Manifestazioni di immunità al trapianto. Immunità al trapianto: meccanismi di rigetto

Versione completa di questo documento con tabelle, grafici e figure Potere scaricamento dal nostro sito web gratuitamente!
Il link per scaricare il file è in fondo alla pagina.

Trapianto e rigetto

La ricerca nel campo dell'immunobiologia dei trapianti amplia la nostra comprensione dei meccanismi delle reazioni immunitarie e crea le basi per lo sviluppo della trapiantologia clinica. Pertanto, è stato lo studio del rigetto del trapianto di pelle nei topi che ha portato alla scoperta delle principali molecole del complesso di istocompatibilità che svolgono un’importante funzione nel processo di presentazione degli antigeni alle cellule T. Molte informazioni sulla fisiologia e la funzione dei linfociti T, sulla tolleranza agli antigeni self, sull'autoimmunità e sul ruolo del timo nello sviluppo delle cellule T sono state ottenute anche dallo studio dell'immunità ai trapianti, poiché le cellule T svolgono un ruolo di primo piano nello sviluppo delle cellule T. rigetto del trapianto. E infine, l’aspetto finale, ma non per questo meno significativo, di quest’area di ricerca è l’uso del trapianto in medicina. La necessità di prevenire il rigetto dei trapianti impone la ricerca di nuovi immunomodulatori e lo sviluppo di metodi per indurre tolleranza ai tessuti trapiantati. Questi studi hanno anche implicazioni più ampie in quanto aprono opportunità per il trattamento di una varietà di disturbi legati al sistema immunitario, come l’ipersensibilità e l’autoimmunità.

Nella pratica clinica, il trapianto di organi viene effettuato per compensare l'insufficienza della funzione dello stesso organo in un paziente. A meno che il donatore e il ricevente non siano geneticamente identici, gli antigeni del trapianto causano sempre il rigetto immunologico. Il trapianto può attivare una varietà di meccanismi di immunità umorale e cellulare, sia scientifici che non scientifici. L'attivazione avviene a causa del riconoscimento da parte delle cellule T riceventi di antigeni peptidici estranei associati a molecole MHC estranee sulla superficie delle cellule trapiantate. Tipicamente, i peptidi antigenici sono frammenti di molecole che compongono le cellule del donatore, ma possono anche essere frammenti di molecole di virus intracellulari o di altre molecole microbiche. A questo proposito, il trapianto è in grado di attivare tutti i meccanismi regolatori associati alle reazioni immunitarie e, di conseguenza, l'immunobiologia dei trapianti copre quasi tutti gli aspetti del funzionamento del sistema immunitario.

BARRIERA AL TRAPIANTO

Questo concetto è associato alle differenze genetiche tra il donatore e il ricevente. In trapiantologia si distingue tra autotrapianti, isotrapianti, allotrapianti e xenotrapianti. Un autotrapianto è il tessuto del donatore, trasferito da una parte del corpo a un'altra; non essendo straniero, non viene rifiutato. Lo stesso vale per un isotrapianto: un organo o tessuto trapiantato in un ricevente isogenico; in questo caso i tessuti del donatore non portano antigeni estranei al ricevente e non sono in grado di attivare la reazione di rigetto. Nella pratica medica, viene spesso utilizzato un allotrapianto: un organo o tessuto trapiantato in un ricevente che è geneticamente diverso dal donatore, ma appartiene alla stessa specie biologica. In questo caso, il ricevente e il donatore presentano varianti alleliche di determinati geni. Le cellule dell'allotrapianto esprimono alloantigeni, che il sistema immunitario del ricevente riconosce come estranei.

Nel caso dello xenotrapianto - trapianto tra individui di specie diverse - la barriera del trapianto è, di regola, insormontabile: lo xenotrapianto viene rapidamente respinto o sotto l'influenza degli anticorpi IgM naturali presenti nel ricevente, o come risultato di un rapido sviluppo di un reazione cellulare. Se lo xenotrapianto viene sottoposto a un pretrattamento che ne riduce l'immunogenicità, l'esito del trapianto può essere favorevole; In questo modo, la pelle di maiale, i vasi sanguigni o le valvole cardiache possono essere trapiantati nell’uomo. Tuttavia, nonostante ciò, i tentativi di trapiantare interi organi animali nell'uomo si sono rivelati completamente infruttuosi, sebbene negli esperimenti su animali di diverse specie durante lo xenotrapianto sia stato ottenuto un certo successo. Se fosse possibile superare la barriera immunologica per gli xenotrapianti, il problema mondiale della carenza di organi umani per i trapianti sarebbe risolto. Naturalmente rimangono altre difficoltà che non sono più legate al campo dell’immunologia, ma sono legate, ad esempio, alle dimensioni degli organi del donatore, al rischio di trasmissione di malattie dagli animali, nonché a problemi etici.

ANTIGENI DI ISTOCOMPATIBILITÀ

Gli antigeni di istocompatibilità fungono da bersagli nella reazione di rigetto

I principali antigeni responsabili del rigetto di tessuti geneticamente estranei sono gli antigeni di istocompatibilità; I geni che li codificano sono chiamati geni di istocompatibilità. In totale, esistono più di 30 loci di istocompatibilità e differiscono nel grado di rigetto causato dai loro prodotti. Gli alloantigeni codificati dai geni MHC causano reazioni di rigetto particolarmente forti; queste sono le stesse molecole che presentano gli antigeni alle cellule T. Il complesso del gene MHC è presente nei vertebrati di tutte le specie. Nei topi si chiama H-2, negli esseri umani è chiamato sistema dell'antigene leucocitario. I prodotti delle varianti alleliche di altri geni di istocompatibilità provocano essi stessi una reazione di rigetto meno forte, e quindi sono classificati come antigeni di istocompatibilità “minori” o deboli; questi antigeni sono normali componenti cellulari. Tuttavia, in combinazione, diversi antigeni deboli possono causare una forte reazione di rigetto.

Gli aplotipi MHC sono ereditati da entrambi i genitori ed espressi in modo codominante

I geni MHC vengono ereditati secondo le leggi mendeliane e sono espressi in modo codominante. In altre parole, ogni individuo eredita due “mezzi insiemi” di geni, uno da ciascun genitore; entrambi gli aplotipi sono espressi equamente, per cui ogni cellula presenta sulla sua superficie molecole MHC, ereditate sia dal padre che dalla madre.

L'espressione delle molecole MHC da parte dei tessuti trapiantati è indotta dalle citochine

Gli antigeni MHC sono distribuiti in modo diseguale tra i diversi tipi di cellule. In condizioni normali, le molecole MHC di classe I sono espresse dalla maggior parte delle cellule nucleate, mentre l'espressione delle molecole di classe II è limitata alle cellule che presentano l'antigene, come le cellule dendritiche, i macrofagi attivati ​​e i linfociti B. In alcune specie, queste molecole si trovano anche sulle cellule T attivate e sull’endotelio vascolare. L'espressione degli antigeni MHC è regolata dalle citochine: interferone-g e fattore di necrosi tumorale. Entrambi questi agenti fungono da potenti induttori dell'espressione MHC in molti tipi di cellule che, prima di questa attivazione, esprimono le molecole MHC solo in misura debole. Come si vedrà dalla discussione seguente, questa circostanza gioca un ruolo significativo nella reazione al rigetto del trapianto.

LEGGI DEL TRAPIANTO

Per una normale risposta delle cellule T agli antigeni proteici estranei, è necessario che questi antigeni vengano processati per formare peptidi e questi ultimi si presentino sulla superficie dell'APC del ricevente in associazione con le molecole MHC. La risposta immunitaria durante il trapianto è unica in quanto le molecole MHC estranee attivano direttamente le cellule T.

La reazione ospite contro trapianto provoca il rigetto del trapianto

Il rigetto di un trapianto allogenico avviene perché trasporta antigeni non presenti nel ricevente.

La malattia del trapianto contro l’ospite si verifica quando i linfociti del donatore attaccano il tessuto del ricevente.

Una situazione speciale si crea quando il midollo osseo allogenico viene trapiantato in un ricevente il cui corpo non è in grado di rigettare il tessuto trapiantato: le cellule T immunologicamente competenti del donatore, interagendo con gli alloantigeni del ricevente, causano una reazione di trapianto contro ospite, portando allo sviluppo della cosiddetta malattia del trapianto contro l’ospite. L'incapacità delle cellule riceventi di reagire contro i linfociti T trapiantati del donatore può essere dovuta a differenze genetiche tra il donatore e il ricevente o all'incompetenza immunologica del ricevente dovuta alla sua immaturità o allo stato di immunosoppressione. In queste condizioni, le cellule T immunocompetenti contenute nell’allotrapianto di midollo osseo possono attaccare il tessuto ricevente. La GVHD è la principale complicanza del trapianto di midollo osseo, poiché porta allo sviluppo di gravi danni, che colpiscono principalmente la pelle e l'intestino. La prevenzione della GVHD richiede un'attenta tipizzazione del donatore e del ricevente, la rimozione delle cellule T mature dall'innesto e l'uso di agenti immunosoppressori.

RUOLO DEI LINFOCITI TNEL RIGETTO DEL TRAPIANTO

Le cellule T svolgono un ruolo di primo piano nel rigetto del trapianto

I roditori con assenza congenita del timo non hanno cellule T mature e non rifiutano i trapianti. Lo stesso avviene nei topi e nei ratti normali timectomizzati nel periodo neonatale, prima che gli organi linfoidi periferici si popolano di cellule T mature. Un effetto simile può essere ottenuto mediante timectomia di topi e ratti adulti, seguita da irradiazione e trapianto di midollo osseo. Questo metodo produce destinatari ATx.BM privi di cellule T e non possono rifiutare i trapianti.

In tutti questi animali, la capacità di distruggere il tessuto trapiantato può essere ripristinata introducendo cellule T provenienti da animali normali della stessa linea. Quindi, le cellule T sono necessarie per il rigetto del trapianto. Ciò non significa che gli anticorpi, le cellule B o altri tipi di cellule non siano coinvolti nel rigetto. In particolare, gli anticorpi causano danni al tessuto trapiantato e i macrofagi contribuiscono allo sviluppo di reazioni infiammatorie in esso.

