Алкаптонурия патогенез. Молекулярные болезни. Популяционно-статистический метод. Основы патологической анатомии

23.12.2014

Алкаптонурия – генетически обусловленное нарушение метаболизма, характеризующееся врожденным дефицитом фермента гомогентизиназы и приводящее к неполному расщеплению гомогентизиновой кислоты, ее экскреции с мочой и отложению данного метаболита в тканях.

- генетически обусловленное нарушение метаболизма, характеризующееся врожденным дефицитом фермента гомогентизиназы и приводящее к неполному расщеплению гомогентизиновой кислоты, ее экскреции с мочой и отложению данного метаболита в тканях (коже, суставных хрящах, сухожилиях, склерах и др.). Признаки алкаптонурии появляются в детстве и включают выделение быстро темнеющей на воздухе мочи, пигментацию кожи и склер, остеоартроз, нефролитиаз, охриплость голоса, дисфагию и т. д.

Причины алкаптонурии

Алкаптонурия относится к числу генетически обусловленных энзимопатий, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, т. е. для развития клинических проявлений заболевания ребенок должен получить от каждого из родителей по одной копии мутантного гена. При алкаптонурии мутации затрагивают ген оксидазы гомогентизиновой кислоты (HGD), локализованный на длинном плече 3 хромосомы (3q 21-23). В результате нарушается воспроизводство фермента гомогентизиназы (гомогентизиновой оксидазы), который участвует в расщеплении тирозина и фенилаланина.

В норме гомогентизиновая кислота, являющаяся промежуточным метаболитом обмена тирозина и фенилаланина, под действием гомогентизиназы трансформируется в малеилацетоуксусную кислоту и далее расщепляется до ацетоуксусной и фумаровой кислот, которые затем участвуют в последующих биохимических циклах. При алкаптонурии, в условиях врожденного дефицита фермента, гомогентизиновая кислота не подвергается дальнейшему метаболизму, а превращается в хиноновые полифенолы (пигмент алкаптон), которые накапливаются в соединительных тканях и в больших количествах экскретируются с мочой (до 4-8 г в сутки).

Симптомы алкаптонурии

Алкаптонурия характеризуется следующими основными симптомокомплексами: гомогентизиновой ацидурией, охронозом и артропатией.Эти признаки возникают в разное время: окрашивание мочи существует с рождения, пигментация тканей становится выраженной к 30 годам, поражение суставов развивается на четвертом десятилетии жизни.

Ранние признаки алкаптонурии можно заметить еще в раннем детском возрасте: на мокрых пеленках ребенка остаются темные разводы от мочи, которые невозможно отстирать. Из-за большого количества гомогентизиновой кислоты собранная моча при отстаивании также быстро приобретает темно-бурый цвет. В дальнейшем со стороны мочеполовых органов нередко развиваются пиелонефрит,мочекаменная болезнь.

Кожный синдром при алкаптонурии характеризуется появлением серо-коричневой пигментации на лице (в области спинки носа, вокруг губ и глаз), на шее, ладонях, животе, подмышечной и паховой области. Типичным признаком алкаптонурии служит уплотнение и серо-голубое окрашивание ушных раковин, пигментация склеры и конъюнктивы. Диффузное отложение пигмента отмечается в хрящах гортани, что сопровождается охриплостью голоса, одышкой, дисфагией и болью при глотании. Со временем развивается кальцификация аорты и клапанов сердца, следствием чего являются атеросклероз, приобретенные аортальный и митральный пороки. При тяжелых формах алкаптонурии отложение пигмента может встречаться в щитовидной железе, надпочечниках, яичках, поджелудочной железе, селезенке.

Поражение опорно-двигательной системы при алкаптонурии, затрагивает, главным образом, крупные суставы нижних конечностей и позвоночник. Раньше всего изменения по типу деформирующего спондилеза развиваются в поясничном, затем в грудном отделе позвоночника. При этом постепенно нарастает сглаженность поясничного лордоза, боли и скованность при движениях, вплоть до полной потери подвижности в пораженных отделах позвоночника. Вслед за поражением позвоночника появляются признаки деформирующего остеопароза коленных, плечевых и тазобедренных суставов. Характерны припухлость суставов (реактивный синовит), крепитация, подвижность, развити сгибательных контуров. Нередко при алкаптонурии поражаются крестцово-подвздошные суставы и лонное сочленение.

Диагностика алкаптонурии

Чаще всего алкаптонурия диагностируется еще в раннем детском возрасте, однако в ряде случаев может выявляться только по мере развития полного симптомокомплекса. Важное значение имеют указания на выделение мочи, темнеющей на воздухе; наличие пигментации и уплотнения кожи; прогрессирующее поражение позвоночника и суставов. Правильной постановке диагноза способствует инструментальное (рентгенологическое, ультразвуковое, эндоскопическое) и лабораторное обследование. С целью оценки сопутствующих алкаптонурии нарушений пациенты нуждаются в консультации ревматолога,ортопеда,дерматолога,уролога,офтальмолога.

При проведении ренгенографии позвоночника выявляются признаки хондрокальциноза межпозвонковых дисков и остероскалелоза тел позвонков, сужение межпозвонковых щелей. Данные УЗИ и рентгенографии крупных суставов характеризуются сужением суставных щелей, остеосклерозом, наличием остеофитов и свободных внутрисуставных тел, оссификацией хрящей и периартикулярных тканей. Диагностическая артрескопия коленных и тазобедренных суставов при алкаптонурии позволяет обнаружить характерную пигментацию хряща.

Патогенетическая диагностика алкаптонурии предусматриваетбиохимическое исследование мочи с помощью метода ферментативной спектрофотометрии или жидкостной хроматографии и определение в ней гомогентизиновой и бензохиноуксусной кислот. Оценка цвета мочи позволяет заметить ее значительное потемнение при нахождении на воздухе, подогревании и подщелачивании.

