Иммунная реакция. Иммунитет. Его виды. Органы иммунной системы и их деятельность. Факторы, влияющие на иммунитет. Как укрепить иммунитет

– это комплексный процесс, состоящий в защите организма от проникновения чужеродных объектов, а также в устойчивости к отравляющим веществам. Такими чужеродными объектами являются бактерии и их отходы, вирусы, одноклеточные, паразитарные организмы, чужеродные ткани и органы (внедренные хирургическим путем), опухолевые клетки и т.д.

Вместе с тем иммунная реакция может происходить по разным сценариям. Вначале иммунная система блокирует деятельность чужеродных объектов (иммуногенов), создавая особые химически реактивные молекулы (иммуноглобулины), ингибирующие деятельность иммуногенов.

Иммуноглобулины создаются лимфоцитами, которые являются основными клетками иммунной системы. Существует два основных вида лимфоцитов, при совместной активности создающих все виды иммунных реакций: T-лимфоциты (T-клетки) и B-лимфоциты (B-клетки). T-лимфоциты при восприятии чужеродного материала сами осуществляют иммунный ответ – уничтожают генетически чужеродные клетки. T-лимфоциты – это основа клеточного иммунитета.

Гуморальный иммунитет

B-лимфоциты нейтрализуют чужеродные объекты дистанционно, создавая особые химически реактивные молекулы – антитела. B-лимфоциты – это основа гуморального иммунитета.

Существует пять классов антител: IgM, IgD, IgE, IgG, IgA. Основным классом иммуноглобулинов ялвятеся IgG. Антитела IgG составляют около 70% от всех антител. Иммуноглобулины IgA составляют около 20% всех антител. Антитела остальных классов составляют всего 10% от всех антител.

Когда происходит гуморальная иммунная реакция, уничтожение чужеродного материала происходит в плазме крови в виде химической реакции. Иммуноглобулины, созданные вследствие иммунной реакции, могут оставаться на многие годы и десятилетия, обеспечивая организм защитой от повторного заражения, например свинкой , ветрянкой , краснухой . Благодаря этому процессу возможна вакцинация .

T-клетки отвечают за иммунный ответ на двух уровнях. На первом уровне они способствуют обнаружению чужеродного материала (иммуногена) и активируют B-клетки к синтезу иммуноглобулинов. На втором уровне, после стимуляции B-клеток к выработке иммуноглобулинов, T-клетки начинают расщеплять и разрушать чужеродный материал напрямую.

Такая активированная T-клетка уничтожает вредоносную клетку, сталкиваясь и прикрепляясь к ней вплотную – поэтому их стали называть клетками-убийцами или T-киллерами.

Клеточный иммунитет

Клеточная иммунная защита была открыта И.И. Мечниковым в конце XIX века. Он доказал, что защита организма от заражения микроорганизмами происходит благодаря способности особых клеток крови прикрепляться и расщеплять вредоносные микроорганизмы.

Этот процесс назвали фагоцитозом, а клеток-убийц, выслеживающих чужеродные микроорганизмы – фагоцитами. Синтез иммуноглобулинов и процесс фагоцитоза являются специфическими факторами иммунитета человека.

Неспецифический иммунитет

Помимо специфических, имеются неспецифические факторы иммунитета. Среди них:
непропускание возбудителей инфекции эпителием;
присутствие в кожных выделениях и желудочном соке веществ, негативно воздействующих на инфекционные агенты;
наличие в плазме крови, слюне, слезах и т.д. особых энзимных систем, расщепляющих бактерий и вирусов (например, мурамидаза).

Защита организма осуществляется не только разрушением внедряющегося в него генетически чужеродного материала, но и выведением из органов и тканей уже локализовавшихся в них иммуногенов. Известно, что вирусы , бактерии и отходы их жизнедеятельности, а также погибшие бактерии транспортируются наружу через потовые железы, мочевыделительную систему и кишечник.

Еще одним неспецифическим механизмом защиты служит интерферон – антивирусная белковая структура, синтезируемая инфицированной клеткой. Перемещаясь по внеклеточному матриксу и попадая в здоровые клетки, этот белок защищает клетку от вируса и от системы комплемента – комплекса белков, постоянно присутствующих в плазме крови и других жидкостях организма, которые уничтожают клетки, содержащие чужеродный материал.

Защита организма ослабевает чаще всего из-за несоблюдения

ветствующих лимфоцитов, синтезирующих специфические иммунные глобулины. С этого момента организм становится готовым запустить антителогенез против любого антигена.

Кроме указанного, существует ряд других возможных механизмов индукции специфических иммунных реакций.

1. Синтез антител после перенесенных инфекций и бактериносительство.

2. Продукция антител, индуцированная перекрестно-регулирующими антигенами представителей нормальной микрофлоры кишечника, других полостей и поверхностей с патогенной флорой.

3. Образование сети антиидиотипических антител, несущих «внутренний образ» антигена. Исходя из этой теории, антитела против какой-дибо антигеннной детерминанты способны индуцировать образование антиидиотипических антител, взаимодействующих как с антителом-индуктором, так и с антиген-связывающими рецепторами. При определенной конценрации такие антидиотипические антитела без ввведения извне причинного антигена, могут обеспечить специфический антительный иммунный ответ.

4. Высвобождение депонированных в организме антигенов при повышении проницаемости мембран клеток, их содержащих, в результате действия эндо- и экзотоксинов, кортикостероидов, низкомолекулярных нуклеиновых кислот, облучения и других факторов. Редепонированные таким образом антигены способны при определенных условиях запустить специфический иммунный ответ.

