Основные факторы влияющие на эффективность антимикробной терапии. Оценка качества антимикробной химиотерапии. Группы антибиотиков по механизму их действия

Причины неэффективного действия противомикробных лекарственных средств:

1. первичная или вторичная (приобретенная) резистентность микроорганизмов к конкретным противомикробным ЛС;

2. неправильный выбор схемы лечения и/или способа введения противомикробных ЛС;

3. неправильный выбор доз противомикробных ЛС;

4. применение ЛС, которое заведомо не дей­ствует на данный вид возбудителя инфекции;

5. поздно начатая противомикробная терапия;

6. несоблюдение кратности введения противомикробного ЛС;

7. преждевременное прекращение противомикробной терапии;

8. неправильное комбинирование различных групп противомик­робных ЛС;

9. несовместимость противомикробных препаратов с параллель­но используемыми ЛС других фармаколо­гических групп.

Теоретически лечение любого инфекционного заболевания следу­ет начинать с выявления чувствительности патогенной микрофло­ры конкретного пациента к конкретному противомикробному лекарственному средству и только после этого начинать этиотропную лекарственную терапию. Поэтому во всех случаях выявления инфекционного заболевания необходимо взять на микробиологическое исследование инфекционный материал (кровь, мочу, мокроту, гнойное отделяемое и т.д.) для идентификации возбудителя ин­фекции и определения спектра его чувствительности к противомикробным ЛС.

Однако практически этого добиться удаётся не всегда в силу объективных и субъективных причин: длительный срок идентификации возбудителя инфекции и определения его чувствительности к противомикробному ЛС (3 – 5 дней от момента взятия материала и его посева), а лечение следует начинать немедленно. Кроме того, достаточно часто даже после проведения микробиоло­гического исследования посевов не удается выделить патогенный микроорганизм, вызвавший заболевание у данного пациента.

В этих случаях проводят эмпирическую фармакотерапию ин­фекционного процесса.

Правила эмпирического определения возбудителей инфекционного заболевания:

1. сбор эпидемиологического анамнеза (командировки, эндемические очаги, вспышки заболеваний);

2. определение вида патогенного микроорганизма по клинической картине заболевания, ориентируясь на частоту вызова заболеваний тем или иным возбудителем:

Инфекционные заболевания ЖКТ - энтеробактерии и грамотрицательные бактерии - шигеллы;

Пиелонефрит и другие инфекционные заболевания МВП - кишечная палочка и другие грамотрицательные микроорганизмы;

Пневмонию - пневмококки, гемофильная па­лочка, гемофильные стрептококки, золотистый стафилококк, синегнойная палочка, моракселла, катарралис, микоплазма;

Менин­гит - менингококки, гемофилъная палочка, пневмококки;

Ро­жистое воспаление, лимфоаденит - стрептококки;

Абсцессы мяг­ких тканей, флегмоны, карбункулы, фурункулы, мастит - ста­филококки;

1. выявление возбудителя заболевания путём микроскопи­ческого исследования мазка, окрашенного по методу Грама (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы).

Правила выбора противомикробного ЛС после идентификации возбудителя или его эмпирического определения:

1. начинать лечение следует антибиотиком узкого спектра действия в силу меньшего риска развития побочных эффектов:

1. антибиотики, активные в отношении грамотрицательных мик­роорганизмов:

Амидинопенициллины (амидиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин);

Монобактамы (азтеронамом);

Полимиксины (полимиксин М, полимиксин В, полимиксин Е);

2. антибиотики, активные в отношении грамположительных мик­роорганизмов:

Природные пенициллины (бензилпенициллины, бициллины, феноксиметилпенициллин);

Изоксазолпенициллины (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин);

Антибиотики гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин);

Линкозамиды (клиндамицин, линкомицин);

Ристомицин;

Фузидин;

3. антибиотики, активные в отношении патогенных грибов:

Полиеновые антибиотики (амфотерицин В, леворин, микогептин, нистатин);

4. для лечения смешанной (сочетанной) инфекции следует использовать антибиотики широкого спектра действия: аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, карбапенемы, левомицетин, макролиды, рифампицины, тетрациклины, фосфомицин;

5. для лечения тяжёлых и генерализованных форм инфекции, ослабленных пациентов и больных со сниженным иммунитетом (новорожден­ные, люди пожилого и старческого возраста, пациенты, полу­чающие иммунодепрессанты и др.) следует применять бактерицидные антибиотики (эффект наступает - через 1 – 2 дня, курс терапии – 7 дней);

6. для лечения нетяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний используют бактериостатические антибиотики (эффект – через 2 – 4 дня, курс лечения – 10 - 14 дней);

7. для лечения инфекций, резистентных к монотерапии или пациентов с неидентифицированным возбудителем применяют комбинированную антибиотикотерапию (комбинацию из 2 - 3 препаратов разных групп, лучше двух, т.к. меньше риск развития побочных инфекций).