Специфические для алкаптонурии изменения обнаруживаются в синовиальной оболочке, полученной с помощью биопсии сустава.

Лечение алкаптонурии

Этиопатогенетическая терапия генетической алкаптонурии на сегодняшний день не разработана. Для предотвращения избыточного образования гомогентизиновой кислоты некоторые авторы указывают на целесообразность соблюдения низкобелковой диеты. С целью улучшения метаболизма тирозина при алкаптонурии показан прием витамина С (в ежедневной дозе до 3000 мг и выше). В основном же медикаментозная терапия алкаптонурии носит симптоматический характер и включает прием нестероидных противовоспалительных средств, спазмолитиков, хондропротекторов; внутрисуставное введение гидрокортизона, гиалуроновой кислоты. Положительным эффектом обладают бальнеофизиотерапевтические процедуры.

При значительной деформации суставов решается вопрос о проведении ортопедохирургической коррекции–эндопротезирования коленных,тазобедренных и плечевых суставов. В случае развития гемодинамически значимого поражения клапанов сердца проводится протезирование митрального клапана.

Прогноз алкаптонурии

Прогноз на излечение алкаптонурии неблагоприятный. Заболевание имеет хроническое прогрессирующее течение с развитием необратимых изменений в организме. Исходом алкаптонурии является стойкая инвалидизация больного. Генетический характер патологии не позволяет говорить о возможности специфической профилактики. Для прогноза развития алкаптонурии у потомства рекомендуется консультация генетика.

Теги:
Начало активности (дата): 23.12.2014 14:22:00
Кем создан (ID): 645
Ключевые слова: генетика,фермент,моча

Алкаптонурия (Алк), охроноз, болезнь черной мочи – это врожденное аутосомно-рецессивное заболевание, при котором повышено выделение с мочой гомогентизиновой кислоты (ГГК). Аутосомно-рецессивное наследование заболеваний – это вариант наследования, при котором болезнь проявляется только в том случае, если «дефектный» ген был унаследован от обоих родителей. Мальчики и девочки болеют Алк с одинаковой частотой.

ГГК - продукт обмена в тканях незаменимой аминокислоты фенилаланина (рис.)

При дефекте гена, обеспечивающего синтез фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты , ее метаболизм в малеилацетоуксусную кислоту блокируется и ГГК не метаболизирует, а стремительно повышается в тканях. При Алк содержание ГГК в крови и моче повышается в сотни раз. При стоянии такой мочи на воздухе она постепенно окисляется с образованием продукта окисления черного цвета - алкаптона . Именно поэтому заболевание называется Алк (алкаптон в моче). Так как Алк - врожденное заболевание, то первым проявлением Алк у младенца являются черные пятна на пеленках и подгузниках .

ГГК - токсическое соединение. Хотя ГГК выделяется с мочой и потом (он тоже черный), большое количество ее накапливается в тканях; при алкаптонурии образование ГГК в 2000 раз превышает нормальную скорость.

Накопление ГГК проявляется в разной степени выраженнной черной пигментацией. Черная пигментация при Алк наиболее часто встречается в четырех местах: суставы, сердечно-сосудистая система, почки и кожа. Накопление ГГК приводит к тяжелым изнурительным проблемам со здоровьем.

Пациенты, страдающие Алк, уже рождаются с алкаптонурией. Тем не менее, за исключением черной мочи, ни один из симптомов, характерных для Алк не проявляется, пока пациент не достигнет 20 лет . Причины такого течения Алк неясны. Предполагают, что при алкаптонурии ГГК накапливается в детстве и только к 20 -30 годам ее содержание достигает порогового уровня. Тот факт, что у женщин сиптомы алкаптонурии проявляются на 5 - 10 лет позже, чем у мужчин и особенно усиливаются после менопаузы, свидетельствует о роли эстрогенов в формировании и проявлении клинических форм заболевая.

Клинические проявления алкаптонурии

Остеоартрит

Одним из основных симптомов Алк является остеоартрит.

В 20 или в 30 лет пациенты с алкаптонурией начинают испытывать боли в суставах - в частности, в спине или позвоночнике. Это связано с процессом, который называют охроноз - ГГК накапливается в соединительной ткани организма (например, в костях, хрящах и в коже). Охроноз является одним из главных признаков алкаптонурии: у пациентов появляютя черные пятна в глазах и хрящах; ушные раковины становятся плотными и темными.

Охроноз атакует кости и хрящи, со временем превращая их в черные и ломкие. Суставы становятся тугоподвижными, очень болезненными, отекают. Многие пациенты вынуждены делать операции, чтобы заменить черные, хрупкие тугоподвижные, чрезвычайно болезненные суставы, часто пациенты с остеоартритом при Алк оказываются в инвалидной коляске. Многие пациенты с алкаптонурией переносят от пяти до десяти опереаций по замене суставов, а иногда и больше.

Сердце и сосуды при алкаптонурии

При алкаптонурии ГГК может накапливаться в кровеносных сосудах (венах и артериях) и внутри сердца. Как правило, страдают сосуды и аортальный и митральный клапаны сердца. Клапаны сердца при Алк теряют эластичность, становятся черными, хрупкими, не выполняют своей функции, поэтому многие пациенты с Алк проводят замену клапанов сердца. Поражение сердца при алкаптонурии - единственный сиптом, который может стать причиной смерти. Как правило, он проявляется в более позднем возрасте.

Изменение цвета ушей при алкаптонурии

Уши почти всех пациентов с Алк приобретают сине-черный цвет. Это связано с тем, что ГГК связывается с хрящем уха. Черные пятна в глазах и сине-черные уши не вызывают боли или осложнений.