La base molecolare della reazione di rigetto è l'interazione TCR-MHC

I linfociti T che partecipano alla reazione di rigetto riconoscono, con l'aiuto dei loro recettori delle cellule T, i peptidi del donatore espressi sulle cellule trapiantate in associazione con gli antigeni MHC. Come è noto, il recettore delle cellule T è costruito in modo tale che le cellule T possano “vedere” solo i peptidi antigenici associati alle molecole MHC. Tale restrizione MHC si verifica come risultato della selezione positiva nel timo. Quindi, per valutare il ruolo che le cellule T svolgono nella reazione di rigetto, è necessario determinare le differenze tra le molecole MHC del donatore e del ricevente e stabilire quale significato abbiano queste differenze per la presentazione di un'ampia gamma di antigeni ai recettori dei linfociti T del ricevente.

Diverse molecole MHC sono generalmente simili nella struttura, ma differiscono nella struttura della cavità di legame del peptide

La struttura delle diverse molecole MHC è quasi identica. Ogni molecola ha due eliche α situate su uno strato pieghettato β sopra due domini simili alle immunoglobuline che “siedono” sulla membrana cellulare. Tra le eliche b c'è una cavità profonda in cui avviene il legame dei peptidi. La parte della molecola MHC responsabile del riconoscimento delle cellule T è rappresentata dal lato rivolto verso l'alto delle eliche b, che è relativamente conservato tra le diverse molecole MHC.

I residui aminoacidici che determinano importanti differenze tra le molecole MHC - ad esempio tra le varianti alleliche A2 e Aw68 dell'antigene HLA-A - si trovano per lo più all'interno della cavità formata dalle eliche b, e non sui loro lati superiori a contatto con il TCR. A questo proposito, le differenze nella forma e nella carica superficiale della cavità di legame dei peptidi, che determinano quali peptidi possono legarsi e in quale orientamento verranno presentati per il riconoscimento da parte del recettore delle cellule T, sono di primaria importanza per il riconoscimento delle cellule T. .

Le molecole MHC del trapianto e del ricevente presentano vari peptidi

In normali condizioni fisiologiche, la cavità delle molecole MHC contiene peptidi, che sono frammenti di normali componenti cellulari formati a seguito della degradazione intracellulare delle proteine. Lo stato di tolleranza immunologica indotto nel timo impedisce l'insorgenza di reazioni autoimmuni che potrebbero svilupparsi a seguito del riconoscimento da parte delle cellule T dei complessi “self-peptide-self-MHC”. Ma se le cellule vengono infettate, i loro stessi peptidi nella cavità delle molecole MHC delle APC “professionali” possono essere sostituiti da peptidi estranei. In questo caso, le cellule T reagiranno ai peptidi estranei associati alle “loro” molecole MHC.

Tuttavia, quando si trapianta tessuto geneticamente estraneo, si presenta una terza opzione. Qui, sulla superficie delle cellule trapiantate viene presentato un diverso insieme di peptidi, che è determinato dalle differenze nella forma e nella carica della superficie della cavità di legame dei peptidi delle molecole MHC trapiantate. Inoltre, l'innesto può contenere varianti alleliche di componenti cellulari normali diverse da quelle del ricevente. Ciò influenza in modo significativo le caratteristiche dei peptidi presentati dalle cellule trapiantate. Le differenze tra il donatore del tessuto trapiantato e il ricevente negli antigeni MHC o negli antigeni di istocompatibilità minore fanno sì che il trapianto esprima un numero estremamente elevato di nuovi antigeni estranei che possono essere riconosciuti dalle cellule T del ricevente. A questo proposito, fino al 10% delle cellule T nel corpo sono in grado di rispondere a questi antigeni del trapianto allogenico.

Le cellule T casco e le linfochine sono coinvolte nella reazione di rigetto

Ruolo delle cellule Tx nel rigetto

La somministrazione di cellule T CD4+ a topi nudi o destinatari di ATx provoca il rigetto acuto del trapianto di pelle. Le cellule T CD8+ non innescate non sono in grado di produrre questa risposta, ma se vengono somministrate insieme a un numero molto piccolo di cellule T CD4+ o se vengono utilizzate cellule T CD8+ precedentemente sensibilizzate con antigeni del trapianto, si osserva una rapida distruzione del trapianto. L'importanza delle cellule Tx nella reazione di rigetto è confermata dai risultati degli esperimenti con la somministrazione di anticorpi monoclonali anti-CO4 + ai riceventi.

Le cellule Tx vengono attivate da APC derivate dal midollo osseo che trasportano molecole MHC di classe II. Le APC che stimolano il rigetto possono appartenere sia al donatore che al ricevente. Le APC del donatore sono presenti nell’innesto come leucociti passeggeri e possono causare l’attivazione “diretta” delle cellule Th del ricevente. Le APC appartenenti al ricevente e localizzate nei tessuti linfoidi drenanti acquisiscono l'antigene rilasciato dal trapianto e lo presentano alle cellule Tx del ricevente, provocandone l'attivazione “indiretta”. L'attivazione diretta fornisce uno stimolo più potente per il rigetto del tessuto trapiantato rispetto alla via indiretta. In sintesi, i leucociti passeggeri possono avere un profondo effetto sulla sopravvivenza del trapianto.

Il ruolo delle linfochine nel rigetto

Oltre alle cellule CD4+ Tx, altri fattori immunologici, comprese le linfochine, sono coinvolti nel rigetto.

Il ruolo più importante nella distruzione delle cellule trapiantate è svolto dall'interleuchina-2 - è necessaria per l'attivazione delle cellule Tn e IFu - induce l'espressione di MHC, aumenta l'attività di APC, stimola i grandi linfociti granulari e, insieme con CZPv, attiva i macrofagi..

Le linfochine sono necessarie anche per attivare le cellule B che producono anticorpi contro il trapianto. Questi anticorpi si legano al complemento e causano danni all'endotelio vascolare, che porta all'emorragia, all'aggregazione piastrinica all'interno dei vasi innestati e alla loro trombosi; gli anticorpi causano anche danni litici alle cellule trapiantate e il rilascio di componenti proinfiammatori del complemento, C3 e C5a.

Per il rigetto del trapianto non è necessario che i fattori immunitari influenzino tutte le sue strutture. Gli oggetti principali della loro influenza sono l'endotelio del letto microvascolare del trapianto e le cellule parenchimali socializzate di questo organo: tubuli renali, isole di Langerhans del pancreas o miociti del muscolo cardiaco.

La linfochina IFu è in grado di indurre un elevato livello di espressione di molecole MHC di classe II da parte delle cellule endoteliali vascolari, nonché la comparsa di molecole di classe I e II sulle cellule parenchimali, che in condizioni normali non esprimono antigeni MHC o li esprimono in piccole quantità. Questo aumento dell'espressione degli antigeni MHC da parte delle cellule trapiantate aumenta il numero di molecole bersaglio per l'azione degli anticorpi e delle cellule attivate, il che porta ad un aumento della reazione di rigetto.

Sotto l'influenza di CZPv e IFu aumenta anche l'espressione delle molecole di adesione sull'endotelio vascolare. Queste molecole sono necessarie per l'adesione dei leucociti circolanti nel sangue alla parete dei vasi sanguigni prima che passino attraverso l'endotelio nel tessuto.

DINAMICA DEL RIFIUTO

Il tasso di rigetto del trapianto dipende in parte dalla natura dei meccanismi effettori.

Rigetto iperacuto Un rigetto di questo tipo avviene in modo estremamente rapido e si osserva in pazienti in cui sono già presenti nel siero anticorpi contro il trapianto. La formazione di anticorpi anti-HLA è indotta da precedenti trasfusioni di sangue, gravidanze multiple o rigetto di tessuto precedentemente trapiantato. Inoltre, gli anticorpi contro gli antigeni ABO possono causare rigetto iperacuto. Gli anticorpi preformati fissano il complemento, danneggiando le cellule endoteliali della superficie interna dei vasi sanguigni. Come risultato di questi danni, la parete vascolare diventa permeabile al plasma e alle cellule, si verifica l'aggregazione piastrinica e la microcircolazione viene compromessa, interferendo con l'afflusso di sangue all'innesto. Per evitare il rigetto iperacuto, quando si seleziona un donatore e un ricevente, è necessario rispettare la condizione della loro compatibilità secondo i gruppi sanguigni ABO, nonché effettuare un test incrociato per la presenza di anticorpi citotossici anti-donatore nel sangue. siero sanguigno del futuro ricevente.

A causa della reazione di rigetto iperacuto, è impossibile trapiantare organi animali nei pazienti, poiché gli esseri umani hanno anticorpi IgM e IgG naturali contro gli antigeni cellulari animali. Attualmente è in corso un’intensa ricerca di modi per prevenire tale reazione. Possono essere diversi: rimozione di anticorpi, deplezione del complemento o produzione di animali i cui organi sono meno sensibili al rigetto iperacuto utilizzando metodi di ingegneria genetica.

Rigetto acuto Si manifesta dopo diversi giorni o settimane ed è dovuto principalmente all'attivazione delle cellule T con conseguente avvio di vari meccanismi effettori. Se il trapianto viene eseguito in un paziente presensibilizzato agli antigeni del trapianto, si verifica un'attivazione secondaria delle cellule T, causando un rigetto cellulo-mediato accelerato. Il rigetto accelerato dell'innesto cutaneo si sviluppa in modo particolarmente acuto: la pelle viene distrutta anche prima che possa iniziare il suo attecchimento.

Rigetto cronico Date alcune differenze genetiche tra donatore e ricevente e quando viene utilizzata la terapia immunosoppressiva, il rigetto del trapianto può essere un processo lento che si estende per mesi o anni. Le pareti dei vasi da innesto si ispessiscono fino alla completa chiusura del loro lume. Questo cosiddetto rigetto cronico può essere dovuto a diversi motivi, come il rigetto indolente cellulo-mediato o la deposizione di anticorpi e complessi antigene-anticorpo nel tessuto trapiantato con danno o attivazione delle cellule endoteliali vascolari e successiva rigenerazione inadeguata.

