Аллергия у кошек. Атопия. Циклоспорин у собак и кошек: обзор альтернативного применения

Иммунный ответ связан с исходными Th-2-реакциями (интерлейкина IL-13) и подключением Th-1-реакций (IL-12, IL-18 и у-интерферона) в хронической фазе. Кроме того, активно продуцируются IL-4 и р-трансформирующий фактор роста.

Как полагают, способность продуцировать высокий уровень IgE наследуется по доминантному признаку. Полное проявление потенциала гена, обусловливающего высокий уровень этого иммуноглобулина, наблюдается только при известных условиях - ранней клинической манифестации (в первые 4 месяца жизни) и повторении проявлений. Важное значение имеют факторы окружающей среды.

Дефицит эпидермальной влаги, гибель и дисфункции кератиноцитов у собак с атопическим дерматитом подтверждают гипотезу о дефектах липидного барьера у таких животных.

Степень распространения и породная предрасположенность
Атопический дерматит - наиболее распространенное аллергическое заболевание кожи у собак. По разным данным, он поражает 3-15% поголовья собак. Атопический дерматит может встречаться у многих пород собак, но чаще им страдают боксер, вест-хайленд-уайт-терьер, немецкий дог и лабрадор-ретривер. Хотя наследственная природа этого заболевания хорошо известна, пути передачи остаются невыясненными.

Диагностический подход
Детальный анамнез
Это единственный важный фактор в диагностике и возможности справиться с атопическим дерматитом, поскольку лишь он даст ответ на вопросы: имеют ли симптомы у животного аллергическую основу и, если это так, что может являться аллергеном.

Важные пункты, которые необходимо обсудить с владельцем:
- продолжительность заболевания;
- возраст, в котором оно проявилось в первый раз;
- развитие признаков;
- сезонность;
- информация об однопометниках;
- ответ на проводимую ранее терапию.

Полезно завести лист жалоб владельца и рассматривать их в хронологическом порядке. В 75% случаев первые симптомы наблюдаются у 3-летних животных. В возрасте до 6 месяцев и после 8 лет первичное проявление атопического дерматита маловероятно.

Клинические признаки
В 1980-е годы модификация диагностических критериев гуманитарной медицины позволила четко определить диагноз атопического дерматита у собак. В настоящее время они несколько изменены: к ним можно добавить наличие инфекции Malassezia и наружного отита.

Для подтверждения атопического дерматита у обследуемой собаки должно обнаруживаться не менее 3 основных и 3 дополнительных дерматологических признаков.

Основные признаки:
- зуд;
- вовлечение морды и/или пальцев;
- лихенизация сгибательной стороны заплюсны и/или разгибательной стороны запястья;
- хронический/хронически рецидивирующий дерматит;
- наличие атопии у родственников;
- породная предрасположенность.

Дополнительные признаки:
- первые проявления до 3-летнего возраста;
- тотальная сухость кожи;
- поверхностная стафилококковая инфекция;
- малассезиозные поражения кожи;
- двусторонний наружный отит;
- лицевая эритема и хейлит;
- немедленная кожная тест-реактивность на аллергены окружающей среды;
- повышение в сыворотке концентрации аллерген-специфического IgE.

Кроме данных анамнеза, диагностика атопического дерматита основывается на результатах физикального обследования, исключения дифференциальных диагнозов и аллергического теста. Если проведение последнего невозможно, то остальные диагностические шаги должны быть выполнены максимально строго для постановки предположительного диагноза.

У пациентов, направленных на кожный аллергический тест, предварительно должны быть исключены реакции на другие аллергены и неаллергические причины зуда (клещи, блошиный дерматит, пищевая гиперчувствительность).

Интрадермальный тест
Это основной кожный тест. Исследование проводится на здоровой коже, лучше на латеральной поверхности грудной клетки, после бритья. Для его проведения может потребоваться предварительное лечение пиодермии антибиотиками.

Аллергены для кожного теста должны быть стандартизированы для собак, включать типичные для данного ареала пыльцевые препараты и вводиться в стандартных дозах. В качестве отрицательного и положительного контроля используют соответственно 0,9% раствор хлорида натрия и 0,01% раствор фосфата гистамина. Кожную реакцию на гистамин оценивают через 20 минут после инъекции и по такому, «чистому», тесту решают, можно ли проводить интрадермальное исследование. Это необходимо для исключения влияния глюкокортикостероидов, а также транквилизаторов, седативных и антигистаминных препаратов, которые могут стать причиной ложноотрицательных кожных реакций. Важно исключить действие ксилазина, кетамина, диазепама, пропофола и тилетамина.

Результат считают позитивным, если диаметр припухлости после введения антигена равен 50% или больше, чем разница при введении контрольных растворов. Примерно у 80% собак с атопическим дерматитом непосредственная кожная реакция на аллергены окружающей среды определяется через 20 минут. Чувствительность к нескольким компонентам диагностикума встречается примерно в 60% случаев.

Наиболее часто встречающиеся аллергены:
- пыльца трав, деревьев, кустарников (5-30%);
- экстракты перхоти собак, кошек, домашней птицы, человека, плесневые грибы, домашняя пыль и клещи домашней пыли (20-80%);
- клещи Acaras siro (20-75%), Lepidoglyphus destructor, Tyrophagus putrescentiae (24-75%).

Аллерген-специфическая серология
Недавно разработаны тесты с использованием компонентов IgE-рецепторов (FcERIa-цепочечные). ос-цепь является высокоаффинной к молекуле IgE. Другие тесты in vitro, основанные на ELISA, определяют этот иммуноглобулин с помощью моно- и поликлональных антител, которые могут обладать перекрестной реактивностью с IgG, что снижает специфичность диагностики. Новые IgE-рецепторы позволяют определить количество этого иммуноглобулина посредством специфической реактивности высокоаффинной к нему a-цепи. Антитела IgG не содержат подобных структур, обеспечивая абсолютную специфичность обнаружения IgE. Первые результаты использования тестов, основанных на наличии этих рецепторов, свидетельствуют о высокой чувствительности и специфичности в обнаружении аллерген-реактивных IgE у собак с атопическим дерматитом. Пока они не могут заменить интрадермальный тест, поэтому их необходимо использовать совместно.

