в связи с этим, для достижения эрекции может понадобиться сильная сенсорная стимуляция, например ручное возбуждение половых органов, главным образом у пациентов пожилого возраста и лиц, которые прошли долгий период воздержания.
Во вторых, ввиду того, что сильденафил достигает максимальной концентрации в плазме через полчаса-два часа после применения (в среднем, в течение часа), пациенту рекомендуется планировать половое сношение приблизительно в одночасовой промежуток после принятия средства, с целью максимизации эректильного эффекта. Кроме этого, употребление еды, особенно с высоким содержанием жиров, снижает темп всасывания сильденафила в кровь, задерживая период достижения максимальных плазменных уровней (приблизительно на двадцать девять процентов). Возможны побочные действия, например, расширение сосудов (диспепсия, покраснение лица, а также головные боли).
Сильденафил обладает десятикратной селективностью к ФДЭ5 по отношению к ФДЭ6, который обнаружен в сетчатке. Возможно поэтому, у трех процентов пациентов наблюдаются расстройства зрения, в том числе сине-зеленая аура. Равновесие между переносимостью и действенностью может достигаться сменой дозировки.

Лечение с помощью средств, содержащих сильденафил может повышать гипотензивное действие оксидов азота и органических нитратов; в связи с этим терапия данным ингибитором PDE5 категорически противопоказана пациентам, которые принимают любые формы нитратов .

Тадалафил

Тадалафил – это мощный и селективный ингибитор PDE5, имеющий обратимый характер. По аналогии с Сильденафилом, Тадалафил употребляют перед коитусом . Обширное терапевтическое применение, наряду со специфическим фармакокинетическим действием, которое не имеет зависимости от приема еды и алкогольных напитков (в противоположность сильденафилу), поставило Тадалафил на заслуженную позицию среди оральных средств терапии эректильных дисфункций . Пациенты, а также их партнеры могут не планировать половую активность с Тадалафилом, поскольку препарат имеет долгосрочный эффект. В одном из исследований по технологии «плацебо-контроль», в котором приняли участие 179 лиц мужского пола (средний возраст - пятьдесят шесть лет) с эректильными дисфункциями разной этиологии, а также степени тяжести, приблизительно 70 процентов попыток половых контактов были успешными у лиц, которые употребили Тадалафил в максимально допустимой суточной дозе 10 мг или же 20 мг, а у лиц, получивших плацебо, успешность составляла около 27 процентов. Терапия заметным образом усиливала эрекцию, оргазм , а также коммуникабельность пациента. Максимальный временной промежуток полураспада Тадалафила – семнадцать с половиной часов, а максимальная концентрация в плазме достигается примерно спустя два часа. Эффект препарата заметен в рамках от шестнадцати минут до тридцати шести часов после его приема.

Среди пациентов, которые получили Тадалафил 20 мг, около 80 процентов полового общения были успешными на протяжении от четырех часов до суток после принятия.

Варденафил

Данный ингибитор PDE5 продемонстрировал существенное эректильное воздействие (в противоположность плацебо) у мужчин с эректильной дисфункцией . Данный препарат обладает более коротким сроком полураспада (4,4 – 4,8 часа). Как и Сильденафил, Варденафил довольно быстро всасывается и обретает максимальную концентрацию в плазме приблизительно через сорок минут.

Аванафил

Препарат Аванафил также является ФДЭ5 ингибитором. Его применение в качестве препарата для терапии ЭД разрешено в апреле 2012 г. Продается под коммерческим наименованием Спендра или Стендра. Средство имеет короткий период всасывания в кровь, сексуальную активность можно проявлять уже через пятнадцать минут после приятия .

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты

• диспепсия;
• блики в глазах;
• покраснение лица;
• исчезновение боковых полей зрения (временное явление, проходящее после распада препарата в крови).

Противопоказания к применению ингибиторов PDE5

• употребление нитратов (абсолютное противопоказание );
• непереносимость препаратов.