Il rigetto cronico è caratterizzato da due caratteristiche principali: obliterazione vascolare e fibrosi interstiziale. Questi processi sono regolati da vari fattori di crescita, ad esempio il fattore di crescita trasformante B, rilasciato a seguito di danni immunitari o di altro tipo all'innesto. L'emivita di un rene trapiantato è ancora di soli 7-8 anni e negli ultimi dieci anni questo periodo non è aumentato, nonostante l'uso di un nuovo farmaco - la ciclosporina A - per eliminare il rigetto acuto. La ricerca di nuovi agenti immunosoppressori per combattere il rigetto cronico dei trapianti rimane urgentemente necessaria.

Il danno all'organo trapiantato può verificarsi anche a seguito di una recidiva della malattia per la quale è stato effettuato il trapianto.

PREVENZIONE DEL RIGETTO DELL'INNESTO

La reazione di rigetto del trapianto può essere indebolita da un’adeguata selezione della coppia donatore-ricevente

La coppia ideale per il trapianto è un donatore e un ricevente isogenico, ad esempio gemelli identici. Tuttavia, l'opportunità di selezionare una tale coppia è rara e nella maggior parte dei casi ci sono differenze tra il donatore e il ricevente nell'MHC e/o nei loci di istocompatibilità minori. In pratica è sufficiente selezionare una coppia compatibile per i principali antigeni. La compatibilità può essere verificata mediante la tipizzazione sierologica, che richiede solo poche ore e può quindi essere effettuata mentre l'organo donatore è conservato in ghiaccio. Recentemente è stato sviluppato un nuovo metodo di tipizzazione sensibile e accurato che utilizza la reazione a catena della polimerasi per identificare i geni HLA del donatore e del ricevente.

È quasi impossibile garantire la compatibilità con tutti gli antigeni HLA conosciuti, ma si possono ottenere buoni risultati nei casi in cui il donatore e il ricevente hanno gli stessi antigeni MHC di classe II, soprattutto se si tratta di antigeni HLA-DR: attivano direttamente le cellule T del ricevente .

Il numero di antigeni HLA di classe I e di classe II attualmente conosciuti è piuttosto elevato, per cui è estremamente improbabile la completa compatibilità tra due individui selezionati casualmente.

Per determinare la reattività dei linfociti del ricevente agli antigeni espressi dalle cellule del donatore si può utilizzare anche la reazione di una coltura mista di linfociti. Una reazione debole nella miscela di cellule donatrici e riceventi è associata ad un'eccellente sopravvivenza del trapianto. Tuttavia, la messa in scena della reazione SCL richiede 4-5 giorni, il che rappresenta un serio ostacolo al suo utilizzo in clinica: gli organi ottenuti da un cadavere o da un paziente la cui morte è stata registrata dopo la cessazione delle funzioni cerebrali non possono essere conservati per più di 24- 48 ore Il test SCL può essere utilizzato nei casi in cui l'organo viene prelevato da un donatore vivente. I risultati di questa reazione sono particolarmente importanti nel trapianto di midollo osseo, poiché permettono di determinare se le cellule del midollo osseo del donatore sono in grado di reagire agli antigeni del ricevente e causare la GVHD.

Il rigetto del trapianto può essere prevenuto mediante immunosoppressione non specifica

Esistono due forme di trattamento immunosoppressivo: antigene non scientifico e antigene scientifico.
Mediante l'immunosoppressione non specifica è possibile sopprimere o indebolire l'attività del sistema immunitario verso tutti gli antigeni, ma ciò aumenta la sensibilità del ricevente alle infezioni. Pertanto, l’irradiazione X ad alte dosi previene il rigetto, ma allo stesso tempo provoca una serie di effetti avversi, inclusa l’inibizione dell’immunità antimicrobica. La maggior parte degli agenti immunosoppressori non specifici utilizzati oggi sono farmaci che hanno un effetto selettivo sul sistema immunitario o agiscono selettivamente in un modo o nell'altro a causa del loro utilizzo secondo uno schema specifico. In futuro questo approccio verrà migliorato in modo che sarà possibile eliminare solo i cloni linfocitari specifici per gli antigeni del donatore, lasciando intatti gli altri cloni. Ciò ti proteggerà dalle infezioni ed eviterà altri effetti collaterali. Tale immunosoppressione altamente specifica rimane ancora una sorta di Santo Graal per l’immunobiologia dei trapianti.

Nella pratica clinica, tre tipi di agenti immunosoppressori non specifici sono oggi più ampiamente utilizzati: steroidi, ciclosporina e azatioprina.

Gli steroidi hanno proprietà antinfiammatorie, sopprimono i macrofagi attivati, inibiscono le funzioni APC e riducono l'espressione degli antigeni MHC. Questo effetto degli steroidi è dovuto al fatto che possono annullare molti degli effetti delle IFu sui macrofagi e sui tessuti trapiantati.

La ciclosporina è un antibiotico polipeptidico ciclico prodotto dai funghi del suolo. Ha un'elevata attività immunosoppressiva. L'effetto principale della ciclosporina è la soppressione della sintesi delle linfochine e una diminuzione diretta o indiretta dell'espressione dei recettori IL-2 da parte dei linfociti che hanno ricevuto un segnale di attivazione. Anche altri antibiotici polipeptidici ciclici prodotti da funghi, come FK506 e rapamicina, hanno proprietà immunosoppressive. L'antibiotico FK506 sopprime la produzione di linfochine da parte delle cellule Tx, avendo un meccanismo d'azione simile alla ciclosporina. La rapamicina blocca le vie di trasmissione del segnale intracellulare dal recettore IL-2 e quindi inibisce l’attivazione dei linfociti dipendente da IL-2.

La reazione di rigetto del trapianto è associata alla rapida divisione e differenziazione (proliferazione) dei linfociti. Può essere trattata con l'agente antiproliferativo azatioprina. Il prodotto della sua metabolizzazione è incluso nel DNA delle cellule in divisione, impedendone l'ulteriore proliferazione. Sono attualmente allo studio nuovi farmaci antiproliferativi, in particolare derivati ​​dell'acido micofenolico.

Tutti questi agenti immunosoppressori possono essere efficaci come agenti monoterapeutici, ma richiedono dosi elevate per ottenere l’effetto desiderato, il che aumenta la probabilità di effetti collaterali tossici. Se usati in combinazione, gli immunosoppressori producono un effetto sinergico, poiché influenzano diverse fasi dello stesso processo immunitario. A questo proposito, le dosi dei singoli componenti della combinazione possono essere ridotte, minimizzando così le reazioni avverse. L'uso della ciclosporina ha migliorato significativamente i risultati del trapianto in clinica. Tuttavia, l'emivita dei reni trapiantati è ancora di 7-8 anni, poiché l'uso della ciclosporina non ha risolto il problema del rigetto cronico e l'uso a lungo termine di questo farmaco è ancora associato ad effetti collaterali. Ulteriori vantaggi dovrebbero essere attesi dall’introduzione di nuovi farmaci nella pratica clinica

Attualmente sono allo studio nuovi agenti che hanno anche proprietà immunosoppressive non specifiche, ma agiscono in modo più selettivo. Gli anticorpi monoclonali contro gli antigeni della superficie cellulare, in particolare CD3, CD4, CD8 e il recettore IL-2, possono essere utilizzati per eliminare le cellule o bloccarne la funzione. Per aumentare l'efficacia di questi anticorpi, questi possono essere coniugati con agenti citotossici. Un altro approccio simile consiste nel combinare la tossina con l'IL-2: le cellule che esprimono il recettore dell'IL-2, che si attivano in risposta agli antigeni innestati, si legano al coniugato della tossina IL-2 e vengono inattivate selettivamente dalla tossina.

L’immunosoppressione clinica indebolisce la risposta immunitaria al trapianto senza causare una maggiore suscettibilità alle infezioni

La regolazione dell'intensità, del tipo e della specificità delle reazioni immunologiche avviene in vari modi utilizzando un meccanismo di feedback. Nell'esperimento è possibile prevenire il rigetto del trapianto influenzando questi percorsi regolatori utilizzando tre tecniche classiche: induzione della tolleranza nel periodo neonatale, potenziamento attivo e potenziamento passivo della tolleranza.

La somministrazione di antigeni donatori ad animali appena nati può indurre una mancata risposta al trapianto.

Nei roditori, a differenza degli esseri umani, le cellule T mature iniziano a lasciare il timo già nel periodo neonatale. Se ai topi neonati viene somministrata una fonte costante di antigene o si somministra ripetutamente l’antigene, lo sviluppo delle cellule T mature che reagiscono con un dato antigene viene soppresso. Nel contesto classico, l'esperimento viene eseguito come segue. Le cellule del midollo osseo dei topi F1 vengono iniettate nei topi neonati della linea B. Ai topi F1 della linea B vengono iniettate cellule dei topi della linea A.) Il midollo osseo trapiantato funge da fonte costante di antigeni del donatore. Quando i topi B raggiungono l'età adulta, diventano reattivi agli antigeni A a cui sono stati esposti durante il periodo postnatale. Questi animali sono caratterizzati da tolleranza agli antigeni A dell'innesto cutaneo e di altri tessuti provenienti da donatori della linea A o F1.

L'antigene può attivare selettivamente alcune sottopopolazioni di linfociti. Secondo i concetti moderni, le cellule Tx sono divise in due popolazioni principali: Txl e Tx2. I topi con tolleranza indotta dal neonato possono avere una carenza di Txl-specifico del donatore e un aumento del numero di linfoiditi Tx2 specifiche del donatore. Le cellule Txl producono IFu e IL-2 e sono coinvolte nel rigetto del trapianto. Al contrario, le cellule Th2 producono altre linfochine, tra cui IL-10 e il fattore che inibisce la sintesi delle linfochine da parte delle cellule Txl. La presenza di poche cellule Txl e di un gran numero di cellule Th2 donatrici in questi topi significa un cambiamento nell'equilibrio tra i processi di rigetto e attecchimento, che porta allo sviluppo di tolleranza. A rigor di termini, questa forma di tolleranza non rappresenta di per sé una mancanza di risposta, ma piuttosto una deviazione immunitaria. È interessante notare che la ciclosporina può agire prevalentemente sulle cellule Txl, lasciando intatte le cellule Th2.