Существует ряд неспецифических механизмов регуляции иммунных реакций.

1. Диета. Установлено, что пищевой рацион без животных белков снижает образование иммунных глобулинов. Исключение из питания нуклеиновых кислот даже при сохранении достаточной калорийности вызывает торможение клеточного иммунитета. Такой же эффект обусловливается дефицитом витаминов. Недостаток цинка вызывает вторичную иммунологическую недостаточность по главным звеньям иммунитета. Продолжительное голодание способствует резкому понижению иммунологической реактивности и общей сопротивляемости к инфекциям.

2. Кровопускания. Этот способ лечения имеет многовековую историю, однако иммунологические эффекты воздействия установлены недавно, физиологические по дозе кровопускания обусловливают стимуляцию антителогенеза к широкому спектру антигенов. Более

значительные кровопускания вызывают образование фактора, тормозящего активность макромолекулярных антител, т.е. реализуют регуляцию этого механизма защиты. Таким образом, реализуется способ временноого снижения активности циркулирующих антител без блокирования процесса их образования.

Кроме перечисленных механизмов, существуют также внутренние регуляторы иммуногенеза.

3. Иммуноглобулины и продукты их деградации. Накопление в организме или IgM с одновременным поступлением антигена неспецифически стимулируют иммунный ответ на него, IgCl, напротив, наделены способностью тормозить образование специфических антител в таких условиях. Однако при образовании комплекса антигенантитело в избытке иммунного глобулина наблюдается эффект стимуляции иммунного ответа, особенно вторичного, в тот период, когда содержание антител после первичной иммунизации резко снижено, но следовая их концентрация еще определяется. Следует отметить, что продукты катаболического разрушения этих белков также обладают высокой биологической активностью. F(ab)2 фрагменты гомологического IgO способны неспецифически усиливать иммуногенез. Продукты расщепления Fc-фрагмента иммуноглобулинов различных классов усиливают миграцию и жизнеспособность полиморфноядерных лейкоцитов, презентировавние антигена А-клетками, благоприятствуют активации Т-хелперов, повышают иммунную реакцию на тимусзависимые антигены.

4. Интерлейкины. К интерлейкинам (ИЛ) относятся факторы полипептидной природы, не относящиеся к иммуноглобулинам, синтезируемые лимфоидными и нелимфоидными клетками, обусловливающими прямое действие на функциональную активность иммунокомпентентных клеток. ИЛ не способны самостоятельно индуцировать специфический иммунный ответ. Они его регулируют. Так, ИЛ-1 в числе прочих эффектов, активизирует пролиферацию сенсибилизированных антигеном Т- и В-лимфоцитов, ИЛ-2 усиливает пролиферацию и функциональную активность В-клеток, как, впрочем и Т-лимфоцитов, их субпопуляций, НК-клеток, макрофагов, ИЛ-3 является ростовым фактором стволовых и ранних предшественников гемопоэтических клеток, ИЛ-4 повышает функцию Т-хелперов, реализует пролиферацию активированных В-клеток. Кроме того, ИЛ- 1,2,4 в той или иной степени регулируют функцию макрофагов. ИЛ-5 способствует пролиферации и дифференцировке стимулированных

Рис 1. Классификация имунитета

В-лимфоцитов, регулирует передачу хелперного сигнала с Т- на В- лимфоциты, способствует созреванию антителообразующих клеток, вызывает активацию эозинофилов. ИЛ-6 стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лимфоцитов, селезеночных клеток и дифференцировку Т-лимфоцитов в цитотоксические, активирует пролиферацию предшественников гранулоцитов и макрофагов. ИЛ-7 является ростовым фактором пре-В- и пре-Т-лимфоцитов, ИЛ-8 выполняет роль индуктора острой воспалительной реакции, стимулирует адгезивные свойства нейтрофилов. ИЛ-9 стимулирует пролиферацию и рост Т- лимфоцитов, модулирует синтез IgE, IgD В-лимфоцитами, активированными ИЛ-4. ИЛ-10 подавляет секрецию гамма-интерферона, синтез макрофагами фактора некроза опухоли, ИЛ-1, -3, -12; хемокинов. ИЛ-11 практически идентичен по биологическим потенциям с ИЛ-6, регулирует предшественников гемопоэза, стимулирует эритропорез, колониеобразование мегакариоцитов, индуцирует острофазовые белки. ИЛ-12 активизирует нормальные киллеры, дифференцировку Т-хелперов (Тх0 и Тх1) и Т-супрессоров в зрелые цитоксические Т- лимфоциты. ИЛ-13 подавляет функцию мононуклеарных фагоцитов. ИЛ-15 сходен по действию на Т-лимфоциты с ИЛ-12, активизирует нормальные киллерные клетки. Недавно выделен ИЛ-18, образуемый активированными макрофагами и стимулирующий синтез Т-лимфоцитами интерферонов (Инф), а макрофагами - ИЛ-1, -8 и ТНФ. Таким образом, Ил способны влиять на основные компоненты иммунологических реакций на всех этапах их развертывания. Следует, однако, заметить, что группа интерлейкинов входит в состав более широкой группы цитокинов - белковых молекул, образуемых и секретируемых клетками иммунной системы. В настоящее время они подразделяются на интерлейкины, колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы некроза опухоли (ФНО), интерфероны (Инф), трансформирующие факторы роста (ТФР). Функции их чрезвычайно разнообразны. Например, воспалительные процессы регулируются противовоспалительными (ИЛ-1, -6, -12, ТНФ, Инф) и противовоспалительными цитокинами (ИЛ-4, -10, ТФР), специфические иммунологические реакции - ИЛ-1, -2, -4, -5, -6, -7, -9, -10, -12, -13, -14, -15, ТФР, Инф; миеломоноцитопоэз и лимфопоэз - Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-3, -5, -6, -7, -9, ТФР.