Обычно аллергопроба позволяет установить диагноз, но истинная цель этого тестирования - начало протокола иммунотерапии. В случае когда проведение последней невозможно, ценность аллерготестов ограниченна. Однако их можно использовать для подтверждения диагноза.

Терапия атопического дерматита
Причинами периодического зуда при аллергии могут быть и стафилококк, и малассезия, успешное лечение которых может его снизить настолько, что проявления первичной патологии практически исчезнут. Поэтому на первых этапах наблюдения рекомендовано всегда исключать вторичную инфекцию.

Устранение причинного аллергена
Высокоэффективно, но редко выполнимо. Эффект от удаления из помещения ковров и матрасов довольно ограничен и непредсказуем. Такая мера чаще полезна в случае аллергии на домашнюю пыль.

Лекарственная терапия атопического дерматита
Показана в следующих случаях:
- если владельцы не способны или не готовы приступить к иммунотерапии (например, из-за непонимания, финансовых причин и т.п.);
- это единственный способ уменьшить страдания животного;
- у пожилых пациентов (если можно не успеть получить эффект от иммунотерапии);
- при сезонной аллергии.

Пожизненное введение глюкокортикостероидов, таких как преднизолон (1 мг/кг) или дексаметазон (0,1-0,2 мг/кг), является наиболее используемым и эффективным методом.
Доказательств эффективности орального применения антигистаминных препаратов I поколения (хлорфенирамина, дифенгидрамина, клемастина, гидроксизина) и II поколения (терфенадина) для контроля АД недостаточно. Хороший ответ на терапию здесь наблюдают лишь в 20% случаев. В настоящее время у собак чаще используются гидроксизин (0,5 мг/кг, 3 раза в день) и цетиризин (0,25-0,5 мг/кг 2 раза в день).

За последние пять лет спектр препаратов, используемых в лечении собак с атопическим дерматитом, существенно расширился: в него вошли селективные ингибиторы фосфодиэстеразы (пентоксифиллин, 10 мг/кг, 2 раза в день), ингибиторы синтеза лейкотриена, аналоги простагландинов и циклоспорин А.

Циклоспорин А в дозировке 5 мг/кг (1 раз в день) способен удовлетворительно контролировать зуд в 40-86% случаев. Он эффективен в равной степени, как и преднизолон/ метилпреднизолон.

Побочные эффекты при применении циклоспорина А (степень от минимальной до умеренной):
- рвота (14-42%);
- диарея (18%);
- кожные инфекции (29%). Его дозу можно постепенно снижать через 1 день или дважды в неделю.

Результатов использования жирных кислот, по мнению автора, пока недостаточно, т. к. исследование со слепым контролем на большой группе собак не проводилось.

На аллерген-специфическую иммунотерапию атопического дерматита (AS IT) - использование вакцин, разработанных с учетом результатов аллергических тестов, - возлагаются большие надежды. В настоящее время ее эффективность составляет 60-80%. Первое улучшение может наступить лишь через 4-5 месяцев, а долговременный эффект - лишь через 6-8 месяцев после начала лечения. Далее бустер-дозу вводят пожизненно с интервалом 2-3 месяца. В отсутствии эффекта лечение прерывают. Влияние количества и типа аллергенов на исход лечения до конца не исследовано. Перед применением ASIT необходимо информировать владельца о вероятности успеха лечения, возникновении побочных эффектов (у 10% собак наблюдают усиление зуда после введения вакцины в течение 24-48 часов) и продолжительности периода от начала лечения до появления первых результатов. В качестве сопутствующей терапии можно использовать специальные увлажняющие гипоаллергенные шампуни, т. к. у многих собак с атопическим дерматитом сухая шелушащаяся кожа.

Таким образом, необходимо помнить, что зуд у собак может быть вызван не только аллергией, но и стафилококком, дрожжами, блохами, сухостью кожи и стрессом. Контроль этих этиологических факторов может существенно снизить его проявления, поэтому в каждом клиническом случае ветеринарный врач должен находить индивидуальный подход.

TON WILLEMSE, профессор ветеринарной клинической иммунологии, руководитель дерматологической секции Департамента клинических исследований ветеринарного факультета Университета Утрехта, Нидерланды

Ветеринары, специализирующие ся на лечении кошек, единогласно констатируют тот факт, что чаще всего обращаются с проблемами, возникающими именно на коже этих чистоплотных домашних животный. Существует множество факторов и симптомов, при которых развиваются изменения в меховом покрове кошек, но самым распространённым является аллергия. Организм кошки, у которой есть аллергия на что-то, обязательно отзывается такими проблемами кожи, как зуд и выпадение шерсти.

Что такое аллергия и ее виды у кошек и котов

Аллергия – это наследственное заболевание иммунной системы, которое проявляется повышенной чувствительностью организма к каким либо веществам (аллергенам).

Согласно общепринятой классификации аллергии бывают:

• Атопический дерматит (реакция ингаляционных аллергенов).
• Блошиная аллергия или блошиный дерматит (реакция на укусы насекомых).
• Пищевая аллергия (реакция на питание и реакция на лекарства).
• Контактный аллергический дерматит (это редкость).

Чаще всего симптомами аллергии у кошек являются:

• Выпадение пучков шерсти.
• Миллиардный (папулокрустозный) дерматит.
• Эозинофильные бляшки.
• Линейные гранулемы (длинные, тонкие, красные поражения).
• Выпадения волос.
• «Дёргающаяся» кожа.
• Повреждённая кожа.