Сера в ушах пациентов с алкаптонурией тоже черная. Причина - тот же процесс, который вызывает почернение суставов, черную мочу или черный пот.

Другие симптомы алкаптонурии

Камни почек, мочевого пузыря и простаты

ГГК мочи может откладываться в виде камней в почках или мочевом пузыре мужчин и женщин и в предстательной железе мужчин. Камни довольно распространенный симптом алкаптонурии, но они не оказывают серьезного влияния на здоровье. Они могут быть болезненными, но большинство выходят из организма естественным путем. Иногда крупные камни могут быть удалены путем простых операций.

Дыхательная система при алкаптонурии

ГГК откладывается в хрящах гортани, трахеи и в бронхах (трахеи), но не вызывает серьезных медицинских проблем.

Кожа при алкаптонурии

Воздействие ГГК на кожу наиболее заметно в местах, подверженных воздействию солнца и в месте расположения потовых желез. Кожа приобретает сине-черный пятнистый цвет. Пот может испачкать одежду в коричневый цвет. Пигментация кожи более заметна у одних пациентов, по сравнению с другими. Часто первой окрашивается мочка уха, иногда переносица, щеки, кожа рук. Возраст, при котором эти эффекты становятся заметными, варьирует в зависимости от индивидуума.

Другие системы организма

Зубы, центральная нервная система (головной и спинной мозг) и эндокринные органы (которые продуцируют гормоны) также могут быть затронуты отложением ГГК. Симптомы алкаптонурии варьируют от одного человека к другому, и проявляются в разном сочетании и степени выраженности..

Потенциальная терапия при алкаптонурии - орфадин и антиоксиданты, которые блокируют фермент, ответственный за образование ГГК.

Алкаптонурия встречается в целом 1 случай на 250000 населения, но в Словакии - один случай на 19 000.

Темный цвет мочи (ФОТО ), не всегда связан с симптомами алкаптонурии, причиной могут быть

Алкаптонурия — это достаточно редкое генетическое заболевание, развивающееся вследствие абсолютного дефицита фермента гомогентизиновой кислоты, проявляющееся черного цвета мочой на выходе. Данная болезнь характеризуется расстройством обмена тирозина, вследствие чего с мочой выделяется гомогентизиновая кислота в очень больших количествах.

Алкаптонурия у взрослых зачастую проявляется очагами пигментации на различных органах и тканях, нередко наблюдается развитие артроза. Это происходит из-за того, что врожденный дефицит фермента гомогентизиназы, приводит к его накоплению в различных тканях, чаще в суставных хрящах и сухожилиях. Умственное и физическое развитие людей с данной болезнью абсолютно не страдает.

Алкаптонурия, являясь системным врожденным заболеванием, встречается очень редко — 1 случай на 25000 человек, при этом имея достаточно сильную географическую привязку к определенной местности Доминиканской республики и Словакии. Данная болезнь напрямую связана с нарушением аминокислотного обмена, наследуемого по рецессивному типу. Обменная функция тирозина впоследствии доходит исключительно до стадии гомогентизиновой кислоты. После этого, вследствие врожденного недостатка кислой оксидазы (фермент, расщепляющий бензольное ядро гомогентизиновой кислоты), трансформация дальше не происходит, а накапливается в склере, хрящах, костях, коже и прочих органах, после чего выводится с мочой.

Алкаптонурия у ребенка диагностируется практически сразу после рождения — на смоченных мочой пеленках, вследствие выделения большого количества гомогентизиновой кислоты, остаются темные неотстирывающиеся пятна.

Алкаптонурия причины

Основной причиной данной патологии считаются мутационные процессы в генах, отвечающие за продуцирование гомогентизиновой оксидазы, которая помогает расщеплению фенилаланиновых аминокислот и тирозина. Вследствие этих нарушений в организме человека происходит скопление гомогентизиновой кислоты. Чаще всего ее избыток, а также избыток других соединений, откладывается в соединительной ткани, тем самым вызывая почернение хрящей и кожного покрова.

Также присутствует постепенное накапливание гомогентизиновой кислоты в суставах, что приводит к развитию артрита. Помимо этого данное вещество в больших количествах выводится с выделяемой мочой, которая по этой причине при взаимодействии с воздухом заметно темнеет.

Алкаптонурия симптомы

Наиболее ранним и наиболее характерным признаком алкаптонурии является выделение мочи, которая после взаимодействия с воздухом очень быстро темнеет. В дальнейшем нередко развивается осложненная пиелонефритом . Также характерным признаком данного заболевания является поражение позвоночника и крупных суставов, которые по своей клинической картине очень напоминают хондроз и .

Для алкаптонурии также свойственны следующие симптомы: изменение и пигментация кожных покровов и склер, ограниченность движений, кальцификация, воспалительные процессы, разрушение суставных хрящей, механические боли. Примерно у 20% больных присутствует изменение аортального клапана, имеется кальцификация восходящего отдела и створок аорты, а также фиброзного кольца.

К несуставным симптомам алкаптонурии относят треугольную пигментацию паха, подмышечных впадин, носа, склер; кальцификацию и голубоватый окрас наружного уха. Возможно появление сердечных шумов, вследствие отложения пигмента в клапанах. У мужчин нередко в предстательной железе обнаруживаются камни.

Обычно на четвертом десятилетии жизни при алкаптонурии развивается симптоматика прогрессирующей дегенеративной артропатии. В этом случае отмечается поражение крупных периферических суставов и позвоночника с хондрокальцинозом (развитием остеохондральных тел). Первоначальные отложения пигмента наблюдаются в студинистом ядре и фиброзном кольце межпозвонковых дисков. Несколько позже вовлекаются тазобедренные, плечевые и коленные суставы. Поражение мелких периферических суставов не наблюдается. Первым признаком спондилоза у взрослых обычно является острый синдром диска, клинически напоминающий анкилозирующий спондилит.