5. Интерферон. Как уже говорилось, к числу регуляторов иммуногенеза относятся интерфероны. Это белки с молекулярной массой от 16000 до 25000 дальтон, они продуцируются различными клетками,

реализуют не только противовирусный эффект, но и регулируют иммунологические реакции. Известны три типа интерферонов: α- лейкоцитарный интерферон образуется нулевыми клетками, фагоцитами, его индукторами являются клетки злокачественных опухолей, ксеногенные клетки, вирусы, митогены В-лимфоцитов; β-фибробластный интерферон вырабатывается фибробластами и эпителиальными клетками, индуцируется двуспиральной вирусной РНК и другими, в том числе естественными, нуклеиновыми кислотами, многими патогенными и сапрофитными микроорганизмами; γ-иммунный интерферон, его производителями служат Т-и В-лимфоциты, макрофаги, а индукторами - антигены и митогены Т-клеток; γ-интерферон высокоактивен, наделен специфичностью эффектов против определенных агентов.

Интерферон, индуцируемый иммунокомпетентными клетками, при определенных условиях проявляет иммуностимулирующие свойства. В частности, α-интерферон увеличивает продукцию иммуноглобулинов, усиливает ответ В-лимфоцитов на специфический хелперный фактор. Однако при увеличении концентрации интерферона или его синтезе до иммунизации отмечается подавление антителогенеза на тимусзависимые и тимуснезависимыые антигены. Действие интерферона на реакции клеточного иммунитета также носит модулирующий характер. В периоде до развертывания ГЗТ интерферон ее подавляет, в момент ее индукции - стимулирует. По-видимому, непосредственная регуляция иммунного ответа реализуется через усиление экспрессии мембранных белков лимфоцитами. Особенно это качество выражено у α-интерферона.

6. Система комплемента состоит примерно из 20 сывороточных белков крови, некоторые из них представлены в плазме в форме проферментов, которые могут активизироваться другими ранее активизированными компонентами системы или иными ферментами, например, плазмином. Имеются также и специфические ингибиторы ферментативной и неферментативной природы. Тот факт, что активаторами системы комплемента могут быть иммуноглобулины, иммунные комплексы и другие участники иммунных реакций, а также то, что клетки иммунной системы (лимфоциты, макрофаги) имеют рецепторы для компонентов системы, обосновывает ее регулирующую роль в иммуногенезе.

Существуют два пути активации системы комплемента - классический и альтернативный. Индукторами классического пути явля-

ются JgG1, G2, G3, JgM, входящие в состав иммунных комплексов, а также некоторые другие вещества. Альтернативный путь индуцируется различными агентами (агрегированными теплом IgA, M, G) и некоторыми другими соединениями. Этот процесс сливается с классическим в один общий каскад на стадии фиксации компонента С3. Данная разновидность активации требует присутствия Mg2+.

Видимо, функция комплемента in vivo состоит в предотвращении формирования больших иммунных комплексов. Поэтому в здоровом организме их возникновение достаточно затруднено. Запуск каскада активации комплемента формирующимися иммунными комплексами приводит к образованию его различных фрагментов, обуславливающих в организме процессы, нормальный ход которых нередко изменяется при нарушениях в системе комплемента. Так, у людей, дефицитных по каким-либо компонентам комплемента, часто возникает волчаночноподобный синдром или болезни иммунных комплексов.

В процессе активации комплемента образуются ряд факторов с иммуннотропным действием. Так, фрагменты С3а, С5а, С5В67 обладают хемотактическим эффектом, способствуя направленной аккумуляции клеток. Взаимодействие фрагмента с С3-рецепторами на В-лимфоцитах индуцирует активацию этих клеток митогенами и антигенами. С другой стороны, некоторые В-митогены и Т-независимые антигены индуцируют альтернативный путь активации комплемента.

7. Миелопептиды. Миелопептиды в процессе нормального метаболизма синтезируются клетками костного мозга различного вида животных и человека, не имеют аллогенного и ксеногенного ограничения. Представляют собой комплекс пептидов, не способных индуцировать иммунный ответ, но обладающих иммунорегуляторными свойствами. Они способны стимулировать антителообразование на пике иммунного ответа, в том числе при дефиците количества антителообразующих клеток или использовании слабоиммунногенных антигенов. Мишенями для модуляторов являются Т- и В-лимфоциты, а также макрофаги. Они переводят клетки иммунологической памяти в антителообразующие без деления, инактивируют Т-супрессоры, положительно влияют на дифференцировку предшественников цитолитических лимфоцитов и пролиферацию и дифференцировку столовых клеток, увеличивают содержание общих Т-лимфоцитов, Т-хелперов, интенсифицируют РБТЛ Т-клеток на ФГА и В-клеток на PWM. Кроме иммуннорегуляторных потенций, миелопептиды обла-

дают опиатноподобной активностью, вызывают налоксонзависимый аналгетический эффект, связываются с опиатными рецепторами мембраны лимфоцитов и нейронов, участвуя, таким образом, в нейроиммунном взаимодействии.

МП-2 обладает противоопухолевой активностью, отменяя ингибиторное действие лейкозных клеток на функциональную активность Т- лимфоцитов; он модифицирует экспрессию на них CD3- и CD4-анти- генов, нарушенную растворимыми продуктами опухолевых клеток.