Кажется логичным, что если кошка имеет аллергию на то, что она вдыхает (например, пыльцу растений), у кошки будет насморк; если у кошки аллергия на продукты питания (например, на говядину), то её будет тошнить; при аллергии на укусы насекомых, может развиться отёк, крапивница, сыпь.

В реальности такие симптомы и признаки наблюдаются редко. Вместо этого у кошки возникает зуд (от лёгкого до тяжелого) по телу, и могут развиваться различные поражения в результате самостоятельного травмирования и вторичной инфекции.

Поражения кожи при аллергии часто возникают из-за того, что кошка лижет, кусает и чешет зудящие места. Кошки чрезмерно вылизывают шерсть, зачастую до её полного выпадения на некоторых участках тела. Их кожа становится чувствительной, часто непроизвольно подёргивается. Повреждения на коже у них могут быть разные – от маленьких корочек, до больших красных мокнущих пятен, которые являются местом проникновения бактериальных инфекций. Это ведёт к развитию вторичных заболеваний.

Аллергены – это вещества, которые при попадании в организм вызывают аллергическую реакцию со стороны иммунной системы, сопровождающуюся выработкой антител.

Источником аллергенов могут быть:

• Деревья.
• Трава, пыльца.
• Ткани (шерсть, нейлон) и материалы (пластик, резина).
• Пища и пищевые добавки (некоторые виды мяса, зерна, красители).
• Молочные продукты.
• Домашняя пыль и пылевые клещи.
• Укусы насекомых (блох).

Не вдаваясь в подробности, можно сказать, что причиной, по которой все эти аллергены вызывают у кошки зуд кожи, является то, что при вдыхании, проглатывании или контакте тела с аллергенами, иммунная система заставляет организм вырабатывать белок – антиген, называемый IgE. Это антиген прикрепляется к тучным клеткам, находящимся в соединительной ткани. И когда это произошло, то IgE вызывает выделение различных раздражающих химических веществ, таких как гистамин. У кошки клетки такого типа в значительных количествах присутствуют только в коже, где и происходят такие химические реакции.

Помните, что для возникновения аллергии контакт с аллергеном должен длиться некоторое время, чтобы организм кошки «научился» реагировать на аллерген, исключение составляет аллергия на укусы насекомых, развивающаяся после нескольких укусов.

Аллергия у кошек развивается обычно в возрасте от одного года до трёх лет, в некоторых случаях в более позднем возрасте. Положение усугубляется с возрастом, обычно возникает аллергия на дополнительные вещества и реакция на любой аллерген становится более тяжелой.

Большинство аллергий у кошек относится к ингаляционному типу и являются сезонными (по крайней мере в первое время). Животное может демонстрировать признаки аллергии в течении 2-3 недель, вызванные пыльцой определённых растений, произрастающих в этой местности. Окончательный диагноз и определение аллергена можно установить методом тестирования и методом исключения, которые перечислены ниже.

1. Анализ крови на присутствие антител в крови и в её сыворотке :

• Радиоаллергосорбентный (RAST).
• Твердофазный иммуноферментный анализ ИФА или (Enzyme-Linked immunosorbent Assay) – ЕLISA.

2. Внутрикожное тестирование

Тестирование проводится для разработки специфической терапии для аллергического животного. К сожалению, тесты RAST и ELIZA тесты имеют проблемы внутри их конструкции. Они были первоначально разработаны для людей и циркулирующие антитела, которые они испытывали, разные для людей и животных. И иногда результат является ложным, т. е. другими словами, результаты испытаний показывают, что ваше животное страдает аллергией на что- то, а в действительности это не так. По этой причине, ветеринарные дерматологи могут выбрать внутрикожные тестирования. Однако, при особых обстоятельствах, когда внутрикожное тестирование кожи не может быть выполнено, ELIZA является наиболее точным.

3. Метод исключения

Последовательное устранение из окружения кошки веществ, пока источник аллергии не будет выявлен (этот метод наиболее часто используют при подозрении на пищевую аллергию).

В некоторых случаях нет необходимости выявлять конкретный аллерген, вызывающий проблемы. Например, если ежегодно в один и тот же месяц кошка начинает чрезмерно вылизываться и у неё образуются струпья на голове и теле (миллиардный дерматит). В такой ситуации ей проводят лечение препаратом, который подавляет симптомы аллергии на 3-4 недели. Животное приходит в норму через два дня от начала лечения и спокойно живёт до следующего года, пока проблема не проявится снова.

К сожалению, не всё решается так просто. Часто у кошек со стажем болезни «аллергия» (особенно у пожилых) развиваются эозинофильные бляшки, которые никогда полностью не исчезают. Пораженные участки могут увеличиваться или уменьшатся в результате различных методов лечения, но полностью решить эту проблему не удаётся.

1. Лечение атопического (ингаляционного) дерматита

Устранение причины

Это является важной частью управления атопии. И хотя невозможно полностью устранить все аллергены, многие могут быть сведены до минимума при помощи владельца животного. Для того, чтобы лечение принесло положительный результат, аллергены должны быть идентифицированы с помощью внутрикожного тестирования кожи. Зачастую лечение против аллергии проводят комплексно в сочетании с гигиенической и профилактической обработками.

Местная терапия

Она даёт немедленное, но кратковременное облегчение и сводится к мытью кошки шампунями, а также применению препаратов, устраняющих зуд. Кошек нужно мыть гипоаллергенными шампунями (каллоидный овсяной шампунь) и шампунями, содержащими гидрокортизон.

Применение препаратов (кремы, бальзамы), содержащих гидрокортизон, оправдано при лечении зуда, локализованного на небольших, труднодоступных для вылизывания участках. В силу того, что средства, применяемые при местной терапии, плохо всасываются в кровь, то при использовании в умеренных количествах, не дают долгосрочных побочных эффектов, не вызывают проблем, как при лечении инъекциями и оральными стероидами.