Infine, l’antigene può attivare le cellule T soppressorie. La loro natura rimane ancora poco chiara. L'unica osservazione che indica l'attività delle cellule Tc è che il trasferimento di linfociti T ottenuti da un donatore tollerante all'innesto cutaneo A impedisce al ricevente di rifiutare l'innesto che trasporta gli antigeni A. Ciò significa trasferimento adottivo della soppressione e i responsabili Le cellule responsabili dell'innesto l'effetto può essere linfociti Tx o Tc. I dati sperimentali indicano chiaramente che esistono cellule T che svolgono una funzione soppressiva, ma le opinioni sulla natura delle cellule T e sui meccanismi della loro azione sono molto contraddittorie. Queste cellule sono resistenti alla ciclosporina e possono contribuire ai suoi effetti mediando la tolleranza attraverso l’immunosoppressione attiva.

Immunosoppressione scientifica nell'uomo Una condizione equivalente alla tolleranza indotta nel neonato negli animali non può essere ottenuta nell'uomo. Tuttavia, una situazione in qualche modo simile si verifica quando si utilizzano metodi sociali per influenzare il sistema immunitario umano. L'irradiazione generale del tessuto linfoide porta al suo forte impoverimento e la schermatura del midollo osseo utilizzata in questo caso mantiene intatta l'ematopoiesi. Il risultato è una condizione nell’uomo che assomiglia alla tolleranza indotta dai neonati nei roditori. Infatti, l'AOL seguita dall'introduzione dell'antigene provoca lo sviluppo di una tolleranza profonda. Tuttavia, l’utilizzo di OOL nella pratica clinica quotidiana è piuttosto pericoloso. Nel trapianto di cuore è ampiamente utilizzato il siero antilinfocitario ottenuto da animali immunizzati con linfociti umani. L'effetto di tale siero è quello di eliminare le cellule T circolanti del ricevente. Gli anticorpi monoclonali contro gli antigeni dei linfociti T maturi sono più sicuri, ma altrettanto efficaci nell'eliminare le cellule T, e gli anticorpi anti-POP hanno trovato uso clinico.

Negli esseri umani, la mancata risposta del trapianto può essere indotta da trasfusioni di sangue.

In alcuni casi, la sopravvivenza del trapianto può essere prolungata, talvolta indefinitamente, mediante la somministrazione preliminare di antigeni del donatore. Questo è l’opposto di ciò che ci si aspetterebbe dall’immunizzazione del ricevente con antigeni del donatore: rigetto accelerato o iperacuto del trapianto. Questo fenomeno è chiamato miglioramento attivo della sopravvivenza del trapianto. La via di somministrazione dell'antigene è di grande importanza, apparentemente a causa del coinvolgimento di diverse parti del tessuto linfoide nella reazione. Pertanto, negli esperimenti con trapianto di rene nei ratti, si è scoperto che la somministrazione endovenosa di sangue del donatore al ricevente una settimana prima del trapianto garantisce la sopravvivenza a lungo termine dell'organo trapiantato, mentre con l'iniezione sottocutanea la stessa quantità di sangue del donatore provoca un rigetto accelerato. L'effetto è immunologicamente specifico; pertanto, il donatore di sangue e il donatore di rene devono avere almeno alcuni antigeni comuni.

Nella clinica è stato utilizzato un metodo per migliorare attivamente la tolleranza, attraverso la trasfusione preliminare del sangue specifico del donatore. Ad esempio, prima di trapiantare un rene da uno dei genitori, il sangue di quel genitore viene trasfuso nel bambino. (C) Informazioni pubblicate sul sito
Purtroppo, in circa il 20% dei pazienti sottoposti a TDC, si formano anticorpi anti-donatore e il trapianto di rene programmato non può essere effettuato a causa del rischio di sviluppare una reazione di rigetto iperacuta. Tuttavia, nel restante 80% dei pazienti, il trapianto ha successo nel 95-100% dei casi.

L'effetto benefico della trasfusione di sangue prima del trapianto è stato notato anche nei riceventi che avevano ricevuto sangue da un donatore non selezionato socialmente. Apparentemente, questo effetto è dovuto alla comunanza casuale di antigeni tra i donatori di sangue e il trapianto. Questa spiegazione è supportata dai dati secondo cui l’effetto della trasfusione di sangue aumenta con l’aumento del numero di trasfusioni di sangue prelevate da donatori diversi. Un tempo, la maggior parte dei centri trapianti adottava la strategia della pre-trasfusione di sangue da qualsiasi donatore ai futuri riceventi. Tuttavia, esisteva sempre il rischio di sensibilizzazione dei pazienti e di diffusione dell'AIDS: l'uso di agenti immunosoppressori resi disponibili ha reso questa procedura superflua nella maggior parte dei casi.

Per un potenziamento attivo è necessario che il paziente abbia una reazione immunitaria attiva agli antigeni del donatore somministrati. I possibili meccanismi a riguardo sono l'induzione di anergia, l'attivazione selettiva delle cellule Th2 o l'attivazione delle cellule Tc sotto l'influenza di antigeni del sangue, che si verificano durante la tolleranza indotta nel neonato. In altri casi è possibile la formazione di “anticorpi potenzianti” che, bloccando il riconoscimento degli antigeni specifici del donatore, sopprimono il processo di rigetto del trapianto o distruggono i leucociti “passeggeri” altamente immunogeni contenuti nel trapianto. Può anche verificarsi la formazione di tali anticorpi potenzianti che interagiscono con i recettori antigenici di cellule reattive agli antigeni del donatore; queste cellule vengono eliminate o la presentazione degli antigeni viene modificata in modo tale che dopo il trapianto alcune sottopopolazioni, ad esempio i linfociti Th2 e Tc, vengono attivate selettivamente.

Nel corpo di un ricevente un trapianto, gli anticorpi possono regolare tramite un meccanismo di feedback. - La somministrazione di anticorpi anti-donatore ai ratti durante il trapianto di rene può garantire la sopravvivenza a lungo termine dell'organo trapiantato.

Scarica il lavoro:

Vai all'elenco di saggi, corsi, test e diplomi
disciplina

Il trapianto è l'atto di trasferire cellule, tessuti o organi da un organismo a un altro. Un sistema organico malfunzionante può essere corretto trapiantando un organo (come un rene, un fegato, un polmone o un pancreas) da un donatore. Tuttavia, il sistema immunitario rimane la barriera più grande al trapianto come trattamento di routine. Il sistema immunitario ha sviluppato meccanismi complessi ed efficaci per combattere gli agenti estranei. Questi meccanismi sono coinvolti anche nel rigetto degli organi trapiantati che vengono riconosciuti come estranei dal sistema immunitario del ricevente.

L'entità della risposta immunitaria al trapianto dipende in parte dal grado di inadeguatezza genetica tra l'organo trapiantato e l'ospite. Gli xenotrapianti, che sono innesti tra membri di specie diverse, presentano la maggiore divergenza e producono la maggiore risposta immunitaria. Gli autotrapianti, ovvero innesti da una parte del corpo a un'altra (come gli innesti cutanei), non sono tessuti estranei e pertanto non causano rigetto. Anche gli isotrapianti, che sono innesti tra individui geneticamente identici (gemelli monozigoti), non sono soggetti a rigetto.

Gli allotrapianti sono innesti tra membri della stessa specie che differiscono geneticamente. Questa è la forma più comune di trapianto. La misura in cui gli allotrapianti subiscono un rigetto dipende, in parte, dal grado di somiglianza o istocompatibilità tra donatore e ricevente.

Anche l’entità e il tipo di risposta variano a seconda del tipo di innesto. Alcuni organi, come l’occhio e il cervello, sono immunologicamente privilegiati (cioè hanno cellule del sistema immunitario minime o assenti e possono tollerare anche impianti inappropriati). Gli innesti cutanei non sono inizialmente vascolarizzati, quindi non si verifica alcun fallimento finché non si sviluppa l'afflusso di sangue. Il cuore, i reni e il fegato sono potenti organi vascolari e provocano un'intensa risposta mediata dalle cellule nell'ospite.

Gli antigeni responsabili del rigetto dei tessuti geneticamente inappropriati sono chiamati antigeni istocompatibili. Sono prodotti di geni di istocompatibilità. Gli antigeni istoconiugati sono codificati in più di 40 loci, ma i loci responsabili delle reazioni di rigetto dell'allotrapianto più gravi si trovano sul complesso maggiore di istocompatibilità.

Negli esseri umani, il principale complesso di istocompatibilità è chiamato sistema antigene leucocitario umano. Altri antigeni causano solo reazioni più deboli, ma combinazioni di diversi antigeni piccoli possono causare forti reazioni di rigetto. Le principali molecole del complesso di istocompatibilità sono divise in 2 classi. Le molecole di classe I sono tipicamente espresse su tutte le cellule nucleate, mentre le molecole di classe II sono espresse solo su cellule speciali che presentano l'antigene come le cellule dendritiche, i macrofagi attivati ​​e le cellule B. La funzione fisiologica delle molecole MHC è quella di presentare peptidi antigenici delle cellule T, poiché i linfociti T riconoscono l'antigene solo se sono presentati in complesso con l'MHC. Le molecole di classe I sono responsabili della presentazione dei peptidi antigenici dalla cellula (ad esempio, antigeni di virus intracellulari, antigeni tumorali, autoantigeni) nelle cellule T CD8. Le molecole di classe II contengono antigeni extracellulari come batteri extracellulari per le cellule T CD4.

La risposta immunitaria a un organo trapiantato consiste in meccanismi cellulari (mediati dai linfociti) e mediati da anticorpi umorali. Sebbene siano inclusi anche altri tipi di cellule, le cellule T sono fondamentali nella reazione di rigetto del trapianto. La reazione di rigetto consiste in una fase di sensibilizzazione e una fase effettrice.