8. Пептиды тимуса. Особенностью модуляторов тимического происхождения является то, что они синтезируются вилочковой железой постоянно, а не в ответ на антигенный стимул. К настоящему времени из тимуса получен ряд ииммунологически активных факторов: Т-активин, тималин, тимопоэтины, тимоптин и др. Молекулярная масса модуляторов составляет в среднем от 1200 до 6000 дальтон. Некоторые исследователи называют их тимусными гормонами. Все эти препараты близки по своему действию на иммунную систему. При сниженных показателях иммунного статуса тимусные модуляторы способны повышать качество Т-лимфоцитов и их функциональную активность, способствуют трансформации незрелых Т-клеток в зрелые, стимулируют распознавание тимусзависимых антигенов, хелперную и киллерную активность. Одновремкнно они активизируют продукцию антител и могут способствовать отмене иммунологической толерантности к некоторым антигенам, повышают выработку α- и γ-интерферонов, интенсифицируют фагоцитоз нейтрофилов, и макрофагов, активизируют факторы неспецифической антиинфекционной резистентности и процессы регенерации тканей.

9. Эндокринная система. Уже давно установлено, что важнейшими регуляторами иммунологического гомеостаза являются эндогенные гормоны. В спектре действия этих соединений находятся неспецифическая стимуляция и ингибиция специфических иммунных реакций, запущенных конкретными антигенами. Сами гормоны индукторами иммунного ответа быть не могут. Следует сразу отметить, что гормоны действуют в тесной связи друг с другом, когда одни вещества инициирууют секрецию других. Существует также четкая зависимость дозы-эффекта. Низкие концентрации, как правило, активируют, а высокие супрессируют иммунологические механизмы.

Кортизол относится к глюкортикоидам, регулирует углеводный обмен и одновременно супрессирует клеточные и гуморальные иммунные реакции. Отмечается подавление антителообразования

при первичном и вторичном иммунном ответах. В принципе за счет лизиса лимфоидных клеток обусловленных кортизолом, возможен выход антител и развитие таким образом анамнестической антительной реакции.

Минералокортикоиды (дезоксикортикостерон и альдостерон) играют важную роль в электролитном обмене. Они задерживают в организме натрий и увеличивают выход калия. Оба гормона усиливают воспалительную реакцию, продукцию иммунных глобулинов.

Установлено, что почти все гормоны аденогипофиза (СТГ, АКТГ, гонадотропные) влияют на иммунокомопетентные клетки. Например, АКТГ стимулирует секрецию коры надпочечников и таким образом воспроизводит эффекты кортизона, т.е. подавляет иммунологические реакции.

Соматотропный гормон, напротив, стимулирует воспаление, пролиферацию плазматических клеток, интенсифицирует клеточные механизмы.

Тиреотропный гормон восстанавливает подавленную различными факторами пролиферацию клеток. Околощитовидные железы, регулирующие содержание Са2+ в плазме, изменяют митотическую активность клеток костного мозга и тимуса. Гормон нейрогипофиза - вазопрессин, стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов. Пролактин ингибирует РБТЛ на ФГА и увеличивает дифференцировку Т-лимфоцитов. Эстрогены (эстрадиол и эстрон) усиливают функцию фагоцитов, образование γ-глобулинов. Эстрогены, способны отменить иммуносупрессорный эффект кортикостероидов. Подобные эффекты установлены у фоллитропина, пролактина, лютропина. Однако в больших концентрациях указанные гормоны подавляли иммунологические реакции. Наконец, андрогены оказались наделенными в основном иммуносупрессорнными свойствами, ориентированными главным образом против гуморального звена иммунитета.

10. Метаболические процессы в организме активно влияют на состояние иммунной системы. Накопление в организме продуктов перекисного окисления липидов, бета-липопротеидов, холестерина, биогенных аминов, снижение пула циркулирующих низкомолекулярных нуклеиновых кислот, супрессия антиоксидантной системы обусловливают также угнетение иммунологической реактивности.

При этом продукты ПОЛ отрицательно зависят от АОС, содержания Т-клеток (CD3+), их регуляторных субпопуляций (CD4+, CD8+), положительно - от концентрации ЦИК, биогенных аминов, острофа-

зовых белков и т.д. Антиоксидантная система находится с биогенными аминами в обратной зависимости.

В целом, развитие патологии сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов, что приводит к увеличению уровня холестерина, β-липопротеидов, сопровождаясь снижением активности антиоксидантной защиты, накоплением биогенных аминов. Указанные изменения происходят на фоне формирования у больных диснуклеотидоза, нарушения белково-синтетических процессов, реализуемых по схеме ДНК-РНК-белок. Это приводит, с одной стороны, к угнетению выраженности иммунных, особенно клеточных реакций, дисбалансу регуляторных субпопуляций, с другой - к провокации развития аллергии, с третьей - к функциональным и деструктивным изменениям клеток различных систем организма, с четвертой - к расстройствам, тесно связанным с иммунной нейроэндокринной регуляции гомеостаза.

Таким образом, если специфичность иммунных реакций определяется характеристикой причинного антигена, то их выраженность зависит от множества причин. Она может быть недостаточной или слишком сильной, кратковременной или избыточно пролонгированной. Эти обстоятельства диктуют необходимость коррекции выраженности иммунологических реакций. В естественных условиях функционирование лимфоидных клеток с одной стороны подвержено стимулирующему действию тимусных факторов, а с другой - тормозному влиянию эндогенных кортикостероидов. Нерациональное вмешательство в деятельность иммунной системы с целью стимуляции или супрессии ее звеньев может расстроить этот баланс и привести к иммунопатологии.