Группы антибиотиков по механизму их действия:

1. I группа - бактерицидные антибиотики , нарушающие синтез бактериальной клетки в фазе роста (карбапенемы, монобактамы, пенициллины, цефалоспорины, гликопептиды, ристомицин, фосфомицин);

2. II группа - бактерицидные антибиотики , нарушающие функ­цию цитоплазматических мембран микроорганизмов (аминогликозиды, полиеновые антибиотики, полимиксины, гликопептиды);

3. III группа - бактериостатические антибиотики , нарушающие синтез рибонуклеиновой кислоты (левомицетин, линкозамиды, макролиды, рифампицины, тетрациклины, фузидин).

Комбинации антибиотиков:

1. антибиотикиI группы между собой (пени­циллины + цефалоспорины; аминопенициллины + монобакта­мы; цефалоспорины + фосфомицин и т.д) ®суммация их бакте­рицидного действия;

2. антибиоти­ки I и II группы ® потен­цирование их бактерицидного действия;

3. антибиотики II группы между со­бой (аминогликозиды + гликопептиды);

4. антибиотики II группы с антибиотиками I и III групп ® суммация их бакте­рицидного действия и побочных эффектов;

5. антибиотики III группы между собой только в тех случаях, когда они действуют на разные субъедини­цы (структурные элементы) рибосом ® суммация их бактериостатического действия (при действии на одни и те же субъединицы рибосом ® конкурент­ный антагонизм и уменьшение их бактериостатического действия):

На субъединицу рибосом 30-S действуют амино­гликозиды и тетрациклины;

На субъединицу рибосом 50-S дей­ствуют линкозамиды, макролиды, левомицетин и фузидин.

Особенности противомикробной терапии:

1. терапевтическая концентрация препарата в плазме кро­ви и/или тканях и жидкостях организма должна быть в 4 - 5 раз выше, чем минимальная концентрация противомикробного ЛС, оказывающая на микроорганизмы бактерицид­ное или бактериостатическое действие;

2. при применении ЛС, выводящихся с мочой, у пациентов с заболеваниями почек необходима коррекция дозы препаратов ® кумулирование в организме и оказание на него повреждающего (токсического) дей­ствия;

3. при лечении инфекционных заболеваний мочевыводящего тракта эффективность ряда проти­вомикробных ЛС зависит от рН мочи:

Пенициллины, полимиксины, рифампицин и тетрациклины активны при кислой реакции мочи (рН 5,0 - 6,5) ® параллельно следует назначать средства, закисляющие мочу - витамин С, хлористый кальций и мясную диету;

Аминогликозиды, линкомицины и макролиды - при щелочной реак­ции мочи (рН 7,5 - 8,5) ® параллельно следует назначать средства, защелачивающие мочу - щелочные минеральные воды и растительную диету;

1. при применении противомикробных ЛС (изоксазолпенициллинов, цефалоспоринов III поколения, линкозамидов, макролидов, доксициклина и миноциклина, рифампицина и фузидина), выводящихся из организма печенью, у пациентов с заболеваниями печени возможно кумулирование их в организме и оказание токсического действия.

Контрольные вопросы:

1. Назовите группы синтетических противомикробных препаратов.

2. Назовите представителей сульфаниламидов.

3. Каковы показания для назначения сульфаниламидов?

4. Какие побочные эффекты отмечаются при применении сульфаниламидов?

5. Назовите представителей группы хинолонов.

6. Какие препараты относятся к группе фторхинолонов?

7. Каковы показания к применению фторхинолонов?

8. Какие нежелательные эффекты встречаются при применении фторхинолонов?

9. Каковы принципы назначения противомикробных препаратов?

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА

ПО ТЕМЕ: «Антибиотики. b-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, карбацефемы), гликопептиды, полимиксины, бацитрацин, фосфономицин.»

Пошел первый Ангел и вылил чашу свою на землю: и сделались жестокие и отвратительные гнойные раны на людях, имеющих начертание зверя и поклоняющихся образу его.