Ссылки

Для цитирования: Дутов В.В. Выбор ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа для лечения эректильной дисфункции в урологической практике // РМЖ. 2014. №17. С. 1280

«О, сколько нам ошибок трудных готовит просвещенья дух,
И опыт, сын ошибок трудных,
И гений, парадоксов друг,
И случай, бог-изобретатель...»
А.С. Пушкин

«Ужели вспомнишь без улыбки
Года блаженства моего,
Когда все члены были гибки,
За исключеньем одного.
Увы, те годы пролетели,
И вот уже давным-давно
Все мои члены отвердели,
За исключеньем одного»
А.С. Пушкин

Введение

Эректильная дисфункция (ЭД) не угрожает жизни мужчины, но является для него тяжелейшей физической и психологической проблемой. А.М. Горький писал: «Человек переживает землетрясения, эпидемии, ужасы болезней и всякие мучения души, но на все времена для него самой мучительной трагедией была, есть и будет трагедия спальни».

Понятие «сексуальная дисфункция» включает ЭД и/или расстройства эякуляции - эякуляторную дисфункцию (ЭяД). ЭД, согласно определению Европейской ассоциации урологов (EAU Guidelines), подразумевает «невозможность достижения и удержания эрекции» . ЭД влияет на физическое и психологическое состояние мужчины и существенным образом нарушает качество жизни самого пациента и ухудшает психологический климат в семье. Сексуальная активность мужчины с возрастом снижается, тогда как сексуальные проблемы возрастают . По мере старения организма в мужской популяции отмечен также рост числа случаев артериальной гипертензии, сахарного диабета, гиперлипидемии (атеросклероза), нередко сочетающихся с сексуальными расстройствами . Эпидемиологическими исследованиями подтверждено, что от 5 до 20% мужчин имеют умеренную или выраженную степень ЭД. Такое расхождение в оценках можно объяснить разницей в методологии проведения популяционных исследований, а также возрастом испытуемых и их социально-экономическим статусом . После 21 года расстройства эрекции выявляются у каждого 10-го мужчины, а после 60 лет каждый 3-й мужчина вообще не способен выполнить половой акт. От 75 до 85% пациентов с ЭД не обращаются за лечением. К 2020-2025 гг., по прогнозу ВОЗ, возрастет количество пожилых мужчин (рис. 1), а число страдающих ЭД превысит 300 млн .

Более половины мужчин в возрасте от 40 до 70 лет в определенной степени испытывают сексуальные расстройства . При этом умеренная или тяжелая степень ЭД отмечена у 19-52% (в среднем у 34,8%) мужчин . Вместе с тем у многих мужчин (от 31,5 до 44,0%) сексуальная активность сохраняется в возрасте 70 и 80 лет . Данное обстоятельство следует принимать во внимание при выборе конкретной лечебной тактики.

Старение связано с глубокими структурными и функциональными изменениями со стороны нижних мочевыводящих путей (рис. 2), которые, в конечном счете, могут привести к симптомам нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП). У мужчин старше 50 лет СНМП, по данным опросника I-PSS (международная шкала оценки простатических симптомов) (рис. 3), выявляются в 20-50% наблюдений. Каждые 10 лет прирост СНМП у мужчин после 20 лет составляет 7,3% . Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) обнаруживается более чем у 30% мужчин в возрасте 60 лет и у 43% - в возрасте 70 лет. Клинические проявления ДГПЖ с возрастом становятся все более распространенными. Они выявляются менее чем у 10% мужчин в возрасте 40 лет, примерно у 13% мужчин - в возрасте 50 лет, у 34% мужчин - в возрасте 60 лет и у 38% мужчин - в возрасте 70+ лет. В странах Запада распространенность ДГПЖ будет расти вследствие старения населения. В 2000 г. 6,5 млн мужчин получали лечение от ДГПЖ в США: это число, скорее всего, увеличится до 10,3 млн к 2020 г. . В настоящее время ни один из существующих методов ведения пациентов с ДГПЖ (табл. 1) не исключает развитие ЭД и ЭяД. В то же время принятый в урологической практике в качестве «золотого стандарта» метод трансуретральной резекции простаты (ТУРП) также не приводит к подобным осложнениям, даже в руках весьма опытного хирурга (рис. 4, 5). Заслуживает внимания еще одно обстоятельство - последнее десятилетие ознаменовалось грандиозным прорывом в лечении пациентов с раком предстательной железы. Внедренные методики радикальной простатэктомии также сопряжены с необходимостью профилактики и послеоперационного восстановления ЭД.