Помимо этого при алкаптонурии зачастую выявляются достаточно тяжелые функциональные нарушения, обычно связанные с ограничением подвижности и скованностью суставов. Нередко в коленном суставе встречаются выпоты, сгибательные контрактуры, крепитация. В некоторых случаях в суставной жидкости обнаруживаются фрагменты темного пигментированного хряща.

Диагностика алкаптонурии обычно трудностей не представляет. Чаще всего данную болезнь можно диагностировать практически сразу после рождения ребенка. На всех пропитанных мочой пеленках остаются не уходящие даже после качественной стирки темные пятна. В случае отсутствия этого отличительного признака, наиболее информативным диагностическим методом является метод, определяющий количественный эквивалент наличия в моче бензохиноуксусной и гомогентезиновой кислот. Для получения этих результатов используется ферментативная спектрофотометрия и/или жидкостная хромотография. Очень важным моментом является проведение дифференциальной диагностики с меланинурией, порфирией, гемоглобинурией, гематурией и дефицитом витамина С.

Алкаптонурия лечение

К сожалению, на данный момент специфического лечения алкаптонурии не разработано. Чаще всего, после проведения всестороннего обследования, показана строгая симптоматическая терапия. При болезнях опорно-двигательного аппарата рекомендованы противовоспалительные средства, при мочекаменной болезни показан прием спазмолитиков и т.д. Обязательным является прием витамина С в больших дозировках.

Вследствие генетического характера развития алкаптонурии, разработать специфические профилактические меры не представляется возможным.

Что такое алкаптонурия

Алкаптонурия – генетически обусловленное нарушение метаболизма, характеризующееся врожденным дефицитом фермента гомогентизиназы и приводящее к неполному расщеплению гомогентизиновой кислоты, ее экскреции с мочой и отложению данного метаболита в тканях (коже, суставных хрящах, сухожилиях, склерах и др.). Признаки алкаптонурии появляются в детстве и включают выделение быстро темнеющей на воздухе мочи, пигментацию кожи и склер, остеоартроз, нефролитиаз, охриплость голоса, дисфагию и т. д. Диагноз алкаптонурии устанавливается с учетом клинических проявлений и лабораторных тестов (биохимического исследования мочи, анализа синовиальной жидкости), рентгенографии, артроскопии. Лечение алкаптонурии носит симптоматический характер (диетотерапия, витамин С, хондропротекторы, НПВС, бальнеофизиотерапия); при необходимости проводится протезирование суставов или клапанов сердца.

Причины (этиология) алкаптонурии

Алкаптонурия относится к числу генетически обусловленных энзимопатий, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, т. е. для развития клинических проявлений заболевания ребенок должен получить от каждого из родителей по одной копии мутантного гена. При алкаптонурии мутации затрагивают ген оксидазы гомогентизиновой кислоты (HGD), локализованный на длинном плече 3 хромосомы (3q 21-23). В результате нарушается воспроизводство фермента гомогентизиназы (гомогентизиновой оксидазы), который участвует в расщеплении тирозина и фенилаланина.

В норме гомогентизиновая кислота, являющаяся промежуточным метаболитом обмена тирозина и фенилаланина, под действием гомогентизиназы трансформируется в малеилацетоуксусную кислоту и далее расщепляется до ацетоуксусной и фумаровой кислот, которые затем участвуют в последующих биохимических циклах. При алкаптонурии, в условиях врожденного дефицита фермента, гомогентизиновая кислота не подвергается дальнейшему метаболизму, а превращается в хиноновые полифенолы (пигмент алкаптон), которые накапливаются в соединительных тканях и в больших количествах экскретируются с мочой (до 4-8 г в сутки).

Патогенез (что происходит?) во время алкаптонурии

В нормальных условиях гомогентезиновая кислота - промежуточный продукт распада тирозина и фенилаланина - переводится малеилацетоуксусную кислоту, из которой в конечном счёте образуются фумаровая и ацетоуксусная кислоты, вступающие в другие биохимические циклы. Из-за дефекта фермента этот процесс тормозится, и остающаяся в избытке гомогентезиновая кислота превращается полифенолоксидазой в хиноновый полифенол (алкаптон или бензохинонацетат), который и выводится почками. Не полностью экскретируемый мочой алкаптон откладывается в хрящевой и другой соединительной ткани, обусловливая их потемнение и повышенную хрупкость. Чаще всего вперёд появляется пигментация склер и ушных хрящей.

Симптомы алкаптонурии (клиническая картина)

Алкаптонурия характеризуется следующими основными симптомокомплексами: гомогентизиновой ацидурией, охронозом и артропатией. Эти признаки возникают в разное время: окрашивание мочи существует с рождения, пигментация тканей становится выраженной к 30 годам, поражение суставов развивается на четвертом десятилетии жизни.

Ранние признаки алкаптонурии можно заметить еще в раннем детском возрасте: на мокрых пеленках ребенка остаются темные разводы от мочи, которые невозможно отстирать. Из-за большого количества гомогентизиновой кислоты собранная моча при отстаивании также быстро приобретает темно-бурый цвет. В дальнейшем со стороны мочеполовых органов нередко развиваются пиелонефрит, мочекаменная болезнь, калькулезный простатит.