Откровение святого Иоанна Богослова, 16:2

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ

Антимикробными называют лекарственные средства, которые способны воздействовать на клетки микроорганизмов, вызывая их гибель. В зависимости от характера токсических свойств этих средств их подразделяют на:

¨ Неизбирательно токсичные (губительно действуют на клетки микроорганизмов и млекопитающих):

· Дезинфицирующие средства – средства, которые применяют для уничтожения микроорганизмов, находящихся в окружающей среде, как правило они высокотоксичны для тканей человека и поэтому не применяются для лечения самого инфекционного процесса.

· Антисептические средства – средства, которые применяют для уничтожения микробов и в окружающей среде, и в организме млекопитающих, они менее токсичны для тканей человека, но губительно действуют на микробные и на животные клетки.

· Антибиотики – вещества биологического происхождения, синтезируемые микроорганизмами, извлекаемые из растительных или животных тканей и подавляющие рост бактерий и других микроорганизмов. Антибиотики можно разделить на следующие группы (см. ниже)

· Синтетические противомикробные средства – искусственно синтезированные соединения, которые подавляют рост бактерий и других микроорганизмов.

Основные свойства антибактериальных химиотерапевтических свойств:

1. Избирательная токсичность

2. Бактерицидное или бактериостатическое действие

3. Спектр действия

4. Возможность развития резистентности микроорганизмов к препарату

Избирательная токсичность антимикробных химиотрепевтических средств связана с 3 возможными механизмами: 1) способностью антимикробного средства накапливаться в микробных клетках в концентрациях во много раз больших, чем в клетках млекопитающих; 2) действием антимикробных средств на структуры, которые имеются только в микробной клетке (клеточная стенка, ДНК-гираза II типа и др.) и отсутствуют в клетке млекопитающих; 3) действием антимикробных средств на биохимические процессы, которые протекают исключительно в микробных клетках и отсутствуют в клетках млекопитающих (биосинтез фолиевой кислоты).

Виды действия антимикробных средств : 1) бактериостатическое действие – способность лекарственного средства временно тормозить рост микроорганизмов (такое действие характерно для тетрациклинов, хлорамфеникола, эритромицина, линкозамидов и др.); 2) бактерицидное действие – способность вызывать гибель микроорганизмов (этот вид действия характерен для b-лактамных антибиотиков, аминогликозидов, полимиксинов, макролидов II и III поколения, фторхинолонов и др.). Вообще, подразделение лекарственных средств на бактерицидные и бактериостатические условно, поскольку, практически любое бактерицидное средство в малых дозах является бактериостатическим, а ряд бактериостатических средств в больших дозах оказывают бактерицидное действие.

Спектр действия – это активность антибактериальных средств в отношении различных групп микроорганизмов. Как правило, активность антибактериального средства всегда характеризуют в отношении следующих групп микроорганизмов:

1. грам-положительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки);

2. грам-отрицательные кокки (менингококки и гонококки);

3. грам-отрицательные палочки

3.1.кишечноформная группа (E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp. );

3.2.Haemophilis influenzae – возбудитель пневмонии, отитов и синуситов

3.3.Klebsiella spp. – возбудитель пневмонии

3.4.Proteus spp. – возбудитель абдоминальной и мочевой инфекции

3.5.Pseudomonas spp.

3.6.Enterobacter spp., Serratia spp. – возбудитель нозокомиальной инфекции

4. Анаэробные микроорганизмы:

4.1.Clostridium spp. – возбудители газовой гангрены, столбняка, ботулизма, псевдомембранозного колита.

4.2.Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. – возбудители гнилостной инфекции

5. Атипичные внутриклеточные возбудители – Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Ureaplasma spp.

6. Прочие возбудители (Legionella spp., Helicobacter spp., Riccetsia spp. и др)

Чем больше групп микроорганизмов чувствительны к данному препарату тем шире его спектр действия. Все антимикробные средства можно разделить на препараты широкого спектра действия, которые активны в отношении более чем 2 групп микроорганизмов (хлорамфеникол, карбапенемы, макролиды, фторхинолоны и др.) и препараты узкого спектра действия, которые активны в отношении 1-2 групп микроорганизмов (природные пенициллины, гликопептиды, полимиксины).

Возможность развития резистентности – о данном аспекте проблемы будет рассказано ниже.