Идеальная терапия ЭД подразумевает следующие параметры :

• простота;
• высокая эффективность;
• неинвазивность;
• безболезненность;
• редкость и малая выраженность побочных эффектов.

К пациентам для ежедневной терапии относят больных среднего и пожилого возраста, с легкой и среднетяжелой степенью ЭД, желающих улучшить качество сексуальной жизни.

Первая линия терапии:

• ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (силденафил, тадалафил, варденафил);
• апоморфин (эффективность 28,5-55%, одобрен в ряде стран, кроме США);
• другие пероральные препараты: йохимбина гидрохлорид и тразадон (эффективность, сравнимая с эффективностью плацебо у больных с органической ЭД), делеквамин, L-аргинин, женьшень, лимапрост, фентоламин (канцерогенные свойства у животных). Эффективность и безопасность данных препаратов не доказаны, они не нашли своего применения в клинической практике;
• препараты местного применения: 2% нитроглицерин, 15-20% гель папаверина;
• вакуум-терапия (в случае противопоказаний фармакотерапии).

Вторая линия терапии (если неэффективна терапия первой линии):

• препараты для интракавернозного или чрезуретрального введения: алпростадил, папаверин.

Третья линия терапии (при тяжелой ЭД, когда неэффективны препараты первой и второй линий:

• фаллопротезирование.

В настоящее время в клинической практике используются различные ингибиторы ФДЭ-5: силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил, аванафил. Препараты отличаются своими фармакокинетическими свойствами, однако их клиническая эффективность и безопасность сравнимы.

Выбор ингибиторов ФДЭ-5 для лечения пациентов с ЭД объясняется следующими обстоятельствами :

• это адаптированное лечение первой линии;
• в клинической практике применяются более 30 лет (с 1980-х гг.);
• их эффективность обоснована множеством клинических исследований с позиций доказательной медицины;
• удобство приема препаратов;
• известен и доказан профиль их безопасности.

Противопоказания к применению ингибиторов ФДЭ-5:

• повышенная чувствительность к препарату или любому веществу, входящему в его состав;
• прием препаратов, содержащих любые органические нитраты;
• возраст до 18 лет;
• наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия, возникновение приступа стенокардии во время полового акта, хроническая сердечная недостаточность II-IV классов по классификации NYHA, неконтролируемые аритмии, артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 мес.;
• потеря зрения вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (вне зависимости от связи с приемом ингибиторов ФДЭ-5);
• одновременный прием доксазозина, а также лекарственных средств для лечения ЭД;
• частое (более 2 р./нед.) применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

В последние годы появилась новая концепция лечения ЭД . Пероральные ингибиторы ФДЭ-5 успешно используются для лечения ЭД, однако при этом не решается полностью проблема психологического дискомфорта в связи с ЭД. Одной из трудностей применения этих препаратов является отсутствие четкого представления о времени осуществления возможной сексуальной активности. Схема применения препарата однократно в день может быть альтернативой для тех пациентов, кто предпочитает спонтанные, а не запланированные сексуальные контакты, или для тех, кто предполагает достаточно интенсивный режим сексуальной активности.