Кожный синдром при алкаптонурии характеризуется появлением серо-коричневой пигментации на лице (в области спинки носа, вокруг губ и глаз), на шее, ладонях, животе, подмышечной и паховой области. Типичным признаком алкаптонурии служит уплотнение и серо-голубое окрашивание ушных раковин, пигментация склеры и конъюнктивы. Диффузное отложение пигмента отмечается в хрящах гортани, что сопровождается охриплостью голоса, одышкой, дисфагией и болью при глотании. Со временем развивается кальцификация аорты и клапанов сердца, следствием чего являются атеросклероз, приобретенные аортальный и митральный пороки. При тяжелых формах алкаптонурии отложение пигмента может встречаться в щитовидной железе, надпочечниках, яичках, поджелудочной железе, селезенке.

Поражение опорно-двигательной системы при алкаптонурии, затрагивает, главным образом, крупные суставы нижних конечностей и позвоночник. Раньше всего изменения по типу деформирующего спондилеза развиваются в поясничном, затем в грудном отделе позвоночника. При этом постепенно нарастает сглаженность поясничного лордоза, боли и скованность при движениях, вплоть до полной потери подвижности в пораженных отделах позвоночника. Вслед за поражением позвоночника появляются признаки деформирующего остеоартроза коленных, плечевых и тазобедренных суставов. Характерны артралгии, припухлость суставов (реактивный синовит), крепитация, подвижность, развитие сгибательных контрактур. Нередко при алкаптонурии поражаются крестцово-подвздошные суставы и лонное сочленение.

Диагностика алкаптонурии

Чаще всего алкаптонурия диагностируется еще в раннем детском возрасте, однако в ряде случаев может выявляться только по мере развития полного симптомокомплекса. Важное значение имеют указания на выделение мочи, темнеющей на воздухе; наличие пигментации и уплотнения кожи; прогрессирующее поражение позвоночника и суставов. Правильной постановке диагноза способствует инструментальное (рентгенологическое, ультразвуковое, эндоскопическое) и лабораторное обследование. С целью оценки сопутствующих алкаптонурии нарушений пациенты нуждаются в консультации ревматолога, ортопеда, дерматолога, уролога, нефролога, кардиолога, офтальмолога.

При проведении рентгенографии позвоночника выявляются признаки хондрокальциноза межпозвонковых дисков и остеосклероза тел позвонков, сужение межпозвонковых щелей. Данные УЗИ и рентгенографии крупных суставов характеризуются сужением суставных щелей, остеосклерозом, наличием остеофитов и свободных внутрисуставных тел, оссификацией хрящей и периартикулярных тканей. Диагностическая артроскопия коленных и тазобедренных суставов при алкаптонурии позволяет обнаружить характерную пигментацию хряща. Камни в почках и простате выявляются в ходе пиелографии, УЗИ почек и предстательной железы. Состояние клапанов сердца и сосудов уточняется при проведении ЭхоКГ, УЗДГ аорты. При проведении ларингоскопии можно увидеть темную окраску хрящей гортани.

Патогенетическая диагностика алкаптонурии предусматривает биохимическое исследование мочи с помощью метода ферментативной спектрофотометрии или жидкостной хроматографии и определение в ней гомогентизиновой и бензохиноуксусной кислот. Оценка цвета мочи позволяет заметить ее значительное потемнение при нахождении на воздухе, подогревании и подщелачивании. Определенную помощь может оказать исследование синовиальной жидкости, в которой отсутствуют признаки воспаления, но содержатся частицы охронотического пигмента. Специфические для алкаптонурии изменения обнаруживаются в синовиальной оболочке, полученной с помощью биопсии сустава.
Дифференциальную диагностику алкаптонурии необходимо проводить с остеохондрозом, болезнью Бехтерева, порфирией, амилоидозом, аргирией, липопротеинозом и др. Генетическую форму заболевания следует отличать от симптоматической алкаптонурии, обусловленной гиповитаминозом С – последняя исчезает после назначения больших доз аскорбиновой кислоты.

Лечение алкаптонурии

Этиопатогенетическая терапия генетической алкаптонурии на сегодняшний день не разработана. Для предотвращения избыточного образования гомогентизиновой кислоты некоторые авторы указывают на целесообразность соблюдения низкобелковой диеты. С целью улучшения метаболизма тирозина при алкаптонурии показан прием витамина С (в ежедневной дозе до 3000 мг и выше). В основном же медикаментозная терапия алкаптонурии носит симптоматический характер и включает прием нестероидных противовоспалительных средств, спазмолитиков, хондропротекторов; внутрисуставное введение гидрокортизона, гиалуроновой кислоты. Положительным эффектом обладают бальнеофизиотерапевтические процедуры (радоновые ванны, грязелечение, парафиновые аппликации), массаж, лечебная физкультура.
При значительной деформации суставов решается вопрос о проведении ортопедохирургической коррекции – эндопротезирования коленных, тазобедренных или плечевых суставов. В случае развития гемодинамически значимого поражения клапанов сердца проводится протезирование митрального или аортального клапана.

Прогноз алкаптонурии

Прогноз на излечение алкаптонурии неблагоприятный. Заболевание имеет хроническое прогрессирующее течение с развитием необратимых изменений в организме. Исходом алкаптонурии является стойкая инвалидизация больного. Генетический характер патологии не позволяет говорить о возможности специфической профилактики. Для прогноза развития алкаптонурии у потомства рекомендуется консультация генетика.

К каким докторам следует обращаться если у вас алкаптонурия

• Генетик
• Терапевт
• Педиатр

Алкаптонурия - редко встречающееся наследственное заболевание, для которого характерен врожденный дефицит фермента гомогентизиназы, вызывающий неполное расщепление гомогентизиновой кислоты (алкаптона), ее выведение с мочой и отложение в тканях.

Оставьте заявку и в течение нескольких минут мы подберем Вам хорошего специалиста и поможем записаться к нему на прием.