Жирные кислоты

С целью улучшить качество шерсти и блеск, кошкам уже давно были рекомендованы жирные кислоты. Последние исследования показали, что определённые жирные кислоты Омега – 3 очень полезны при лечении аллергии у кошек. Эффект от применения жирных кислот не является мгновенным, только длительное применение от нескольких недель до нескольких месяцев приносит результат при лечении. Омега-3 кислоты безопасны и имеют очень мало побочных эффектов. Исслед ования показывают, что, когда жирные кислоты омега-3 используются в сочетании с обработками, содержащими антигистаминные препараты и диетического питания, использование стероидов может быть уменьшено или прекращено.

Биотин

Биотин является одним из витаминов, оказывающих благоприятное действие при его применении с жирными кислотами для снятия сухости кожи, себореи и зуда у кошек, страдающих аллергией.

Антигистаминные препараты

Большинство антигистаминных препаратов, используемых в ветеринарии, были разработаны для людей и используются в медицине. Каждый из препаратов имеет риск побочных эффектов, поэтому используются только строго по рекомендации ветеринара. Каждая кошка может по разному реагировать на конкретный антигистамин, поэтому часто приходится испытать несколько вариантов лечения, прежде чем будет найден подходящий. При использовании комплексно с планом лечения (избегание, жирные кислоты) применение антигистаминных препаратов у кошек с сильным зудом имеет мягкий седативный эффект.

В ветеринарии, как правило, применяют следующие антигистаминные препараты формы H1.

Циклоспорин

Нелицензированное лекарство средство с атопическим дерматитом использовалось при лечении собак и кошек. Лечение не даёт быстрого результата, эффект наступает через 3-4 недели. Препарат можно использовать кратковременно в период сезонной аллергии или долговременно. Побочными эффектами является часто диарея и рвота.

Стероиды

Стероиды чрезвычайно эффективны для снятия сильного зуда и воспалений. К сожалению, при неправильном применении, они вызывают множество кратковременных и долгосрочных побочных эффектов. Поэтому они должны использоваться с большой осторожностью и в минимальных эффективных дозах. Стероиды используют как последнее средство, если испробованы все возможные способы лечения.

Стероиды применяются в виде инъекций и в виде таблеток. Это лекарства, относящиеся к кортикостероидам, а не к анаболическим стероидам, используемым бодибилдерами. Анаболические стероиды относятся к совершенно другой группе препаратов и при лечении аллергии у кошек не применяются. На рынке представлено множество кортикостероидных препаратов, различающихся по продолжительности и силе воздействия.

Инъекции стероидов. В форме инъекций применяются бетаметазон, дексаметазон, флуметазон, метилпреднизолон и триамцинолон. Эти препараты вводятся, как правило, подкожно или внутримышечно, в течение от одной недели до шести месяцев, в зависимости от продукта, дозы и индивидуальных особенностей кошки.

Пероральный прием (приём лекарства методом проглатывания) позволяет более точно подобрать индивидуальную дозу для кошки, но в некоторых ситуациях инъекции могут быть более эффективны. Инъекции предпочтительнее для кошек, которым очень трудно дать таблетки, или в случае, когда необходима немедленная помощь. Пероральный способ проще и позволяет подобрать индивидуальную дозу препарата в форме таблеток. Обычно лечение начинают с ежедневного приема в течение 3-5 дней, затем доза постепенно уменьшается. Если лечение продолжается более двух недель, доза уменьшается два раза в неделю до достижения минимального уровня, дающего терапевтический эффект. При использовании любых стероидов важно использовать минимально-возможную дозу, позволяющую облегчить симптомы аллергии. Применение такого подхода к лечению, позволяет снизить и даже устранить побочные эффекты.

Побочные эффекты и осложнения, связанные с применением стероидов у кошек могут проявляться независимо от формы препарата и продолжительности лечения. Большинство осложнений, возникающих при приеме минимально-эффективных доз лекарства, быстро проходят при прекращении лечения. Чаще всего осложнения проявляются в виде жажды, повышенного мочеиспускания, повышения аппетита (и веса), депрессии, тяжелого дыхания и поноса.

При длительном приеме возникает риск развития постоянных и более тяжелых последствий: снижение сопротивляемости инфекциями, ухудшение состояния кожи и волос, подавление иммунитета, сахарный диабет, угнетение функций надпочечников, а также проблемы с печенью. Потенциальные проблемы могут быть очень серьезными, однако, следует подчеркнуть, что их появление зависит от дозы принимаемых лекарств.

Несмотря на возможные побочные эффекты, стероиды могут быть эффективны и безопасны при тщательном соблюдении графика приема и дозировки. Тем не менее, из-за наличия более безопасных и эффективных методов лечения, использование стероидов не рекомендуется пока не будут испробованы все остальные методы лечения. Некоторые исследования показывают, что если одновременно со стероидами проводить лечение жирными кислотами и антигистаминными препаратами, то количество стероидов, необходимых для достижения результата можно значительно снизить.

2. Лечение пищевых аллергий

Лечением пищевой аллергии является устранение причины. После того, как ингредиенты были идентифицированы с анализа потребляемых продуктов, они исключаются из рациона. Временное облегчение аллергии можно достичь с помощью жирных кислот, антигистаминных препаратов и стероидов, но устранение продуктов из рациона – является единственным долгосрочным решением проблемы.