Факторы, определяющие эффективность лечения ЭД

Пациенты определяют успех терапии ЭД как излечение, удовольствие, удовлетворение партнерши, восстановление репродуктивной функции и естественность . Планирование сексуальной активности в связи с необходимостью приема таблетки неудобно для некоторых пациентов и их партнерш. Ежедневный прием препарата для лечения ЭД может быть единственным способом для пациентов, готовых к сексуальной активности в то время, которое они выбирают сами . Оптимальная продолжительность действия ингибитора ФДЭ-5 остается «terra incognita»: 97% мужчин переходят к сексуальному контакту не более чем через 4 ч после приема препарата .

К основным мотивам, не устраивающим пациента при приеме ФДЭ-5, относят зависимость сексуальной активности мужчины от приема препарата, тот факт, что партнерше может не понравиться, что ее сексуальность требует медикаментозного подкрепления, а также чувствительный удар по самолюбию мужчины . На вопрос, какие свойства препарата для лечения ЭД наиболее важны, 94% пациентов отметили, что обеспечение твердости эрекции важнее, чем длительность действия препарата. Степень твердости эрекции является комплексным фактором, определяющим эффективность лечения ЭД .

Были продемонстрированы эффективность и безопасность ингибиторов ФДЭ-5 на фоне их применения в режиме «по требованию» для лечения ЭД . Применение препаратов «по требованию» может исключить спонтанность сексуальных проявлений и быть в некоторой степени обременительным для пациентов и их партнерш .

Разработана парадигма применения препарата, которая позволяет исключить необходимость подстраивать сексуальную активность под время применения препарата и ориентироваться на индивидуальные потребности и спонтанную сексуальную активность . Тадалафил подходит для применения по схеме 1 р./сут для терапии ЭД, что обеспечивается длительным периодом полувыведения препарата, составляющим 17,5 ч .

В обобщенном виде предпосылки применения тадалафила при ЭД могут быть обозначены следующим образом :

• стабильные концентрации достигаются на 5-й день при применении 1 р./сут;
• период полувыведения: ~17,5 ч;
• аккумуляция (1,6-кратная) соотносится с периодом полувыведения;
• связывание препарата с белками плазмы крови составляет 94%;
• прием пищи не влияет на всасывание препарата;
• почечная и печеночная недостаточность (легкая/ умеренная) не являются облигатными ограничениями приема препарата.

В результате исследований фармакокинетики тадалафила при применении 1 р./сут установлено, что средний период полувыведения препарата составляет 17,5 ч. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 5 дней применения препарата по схеме 1 р./сут. Эта продолжительность периода эффективного действия препарата позволяет мужчинам с ЭД и их партнершам не привязывать сексуальную активность ко времени приема препарата. В 49% случаев тадалафил (Сиалис®) 5 мг эффективен со 2-го дня применения. Если пациенту нужен эффект препарата незамедлительно, он может принять препарат в дозе 20 мг, а со следующего дня начать прием препарата Сиалиса® 5 мг. Длительность применения дозы 5 мг не влияет на эффективность терапии.

Была проведена сравнительная оценка эффективности приема препарата Сиалис® 5 мг «по требованию» и 10 мг ежедневно по сравнению с плацебо. Продолжительность лечения составила 12 нед. При этом отмечены достоверное улучшение качества эрекции по SEP2 (пенетрация) и SEP3 (успешный половой акт); достоверное улучшение международного индекса эректильной функции (МИЭФ) . Профиль нежелательных явлений препаратов Сиалис® 5 мг и Сиалис® 20 мг сопоставим. Сиалис® 5 мг существенно улучшает не только эректильную функцию, но и качество сексуальной жизни в паре. Весьма существенным моментом оказалось то, что на фоне лечения препаратом Сиалис® 5 мг более 50% мужчин вернулись к жизни без ЭД .

Учитывая тот факт, что ЭД нередко является предиктором системной эндотелиальной дисфункции у мужчин пожилого и преклонного возраста, большое значение приобретают возможность и сроки сочетанного применения нитратов. Силденафил и варденафил обладают одинаковыми (24 ч) сравнительными и минимальными по отношению к другим ингибиторам ФДЭ-5 (до 48 ч) сроками приема нитратов (табл. 2).