Принципы использования антибактериальных средств. В настоящее время существует 5 принципов использования антибактериальных средств:

1. Принцип «золотой пули». Данный принцип введен в практику химиотерапии П. Эрлихом. В соответствии с этим принципом назначение лекарственного средства должно проводиться строго с учетом вида и чувствительности возбудителя. Для этого проводят микробиологическое исследование биологических жидкостей (мокроты, экссудата и др.) или пользуются эпидемиологическими данными по данному региону.

2. Назначение антибактериального средства должно проводиться в такой дозе и с такой частотой, чтобы поддерживать в тканях среднюю терапевтическую концентрацию данного антибиотика в течение всего периода лечения.

3. Принцип «золотой мишени». Это тоже введенный П. Эрлихом принцип химиотерапии. Выбранный лекарственный препарат должен быть в максимальной степени токсичен для микроорганизма и в минимальной степени токсичен для тканей и клеток человека.

4. При необходимости следует проводить комбинированное применение антибактериальных лекарственных средств, чтобы усилить их положительные и ослабить нежелательные эффекты.

5. Длительность лечения 1 препаратом не должна превышать 5-7 (максимум 10-14) дней, при необходимость более длительного курса лечения требуется сменить препарат.

Применительно к антибактериальным средствам используют иногда 2 понятия: 1) препараты выбора (препараты первого ряда) – это лекарственные средства, которые наиболее показаны для лечения данной патологии, они позволяют с минимальными затратами и нежелательными последствиями провести курс терапии; 2) препараты резерва (препараты второго ряда) – эти препараты обычно не используют для лечения данного вида патологии вследствие их нежелательного действия, дороговизны, применение средств этой группы должно проводиться только как ultima ratio (крайняя мера), поскольку после курса лечения этими средствами другой альтернативы уже может и не быть.

Способы применения и пути введения. Антибактериальные химиотерапевтические средства могут применяться:

· Орально – в виде гранул, порошка для приготовления растворов и суспензий, таблеток (простых, растворимых для жевания), суспензий, гелей с регулируемым высвобождением

· Ректально – в виде растворов и суспензий

· Инъекционно – в виде порошков для приготовления растворов или суспензий и готовых растворов, которые вводят внутримышечно, внутривенно, интратекально

· Ингаляционно – в виде инхалеров (ингаляторов газового аэрозоля)

· Местно – на кожу и слизистые в виде растворов, мазей, кремов, гелей, капель в нос, капель в глаза, капель в уши и др.

Механизмы действия антибактериальных средств. Различают 4 основных механизма антибактериального действия лекарственных средств:

1. Угнетение синтеза клеточной стенки:

▪ Нарушение синтеза пентапептида-мономера (фосфономицин, циклосерин);

▪ Нарушение синтеза пептидогликана из мономеров (гликопептиды ванкомицин и бацитрацин)

▪ Нарушение синтеза поперечных связей пептидогликана (угнетение транспептидазной реакции - b-лактамные антибиотики)

2. Нарушение функции клеточной мембраны:

▪ Повышение проницаемости мембраны (полимиксины, полиеновые антибиотики, аминогликозиды)

▪ Нарушение синтеза стеролов, входящих в состав мембраны клетки (азолы)

3. Нарушение процессов синтеза белка:

▪ Нарушение функции 30S-субъединицы рибосомы (аминогликозиды, тетрациклины)

▪ Нарушение функции 50S-субъединицы рибосомы (хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды)

4. Нарушение процессов синтеза нуклеиновых кислот:

▪ Нарушение структуры ДНК (фторхинолоны)

▪ Нарушение синтеза РНК (анзамицины)

Антибиотики часто делят в клиническом плане на 2 большие группы:

· Concentration-depending killing drug – это антибиотики, которые оказывают действие лишь в том случае, если пик их концентрации значительно превысит порог чувствительности микроорганизмов, а поддержание постоянства концентрации такого антибиотика в организме не обязательно. К данной группе относят аминогликозиды, фторхинолоны и нитроимидазолы. Всю суточную дозу этих антибиотиков можно вводить 1 раз в сутки, создавая в крови высокие концентрации антибиотика (в 10-12 раз превышающие величины МИК для этих антибиотиков);

· Time-depending killing drug – это антибиотики, которые оказывают свое действие лишь в том случае, если весь период лечения поддерживается постоянная концентрация антибиотика в организме, которая может лишь незначительно превышать порог чувствительности микроорганизма к этому антибиотику (МИК). Их вводят учитывая период полуэлиминации, как правило, не более чем через 4t ½ для данного средства. К таким антибиотикам относят все b-лактамы, гликопептиды, линкозамины, макролиды.