Фото из журнала Clinician’s Brief

Journal of Veterinary Internal Medicine

January/February 2014

1. Department of Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, Mississippi State University, Mississippi State, MS

1. Departments of Anatomy, Physiology and Pharmacology, College of Veterinary Medicine, Auburn University, Auburn, AL

Циклоспорин является сильным иммуносупрессивных препаратом, показанным для лечения аутомиммунных заболеваний или для трансплантации органов. Лечение циклоспорином собак используется при ряде хронических воспалительных и иммунообусловленных заболеваний. Циклоспорины (до 9 различных молекул, A–I) являются полипептидными макролидами, которые являются производными почвенных грибов Tolypocladium inflatum (Beauveria nivea),а также продуцируются другими грибами. Циклоспорин А является молекулой, полученной для коммерческого использования в качестве иммуносупрессивного агента. С момента получения циклоспорин стал краеугольным камнем иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов. Циклоспорин был допущен в 1983 г Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США для лечения и предотвращения реакций на трансплантацию в гуманитарной медицине. В ветеринарной медицине компания Novartis Animal Health получила в 2003г от FDA разрешение на выпуск циклоспорина в капсулах (Atopica) для лечения атопии собак. Однако, к этому времени циклоспорин уже использовался в течение многих лет без лицензии при трансплантации почек у собак и кошек и для лечения различных воспалительных и иммунообусловленных состояний.

Циклоспорин является большой липофильной молекулой, которая должна быть растворена до абсорбции в кишечнике. Коммерческий циклоспорин доступен в 2 различных формах для орального применения. Циклоспорин первоначально был одобрен для применения у людей в форме препарата на растительном масле (Sandimmune), но вариабельность оральной биодоступности вызвала выраженные внутри и межиндивидуальные вариации в концентрациях препарата в крови. Более недавняя форма, ультрамикронизированный препарат, разрешенный к применению в 1996 г (Neoral), формировал микроэмульсию при контакте с жидкостями, приводя к более постоянной и предсказуемой абсорбции Оральная биодоступность микроэмульсии улучшалась до 50%, при сравнении с препаратом с растительным маслом. Из-за выраженной вариабельности в биодоступности неультрамикронизированного препарата Sandimmune, он не рекомендован для перорального применения у собак. Только ветеринарная версия препарата Neoral в микроэмульсии, Atopica, одобрена для применения у собак и кошек в США. Ветеринары во многих странах продолжают назначать ультрамикронизированные препараты — дженерики, предназначенные для человека, несмотря на доступность ветеринарных версий. Однако, существуют только ограниченные доказательства того, что препараты -дженерики для человека будут иметь эквивалентную биодоступность у собак, как в сравнении с друг другом, так и в сравнении с Atopica.

Абсорбция

После перорального приема циклоспорин абсорбируется через эпителий тонкого кишечника. Вариабельность в абсорбции препарата на растительном масле ассоциирована с вариациями потока желчи и двигательной активности пищеварительного тракта. Увеличенная предсказуемость абсорбции микроэмульсии отражает ее независимость от этих факторов, хотя оральная биодоступость пока может варьировать от 23 до 45% .

У собак пища может влиять на оральную абсорбцию ультрамикронизированного циклоспорина. Снижение биодоступности и увеличение фармакокинетической вариабельности было установлено в том случае, если ультрамикронизированный циклоспорин назначался с пищей, что вело к необходимости назначать препарат за 2 часа до или после кормления.Более позднее исследование у атопичных собак, однако, не продемонстрировало влияние пищи на клиническую эффективность ультрамикронизированного циклоспорина.

Циклоспорин является одним из многих препаратов, который является субстратом для Р-гликопротеина. В эпителии кишечника Р-гликопротеин локализуется на границе энтероцитов, где он перекачивает различные ксенобиотики из клетки и обратно в клетку. У людей активность Р-гликопротеина тонкого кишечника влияет на абсорбцию в тонком кишечнике и метаболизм циклоспорина. Исследование 3 нормальных и 3 собак с дефицитом гликопротеина Р, наоборот, не показало значительную разницу в фармакокинетике циклоспорина, когда циклоспорин назначался как перорально, так и внутривенно.

В другом исследовании, циметидин, как антагонист H2-рецепторов, назначаемый одновременно с оральным введением ультрамикронизированным циклоспорином, вызывал значительное увеличение времени до развития максимальных концентраций циклоспорина в крови, эффект, который может отражать как увеличенную абсорбцию, так и сниженный клиренс, вследствие ингибиции метаболизма циклоспорина.

Распределение

Циклоспорин имеет высокий аффинность к эритроцитам и липопротеинам плазмы. Вследствие того, что до 50% препарата в крови содержится в эритроцитах, для терапевтического мониторинга (TDM). рекомендуется цельная кровь.При циркуляции циклоспорин широко распределяется, аккумулируюясь в коже, печени, почках и жире собак, приводя к большому обьему распределения.Тканевые концентрации превышают концентрации в сыворотке в 3 -14 раз. Вариабельность обьема распределения способствует вариабельности в силе и времени достижения в крови пика концентрации (Cmax) у собак, с пиком концентраций, обычно наблюдающимся через 2 часа после орального приема ультрамикронизированного циклоспорина. Концентрации в крови затем быстро снижаются за оставшуюся часть интервала дозирования, отражая относительно быстрый период полураспада в течение периода очищения плазмы от препарата.

Метаболизм

Метаболизм циклоспорина происходит в печени, тонком кишечнике и почках, при этом печень является основным органом метаболизма. У собак метаболизм в печени распостраненный и происходит быстро, при этом от 70 до 100% препарата метаболизируется в течение 30 минут. В печени цитохром P-450 3A обеспечивает ключевой путь метаболизма. Метаболизм в тонком кишечнике более вариабелен и более медленный.

Ряд лекарственных препаратов влияет на циклоспорин через ферментную P -450 систему печени. Примеры лекарственных препаратов для человека и животных, которые ингибируют CYP450 3A4, приводя к увеличенным концентрациям циклоспорина в крови, также как препаратов, снижающих концентрации циклоспорина как индукцией ферментов, вовлеченных в метаболизм циклоспорина, так и увеличивающих экскрецию циклоспорина, перечислены в табл 1.