Мужчины повторно выбирают разные ингибиторы ФДЭ-5, чаще руководствуясь личными предпочтениями (рис. 6).

Выводы

• Сиалис® 5 мг для ежедневного применения является эффективным и хорошо переносимым препаратом.
• Эффективность 3-месячного или 2-летнего применения по результатам оценки МИЭФ была численно сопоставимой, а безопасность соотносилась с полученными ранее результатами анализа применения препарата «по потребности» .
• Начало проявления эффективности отмечалось в первые дни (2-3-й) от начала терапии.
• Стойкость клинического эффекта терапии (на фоне 12 нед. лечения после успешного начала) препаратом Сиалис® 5 мг для ежедневного применения позволяла большему количеству мужчин, чем на фоне применения плацебо, иметь успешные сексуальные контакты (85,9% против 70,2%; p<0,001) .
• По сравнению с плацебо терапия препаратом Сиалис® 5 мг для ежедневного применения сопровождалась улучшением психологических аспектов как у пациентов с ЭД, так и у их партнерш.
• Длительная терапия препаратом Сиалис® 5 мг для ежедневного применения представляет собой реальную альтернативу применению Сиалис® 20 мг «по потребности» для мужчин с ЭД.
• Для пациентов с частой сексуальной активностью (более 2 р./нед.) рекомендованная частота приема - ежедневно, 1 р./сут 5 мг, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.
• Суточная доза может быть снижена до 2,5 мг в зависимости от индивидуальной чувствительности.

В заключение уместно привести следующее высказывание: «… ингибиторы ФДЭ-5 являются особым классом лекарств. Они излечат гораздо больше людей, чем какие-либо другие классы препаратов в прошлом…» (П. Эллис).

Литература

1. Hatzimouradis K. et al. Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation // Eur. Urol. 2010. Vol. 57. Р. 804-814.
2. Feldman Y.A. et al. // J Urol.1994. Vol. 151. Р. 54-61.
3. Moncada I. // Eur. Urol. 2003. Vol. 2. № 10. Р. 3-8.
4. Chew K.K. et al. // Int J Impot Res. 2000. Vol. 12. Р. 41-45.
5. Ref. AHCPR BPH Guidelines 1994.
6. MMAS (Massachusetts Male Aging Study), 1994.
7. Montorsi F. et al. // Eur.Urol. 2003. Vol. 44. № 3. Р. 213-219.
8. MSAM-7 (Multinational Survey of the Aging Male), 2003.
9. Roehrborn C.G., McConnell J.D. Benign prostatic hyperplasia: etiology, pathophysiology, epide-miology, and natural history. In: Wein A.J. et al. (eds) Campbell-Walsh Urology, Elsevier Saunders, Philadelphia, 9th ed. 2007.
10. Roehrborn C.G. Current medical therapies for men with lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia: achievements and limitations // Rev. Urol. 2008. Vol. 10. Р. 14-25.
11. Sagnier P.P. et al. // J. Urol. 1995. Vol. 153. Р. 669-673.
12. Schatzl G. et al. // Eur.Urol. 2001. Vol. 40. Р. 213-219.
13. Hanash K.A. // J Urol. 1997. Vol. 157. Р. 2135-2138.
14. Wespes et al. // Eur.Urol. 2006. Vol. 49. Р. 806-815.
15. Hatzimouratidis et al. // Eur.Urol. 2007. Vol. 51. Р.75-88.
16. Goldstein et al. // N. Engl. J. Med.1998. Vol. 338. Р. 1397-1404.
17. Eardley I et al. // J. Sex. Med. 2010. Vol. 7. Р. 524-540.
18. Fisher W et al. // J. Sex. Med. 2005. Vol. 2. Р. 675-684.
19. Hanson-Divers et al. // Hellstrom et al. J. Urol. 1998. Vol. 159 (5). Р. 1541-1547.
20. ED Follow Up Survey - May 13, 2010 organized by Olitzky Whittle LLC.
21. Dunn M et al. Int. J. Impot. Res. 2007. Vol. 19. Р. 119-123.
22. Claes H. et al. Characteristics and expectations of patients with erectile dysfunction:
23. Results of the SCORED study // Int. J Impot. Res. 2008. Vol. 20. Р. 418-424.
24. Hellstrom et al. // J Androl. 2002. Vol. 23. Р. 763-771.
25. Carson et al. // B.J.U. Int. 2004. Vol. 93. Р. 1276-1281.
26. Forgue S. et al. // Br. J Clin. Pharmacol. 2006. Vol. 61. Р. 280-288.
27. Forgue S. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 63. Р. 24-35.
28. Mulhall J.P. et al. Medication Utilization Behavior in Patients Receiving Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for ED // J Sex Med. 2005. Vol. 2. Р. 848-855.
29. Hatzichristou D. et al. // Diabet. Med. 2008. Vol. 25 (2). Р.138-146.
30. Shabsigh R. et al. // Int. J. Impot. Res. 2010. Vol. 22 (1). Р. 1-8.