Впервые данное заболевание упоминается в датируемых 1584 годом трудах немецкого философа и врача Вильгельма Адольфа Скрибониуса (Scribonius).

Вещество, которое при алкаптонурии придает моче при соприкосновении с воздухом черный цвет, в 1859 г. Бедекер (С.Н. Boedeker) назвал алкаптоном.

В 1891 г. Волкову (М. Volkow) и Бауманну (Е. Baumann) удалось выделить из мочи больных алкаптонурией кристаллы гомогентизиновой кислоты (2,5-дигидроксифенилуксусной кислоты, которая является промежуточным продуктом распада ароматических аминокислот фенилаланина и тирозина).

В 1902 г. английский врач Арчибальд Эдвард Гаррод описал взаимосвязь генов и ферментов, предположив, что алкаптонурию вызывает блокирование определенных метаболических процессов. Гарроду удалось выявить в моче больных значительное количество (ежедневно по несколько грамм) гомогентизиновой кислоты. На основании данных наблюдений Гаррод предположил, что у больных алкаптонурией отсутствует фермент, в норме метаболизирующий эту кислоту.

Взаимосвязь генов и ферментов по принципу «один ген – один фермент» была установлена в 1941 г. Джорджем Бидлом и Эдуардом Татумом.

В 1996-1998 гг. были установлены типы мутаций, выявляющиеся в гене гомогентизиназы у больных алкаптонурией.

Алкаптонурия встречается очень редко - 1:250 000 населения. В большинстве случаев выявляется у мужчин.

У заболевания наблюдается неоднородное географическое распространение – чаще всего алкаптонурию выявляют у жителей Словакии (1:19 000), Чехии и Доминиканской республики, Германии, Индии и США.

• Генетическая. Эта форма заболевания наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Развивается в результате мутации гена, кодирующего синтез расщепляющего тирозин и фенилаланин фермента.
• Симптоматическая. Возникает вследствие дефицита витамина С. Клинические признаки заболевания при данной форме исчезают после приема больших доз витамина С.

Алкаптонурия является генетически обусловленной энзимопатией (ферментопатией), которая развивается при наличии у ребенка по одной копии мутантного гена каждого из родителей (аутосомно-рецессивный тип наследования).

Ароматическое органическое соединение гомогентизиновая кислота образуется при распаде фенилаланина до тирозина и п-гидроксифенилпировиноградной кислоты.

В процессе дальнейшего метаболизма гомогентизиновая кислота в норме последовательно преобразуется в малеилацетоуксусную, фумарилацетоуксусную кислоту и фумаровую и ацетоуксусную кислоты, однако при мутациях в гене оксидазы гомогентизиновой кислоты (HGD) метаболизм аминокислот прекращается на стадии образования гомогентизиновой кислоты.

Ген HGD локализуется в регионе q 21-23 длинного плеча 3-й хромосомы и состоит из 54363 пар оснований, кодирующих транскрипт из 1715 нуклеотидов.

У больных алкаптонурией воспроизводство фермента гомогентизиназы может нарушаться в результате:

• нуклеотидных замен (миссенс мутаций) - GAG-GCG (42-й кодон), TGG-GGG (97-й кодон), GAC-GGC (153-й кодон), GGG-AGG (161-й кодон), GAG-AAG (168-й кодон), AGC-ATC (189-й кодон), ATT-ACT (216-й кодон), CGT-CAT (225-й кодон), TTC-TCC (227-й кодон), CCC-TCC (230-й кодон), GTA-GGA (300-й кодон), ATG-GTG (368-й кодон);
• сплайсинговой мутации, при которой нуклеотид G заменяется на T или А;
• инсерции;
• комбинированных мутаций (инсерции+делеции).

В результате генетической мутации не подвергающаяся в организме больного дальнейшему метаболизму гомогентизиновая кислота трансформируется в пигмент алкаптон (относится к хиноновым полифенолам).

Алкаптон в большом количестве выводится из организма почками (до 4-8 г в сутки). Остаток алкаптона постепенно накапливается в соединительных тканях организма, придавая им темный оттенок и хрупкость.

Из-за скопления черного пигмента страдают преимущественно:

Отложение алкаптона наблюдается также в некоторых участках кожи, эндотелии сосудов, сердечной мышце и клапанах сердца.

Накопление в организме данного пигмента сопровождается:

• образованием в почках и предстательной железе камней;
• присоединением воспалительных процессов (в первую очередь страдают суставы, которые со временем подвергаются деформации из-за повышенной хрупкости).

Алкаптонурия выявляется практически сразу после рождения, поскольку из-за наличия в организме алкаптона моча быстро темнеет на воздухе. Бурый или черный цвет мочи является основным признаком заболевания.

Другие признаки алкаптонурии проявляются со временем по мере накопления алкаптона в тканях (например, поражения опорно-двигательного аппарата развиваются после 30 лет).

Симптомы алкаптонурии включают:

• Изменение кожных покровов. Кожа приобретает коричневый оттенок в области носа, глаз и губ, темный оттенок приобретает также кожа на шее, животе, в паховых складках и в подмышечных впадинах. Ушные раковины не только меняют цвет на голубовато-серый, но и становятся более плотными.
• Появление на склерах коричневых точек и пятен.
• Поражение суставов (в первую очередь крупных) и позвоночника. Патологический процесс обычно затрагивает поясничный и грудной отделы. К ощущению скованности и тупым болям в позвоночнике постепенно присоединяются сглаживание изгибов позвоночника и ограничение движения. Боли в суставах, которые обычно усиливаются при нагрузках и стихают после периода покоя, появляются спустя несколько лет после поражения позвоночника. Если поражение сустава сопровождается воспалением его внутренней оболочки, боли возникают при первых движениях после периода покоя.
• Боль при глотании, которая возникает при отложении пигмента в хрящах гортани.
• Стеноз аортального клапана при отложении кальция в восходящем отделе аорты и створках клапана (возможно также поражение митрального клапана).
• Развитие мочекаменной болезни, которая может осложняться пиелонефритом.
• Калькулезный простатит, который обычно протекает бессимптомно.