1.1. ФОРМЫ ИММУНИТЕТА

Специфический иммунный ответ развивается в организме параллельно с развитием инфекции или после вакцинации и приводит к формированию ряда специфических эффекторных механизмов противоинфекционной защиты:

1. Гуморальный иммунный ответ (В–лимфоцит);
2. Клеточный иммунный ответ (Т–лимфоцит);
3. Иммунологическая память (Т– и В–лимфоциты);
4. Иммунологическая толерантность.

К этим механизмам относятся эффекторные молекулы (антитела) и эффекторные клетки (Т–лимфоциты и макрофаги) иммунной системы.

Гуморальные иммунные реакции

В гуморальных иммунных реакциях участвуют три клеточных типа: макрофаги (Аг–представляющие клетки), Т–хелперы и В–лимфоциты.

Аг–представляющие клетки фагоцитируют микроорганизм и перерабатывают его, расщепляя на фрагменты (процессинг Аг). Фрагменты Аг выставляются на поверхности Аг–представляющей клетки вместе с молекулой МНС. Комплекс «Аг–молекула МНС класса II» предъявляется Т–хелперу. Распознавание комплекса Т–хелпером стимулирует секрецию ИЛ–1 макрофагами.

Т–хелпер под действием ИЛ–1 синтезирует ИЛ–2 и рецепторы к ИЛ–2; последний стимулирует пролиферацию Т–хелперов, а также ЦТЛ. Таким образом, после взаимодействия с Аг–представляющей клеткой Т–хелпер приобретает способность отвечать на действие ИЛ–2 бурным размножением. Биологический смысл этого явления состоит в накоплении Т–хелперов, обеспечивающих образование в лимфоидных органах необходимого пула плазматических клеток, вырабатывающих АТ к данному Аг.

В–лимфоцит. Активация В–лимфоцита предполагает прямое взаимодействие Аг с молекулой Ig на поверхности В–клетки. В этом случае сам В–лимфоцит перерабатывает Аг и представляет его фрагмент в связи с молекулой МНС II на своей поверхности. Этот комплекс распознает Т–хелпер, отобранный при помощи того же Аг. Узнавание рецептором Т–хелпера комплекса Аг–молекула МНС класса II на поверхности В–лимфоцита приводит к секреции Т–хелпером ИЛ–2, ИЛ–4, ИЛ–5, ИЛ–6, под действием которых В–клетка размножается, образуя клон плазматических клеток (плазмоцитов). Плазмоциты синтезируют антитела. Часть зрелых В–лимфоцитов после антигензависимой дифференцировки циркулируют в организме в виде клеток памяти.

Антитела, специфически взаимодействуя с антигенными детерминантами (эпитопами) на поверхности микроорганизмов, образуют с ними иммунные комплексы, что ведет к активации мембраноатакующего комплекса системы комплемента и лизису микробных клеток. Кроме того, иммунные комплексы, включающие микроорганизмы и специфические антитела, быстрее и легче захватываются фагоцитирующими клетками организма при участии Fc–рецепторов. При этом ускоряется и облегчается внутриклеточная гибель и переваривание. Защитная роль антител в антитоксическом иммунитете определяется также их способностью нейтрализовать токсины. Секреторные иммуноглобулины класса А обеспечивают местный специфический иммунитет слизистых оболочек, препятствуя прикреплению и проникновению патогенных микроорганизмов.

Рис. 1. Гуморальный иммунный ответ.
В результате кооперации макрофагов, Т–хелперов и В–лимфоцитов и дальнейшей дифференцировки
В–лимфоцитов в плазматические клетки, последние продуцируют антитела, которые нейтрализуют антиген.

Клеточные иммунные реакции

В очаге иммунного воспаления Т–эффекторы ГЗТ, активированные при контакте с микробными антигенами, продуцируют лимфокины, индуцирующие микробоцидные механизмы фагоцитов. В результате усиливается внутриклеточная гибель захваченных фагоцитами возбудителей.

Другой механизм гибели зараженных клеток носит название антителозависимой цитотоксичности (АЗЦТ). Он заключается в распознавании микробных антигенов на мембране зараженной клетки–»мишени» антителами, адсорбированными на Fc–рецепторах NK–клеток или макрофагов. При этом цитотоксичность является результатом действия лизосомных ферментов и других продуктов секреции данных клеток.

Рис. 2. Клеточный иммунный ответ опосредован активированными
Т–хелперами макрофагами и другими фагоцитирующими клетками, а также цитотоксическими Т–лимфацитами.

Иммунологическая память

Иммунологическая память – способность организма отвечать на повторное введение антигена иммунной реакцией, характеризующейся большей силой и более быстрым развитием.

Клетки иммунологической памяти – долгоживущие Т– и В–лимфоциты, сохраняющие многие годы способность реагировать на повторное введение антигена, так как вырабатываются рецепторы к этому антигену. Иммунологическая память проявляется как ускоренный специфический ответ на повторное введение антигена.

Иммунологическая память к антигенным компонентам окружающей среды лежит в основе аллергических заболеваний, а к резус–антигену (возникает при резус–несовместимости беременности) – в основе гемолитической болезни новорожденных. Феномен иммунологической памяти используется в практике вакцинации людей.

Иммунологическая толерантность

Иммунологическая толерантность – явление, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти, проявляющееся в том, что на введение антигена вместо выработки иммунитета в организме развивается ареактивность, инертность, отсутствие ответа на антиген.