Табл 1 Взаимодействие препаратов с циклоспорином

Clinician’s Brief

December 6, 2012

Alexander Werner, VMD, DACVD, Animal Dermatology Center, Studio City, California

Циклоспорин (CsA) являет циклическим полипептидным иммуносупрессантом, продуцируемым грибом Beauveria nivea. В 2003г в форме микроэмульсии (Atopica) был одобрен Американским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, для лечения атопического дерматита у собак, весящих не менее 2 килограммов. Atopica была выпущена в жидкой форме для кошек и маленьких собак.

Механизм действия

CsA инактивирует фосфорилазу кальциневрина в Т-клетках, предотвращая транскрипцию генов, кодирующих интерлейкин-2 (IL-2), также эффективно, как и других цитокинов, IL-2, необходимый для актвации Т-клеток, особенно влияет на Т-хелперные клетки (Th1, Th2). Как результат, назначение CsA ингибирует активацию Т-клеток, природных клеток -киллеров и клеток Ларгенганса (те. клеток, представляющих антиген); он также снижает количество дермальных и эпидермальных лимфоцитов и макрофагов. Супрессия Th1 или Th2 ответов вызывает толерантность к антигену.

Дополнительные исследования показали, что CsA снижает секрецию и гиперпролиферацию цитокинов кератиноцитов, выпуск гистамина из тучных клеток и рост и дифференциацию В клеток. Несмотря на эти и другие потенциальные иммуномодуляторные эффекты, недостаточно исследований, для того, чтобы установить супрессию гуморального иммунного ответа, также как нарушение аллерген- специфичного IgE серологического или итрадермального тестирования с клещами домашней пыли и антигенами блох.

Поскольку CsA является высоколипофильной молекулой, которая плохо абсорбируется при приеме внутрь, он не должен назначаться в немодифицированном виде (в растительном масле). Модифицированная форма, усиленная гидрофильная микроэмульсия (ME), увеличивает биодоступность от 22% до 35% с и снижает индивидуальную вариабельность абсорбции. По итогам последующих обсуждений рекомендуется использование ветеринарной ME CsA формы (т.е.Atopica). Фармакинетика дженериков CsA варьирует, делая важным внимательное мониторирование пациентов при смене бренда. У автора есть свидетельства неудачного лечения при смене торговой марки дженериками.

Для оптимальной абсорбции, CsA должен назначаться 1 раз в день и не ранее 2 часов до приема или после приема пищи, хотя пролонгированный эффект назначения с пищей может быть незначительным. CsA широко распределяется в организме и связывается преимущественно липопротеинами плазмы. Концентрация в коже может быть в 10 раз больше концентрации в крови. Системный клиренс регулируется первично изоэнзимами цитохрома Р450 в печени; поэтому, элиминация препарата может быть модифицирована медикаментами, которые нарушают ее или конкурируют с этим путем элиминации (напр. противогрибковые азолы).

Показания/ Преимущества

Atopica предназначена (и наиболее часто используется) для лечения атопического дерматита собак и кошек (Фото 1 и 2). Системный обзор и метаанализ эффективности CsA в лечении атопического дерматита собак и кошек выявил равную эффективность в сравнении с глюкокортикоидами. Проводится оценка CsA для лечения различных дерматозов, поражающих собак и кошек и он может быть рассмотрен для лечения многих глюкокортикоид- отвечающих заболеваний.

Фото 1. Семилетняя стерилизованная самка грейхаунда с атопическим дерматитом. Обратите внимание на эритему и экскориации периокулярных регионов и региона губ.

Фото 2. Пациент с фото 1 с выраженной эритемой и экскориациями на плантарной поверхности лапы.

Стандартная доза составляет 5 мг/кг 1 раз в день для собак и 7 мг/кг 1 раз в день для кошек.Пациентам, которые демонстрируют пищеварительные расстройства, может требоваться снижение начальной дозы на 50% в течение 15 дней, а затем увеличение до полной дозы для адаптации к препарату. Альтернативно, могут быть назначены противорвотные препараты в течение индукционного периода (метоклопрамид в дозе 0.2 -0,4 мг/кг каждые 12 часов или маропитанта цитрат в дозе 2 мг/кг 1 раз в сутки в течение первых 4 дней после каждого изменения дозы).Метоклопрамид может увеличить абсорбцию CsA, ускоряя опорожнение желудка; однако, автор не наблюдал негативные клинические эффекты при дозах, используемых в лечении дерматологических состояний у собак. Большинство пациентов демонстрируют заметное уменьшение выраженности симптомов (больше 30%, у одного автора) в пределах 4 недель, хотя максимальное улучшение может быть видно в течение 16 недель.

Как достигается только достаточный эффект (субьективно определяемый владельцем и ветеринаром), препарат может задаваться в полной дозе 1 раз в 48 часов. У некоторых пациентов интервал между приемами препарата может временно увеличиваться или даже может прекращаться прием препарата в период, когда заболевание адекватно контролируется. Пациенты с персистирующими расстройствами пищеварения могут хорошо его переносить и отвечать на него при применении более низких, но более частых доз. Пациенты, которые хорошо переносят препарат, но не достигают достаточного ответа, могут получать более высокие дозы CsA, но автор рекомендует мониторинг CsAв крови при измерении его концентрации в этих случаях.

Противопоказания/Побочные действия

Несмотря на вариабельность у различных пациентов и брендов препарата (т.е. абсорбция препарата, метаболизм, эффект), требуется мониторинг уровней в сыворотке или цельной крови для подбора необходимых доз CsAдля оптимального лечения у большинства больных собак. Концентрации CsA в крови могут мониторироваться у пациентов, получающих дозы выше чем стандартные, пациентов, демонстрирующих персистирующие побочные эффекты или кошек (особенно в течение начального лечения). Поскольку коммерческие лаборатории различаются по референсным интервалам и по тестированию сыворотки или цельной крови, серии образцов должны посылаться в ту же самую лабораторию для сопоставимости.