Durante la fase di sensibilizzazione, le cellule T CD4 e CD8 riconoscono l'espressione allogenica su cellule estranee trapiantate dai loro recettori delle cellule T. Per identificare un antigene sono necessari due segnali. Il primo di questi è fornito dall'interazione del recettore delle cellule T con l'antigene presentato dalle molecole del complesso di istocompatibilità, e il secondo dall'interazione del recettore/ligando costimolatorio sulla superficie delle cellule T.

Nella fase di sensibilizzazione esistono i cosiddetti percorsi diretti e indiretti, ciascuno dei quali porta alla generazione di diversi complessi di tutti i cloni di cellule T specifici.

Nella via diretta, le cellule T dell'ospite riconoscono le allomolecole MHC intatte sulla superficie del donatore o della cellula stimolante. Le cellule T dell'ospite riconoscono il tessuto del donatore come estraneo. Questa volta è probabilmente la via dominante coinvolta nella risposta alloimmune precoce.

In modo indiretto, le cellule T riconoscono l'alloantigene processato, presentato come peptidi dalle singole cellule presentanti l'antigene. Le risposte secondarie, come quelle che si verificano nel rigetto cronico o acuto tardivo, coinvolgono risposte proliferative delle cellule T che coinvolgono peptidi che precedentemente erano immunologicamente silenti. Questo cambiamento nel modello di risposta delle cellule T è chiamato transizione o proliferazione dell'epitopo.

I fattori Aloantigene-dipendenti e indipendenti contribuiscono ai meccanismi effettori nella fase effettrice. Inizialmente, le “risposte al danno” non immunologiche causano una risposta infiammatoria non specifica. Pertanto, la presentazione antigenica delle cellule T aumenta con l'aumentare dell'espressione delle molecole di adesione, del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II, delle chemochine e delle citochine. Promuove inoltre il rilascio di molecole MHC solubili inalterate. Una volta attivate, le cellule T CD4-positive avviano reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato mediate dai macrofagi e forniscono cellule B per la produzione di anticorpi.

Dopo il trapianto, vengono attivate varie cellule T e citochine, come IL-2 e IFN-γ. Sono state quindi espresse L-chemochine, IP-10 e MCP-1, promuovendo un'intensa infiltrazione di macrofagi nell'allotrapianto. Anche IL-6, TNF-α, l’ossido nitrico sintasi inducibile e i fattori di crescita svolgono un ruolo in questo processo. I fattori di crescita, tra cui il TGF-β e l'endotelina, causano la proliferazione della muscolatura liscia, l'ispessimento intimo, la fibrosi interstiziale, il trapianto renale e la glomerulosclerosi.

Le cellule endoteliali attivate dalle citochine derivate dalle cellule T e dai macrofagi esprimono il complesso maggiore di istocompatibilità di classe II, le molecole di adesione e di costimolazione. Possono presentare un antigene e quindi reclutare più cellule T, migliorando il processo di rigetto. Le cellule T CD8-positive mediano le risposte di citotossicità cellulo-mediata mediante “shock letale” o, al contrario, con l’induzione dell’apoptosi.

Le reazioni di rigetto del trapianto sono classificate come iperacustiche, acute e croniche.

Nel rigetto iperacuto del trapianto, il tessuto trapiantato viene rifiutato in pochi minuti o ore poiché la vascolarizzazione viene rapidamente distrutta. Il rigetto umorale automatico è mediato e si verifica perché il ricevente ha anticorpi preesistenti contro il trapianto, che possono essere causati da una precedente trasfusione di sangue, da gravidanze multiple, da un precedente trapianto o da xenotrapianti contro persone che già possiedono anticorpi. Il complesso antigene-anticorpo attiva il sistema del complemento, causando una trombosi massiva nei capillari, che impedisce la vascolarizzazione dell'innesto; i reni sono più suscettibili al rigetto eccessivo. Il fegato è relativamente resistente, probabilmente a causa del suo doppio apporto sanguigno, ma molto probabilmente a causa delle proprietà immunologiche incomplete.

Il rigetto acuto del trapianto è mediato da linfociti che si attivano contro gli antigeni del donatore, principalmente nei tessuti linfoidi del ricevente. Le cellule dendritiche del donatore (chiamate anche altri globuli bianchi) entrano nel flusso sanguigno e funzionano come cellule presentanti l'antigene.

La risposta ritardata al rigetto del trapianto si sviluppa da diversi mesi a diversi anni dopo la scomparsa degli episodi di rigetto acuto. Sia gli anticorpi che le cellule sono mediati. Il rigetto cronico si manifesta sotto forma di fibrosi e cicatrici in tutti gli organi trapiantati, ma il quadro istopatologico specifico dipende dall'organo trapiantato. Nei trapianti cardiaci, il rigetto cronico si manifesta come aterosclerosi accelerata dell'arteria coronaria. I polmoni trapiantati appaiono come bronchiolite. Nel trapianto di fegato il rigetto cronico è caratterizzato dalla scomparsa della sindrome del dotto biliare. Nei riceventi di rene, il rigetto cronico (chiamato nefropatia cronica da allotrapianto) si manifesta come fibrosi e glomerulopatia.

I cambiamenti istologici nella reazione di rigetto del trapianto si verificano in più fasi:

• Lo stadio iniziale è l'infiltrazione infiammatoria nel trapianto attorno ai capillari e alle venule di linfociti, macrofagi e plasmacellule. La trombosi si sviluppa nei vasi dell'innesto, che porta all'ischemia del tessuto e all'inizio della sua distruzione.
• Nei giorni 2-3, l'infiltrato infiammatorio perivascolare aumenta di numero a causa dell'invasione di nuove cellule e della proliferazione di cellule esistenti. Qui dominano linfociti, plasmacellule e cellule pirofile. La necrosi fibronoide, che causa trombosi nei nuovi vasi, spesso si sviluppa nella parete vascolare.
• Lo stadio finale: leucociti e macrofagi compaiono nell'infiltrato infiammatorio. Durante il trapianto si verifica un danno alla membrana dell'innesto a causa degli enzimi rilasciati dalla membrana linfocitaria attivata. Ciò porta all'interruzione della pompa potassio-sodio della cellula bersaglio, seguita da gonfiore e disintegrazione. La rottura dei componenti cellulari e tissutali dell'innesto porta alla scoperta delle sue strutture antigeniche, che inducono una risposta immunitaria, trasformando la risposta immunitaria in un circolo vizioso.
• Fallimento del trapianto: il termine per il rigetto del trapianto allogenico è di 7-14 giorni.

Le manifestazioni dell'immunità al trapianto sono rappresentate dalla reazione del corpo del ricevente al trapianto di un donatore geneticamente estraneo, cioè una reazione di rigetto del trapianto. Gli antigeni del trapianto inducono la produzione di anticorpi specifici che circolano nel sangue e la produzione di linfociti sensibilizzati che effettuano l'invasione cellulare del trapianto.

Il ruolo principale nella reazione di rigetto è svolto dai linfociti sensibilizzati, pertanto le manifestazioni dell'immunità al trapianto sono simili alla TOS. La morfologia della reazione di rigetto si riduce ad una crescente infiltrazione del trapianto, principalmente da parte di linfociti, ma anche di istiociti, a seguito dell'invasione di queste cellule e della loro proliferazione in atto.

Reazione del rigetto di un allotrapianto di rene da un donatore vivente: a — infiltrazione linfocitaria perivascolare e periglomerulare nidificata 14 giorni dopo l'intervento chirurgico, b — infiltrazione linfocitaria diffusa, 23 giorni dopo l'intervento chirurgico.

L'infiltrazione cellulare è accompagnata da disturbi circolatori e gonfiore dell'innesto. Infine, tra le cellule infiltrate compaiono numerosi leucociti neutrofili e macrofagi. Il meccanismo di distruzione dell’innesto è complesso. Si ritiene che i linfociti immunitari, distruggendo le cellule trapiantate, siano in grado di saturarsi con i suoi antigeni, quindi gli anticorpi umorali diretti contro gli antigeni del trapianto non solo si legano alle cellule trapiantate, ma lisano anche i linfociti.

Gli enzimi rilasciati dai linfociti attivati ​​distruggono le cellule trapiantate, il che porta al rilascio di nuovi antigeni del trapianto. È così che avviene la sempre crescente distruzione enzimatica dell'innesto. La reazione di rigetto può essere soppressa utilizzando numerosi farmaci immunosoppressori. Ciò consente, durante il trapianto di organi e tessuti, di utilizzare non solo un isotrapianto (il ricevente e il donatore sono gemelli), ma anche un allotrapianto (il ricevente e il donatore sono estranei l'uno all'altro) sia da una persona vivente che da un cadavere.

Lo sviluppo di una reazione di ipersensibilità di un tipo o dell'altro è determinato da una serie di fattori: la natura e la quantità dello stimolo antigenico, la natura e la durata del suo effetto, la natura delle immunoglobuline incluse nel complesso immunitario, il consumo di complemento da parte di questo complesso, l'unicità del meccanismo immunitario del danno tissutale. Il processo immunopatologico può essere indotto da un antigene eterologo (batterio, tossina), omologo (trapianto) o autologo (autoimmunizzazione).

In alcuni casi si parla di antigene con reazione crociata, quando il microbo e il tessuto hanno determinanti antigenici comuni. Possono partecipare sia le immunoglobuline sieriche (IgG, A, M, E), che circolano liberamente nel sangue o come parte di immunocomplessi, sia le immunoglobuline secretorie (IgE, A), che si fissano sulla superficie delle cellule epiteliali. realizzazione di reazioni di ipersensibilità.

Il meccanismo di sviluppo di una reazione allergica locale può essere dovuto all'influenza degli immunocomplessi circolanti (meccanismo dell'immunocomplesso) o degli anticorpi che si legano a un antigene fisso, spesso tissutale (meccanismo anticorpale). Se c'è una “stratificazione” dell'antigene sugli anticorpi fissati nelle cellule rappresentati dalle IgE secretorie, allora si parla di una reazione immunitaria dipendente dalla reagina o dall'immunoglobulina E.

"Anatomia patologica", A.I. Strukov

Domande per la lezione.