Иммунный ответ против собственных тканей организма в нормальных условиях не развивается, т.е. иммунная система толерантна к подавляющему большинству Аг тканей организма (аутоантигены). Искусственная толерантность к чужеродным Аг может быть вызвана иммунизацией по определенной схеме (например, толерантность «низкой дозы» – дробное введение Аг в возрастающих количествах или толерантность «высокой дозы» – однократное введение Аг в высокой дозе).

1.2. ВИДЫ ИММУНИТЕТА

Многообразие систем защиты организма позволяют человеку оставаться невосприимчивым к действию инфекционных агентов.

Видовой иммунитет (врожденный) – генетически закрепленная невосприимчивость присущая каждому виду. Например, человек никогда не заболевает чумой крупного рогатого скота. Крысы резистентны к дифтерийному токсину.

Приобретенный иммунитет формируется в течение жизни индивидуума и не передается по наследству; может быть естественным и искусственным, активным и пассивным.

Естественно приобретенный иммунитет (активный) развивается после перенесенного инфекционного заболевания, протекавшего в клинически выраженной форме, либо после скрытых контактов с микробными Аг (так называемая бытовая иммунизация). В зависимости от свойств возбудителя и состояния иммунной системы организма невосприимчивость может быть пожизненной (например, после кори), длительной (после брюшного тифа) или сравнительно кратковременной (после гриппа).

Инфекционный (нестерильный) иммунитет – особая форма приобретенной невосприимчивости; не является следствием перенесенной инфекции, обусловлен наличием инфекционного агента в организме. Невосприимчивость исчезает сразу после элиминации возбудителя из организма (например, туберкулез; вероятно, малярия).

Естественный пассивный иммунитет связан с переносом IgG от матери к плоду через плаценту (передача по вертикали) или с грудным молоком (SIgA) новорожденному. Это обеспечивает устойчивость новорожденного ко многим возбудителям в течение некоторого, обычно индивидуально варьирующего срока.

Искусственно приобретенный иммунитет. Состояние невосприимчивости развивается в результате вакцинации, серопрофилактики (введение сыворотки) и других манипуляций.

Активно приобретенный иммунитет развивается после иммунизации ослабленными или убитыми микроорганизмами либо их антигенами. В обоих случаях организм активно участвует в создании невосприимчивости, отвечая развитием иммунного ответа и формированием пула клеток памяти.

Пассивно приобретенный иммунитет достигается введением готовых АТ или, реже, сенсибилизированных лимфоцитов. В таких ситуациях иммунная система реагирует пассивно, не участвуя в своевременном развитии соответствующих иммунных реакций.

Иммунитет может формироваться против микроорганизмов, их токсинов, вирусов, антигенов опухолей. В этих случаях иммунитет называют антимикробным, антитоксическим, антивирусным, противоопухолевым соответственно. При трансплантации несовместимых тканей возникает трансплантационный иммунитет (реакция отторжения трансплантата).

Поступление в организм антигена через дыхательные пути, пищеварительный тракт и другие участки слизистых поверхностей и кожи нередко обуславливает развитие выраженной локальной иммунной реакции. В таких случаях речь идет о местном иммунитете.

1.3. РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

Интенсивность и продолжительность иммунного ответа контролируется и регулируется при участии ряда механизмов обратной связи на генетическом, клеточном и организменном уровнях.

Генетический контроль иммунного ответа связан с наличием конкретных генов, контролирующих синтез и выход специфических рецепторов на поверхность иммунокомпетентных клеток, что непосредственно влияет на уровень представления и распознавания антигена.

Иммунная система представляет собой комплекс взаимодействующих клеток, связанных между собой внутренними регуляторными связями посредством цитокинов.

На уровне организма осуществляется взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем, иммунный ответ контролируется и регулируется нейрогуморальными механизмами, среди которых ведущую роль играют кортикостероидные гормоны, подавляющие процессы пролиферации, дифференцировки и миграции лимфоидных клеток и ингибирующие биосинтез интерлейкинов.

Воспаление – сумма защитно–адаптивных реакций, развивающихся в тканях при их повреждении; впоследствии они могут полностью восстанавливать свою структуру и функции либо в них формируются стойкие дефекты. Хорошо известны классические признаки, характеризующие острое воспаление: покраснение, отек, боль, локальное повышение температуры и нарушение функций органа или ткани. Если интенсивность острой реакции оказывается недостаточной для элиминации возбудителя, то она меняет свои характеристики и принимает хроническое течение.

С позиции защиты от патогенов большинство системных реакций острого воспаления резко изменяет лимфо– и кровообращение в очаге. Вазодилатация и повышение проницаемости капилляров облегчает выход из просвета капилляров больших молекул (например, компонентов комплемента) и полиморфонуклеаров. Весьма важным фактором является снижение рН в воспаленных тканях, обусловленное преимущественно секрецией молочной кислоты фагоцитами. Снижение рН оказывает губительное действие на бактерии, повышает микробицидную активность низкомолекулярных органических кислот и снижает резистентность к действию антимикробных химиопрепаратов.

Любое инфекционное воспаление начинается с запуска комплементарного каскада и активации свертывающей системы, многие компоненты которых известны как медиаторы воспалительных реакций.

Типы иммунного ответа. Иммунный ответ — это реакция организма на внедрение чуждых ему макромолекул. Вещество, способное вызвать специфический иммунный ответ, называется антигеном.

Иммуногенность антигена, т. е. способность вызывать иммунный ответ, зависит не только от его чужеродности, но и от молекулярной массы (молекулы массой менее 5000 обычно не иммуногенны), структурной гетерогенности, устойчивости к разрушению ферментами, вида животных.