Вторичная резистентность к антибактериальным химиотерапевтическим средствам. Под вторичной резистентностью понимают резистентность микроорганизмов, которая формируется у них в процессе лечения химиотерапевтическими средствами (в отличие от первичной резистентности, которая является изначальной, генетически данной резистентностью микроорганизма к химиотерапевтическому средству). Различают 4 механизма резистентности к антибактериальным химиотерапевтическим средствам:

1. Синтез ферментов, разрушающих или необратимо инактивирующих антибактериальное средство (b-лактамазы, разрушающие b-лактамные антибиотики; ферменты ацетилирования, аденилирования аминогликозидов и др.)

2. Изменение проницаемости мембраны микробной клетки к антибактериальному препарату, при этом либо прекращается поступление антибиотика в клетку, либо усиливаются процессы его выведения из микробной клетки (этот вид резистентности наблюдается при применении тетрациклинов, аминогликозидов)

3. Изменение структуры мишени к антибиотику или модификация фермента, на который влияет этот антибиотик (этот вид резистентности наблюдается при применении аминогликозидов, макролидов)

4. Переход клетки на новый путь метаболизма, на который не влияет данный препарат (наиболее часто это наблюдается при применении сульфаниламидов)

Происхождение резистентности к антибиотикам. Развитие резистентности к антибиотикам обусловлено генетическими и негенетическими механизмами:

1. Негенетические механизмы:

▪ Переход микроорганизма в статис-состояние (своеобразный «анабиоз» микробной клетки при котором все процессы ее жизнедеятельности минимальны)

▪ Утрата клеткой специфических структур-мишеней на которые действовал антибиотик (например утрата клеточной стенки и переход в L-форму)

2. Генетические механизмы:

▪ Хромосомные (спонтанная мутация микроорганизма во время лечения данным препаратом, данный процесс происходит относительно редко с частотой 1: 1.000.000.000)

▪ Внехромосомные, которые обусловлены наличием у бактерий плазмид (т.н. R-фактор, это кольцевые участки ДНК, которые несут гены множественной резистентности к антибиотикам и передаются от клетки к клетке во время полового размножения), транспозонов (это множественно дублированные малые участки бактериальной ДНК, которые могут легко отрываться от ДНК материнской клетки и встраиваться в геном другой). К внехромосомной относят также перекрестную резистентность, которая возникает у бактерий к нескольким химически сходным группам антибактериальных средств, при лечении 1 из них (например перекрестная резистентность ко всем b-лактамным антибиотикам при лечении ампициллином)

▪ Селективное ингибирование, на котором следует остановиться подробнее.

Если рассмотреть всю совокупность микроорганизмов, которые вызвали заболевание у конкретного индивидуума, то она может быть разбита на 2 популяции: S – высокочувствительная к антибиотику популяция микроорганизмов, которая составляет 95% от всех микробных тел (как правило при достижении минимальной подавляющей концентрации антибиотика эти микроорганизмы погибают, см. верхнюю часть рисунка); R – относительно резистентная популяция (составляет 5% от всех микробных тел), она погибает лишь при концентрациях значительно превышающих МПК 95 . Если антибиотик применяют в максимальных подавляющих концентрациях (МПК 100), то происходит неселективное ингибирование – гибель как S так и R популяции. Однако, если антибиотик применяют в концентрациях, которые не превосходят МПК 95 , то будут селективно гибнуть лишь высокочувствительные популяции микроорганизмов. Безусловно, поскольку они составляют 95% всех патогенных тел, заболевание благополучно разрешится. При этом, в организме переболевшего человека останется 5% резистентных форм, которые в последующем размножатся и при повторном эпизоде заболевания клиническая картина будет определятся именно этими, резистентными к обычным концентрациям антибиотика, штаммами.

Теперь обратимся к нижней части рисунка. На ней показан профиль концентрации в организме 2 лекарственных форм одного и того же антибиотика: обычной (rapid) и продленной (retard). Серым цветом выделены периоды во время которых концентрация антибиотика ниже, чем значение МПК 95 . Эти периоды называют селекционным давлением, т.к. именно в это время и происходит селективное ингибирование, тогда как неселективное ингибирование прекращается. Как видно из рисунка, у данной пролонгированной формы период селекционного давления почти в 2 раза больше, чем у обычной. Т.е. селективное ингибирование, как причина вторичной резистентности играет роль у антибиотиков с пролонгированным действием (бициллины, азитромицин и др.)