Побочные реакции на CsA включают пищеварительные расстройства (напр. анорексия, рвота, диарея) в течение индукции, но обычно исчезают в течение нескольких недель. Менее частые побочные реакции у собак включают гипертрихоз, гиперплазию десен и необычные реакции, возможно вследствие бактериальной инфекции (напр. папилломатоз, псориазиформно-лихеноидный дерматит),которые могут быть минимизированы соответствующим назначением антибиотиков и снижением дозы CsA. Редкие случаи побочных эффектов вклчают усиление зуда после назначения препарата у собакм и увеличенная встречаемость инфекций верхних респираторных путей и фатальный токсоплазмоз у кошек.

CsA не рекомендуется для пациентов с вирусной лейкемией кошек и вирусным иммунодефицитом кошек или злокачественной неоплазией в анамнезе. Реактивация латентного токсоплазмоза после применения CsA сообщается в редких случаях трансплантации. Увеличенные уровни глюкозы крови, азота мочевины и уровней креатинина отмечены у кошек, получающих CsA; поэтому, рекомендуется стандартный мониторинг биохимических показателей крови. Ретроспективное исследование частоты мочевых инфекций у собак, леченных CsA, показало в 30% случаев положительные бактериальные культуры в отсутствие клинических симптомов инфекции мочевого тракта. Общий анализ мочи с получением культуры должен быть частью стандартного мониторинга у пациентов, получающих CsA.

Пациенты с нарушенным метаболизмом глюкозы должны внимательно мониторироваться, вследствие сообщений о нарушениях гомеостаза глюкозы после применения CsA. В одном исследовании, сывороточный фруктозамин и концентрации глюкозы крови были значительно выше, а сывороточные концентрации инсулина были значительно ниже после применения CsA. Эффект применения на пациентов, предрасположенных к сахарному диабету остается неясным, сообщений о долговременных исследованиях этого эффекта не имеется. Рекомендуется внимательный мониторинг концентрации глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом в течение индукции терапии CsA.

CsA может взамодействовать с другими препаратами, в связи с его метаболизмом в печени и метаболизомом цитохрома Р450.Одновременное назначение кетоконазола, по сообщениям, значительно снижает эффективную дозу CsA. В недавнем исследовании сообщалось об отсутствии разницы в концентрациях CsA в коже или крови среди собак, получавших 5 мг/кг CsA1 раз в сутки в монорежиме или 2,5 мг/кг CsA.1 раз в сутки с 2,5 мг/кг кетоконазола 1 раз в сутки.

CsA в настоящее время оценивается для лечения различных дерматозов и может быть рассмотре для любого заболевания, отвечающего на кортикостероиды. В кратком обзоре нескольких ветеринарных источников перечисляется около 30 дерматологических заболеваний, при которых назначается CsA. Однако, поскольку количество опубликованных исследований по типу случай-контроль пока ограничено, врачам общей практики не рекомендуется назначать CsA при дерматологических состояниях без надлежащего обследования и диагноза, тщательного обсуждения показаний и побочных эффектов с владельцами, соответствующего мониторинга в течение лечения и/или консультаций с узкими специалистами. Это,может быть, полезный препарат, но его неправомерное использование и/или злоупотребление имеет негативное влияние на пациентов.

В природе существуют вещества, способные подавлять клеточный и гуморальный иммунитет в животном организме, осуществляемый T-лимфоцитами. Это позволило успешно проводить пересадку органов и лечить заболевания, связанные с нарушениями иммунной системы. Одним из таких природных соединений является циклоспорин.

Описание

Открытие данного вещества связано с изучением грибковых штаммов Tolypocladium inflatum и Cylindrocarpon lucidum. Синтезированные ими биологически активные вещества, такие как циклоспорин А и С, проявляют иммунологическую активность в отношении лимфоцитарных клеток крови. Эту особенность впервые открыли в 1972 году ученые из швейцарской лаборатории компании «Сандоз». Было установлено, что по химической структуре циклоспорин является нейтральным липофильным циклическим эндекапептидом с выраженным специфическим иммуносупрессивным действием.

Препараты на его основе оказывают избирательное действие в отношении T-лимфоцитов, подавляют клеточный и гуморальный иммунитет. Циклоспорин в крови ингибирует выработку лимфокинов, что снижает лимфоцитарную активность, однако не оказывает влияния на процесс кроветворения и работу фагоцитов, что говорит о селективном действии данного соединения в организме.

Лекарственные формы

Обязательно должна прилагаться в комплекте с медикаментами, содержащими циклоспорин, инструкция по применению. Кроме прочего, она включает информацию о форме выпуска лекарства. Препараты с этим веществом выпускают в виде:

• мягких капсул с дозировкой 25, 50 и 100 миллиграммов;
• спиртового раствора для приема внутрь со 100 миллиграммами циклоспорина в одном миллилитре раствора;
• масляного раствора для приема внутрь со 100 миллиграммами циклоспорина в одном миллилитре раствора;
• концентрата для изготовления раствора для инфузионного введения с 50 и 650 миллиграммами циклоспорина в одном миллилитре;
• глазных капель с 500 микрограммами циклоспорина в одном миллилитре.

В зависимости от лекарственной формы применение будет разным: для внутреннего приема, для инъекций, для местного применения.

Считается, что по скорости всасывания активного компонента, времени накопления наивысшей концентрации в крови капсулы и раствор для внутреннего приема считаются эквивалентными.