1. Definizione di trapianto. Tipi di trapianto a seconda dell'estraneità genetica dell'antigene.

2. Caratteristiche immunologiche del trapianto.

3. Meccanismi fondamentali dell'immunità ai trapianti.

4. Caratteristiche dei meccanismi diretti e indiretti di riconoscimento delle molecole MHC trapiantate da parte dei linfociti T nell'ambito della risposta immunitaria adattativa cellulare.

5. L'importanza delle cellule NK nel riconoscimento dei trapianti.

6. Risposta immunitaria adattativa umorale e anticorpi normali nel rigetto del trapianto.

7. Basi immunologiche del rigetto iperacuto, acuto e ritardato dei trapianti.

8. Trapianto di midollo osseo. Malattia del trapianto contro l’ospite.

9. Tolleranza immunologica, definizione, classificazione, meccanismi di formazione.

Immunità ai trapianti. Tolleranza immunologica

Trapianto chiamato trapianto di tessuti o organi rimossi chirurgicamente da un organismo (donatore) nell'ambiente interno di un altro organismo (ricevente).

Se il trapianto viene effettuato tra organismi geneticamente estranei un tipo, quindi viene chiamato allotrapianto, e antigeni tissutali - alloatigeni, reazione del sistema immunitario - di conseguenza risposta agli alloantigeni. Diversi tipi: xenogenici. Un trapianto dal ricevente stesso è un autotrapianto. Da donatori geneticamente identici (gemelli identici).

Il ruolo più importante nel rigetto del trapianto è svolto dagli antigeni MHC di classe II, che inducono prevalentemente l’immunità delle cellule T.

Il trapianto di tessuto è un effetto iatrogeno che non ha analoghi naturali in natura. Tuttavia, il trapianto non viene eseguito molto raramente per scopi medici.

Immunità ai trapianti.

Da un punto di vista immunologico, il trapianto contiene: le cellule del donatore con MHCI estraneo (si tratta di una proteina estranea che, una volta esfoliata, viene riconosciuta dalle cellule dendritiche del ricevente e un recettore con cui i linfociti CD8 del ricevente possono interagire come con quello modificato) + cellule dendritiche del donatore con MHCI estraneo.

La reazione di trapianto combina alcune caratteristiche delle forme citotossiche e infiammatorie della risposta immunitaria cellulare. È realizzato con la partecipazione di linfociti T CD8 + e CD4 +. Le prime sono le principali cellule effettrici responsabili della morte delle cellule trapiantate; questi ultimi assicurano lo sviluppo dell'infiammazione immunitaria, che contribuisce alla morte del tessuto trapiantato attraverso l'interruzione del trofismo e l'attivazione dei fattori immunitari innati.

La parte afferente della risposta immunitaria all'allotrapianto è costituita da due vie parallele che portano all'attivazione dei linfociti T CD4+ e CD8+. Il coinvolgimento delle cellule T CD4+ nella risposta avviene a causa della migrazione delle cellule dendritiche dall'innesto al linfonodo regionale. È noto il fenomeno delle “cellule passeggeri”: affinché un trapianto allogenico possa essere riconosciuto dal sistema immunitario dell’ospite, deve contenere cellule di origine midollare e, una volta lavato artificialmente, l’innesto perde la sua immunogenicità.

È stato dimostrato che le cellule T possono riconoscere le molecole MHC utilizzando due diversi meccanismi: diretto e indiretto, mediati attraverso la presentazione di APC autologhe. In quest'ultimo caso, la presentazione avviene lungo il percorso classico: la molecola MHC, insieme ad altre molecole di cellule allogeniche, entra nelle cellule dendritiche per endocitosi, viene scissa nei loro endosomi ed è inclusa nella composizione delle molecole MHC-II. Questo percorso di presentazione è solitamente realizzato mediante l'attivazione dei linfociti T CD4+. In conformità con le leggi fondamentali dello sviluppo della risposta immunitaria, questo processo si realizza nel linfonodo regionale, nel quale le cellule dendritiche in esso contenute migrano dall'innesto (“cellule passeggeri”). Probabilmente sono la fonte delle molecole MHC donatrici.

Il riconoscimento diretto degli antigeni MHC viene spesso realizzato con l'attivazione delle cellule T CD8+. In questo caso, il TCR interagisce direttamente con la molecola allogenica MHC. Probabilmente, la fonte del segnale antigenico è la cellula passeggeri - allogenica una cellula dendritica che a sua volta presenta una molecola MHC di classe I al linfocita T ricevente. Si ritiene che in questo processo il ruolo principale sia giocato dal riconoscimento non del peptide antigenico (probabilmente non ha alcuna importanza), ma delle caratteristiche strutturali della molecola MHC, che differisce dall'MHC ospite. Ovviamente, una cellula dendritica allogenica, come una cellula singenica, fornisce segnali costimolatori.

Le cellule T effettrici di entrambi i tipi (cellule Thl e linfociti T citototossici) entrano in circolo e, a seguito dell'espressione dei recettori per le chemochine sulla loro superficie, migrano verso i focolai di infiammazione, che accompagna sempre il trapianto, e avviano reazioni che portano alla formazione di cellule T effettrici di entrambi i tipi (cellule Thl e linfociti T citototossici) rifiuto.

Insieme a queste cellule antigene-specifiche, le cellule killer naturali migrano nell'innesto. a causa dell'assenza di molecole MHCI singeniche sulle cellule bersaglio, così come sulle cellule infiammatorie, principalmente sui macrofagi.

Le cellule citotossiche di entrambi i tipi effettuano la citolisi tramite perforina e meccanismi Fas-dipendenti. Un ulteriore contributo al rigetto dell'allotrapianto viene dato da SE Sì, secreto da cellule citotossiche di entrambi i tipi.

Anche P. Medawar lo ha dimostrato anticorpi umorali non giocano un ruolo significativo nel rigetto dell’allotrapianto. In alcune situazioni, gli anticorpi prevengono addirittura il rigetto proteggendo le cellule trapiantate dagli effetti distruttivi dei linfociti T. A reimpianto tessuti allogenici, gli anticorpi formati durante la risposta immunitaria agli alloantigeni contribuiscono alla reazione di rigetto. Possono diffondersi nell'innesto, formare complessi immunitari con gli antigeni di membrana delle sue cellule, attirando i macrofagi e provocandone l'attivazione FcR-dipendente.

Anticorpi normali. Nel trapianto di xenotrapianto, gli anticorpi possono svolgere un ruolo chiave nel rigetto. Tuttavia, questi non sono immuni, ma anticorpi naturali contro gli a-glicani (glicani) fanno parte delle glicoproteine ​​di membrana delle cellule della maggior parte degli animali, ma sono assenti nell'uomo. Di conseguenza, si sviluppa una reazione rapida, accompagnata da vasospasmo, che ricorda una reazione secondo set all'allotrapianto.

L'infiltrazione linfoide è una delle manifestazioni morfologiche più tipiche di una reazione al trapianto.

Rifiuto del trapianto dal punto di vista clinicoSuccede:

iperacuto- sul tavolo operatorio;

acuto- durante i primi mesi dopo il trapianto;

differito- diversi anni dopo il trapianto. Super nitido rifiuto si verifica durante o subito dopo l'intervento chirurgico. In questo caso si sviluppa l'occlusione dei vasi sanguigni che collegano l'innesto al corpo. Ciò accade se il corpo del ricevente è già stato immunizzato con antigeni del donatore o antigeni che reagiscono in modo crociato con gli antigeni del donatore e il ricevente ha nel sangue una quantità sufficiente di anticorpi contro gli antigeni tissutali delle pareti dei vasi sanguigni o delle cellule del sangue del donatore . Questi anticorpi “si siedono” immediatamente sulle pareti dei vasi trapiantati, attivano il complemento e il sistema di coagulazione del sangue, che comporta una rapida trombosi vascolare e la chiusura dell'organo.

Rifiuto acuto - questa è la normale risposta immunitaria primaria al trapianto in assenza di immunosoppressione farmacologica. Tutti i meccanismi effettori conosciuti dell’infiammazione immunitaria possono essere coinvolti nella distruzione del trapianto.

Rifiuto ritardato i meccanismi sono simili a quelli acuti, ma solo a causa di un'efficace immunosoppressione l'induzione della risposta immunitaria viene ritardata di diversi anni.

Trapianto di midollo osseo. Malattia del trapianto contro l’ospite

I trapianti di cellule del midollo osseo occupano un posto speciale nella pratica dei trapianti. Innanzitutto, vengono effettuati sotto forma di infusioni di sospensioni cellulari, anziché di innesto di tessuto solido. In secondo luogo, il trapianto allogenico di midollo osseo mobilita meccanismi immunitari diversi da quelli del trapianto di organi solidi. In terzo luogo, un tale trapianto comporta il rischio di aggressione immunologica da parte del tessuto trapiantato.

Il trapianto di midollo osseo allogenico contenente linfociti T può fornire la base per l'insorgenza di malattia del trapianto contro l’ospite(GVHD).

La malattia acuta del trapianto contro l'ospite si sviluppa entro 100 giorni dall'irradiazione e trapianti di midollo osseo.

Molto spesso si osserva un danno a tre "bersagli": la pelle (epidermide), il fegato (epitelio dei dotti biliari, ma non gli epatociti) e il tratto digestivo (mucosa). Le manifestazioni di GVHD in questo caso sono eruzioni cutanee, ittero, diarrea ed emorragie intestinali. La massiccia desquamazione dell'epitelio della mucosa intestinale o estesi processi necrotici possono essere fatali.

La malattia cronica del trapianto contro l'ospite si sviluppa dopo oltre 100 giorni dal trapianto di midollo osseo. Si manifesta come fibrosi e processi atrofici senza necrosi. Sono colpiti gli stessi tessuti epiteliali e gli stessi organi della forma acuta della malattia, così come i polmoni.

L’approccio generalmente accettato per prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite consiste nel rimuovere le cellule T dal midollo osseo trapiantato. Ciò impedisce lo sviluppo della malattia, ma compromette l'attecchimento delle cellule trapiantate nel midollo osseo del ricevente.