Алкаптонурия диагностируется на основании:

• Изучения анамнеза и жалоб пациента. Важное диагностическое значение имеет указание пациента на темный оттенок мочи при ее стоянии на воздухе, а также на появление характерной пигментации.
• Осмотра больного, при котором можно выявить изменение плотности и оттенка ушных раковин и т.д.
• Анализа мочи, при котором используют ферментативную спектрофотометрию и жидкостную хроматографию. Эти методы позволяют определить количество гомогентезиновой и бензохиноуксусной кислот в моче.
• Генетического анализа, который проводится при помощи метода ПЦР. Позволяет выявить мутированный ген.
• Рентгенографии позвоночника, позволяющей выявить кальцификацию межпозвоночных дисков, сужение межпозвонковых щелей и остеосклероз тел позвонков.
• УЗИ и рентгенографии суставов, позволяющих обнаружить сужение суставных щелей, остеосклероз, наличие остеофитов и свободных остеохондральных тел (в большинстве случаев выявляются в области подколенной ямки или под надколенником), оссификацию хрящей и мягких периартикулярных тканей (иногда поражаются и близлежащие сухожилия).
• Артроскопии коленных и тазобедренных суставов, выявляющей характерную пигментацию хряща.
• УЗИ предстательной железы и почек, пиелографии, позволяющих обнаружить наличие камней в почках и простате.
• УЗДГ аорты и ЭхоКГ, помогающих установить состояние сосудов и клапанов сердца.
• Ларингоскопии, позволяющей определить окраску хрящей гортани (при алкаптонурии она может быть темной).
• Исследований полученной при помощи пункции синовиальной жидкости, которые позволяют выявить частицы алкаптона.

Лечение направлено на устранение симптомов, поскольку специфической терапии (замещения недостающего фермента) в настоящее время не существует.

Поскольку в большинстве случаев алкаптонурия сопровождается поражением позвоночника и суставов, пациентам могут назначаться:

• Нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак и др.).
• Стероидные противовоспалительные препараты, обладающие длительным действием. Поскольку частое применение препаратов данной группы влечет серьезные изменения хрящевой ткани, они применяются при сильных болях не более 1-2 инъекции в год (препараты вводятся в сустав или около него).
• Препараты гиалуроновой кислоты, применяющиеся при выраженных изменениях в суставах.
• Хондропротекторы, которые применяются для улучшения питания хряща, приостанавливая его разрушение.
• Миорелаксанты, которые применяются при стойком напряжении мышц и болях в поясничном отделе позвоночника.
• Аскорбиновую кислоту, которая участвует в процессе разложения тирозина, снижая образование откладывающихся в тканях промежуточных продуктов обмена. Назначается в больших дозах (по 5-6 гр. ежедневно).

Выраженная деформация суставов требует протезирования.

При отсутствии острого воспаления в суставах показана физиотерапия и санаторно-курортное лечение.

Если алкаптонурия сопровождается наличием мочекаменной болезни, назначаются спазмолитики.

Liqmed напоминает: чем раньше Вы обратитесь за помощью к специалисту, тем больше шансов сохранить здоровье и снизить риск развития осложнений.

По наследству передаются не только материальные вещи. От родителей можно получить генетические заболевания, которые могут проявляться уже с самого рождения. Принято считать, если у одного из родителей есть некое заболевание, тогда на генетическом уровне оно передастся последующему поколению. Это может быть алкаптонурия, у которой есть свои особенности, симптомы, причины появления и способы лечения.

У одного поколения заболевание может не проявляться. Однако если на генетическом уровне есть программа конкретной болезни, тогда она может быть запущена в действие в следующем поколении.

Рассматривается редкое генетическое заболевание, о котором знают немногие, поскольку оно является единичным. Что такое алкаптонурия? Это дефицит фермента гомогентизиназы, который влияет на неполное расщепление гомогентизиновой кислоты, что приводит к ее отложению в тканях или выведению из организма в больших количествах.

Другое название алкаптонурии – охроноз. При данной болезни организм становится неспособным расщепить два фермента – тирозин и фенилаланин. Продуктом их обмена является гомогентизиновая кислота, которая накапливается в организме и провоцирует пигментацию отдельных участков тела в черный цвет, воспалению суставов и сухожилий, повреждению клапанов сердца, нарушению функций почек. Физическое и умственное развитие при этом не затрагивается.

В просторечии данное заболевание носит название «болезнь черной мочи», что характеризует ее проявление, по которому человек может понять, что болен. Не до конца происходит расщепление тирозина и фенилаланина, что заставляет гомогентизиновую кислоту скапливаться в организме на следующих участках:

1. Кожа.
2. Хрящи.
3. Стенки сосудов.
4. Легкие.
5. Глаза.
6. Сердечные клапаны.
7. Твердая мозговая оболочка.
8. Барабанные перепонки.

Заболевание чаще возникает у мужчин, нежели у женщин, а также у детей, родители которых болеют данным недугом. Его наблюдают у одного из 100-250 тысяч людей по всему миру. Есть места его большей распространенности: северо-западная Словакия, Доминиканская Республика, Иордания, южная Индия. У новорожденных заболевание выявляется сразу после того, как на пеленках начинают появляться черные не отстирывающиеся пятна.