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) присутствуют во всех органах и тканях организма. Выделены 11 типов ФДЭ. Способностью инактивировать эрекцию обладает в основном ФДЭ-5, в меньшей степени – ФДЭ-2, ФДЭ-3.

Есть лекарственные средства, которые способны блокировать (инактивировать) ФДЭ. Среди них есть те, у которых способность блокировать ФДЭ-5 сильнее, чем у остальных. Они называются селективными (избирательными) обратимыми (блокируют фермент временно, обратимо) ингибиторами ФДЭ-5. К ним относятся силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил. Эти лекарства нашли своё широкое применение для лечения эректильной дисфункции (слабой эрекции). Они не обладают способностью непосредственно активировать и усиливать эрекцию. Они не обладают расслаблящим действием на гладкомышечные клетки эректильных тканей. В результате инактивации ФДЭ-5 увеличивается концентрация (накопление) цГМФ в гладкомышечной клетке эректильных тканей. Благодаря этому происходит усиление эрекции, и её пролонгирование (эрекция длится дольше). Таким образом, при приёме блокаторов ФДЭ-5 эрекция усиливается только при наличии сексуального возбуждения – при активированном (возбуждение центра эрекции (ацетилхолин) – эндотелий эректильных тканей (оксид азота) – гладкомышечная клетка эректильных тканей (цГМФ)).

Лекарственные препараты на основе силденафила, тадалафила, варденафила, уденафила выпускаются фармакологической промышленностью под различными коммерческими (торговыми) названиями.

Лекарственные препараты на основе силденафила: Алти-мет, Векта, Виагра, Виафил, Виграмакс, Вигранде, Дженагра, Камагра, Камафил, Конегра, Лавекс, Ловигра, Новагра, Новигра, Пенигра, Пенимекс, Потенциале, Ревацио, Силагра, Силденафил, Супервига, Экстра, Эрасмо, Эргос, Эректил, Эректра, Эро-лайф, Эротон.

Лекарственные препараты на основе тадалафила: Сиалис, Тадалафил, Эректадил.

Лекарственный препарат на основе варденафила: Левитра.

Лекарственный препарат на основе уденафила: Зидена.

ФДЭ-5 присутствует не только в гладкомышечных клетках эректильных тканей, но и в гладкомышечных клетках сосудов, внутренних органов, в тромбоцитах. Силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил обладают наибольшей способностью ингибировать (блокировать) ФДЭ-5, но они одновременно в меньшей степени обладают способностью блокировать ФДЭ других типов. С этим связано наличие побочных эффектов (не связанных с усилением эрекции), которые наблюдаются при приёме этих лекарств. С этим связано наличие противопоказаний к их приёму.