IN tattiche cliniche di trapianto Due procedure svolgono un ruolo decisivo: la selezione dei donatori per il trapianto e l’immunosoppressione.

Il materiale usuale per i trapianti sono gli organi ottenuti subito dopo la morte (il più delle volte in caso di incidenti) o gli organi crioconservati. Esistono banche di organi internazionali e, se è necessario un trapianto, in base all'analisi del database viene selezionato un donatore con la massima compatibilità. In questo caso vengono presi in considerazione gli antigeni dei loci polimorfici HLA - DRB, DQA, DQB, DPA, DPB, A, B, C. La compatibilità genetica è fondamentale per il successo del trapianto HLA classe II, soprattutto DRB. Tra i prodotti genetici HLA gli antigeni di classe I sono della massima importanza HLA- B. È stato dimostrato che con piena compatibilità genetica DR. E IN e un'adeguata immunosoppressione, l'attecchimento di un rene da donatore entro un anno avviene nel 90% dei casi, mentre con la massima incompatibilità per questi geni (differenze in 4 alleli) e la stessa terapia soppressiva - nel 70% dei casi

Trasfusione di sangue

Un'opzione speciale per il trapianto di tessuto allogenico è la trasfusione di sangue. Questa procedura è stata ampiamente utilizzata nella pratica medica dopo la scoperta di K. Landsteiner (A.Landsteiner) nel 1900, i gruppi sanguigni furono i primi sistemi consolidati di polimorfismo antigenico negli esseri umani.

I globuli rossi non hanno MHCI.

Una caratteristica del sistema alloantigenico, importante per la trasfusione di sangue, è la già menzionata presenza nel siero del sangue umano di anticorpi naturali contro gli antigeni mancanti - UN E IN con gruppo sanguigno I IN con gruppo sanguigno II e UN con gruppo sanguigno III; con il gruppo sanguigno IV non ci sono anticorpi naturali. Questi anticorpi appartengono all'isotipo IgM. Probabilmente sono prodotti di cellule B1. Gli anticorpi antigruppo sono chiamati isoaglutinine e sono designati con lettere greche corrispondenti alle designazioni latine degli antigeni che riconoscono, ad esempio l'isoaglutinina a è un anticorpo anti-A. La reazione di aglutinazione viene utilizzata per determinare i gruppi sanguigni. In presenza del complemento, gli anticorpi antigruppo provocano la lisi dei globuli rossi positivi all'antigene.

Pertanto, la presenza nel ricevente di anticorpi preesistenti contro gli antigeni del donatore porta alla lisi degli eritrociti trasfusi e alla formazione di complessi immunitari contenenti anticorpi e frammenti della membrana eritrocitaria.

Poiché la quantità di sangue iniettato è, di regola, significativamente inferiore al volume totale del ricevente, la sua capacità agglutinante è solitamente livellata. Questo è il motivo per cui la presenza di anticorpi contro gli antigeni eritrocitari dell'ospite nel sangue trasfuso di solito non causa conseguenze patologiche. In precedenza, su questa base, erano state formulate le regole per la trasfusione di sangue, secondo le quali le persone del gruppo sanguigno I erano considerate donatori universali e le persone del gruppo IV come riceventi universali. Attualmente, la pratica generalmente accettata consente la trasfusione di sangue solo se il donatore e il ricevente sono pienamente compatibili con gli antigeni del sistema ABO.

Il “trapianto” più protetto dagli attacchi immunitari è il feto nell’utero di una donna incinta.

Un fenomeno opposto alla risposta immunitaria e alla memoria immunologica. Si manifesta con l'assenza di una risposta immunitaria produttiva specifica dell'organismo verso un antigene a causa dell'incapacità di riconoscerlo.

Al contrario dell’immunosoppressioneLa tolleranza logica presupponeiniziale insensibilità del sistema immunitariocellule tenda ad un antigene specifico.

La tolleranza immunologica è causata da antigeni, che sono stati nominati tollerogeni. Possono però essere quasi tutte le sostanze più tolleragenoI polisaccaridi hanno questo.

Tolleranza immunologica accade:

congenito

acquisita.

Esempio tolleranza innata è la mancanza di modifica del sistema immunitario verso i propri antigeni.

Tole acquistata ferite densità può essere creato introducendo nell'organismo sostanze che sopprimono il sistema immunitario (immunosoppressori), oppure introducendo un antigene nel periodo embrionale o nei primi giorni dopo la nascita dell'individuo.

Acquisitatolleranza Forse:

attivo

passivo.

Tolleranza attiva viene creato introducendo un tollerogeno nel corpo, che forma una tolleranza specifica.

Tolleranza passiva può essere causata da sostanze che inibiscono l'attività biosintetica o proliferativa delle cellule immunocompetenti (siero antilinfocitario, citostatici, ecc.).

La tolleranza immunologica si distingue percon specificità: è mirato rigorosamentedeterminati antigeni.

Per grado di razzaampiezza distinguere:

polivalente

tolleranza divisa.

Polivalente tolleranza avviene simultaneamente in risposta a tutti i determinanti antigenici che compongono un particolare antigene.

Perdiviso, Omonovalente , tolleranza caratterizzato da immunità selettiva verso alcuni determinanti antigenici individuali.

Il grado di manifestazione della tolleranza immunologica dipende in modo significativo da una serie di proprietà del macroorganismo e del tollerogeno. Sì, su visualizzazione della tolleranza colpisce:

1. stato di immunoreattività del corpo.

La tolleranza immunologica è più facile da indurre nel periodo dello sviluppo embrionale e nei primi giorni dopo la nascita; si manifesta meglio negli animali con ridotta immunoreattività e con un certo genotipo.

Tra le caratteristiche dell'antigene che determinano il successo dell'induzione della tolleranza immunologica, è necessario notare il grado della sua estraneità all'organismo e la natura, la dose del farmaco e la durata dell'esposizione dell'antigene all'organismo. Il più grande Tole generosità Avere quantomeno alieno in relazione agli antigeni del corpo che hanno piccolo peso molecolare ed elevato omogeneità. La tolleranza è più facile da sviluppare per antigeni timo-indipendenti, per esempio, polisaccaridi batterici.

Importante dentro induzione di immunolotolleranza fisica Avere:

dose di antigene

la durata del suo impatto.

La tolleranza si distingue:

dose elevata

dose bassa

Tolleranza alle dosi elevate causata dall’introduzione di grandi quantità di antigene altamente concentrato. In questo caso esiste una relazione diretta tra la dose della sostanza e l'effetto che produce.

Tolleranza alla dose bassa , al contrario, è causata da una piccolissima quantità di antigene molecolare altamente omogeneo. La relazione dose-effetto in questo caso ha una relazione inversa.

Negli esperimenti, la tolleranza si verifica diversi giorni e talvolta ore dopo la somministrazione di un tollerogeno e, di regola, si manifesta durante tutto il tempo in cui circola nel corpo. L'effetto si indebolisce o si interrompe con la rimozione del tollerogeno dal corpo. Di solito, la tolleranza immunologica viene osservata per un breve periodo di tempo, solo pochi giorni. Per prolungarlo sono necessarie ripetute iniezioni del farmaco.

I meccanismi di tolleranza sono diversi e non completamente decifrati. È noto che si basa sui normali processi di regolazione del sistema immunitario.

Ce ne sono trele cause più probabili dello sviluppo del sistema immunitariotolleranza logica:

1. Eliminazione dei cloni linfocitari antigene-specifici dal corpo.

Blocco dell'attività biologica delle cellule immunocompetenti.

Neutralizzazione rapida dell'antigene da parte degli anticorpi.

Di norma, i cloni di linfociti T e B autoreattivi subiscono l'eliminazione o la delezione nelle prime fasi della loro ontogenesi. L'attivazione del recettore antigene-specifico (TCR o BCR) di un linfocita immaturo ne induce l'apoptosi. Questo fenomeno, che garantisce la non risposta agli autoantigeni nel corpo, viene chiamato centralenessuna tolleranza.

Il ruolo principale nel bloccare l'attività biologica delle cellule immunocompetenti appartiene alle immunocitochine. Agendo sui recettori corrispondenti, possono causare una serie di effetti “negativi”. Ad esempio, la proliferazione dei linfociti T e B è attivamente inibita dal 3-TGF. La differenziazione dell'helper TO in T1 può essere bloccata con IL-4, -13 e nell'helper T2 con γ-IFN. L'attività biologica dei macrofagi è inibita dai prodotti helper T2 (IL-4, -10, -13, (3-TGF, ecc.).

La biosintesi dei linfociti B e la loro trasformazione in plasmacellule vengono soppresse dalle IgG. La rapida inattivazione delle molecole antigene da parte degli anticorpi impedisce il loro legame con i recettori delle cellule immunocompetenti: il fattore attivante specifico viene eliminato.

Il trasferimento adattivo della tolleranza immunologica ad un animale intatto è possibile introducendo cellule immunocompetenti prelevate da un donatore. Tolleranzapuò anche essere cancellato artificialmente:

Per questo è necessario attivare il sistema immunitariosistema adiuvanti, interleuchine o invertire la direzione della sua reazione mediante immunizzazione con antigeni modificati.

Un altro modo - rimuovere dal corpotollerogene iniettando anticorpi specifici o eseguendo l’immunoassorbimento.

Il fenomeno della tolleranza immunologica è di grande importanza pratica. Viene utilizzato per risolvere molti importanti problemi medici, come il trapianto di organi e tessuti, la soppressione delle reazioni autoimmuni, il trattamento delle allergie e altre condizioni patologiche associate al comportamento aggressivo del sistema immunitario.

Domande per la lezione.

1. Definizione di trapianto. Tipi di trapianto a seconda dell'estraneità genetica dell'antigene.

2. Caratteristiche immunologiche del trapianto.

3. Meccanismi fondamentali dell'immunità ai trapianti.

4. Caratteristiche dei meccanismi diretti e indiretti di riconoscimento delle molecole MHC trapiantate da parte dei linfociti T nell'ambito della risposta immunitaria adattativa cellulare.