Ученые выделяют единственную причину развития алкаптонурии – аутосомно-рецессивную. Это когда человек получает от обоих родителей по одной копии дефектного гена. В таком случае ребенок получает заболевание на генетическом уровне, когда нарушена гомогентизиновая оксидаза. Это спровоцировано дефицитом фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты.

В данном случае проявляется неполное расщепление тирозина и фенилаланиновых аминокислот. Это приводит к накоплению в организме гомогентизиновой кислоты, которая сначала откладывается в соединительной ткани, что вызывает почернение хрящей и кожи.

Накопление гомогентизиновой кислоты происходит и в суставах, что провоцирует развитие артрита. Также при выделении мочи заболевание проявляется в почернении жидкости, что не свойственно здоровому состоянию.

Алкаптонурия является результатом мутационных процессов на уровне генов. Здесь выделяют такие мутации:

• Миссенс мутаций (нуклеотидных замен).
• Сплайсинговой мутации.
• Инсерции.
• Инсерции и делеции (комбинированная мутация).

Отдельно выделяют симптоматическую алкаптонурию, которая развивается на фоне дефицита витамина С. Если начать употреблять витамин С в нужных дозах, то симптомы заболевания пройдут.

Накопление фермента, который не расщепляется, происходит в:

1. Склерах.
2. Хрящах ушных раковин.
3. Связках.
4. Суставах.
5. Слизистых оболочках.
6. Коже.
7. Сердечной мышце и клапанах сердца.
8. Сосудах.

Все это сопровождается такими процессами, как:

• Образование камней в предстательной железе и почках.
• Присоединение воспалительных процессов, при которых страдают в первую очередь суставы, становящиеся все более хрупкими и деформированными.

перейти наверх

Симптомы алкаптонурии становятся заметными практически с рождения человека. В детском возрасте проявляется единственный признак – почернение мочи, что заметно на пеленках. Остальные симптомы развиваются постепенно по мере накопления алкаптона в тканях. Обычно алкаптонурия проявляется в полную силу после 30 лет.

Симптоматика алкаптонурии является следующей:

1. Изменение цвета кожи. Коричневатый оттенок можно наблюдать вокруг глаз, носа, губ, темный оттенок можно наблюдать на животе, шее, паховой области, а также под мышками. Ушные раковины становятся голубовато-серыми и плотными. Ушная сера является темной и даже черной.
2. Проявление коричневых пятен и точек на склерах.
3. Боль во время глотания, что говорит об отложениях в хрящах в районе гортани.
4. Поражение позвоночника и суставов. Обычно задевается поясничный и грудной отделы. Ощущается скованность, тупые боли, ограниченность движений, сглаживание изгибов. В суставах постоянно ощущается боль, которая проходит лишь после покоя. Если помимо отложения алкаптонов возникает воспаление внутренней стороны суставов, тогда боли возникают сразу же после первых движений.
5. Стеноз аортального клапана.
6. Калькулезный простатит, который может протекать бессимптомно.
7. Появление мочекаменной болезни в сопровождении с пиелонефритом.
8. Появление пятен на пальцах со стороны ладони, ступнях ног, ногтях.
9. Приобретение мочи черного оттенка.
10. Нарушение слуха.
11. Развитие дегенеративной артропатии уже на 4-м десятке жизни. Появление первых признаков спондилоза.
12. Появление крепитаций, выпотов и сгибательных контрактур на коленных суставах.

Диагностировать алкаптонурию не составляет труда. Сперва отмечаются черные пятна на одежде, которая контактирует с мочеиспускательной системой (моча является черной), после чего проводятся различные инструментальные анализы:

Редкость проявления заболевания не заставляет ученых заниматься нахождением способов, которые смогли бы излечить больных. Сайт slovmed.com говорит о том, что лечение алкаптонурии в основном направлено на устранение симптомов, поскольку само заболевание пока не поддается устранению.

Поскольку заболевание часто поражает позвоночник и суставы, в данном случае назначаются такие препараты:

• Нестероидные противовоспалительные лекарства.
• Гиалуроновая кислота при изменениях в суставах.
• Стероидные противовоспалительные лекарства.
• Миорелаксанты для снятия напряжения в мышцах позвоночника.
• Хондропротекторы для замедления процесса разрушения хряща.
• Аскорбиновая кислота, способствующая разложению тирозина.
• Ингибиторы, которые снижают выработку гомогентизиновой кислоты.

Деформация суставов подвергается протезированию. Хирургические вмешательство назначается лишь в случае повреждения митрального клапана сердца. При мочекаменной болезни назначаются спазмолитики. При отсутствии воспалительных процессов проводится физиотерапия (кинезитерапия, массаж) и больного направляют на санаторно-курортное лечение.

Назначается прием витамина С в больших количествах, чтобы исключить заболевание, возникшее на фоне дефицита данного элемента.

Человек изначально может родиться больным. Это зависит полностью от того, какие гены были ему переданы от обоих родителей. Прогноз лечения генетической болезни зачастую является неутешительным. Человек будет всю жизнь болеть и заниматься лечением.

Продолжительность жизни при алкаптонурии снижается за счет того, что организм человека постепенно теряет свою функциональность. Люди могут проживать многие годы с данным заболеванием, удлиняя свою жизнь за счет медикаментозных мер, которые направлены на устранение симптомов болезни.

К сожалению, отсутствуют профилактические меры данного заболевания, поскольку оно является в основном генетическим. Если же алкаптонурия возникла на фоне дефицита витамина С, тогда следует восполнить организм данным элементом, и болезнь сама пройдет.

Итог лечения – длительная жизнь, лишенная многих дискомфортных моментов, связанных с болезнью. Врачи умеют останавливать симптоматику болезни, но не устранять само заболевание, с чем следует смириться.