Противопоказания к приёму мнгибитора ФДЭ-5

1. Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма, инсульт, которые имели место в прошлом, гипертоническая болезнь с показателем артериального давления 170/110 мм.рт.ст. и выше, аортальный стеноз. При наличии указанной патологии при употреблении ингибитора ФДЭ-5, после полового акта возможны: приступ стенокардии, инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть, желудочковые аритмии, инсульт.
2. Ангиоретинопатия (нарушения функции сетчатки в результате недостаточного её кровоснабжения) различного происхождения: гипертоническая болезнь, гломерулонефрит, атеросклероз, сахарный диабет и другие. При наличии указанной патологии при употреблении ингибитора ФДЭ-5, после полового акта возможны частичная или полная потеря зрения в результате острой ишемии (инфаркта) диска зрительного нерва на фоне острой недостаточности кровотока в коротких задних цилиарных артериях (неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия – НАПИОН).
3. Аллергия к ингибитору ФДЭ-5 и веществам, которые входят в состав таблетки.
4. Низкое артериальное давление – 90/60 мм.рт.ст. и ниже. При приёме ингибитора ФДЭ-5 при пониженном артериальном давлении возможно развитие сердечно-сосудистой недостаточности.
5. Лечение (приём) лекарств, содержащих органические нитраты: Нитроглицерин, Минитран, Нитро-дур, Нитро-мик, Нитролингвал-аэрозоль, Нитростат, Нитрогранулонг, Нитроминт, Нитронг форте, Перлинганит, Глицерил тринитрат и другие. Ингибитор ФДЭ-5 усиливает гипотензивное действие (способность понижать артериальное давление) нитратов. При приёме ингибитора ФДЭ-5 совместно с нитратом возможно развитие сердечно-сосудистой недостаточности. По этой же причине опасно сочетание приёма ингибитора ФДЭ-5 с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), альфа- и бэта-адреноблокаторами.
6. Анатомическая деформации полового члена (болезнь Пейрони, врождённая ангуляция (искривление) полового члена, кавернозные фиброзы), серповидноклеточная анемия, миелома, лейкемия – заболевания, при которых приём ингибитора ФДЭ-5 увеличивает угрозу развития приапизма. Приапизм – патология, при которой кровь, поступающая в половой член, не имеет оттока, оказывается заблокированной в нём, циркуляция крови прекращается, развивается гипоксия (кислородное голодание), возможно развитие некроза (омертвения полового члена). При приапизме эрекция длительная (несколько часов), болезненная. Головка полового члена при приапизме остаётся мягкой.
7. Пигментный ретинит – врождённое (генетическое) заболевание сетчатки глаз.
8. Тугоухость (глухота) различной степени выраженности.
9. Женский пол. Применение ингибиторов ФДЭ-5 у женщин рассматривается, но однозначных выводов пока нет. Исследования приостановлены.
10. Язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки в период обострения.
11. Возраст до 18 лет.
12. Во время вождения автомобиля, при работе с движущимися механизмами, при выполнении других работ, требующих повышенного внимания и осторожности.

Побочные эффекты, которые возможны при приёме ингибитора ФДЭ-5

• головная боль,
• ощущение прилива крови к голове,
• покраснение кожи лица,
• покраснение глаз,
• ощущение заложенности носа,
• расстройство функции желудочно-кишечного тракта (диарея (понос), тошнота, сухость во рту, диспепсия (ощущение боли или дискомфорта (тяжесть, переполнение), локализованное в области желудка)),
• нарушение зрения: ощущение лёгкого тумана перед глазами, повышенная чувствительность к свету, нарушение восприятия цветов (синий, зелёный),
• головокружение,
• ощущение сердцебиения,
• аллергический дерматит (высыпания на коже, сопровождающиеся зудом или без него),
• боль в суставах и мышцах,
• боль в пояснице,
• слабость,
• ухудшение памяти,
• рассеянное внимание,
• бессонница,
• ухудшение остроты слуха,
• слишком продолжительная эрекция (Если эрекция продолжается более 4 часов необходимо срочно обратиться за медицинской помощью к урологу (хирургу), так в данном случае есть угроза потерять способность к эрекции навсегда),
• расстройство функции предстательной железы.