5. L'importanza delle cellule NK nel riconoscimento dei trapianti.

6. Risposta immunitaria adattativa umorale e anticorpi normali nel rigetto del trapianto.

7. Basi immunologiche del rigetto iperacuto, acuto e ritardato dei trapianti.

8. Trapianto di midollo osseo. Malattia del trapianto contro l’ospite.

9. Tolleranza immunologica, definizione, classificazione, meccanismi di formazione.

Si chiama trapianto trapianto di tessuti o organi rimossi chirurgicamente da un organismo (donatore) nell'ambiente interno di un altro organismo (ricevente).

Da un punto di vista immunologico, il trapianto contiene: le cellule del donatore con MHCI estraneo (si tratta di una proteina estranea che, una volta esfoliata, viene riconosciuta dalle cellule dendritiche del ricevente e un recettore con cui i linfociti CD8 del ricevente possono interagire come se erano alterati da soli) + cellule dendritiche del donatore con MHCI estraneo.

La reazione di trapianto combina alcune caratteristiche delle forme citotossiche e infiammatorie della risposta immunitaria cellulare. È realizzato con la partecipazione di linfociti T CD8 + e CD4 +. Le prime sono le principali cellule effettrici responsabili della morte delle cellule trapiantate; questi ultimi assicurano lo sviluppo dell'infiammazione immunitaria, che contribuisce alla morte del tessuto trapiantato attraverso l'interruzione del trofismo e l'attivazione dei fattori immunitari innati.

La parte afferente della risposta immunitaria all'allotrapianto è costituita da due vie parallele che portano all'attivazione dei linfociti T CD4+ e CD8+. Il coinvolgimento delle cellule T CD4+ nella risposta avviene a causa della migrazione delle cellule dendritiche dall'innesto al linfonodo regionale. È noto il fenomeno delle “cellule passeggeri”: affinché un trapianto allogenico possa essere riconosciuto dal sistema immunitario dell’ospite, deve contenere cellule di origine midollare e, una volta lavato artificialmente, l’innesto perde la sua immunogenicità.

È stato dimostrato che le cellule T possono riconoscere le molecole MHC attraverso due diversi meccanismi: diretto e indiretto, mediati dalla presentazione di APC autologhe. In quest'ultimo caso, la presentazione avviene lungo il percorso classico: la molecola MHC, insieme ad altre molecole di cellule allogeniche, entra nelle cellule dendritiche per endocitosi, viene scissa nei loro endosomi ed è inclusa nella composizione delle molecole MHC-II. Questo percorso di presentazione è solitamente realizzato mediante l'attivazione dei linfociti T CD4+. In conformità con le leggi fondamentali dello sviluppo della risposta immunitaria, questo processo si realizza nel linfonodo regionale, nel quale le cellule dendritiche in esso contenute migrano dall'innesto (“cellule passeggeri”). Probabilmente sono la fonte delle molecole MHC donatrici.

Il riconoscimento diretto degli antigeni MHC viene spesso realizzato con l'attivazione delle cellule T CD8+. In questo caso, il TCR interagisce direttamente con la molecola allogenica MHC. È probabile che la fonte del segnale antigenico sia una cellula passeggero, una cellula dendritica allogenica, che a sua volta presenta una molecola MHC di classe I al linfocita T ricevente. Si ritiene che in questo processo il ruolo principale sia giocato dal riconoscimento non del peptide antigenico (probabilmente non ha alcuna importanza), ma delle caratteristiche strutturali della molecola MHC, che differisce dall'MHC ospite. Ovviamente, una cellula dendritica allogenica, come una cellula singenica, fornisce segnali costimolatori.

Le cellule T effettrici di entrambi i tipi (cellule Thl e linfociti T citototossici) entrano in circolo e, a seguito dell'espressione dei recettori delle chemochine sulla loro superficie, migrano verso i focolai di infiammazione, che accompagna sempre il trapianto, e avviano reazioni che portano al rigetto tessuti.

Insieme a queste cellule antigene-specifiche, le cellule killer naturali migrano nell'innesto, a causa dell'assenza di molecole MHCI singeniche sulle cellule bersaglio, così come sulle cellule infiammatorie, principalmente sui macrofagi.

Le cellule citotossiche di entrambi i tipi effettuano la citolisi tramite perforina e meccanismi Fas-dipendenti. Un ulteriore contributo al rigetto dell'allotrapianto è dato dall'IFNy, secreto dalle cellule citotossiche di entrambi i tipi.

Anche P. Medawar lo ha dimostrato anticorpi umorali non giocano un ruolo significativo nel rigetto dell’allotrapianto. In alcune situazioni, gli anticorpi prevengono addirittura il rigetto, proteggendo le cellule trapiantate dagli effetti distruttivi dei linfociti T. A reimpianto tessuti allogenici, gli anticorpi formati durante la risposta immunitaria agli alloantigeni contribuiscono alla reazione di rigetto. Possono diffondersi nell'innesto, formare complessi immunitari con gli antigeni di membrana delle sue cellule, attirando i macrofagi e provocandone l'attivazione FcR-dipendente.

Anticorpi normali. Nel trapianto di xenotrapianto, gli anticorpi possono svolgere un ruolo chiave nel rigetto. Tuttavia, questi non sono immuni, ma anticorpi naturali contro gli a-glicani (glicani) fanno parte delle glicoproteine ​​di membrana delle cellule della maggior parte degli animali, ma sono assenti nell'uomo. Di conseguenza, si sviluppa una reazione rapida, accompagnata da vasospasmo, che ricorda la reazione del secondo set all'allotrapianto.

L'infiltrazione linfoide è una delle manifestazioni morfologiche più tipiche di una reazione al trapianto.

Dal punto di vista clinico il rigetto del trapianto si verifica:

1) ultra piccante- sul tavolo operatorio;

2) piccante- durante i primi mesi dopo il trapianto;

3) ritardato- diversi anni dopo il trapianto.
Super nitido rifiuto si verifica durante o subito dopo l'intervento chirurgico. In questo caso si sviluppa l'occlusione dei vasi sanguigni che collegano l'innesto al corpo. Ciò accade se il corpo del ricevente è già stato immunizzato con antigeni del donatore o antigeni che reagiscono in modo crociato con gli antigeni del donatore e il ricevente ha nel sangue una quantità sufficiente di anticorpi contro gli antigeni tissutali delle pareti dei vasi sanguigni o delle cellule del sangue del donatore . Questi anticorpi “si siedono” immediatamente sulle pareti dei vasi trapiantati, attivano il complemento e il sistema di coagulazione del sangue, che comporta una rapida trombosi vascolare e la chiusura dell'organo.

Il materiale usuale per i trapianti sono gli organi ottenuti immediatamente dopo la morte (il più delle volte in caso di incidenti) o gli organi crioconservati. Esistono banche di organi internazionali e, se è necessario un trapianto, in base all'analisi del database viene selezionato un donatore con la massima compatibilità. In questo caso vengono presi in considerazione gli antigeni dei loci HLA polimorfici: DRB, DQA, DQB, DPA, DPB, A, B, C. La compatibilità dei geni HLA di classe II, in particolare DRB, è cruciale per il successo del trapianto. Tra i prodotti genetici HLA di classe I, gli antigeni HLA-B rivestono la massima importanza. È stato dimostrato che con la piena compatibilità per i geni DR e B e un’adeguata immunosoppressione, l’attecchimento di un rene da donatore entro un anno avviene nel 90% dei casi, mentre con la massima incompatibilità per questi geni (differenze di 4 alleli) e la stessa soppressione terapia - nel 70% dei casi % dei casi

Trasfusione di sangue

Un'opzione speciale per il trapianto di tessuto allogenico è la trasfusione di sangue. Questa procedura divenne ampiamente utilizzata nella pratica medica dopo la scoperta da parte di K. Landsteiner nel 1900 dei gruppi sanguigni, i primi sistemi stabiliti di polimorfismo antigenico negli esseri umani.

I globuli rossi non hanno MHCI.

Una caratteristica del sistema alloantigenico, importante per la trasfusione di sangue, è la già menzionata presenza nel siero sanguigno umano di anticorpi naturali contro gli antigeni mancanti: A e B con gruppo sanguigno I, B con gruppo sanguigno II e A con gruppo sanguigno III; con il gruppo sanguigno IV non ci sono anticorpi naturali. Questi anticorpi appartengono all'isotipo IgM. Probabilmente sono prodotti di cellule B1. Gli anticorpi antigruppo sono chiamati isoaglutinine e sono designati con lettere greche corrispondenti alle designazioni latine degli antigeni che riconoscono, ad esempio l'isoaglutinina a è un anticorpo anti-A. La reazione di aglutinazione viene utilizzata per determinare i gruppi sanguigni. In presenza del complemento, gli anticorpi antigruppo provocano la lisi dei globuli rossi positivi all'antigene.

Pertanto, la presenza nel ricevente di anticorpi preesistenti contro gli antigeni del donatore porta alla lisi degli eritrociti trasfusi e alla formazione di complessi immunitari contenenti anticorpi e frammenti della membrana eritrocitaria.

Poiché la quantità di sangue iniettato è, di regola, significativamente inferiore al volume totale nel ricevente, la sua capacità agglutinante viene solitamente livellata. Questo è il motivo per cui la presenza di anticorpi contro gli antigeni eritrocitari dell’ospite nel sangue trasfuso di solito non causa conseguenze patologiche. In precedenza, su questa base, erano state formulate le regole per la trasfusione di sangue, secondo le quali le persone del gruppo sanguigno I erano considerate donatori universali e le persone del gruppo IV come riceventi universali. Attualmente è una pratica generalmente accettata quella che consente la trasfusione di sangue solo se il donatore e il ricevente sono pienamente compatibili con gli antigeni del sistema ABO.

Il “trapianto” più protetto dagli attacchi immunitari è il feto nell’utero di una donna incinta.

Tolleranza immunologica- un fenomeno opposto alla risposta immunitaria e alla memoria immunologica. Si manifesta con l'assenza di una risposta immunitaria produttiva specifica dell'organismo verso un antigene a causa dell'incapacità di riconoscerlo.