В природе существует громадное множество антигенов животного, растительного и микробного происхождения. Они могут быть классифицированы по разным признакам, в том числе и по характеру специфичности (видовые, групповые, гетерогенные, стадиоспецифические в онтогенезе и др.). Примерами антигенов могут служить, в частности, антигены гистосовместимости, участвующие в распознании и устранении аномальных клеток организма или трасплантированных тканей; аллергены животного и растительного происхождения (пыльца, чешуйки кожи, волосы, перья и др.), вызывающие повышенную чувствительность организма; групповые антигены крови — глюкопротеиды, которые хотя и не вызывают образования антител в организме, но реагируют с ними in vitro.

Известны два основных типа иммунных ответов организма на антиген — гуморальный и клеточный. Ответ гуморального типа состоит в выработке антител, которые циркулируют в крови и специфически связываются с чужеродными организму молекулами. Иммунный ответ клеточного типа включает образование специализированных клеток, реагирующих с антигеном посредством его связывания и последующего разрушения. Клеточный иммунитет обращен в основном против клеточных антигенов — бактерий, патогенных грибов, чужеродных клеток и тканей (пересаженных или опухолевых).

Два основных типа иммунных реакций опосредуются разными классами лимфоцитов: за гуморальный иммунитет ответственны В-лимфоциты, за клеточный — Т-лимфоциты. У животных с удаленным в раннем возрасте тимусом нарушаются, однако, не только клеточные иммунные реакции, но и понижается способность к выработке антител. Это связано с тем, что некоторые Т-клетки «кооперируются» с В-клетками в процессе формирования гуморального иммунитета.

Механизм иммунного ответа. До стимуляции антигеном («в покое») Т- и В-лимфоциты морфологически мало различимы. Отдифференцировать их можно либо путем выявления иммуноглобулинов — рецепторов на поверхности В-лимфоцитов, либо путем определения рецепторов к бараньим эритроцитам на поверхности Т-лимфоцитов (реакция образования «эритроцитарных розеток»).

Рис. Схема участия Т- и В-лимфоцитов в клеточном и гуморальном иммунитете.

Под влиянием антигена происходят пролиферация и дифференцировка и тех и других клеток. Активированные Т-клетки трансформируются в лимфобласты, которые дают начало нескольким субпопуляциям клеток (рис. 159). Среди них активные Т-лимфощпы-«киллеры» («убийцы»), Т-лимфоцнты-супрессоры, подавляющие иммунный ответ, Т-лимфоциты-хелперы, интегрирующие иммунный ответ путем кооперации с В-лимфоцитами при выработке антител или путем стимуляции Т-клеток-киллеров. Все эти Т-клетки-партнеры обладают одинаковыми антигенными рецепторами и одинаковыми антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Последние представляют собой мембранные гликопротеиды клеток, обеспечивающие их иммунологическую совместимость.

Активированные Т-лимфоциты всех популяций выделяют также растворимые факторы (лимфокины), которые регулируют проявление клеточного иммунитета (супрессию, кооперацию, приобретение специфических свойств Т-лимфоцитами) и активируют фагоцитарную активность макрофагов. Примерами лимфокинов могут служить глюкопротеид интерлейкин, стимулирующий рост и пролиферацию Т-лимфоцитов, и белок интерферон, подавляющий размножение вирусов и одновременно усиливающий фагоцитоз.

Все проявления функциональных особенностей отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов можно наблюдать in vitro, воздействуя на них особыми белковыми веществами — лекгинами, обладающими митогенной активностью.

Активированные антигеном В-лимфоциты становятся затем продуцентами антител. При первом контакте с антигеном происходит их начальная активация, или сенсибилизация. Некоторые из дочерних клеток превращаются в клетки иммунологической памяти, другие оседают в периферических лимфатических органах. Здесь они превращаются в плазматические клетки, обладающие хорошо развитым гранулярным эндоплазматическим ретикулумом. Плазматические клетки при участии Т-лимфоцитов-хелперов начинают вырабатывать антитела, которые выделяются в плазму крови.

Клетки иммунологической памяти не дают первичного иммунологического ответа, но при повторном контакте с тем же антигеном легко превращаются в клетки, секретирующие антитела. Схема опыта, подтверждающего ответственность именно лимфоцитов за узнавание чужеродных антигенов, приведена на рисунке. Облучение животных гамма-лучами приводит к гибели лимфоцитов; иммунный ответ на введение антигена у таких животных отсутствует. У облученного животного, получившего лимфоциты от нормального донора той же инбредной линии, реакция на антиген восстанавливается. У облученного животного, получившего другие (нелимфоцитарные) клетки от нормального донора, иммунный ответ не восстанавливается.

Родоначальницей всех клеток иммунной системы является кроветворная стволовая клетка (КСК). Самоподдерживающаяся популяция таких клеток образуется в костном мозге и дает начало всем клеткам крови, а также КСК генерирует лимфоидную стволовую клетку (ЛСК) – общего прародителя всех лимфоцитов. ЛСК образует 2 типа клеток: предшественников Т-лимфоцитов и предшественников В-лимфоцитов из которых развиваются Т- и В- популяции лимфоцитов.

Развитие Т-лимфоцитов происходит в центральном органе иммунной системы – тимусе, поэтому Т-лимфоциты называют тимус-зависимые. Они образуют и поставляют в кровь три самостоятельных типа лимфоцитов – Т-помощники (хелперы, распознающие антиген и активизирующие В-лимфоциты, которые только после этого могут вступать в реакции), Т-эффекторы (вступающие в реакцию с антигеном) и Т-супрессоры (угнетатели, подавляющие иммунный ответ).