Все побочные эффекты обратимы – исчезают после прекращения действия ингибитора ФДЭ-5. Они могут присутствовать не все и не у всех, и в разной степени выраженности. Всё зависит от индивидуальной переносимости ингибитора ФДЭ-5. Для определения индивидуальной переносимости, приём ингибитора ФДЭ-5 необходимо начинать с минимальных доз. При хорошей переносимости и недостаточном эффекте, дозу можно увеличить, но не больше максимальной суточной дозы.

Ингибиторы ФДЭ-5 принимаются «по необходимости» перед предстоящим половым контактом. Есть сведения, что ежедневный приём ингибитора ФДЭ-5 на протяжении 12 недель улучшает способность к естественной собственной полноценной эрекции.

Информация об отдалённых последствиях регулярного, продолжительного приёма ингибиторов ФДЭ-5 отсутствует, за исключением. Есть сообщения, что регулярный и продолжительный приём ингибитора ФДЭ-5 может привести к тугоухости (глухоте).

Метаболизируются ингибиторы ФДЭ-5 (подвергается биотрансформации), в основном, под влиянием микросомального изофермента печени СYР3А4. Конечные продукты метаболизма выводятся из организма в основном с калом и в меньшем количестве с мочой. При печёночной, почечной недостаточности, при сахарном диабете, в пожилом возрасте метаболизм ингибитора ФДЭ-5 протекает дольше, увеличивается период его полувыведения, увеличивается концентрация в крови. В этих случаях, во избежание передозировки, максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Некоторые лекарства являются ингибиторами изофермента СYР3А4. В их присутствии способность СYР3А4 к метаболизму (биотрансформации) ингибитора ФДЭ-5 уменьшается. Как результат – увеличиваются концентрация ингибитора ФДЭ-5 в крови и период его полувыведения. К этим лекарствам относятся: циметидин, кетаконазол, интраконазол, эритромицин, секвинавир, ритонавир, флуконазол, тетурам. При одновременном приёме ингибитора ФДЭ-5 с этими лекарствами максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Грейпфрут содержит вещества, которые являются слабыми ингибитором CYP 3A4. Поэтому при приёме ингибитора ФДЭ-5 необходимо воздержатся от употребления грейпфрута и его сока или максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Некоторые лекарства являются индукторами изофермента СYР3А4. В их присутствии способность СYР3А4 к метаболизму (биотрансформации) ингибитора ФДЭ-5 увеличивается. Как результат – уменьшаются концентрация ингибитора ФДЭ-5 в крови, период его полувыведения, уменьшается его эффективность. К этим лекарствам относятся: рифампицин, барбитураты (фенобарбитал), дексаметазон, карбамазепин, фенитоин.

Индукторами изофермента СYР3А4 являются алкоголь и никотин. Поэтому при курении, употреблении алкоголя эффективность ингибитора ФДЭ-5 снижена.

При одновременном приёме ингибитора ФДЭ-5 и α-адреноблокаторов возможно резкое снижение артериального давления. Поэтому при приёме ингибитора ФДЭ-5 необходимо воздержатся от применения α-адреноблокаторов или максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Нет оснований утверждать, что эффективность действия одного ингибитора ФДЭ-5 превосходит таковую других ингибиторов ФДЭ-5.

Есть сведения:

• о предпочтительном отношении пациентов к ингибиторам ФДЭ-5 с более продолжительным действием.
• об индивидуальной эффективности одного ингибитора ФДЭ-5 по отношению к другим.
• об увеличении эффективности ингибиторов ФДЭ-5 в сочетании с андрогенами (мужскими половыми гормонами).