Препарат «Циклоспорин»: аналоги

На фармацевтическом рынке имеется ряд лекарственных средств, выпускаемых в одинаковой фармацевтической форме и оказывающих практически одинаковое действие. Активным веществом у них является циклоспорин. Инструкция по применению синонимы иммунодепрессоров рассматривает как взаимозаменяемые лекарственные средства для подавления иммунных реакций.

Среди капсулированных медикаментов в мягкой желатиновой оболочке и жидких растворов оригинальным является препарат «Сандиммун Неорал» производства швейцарской фармацевтической компании «Новартис». Остальные лекарственные средства считаются воспроизведенными по подобию впервые созданной композиции с веществом циклоспорин. Аналоги, такие как препараты «Циклоспорин Гексал», «Экорал», «Циклопрен», «Циклоспорин А», выпускают в виде капсул или раствора для внутреннего приема или инъекций.

Основное их назначение - уменьшение отторжения при трансплантации внутренних органов или костного мозга. Лечат ими также аутоиммунные заболевания, о чем свидетельствует приложенная к препарату «Циклоспорин» инструкция по применению. Аналоги обладают такими же характеристиками и показаниями к использованию.

Механизм действия препарата «Циклоспорин А»

В основе действия всех иммунодепрессивных лекарств лежит избирательное влияние на Т-лимфоциты. Не исключение и препарат «Циклоспорин А». Инструкция подробно освещает основные фармакодинамические механизмы воздействия активного компонента, который соединяется с рецепторными образованиями внутри клеток. Происходит уменьшение выработки интерлейкинов и интерферона, снижается экспрессия рецепторов к ИЛ-2.

Медикамент "Циклоспорин А" снижает выработку антител, направленных на собственные клетки и ткани организма, которые они считают чужеродными и разрушают. Эта особенность позволяет снизить иммунологические нарушения и уменьшить активность аутоиммунных заболеваний.

Велика эффективность "Циклоспорина А" в отношении аллотрансплантата. Причиной отторжения пересаженных тканей и органов является активация иммунитета, созданного Т-клетками. Именно они активно начинают продуцироваться под действием трансплантационных антигенов и воздействовать на клетки трансплантата, приводя к их гибели.

Действие иммунодепрессора приводит к блокировке звена Т-клеток и ингибированию Т-лимфоцитов, возникающих при иммунных реакциях. Следовательно, эффективность препарата «Циклоспорин А» (инструкция свидетельствует об этом) достигается только после подавления антигенов трансплантата. Посредством разрушения взаимосвязи антигена с антителом предупреждается некроз клеток пересаженных органов.

Для чего применяют

Показания для использования препарата «Циклоспорин» инструкция по применению разделяет на две категории.

К первой относят трансплантацию или пересадку донорских тканей и органов. Медикамент используется для профилактики отторжения подсаженного органа или ткани. Обычно в качестве трансплантатов используют кожу, сердце, костный мозг, легкие, печень, почку, поджелудочную железу. Возможно применение препарата для устранения отторжения при использовании других иммуносупрессоров. Ко второй категории относятся аутоиммунные болезни в тяжелой форме. Также средство назначают при малой эффективности других препаратов.

При каких заболеваниях проводится лечение лекарством «Циклоспорин»? Инструкция по применению в числе показаний выделяет острые формы атопического дерматита и нейродермита, проявления псориаза, ревматоидного артрита, при котором поражаются и воспаляются мелкие суставы. Возможно применение при увеите в среднем и заднем участках глаза, когда воспаляются сосудистая оболочка и сетчатка, и нефротическом синдроме гормонозависимой и гормоноустойчивой природы.

Правила приема

Лечение препаратом рекомендуется проводить только под врачебным наблюдением в условиях стационара. Обычно используют внутреннее применение или капельное внутривенное введение, хотя предпочтение отдается приему внутрь раствора или капсул.

Посуда, применяемая для приготовления раствора для внутривенных инъекций, должна быть из стекла, а не из поливинилхлорида, чтобы не было реакции с касторовым маслом.

Для разведения концентрата используется физиологический 0,9-процентный раствор или 5-процентный раствор глюкозы. Практикуется разведение в пропорциях от 1:20 до 1:100, в зависимости от назначения. Вводится препарат медленно, от двух до шести часов.

Перед пересадкой органов или тканей заранее вводится раствор циклоспорина, примерно за четыре-десять часов. Для предупреждения проявлений аллергии параллельно назначаются противоаллергическое лечение и другие иммунодепрессанты. После двух недель препарата переходят на пероральное применение. Суточная доза, назначенная врачом, принимается за два раза через двенадцать часов.

Капсулы пьют целыми, не вскрывая оболочки, запивают водой. Препарат в жидкой форме перед употреблением внутрь разбавляют водой для питья в стеклянном стакане. В инструкции подробно описано, как нужно распаковывать упаковку и как набирать раствор градуированным шприцом из стеклянного флакона, чтобы правильно отобрать нужное количество препарата. После употребления раствора ополаскивают емкость водой и выпивают эту жидкость, чтобы не было потерь дозы.

Противопоказан одновременный прием лекарства и грейпфрутового сока, который снижает действие препарата, также во время лечения запрещена вакцинация живыми и ослабленными сыворотками от краснухи, полиомиелита, кори, паротита.

Дозировка

При трансплантации взрослым прием начинают с суточной дозы 10-14 миллиграммов на один килограмм веса. По истечении семи-четырнадцати дней лечения измеряется концентрация циклоспорина в крови. На нее влияют скорость всасывания и превращения в организме. Этот показатель важно контролировать, чтобы предотвратить побочные эффекты и исключить негативное взаимодействие с другими лекарствами. После этого суточная доза данного препарата снижается до 3-6 миллиграммов на один килограмм веса, она делится на два использования. Терапевтическое содержание циклоспорина в плазме при этом колеблется в пределах от 110 до 410 нанограммов на один миллилитр.