Предшественники В-лимфоцитов в бурсе Фабрициуса у птиц или ее аналогах у млекопитающих и человека (аппендикс, миндалины, а также сам костный мозг) становятся иммунокомпетентными и поставляют в кровь и периферические лимфоидные органы активные В-лимфоциты, способные обеспечивать накопление плазматических клеток, продуцирующих антитела.

Иммунная реакция организма может иметь различный характер, но всегда начинается с захвата антигена макрофагами (эти клетки так называются из-за их размеров и способности к фагоцитозу) крови и тканей. Антиген обрабатывается макрофагом, причем чаще всего подвергается лишь частичной деградации, некоторая часть его адсорбируется на поверхность макрофага. Именно благодаря этому Т-хелперы быстро распознают антиген. Одновременно с антигеном соединяются и Т-эффекторы. Это обеспечивает сенсибилизацию (повышение чувствительности лимфоцитов к антигену). Распознав антиген, Т-хелперы секретируют гамма-интерферон, который активирует макрофаги и способствует уничтожению захваченных ими микроорганизмов

Т- и В-лимфоциты с захваченными антигенами оседают в ближайших лимфатических узлах и там претерпевают ряд клеточных изменений, превращаясь в малодифференцированные клетки-бласты.

Интенсивно делясь, Т-лимфобласты образуют активные лимфоциты-киллеры, которые и обеспечивают специфический клеточный иммунитет . После того, как Т-киллер получает информацию о наличие чужеродного антигена, он совершает цитотоксическое действие (цитолиз). Т-киллер совершает «укол» клетки, выпускает из своей цитоплазмы специфические вещества, нарушающие целостность мембраны клетки-мишени, что в конечном итоге приводит к гибели этой клетки. Такие удары Т-киллер может производить неоднократно.

В-лимфобласты образуют активные В-лимфоциты и плазматические клетки, которые вырабатывают и выделяют в кровь антитела, осуществляющие специфический гуморальный иммунитет.

Одновременно с этим, Т-лимфобласты и В-лимфобласты вырабатывают и выделяют в кровь клетки иммунологической памяти, которые при повторном контакте с антигеном вызывают значительную активацию иммунитета. Например, если пересадить лоскут кожи (трансплантат) от одной особи к другой, то он отторгается в результате иммунной реакции через 10-11 дней. Вторичный трансплантат от того же донора отторгается в среднем в 2 раза быстрее. Подобная реакция носит название вторичного иммунного ответа и приводит к массовому выбросу антител, которые быстро нейтрализуют вредное действие антигена.

Так формируется иммунитет. Следует помнить, что иммунитет к одному антигену не защищает организм от других антигенов. Каждый раз при попадании в организм нового патогенного агента заболевание может быть предотвращено только в том случае, если образуются соответствующие антитела нового типа.

Т.о. в развитии иммунного ответа можно выделить 3 основные фазы:

1) афферентная фаза – распознавание антигена и активация иммунокомпетентных клеток;

2) центральная фаза – вовлечение в процесс клеток-предшественниц, пролиферация, дифференциация, в том числе в клетки памяти и клетки-эффекторы;

3) эффекторная фаза – разрушение, элиминация антигена из организма либо гуморальным путем за счет реакции антитело+антиген, либо клеточным – цитотоксическая реакция.

Еще одна важная особенность иммунитета – иммунологическая толерантность – характеризует способность иммунной системы не реагировать на антигены собственного организма.

Развитие лимфоидных образований в организме человека подчинено ряду закономерностей. Во-первых, все иммунные образования рано формируются в эмбриогенезе. Во-вторых, к моменту рождения человека все лимфоидные структуры в основном уже сформированы (это важно, т.к. после рождения организм ребенка один на один остается с внешней средой и ее многообразным влиянием). В-третьих, число и размеры лимфоидных образований (узелков) в стенках внутренних органов после рождения быстро увеличиваются, а в детском и подростковом возрасте достигают максимума. В-четвертых, эти показатели заметно уменьшаются до очень низких значений в пожилом и старческом возрасте, что ведет к снижению защитных возможностей организма. С этим, вероятно, коррелирует рост числа опухолевых и других заболеваний именно в эти периоды онтогенеза. Есть также основания предполагать, что именно более выраженное уменьшение массы иммунокомпетентных элементов обусловливает меньшую продолжительность жизни мужчин.

За последние десятилетия иммунная система людей испытывает огромную нагрузку в результате стрессов, применения лекарств, нездоровой экологии и вредных привычек.

Одним из основных показателей состояния иммунной системы является количественная характеристика, касающаяся различных форм лейкоцитов. В нормальных условиях количество лейкоцитов составляет 4 – 8,8*10 9 /л. Лейкоцитарная формула, т.е. % содержание в крови отдельных форм лейкоцитов, такова: нейтрофилы – 60-70%, эозинофилы 0-5%, базофилы – 0-1%, лимфоциты – 18-40%, моноциты – 2-9%. В настоящее время анализ крови дополняется данными о количественном составе лимфоцитов: в нормальных условиях на долю Т-лимфоцитов приходится 50-80% от всех лимфоцитов, на долю В-лимфоцитов – 20-30%, на долю 0-лимфоцитов – 10-20%. Отклонение от данных значений, характеризующих лейкоцитарную популяцию форменных элементов крови, указывает на наличие патологии (лейкопения, лейкоцитоз).