Возможные нежелательные эффекты, которые возникают при применении антибактериальных средств (по И.Б. Михайлову, 1998):

1. Нефизиологические отклонения от нормы (идиосинкразия)

2. Аллергические реакции по типу крапивницы, отека Квинке, анафилактического шока, синдрома Лайелла, Стивенса-Джонса (80% всех аллергических реакций на антибактериальные средства возникают при применении пенициллинов, 12% - при использовании цефалоспоринов, остальные 8% приходятся на все остальные группы антибактериальных средств).

3. Прямые токсические реакции. Эти реакции обусловлены прямым токсическим действием на ткани-мишени, как правило эти реакции дозо- и времязависимые, а ткань-мишень уже имеет какие-либо изменения изначально.

▪ нейротоксические реакции (полинейриты, миастения, судорожный синдром)

▪ гастроэнтеротоксические реакции (стоматиты, гастриты, эрозии, язвы, энтериты, колиты)

▪ нефротоксические реакции (нефриты, мочекаменная болезнь)

▪ гепатотоксические реакции (гепатит, гепатоз, желтуха)

▪ гематотоксические реакции (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, коагулопатия, панцитопения)

▪ остеотоксические реакции (нарушение костеобразования)

4. Биологические реакции, обусловленные нарушением естественной флоры организма (дисбактериоз, микозы, супер-инфекции)

5. Комплексные реакции в патогенезе которых играет роль микробный, аллергический фактор и повреждение ткани мишени (псевдомембранозный колит, холероподобный синдром)

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 781 | Нарушение авторских прав

1 | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

Целью антимикробной терапии является достижение эффективной концентрации соответствующего лекарственного вещества в очаге (у ворот) инфекции и в то же время исключение возможности накапливания препарата в токсических дозах. При проведении курса противомикробной терапии врач должен принять несколько решений (табл. 1),

Таблица 1. Решения, которые необходимо принять при назначении курса антимикробной терапии
Необходимость антимикробной терапии
Источник инфекции и микроорганизм - объект воздействия Культивирование и чувствительность Эмпирическая терапия
Оценка клинического состояния Состояние иммунитета Физиологическое состояние
Определение особенностей организма реципиента, оказывающих отрицательное влияние на эффективность лекарственного средства
Выбор антимикробного средства Простая или комбинированная терапия Фармакокинетика лекарственного средства
Определение схемы приема препарата
Оценка реакции Эффективность Токсичность
Повторный анализ методов антимикробной терапии
Прекращение курса терапии

учитывающих различные особенности микроорганизмов, лекарственных веществ и организма пациента (табл. 2).

Таблица 2. Общие критерии для выбора антимикробных препаратов
Факторы, связанные со свойствами микроорганизмов Микроорганизм, на который оказывается воздействие Особенности чувствительности Бактерицидные или статические потребности Присутствие липополисахаридной (LPS) оболочки (грамотрицательные бактерии) Аэробные или анаэробные
Факторы, связанные со свойствами организма реципиента (хозяина) Влияние болезни на распределение лекарственного вещества Влияние болезни на токсичность лекарственного вещества Степень тяжести заболевания Намеченное место воздействия Доступность Воздействие на окружение Иммуноактивность
Факторы, связанные со свойствами лекарственных веществ Механизм: Действия Токсичности Резистентности Характеристики распределения Распределение Способ выведения Удобство применения Токсичность Доступность Стоимость

 Будьте осторожны при назначении курса антимикробной терапии
Характерной ошибкой является использование антимикробных средств при отсутствии инфекции. Необоснованное использование противомикробных препаратов не рекомендуется по нескольким причинам, в том числе из-за опасности суперинфекции, развития резистентных микроорганизмов, стоимости, неудобства и увеличения опасности накапливания препарата в токсических дозах в организме реципиента. Для обнаружения источника инфекции необходимо провести тщательное обследование пациента. Несмотря на то, что инфекции полости рта, дыхательных, мочевыводящих путей и кожи можно легко установить, инфекции, вызывающие бактериемию и желудочно-кишечные заболевания, могут развиваться менее заметно. Высокая температура, воспаление, клинические симптомы или патологии, характерные для нарушения функций внутренних органов, или структурные изменения, выявленные рентгенографией или другими методами получения изображения (визуализации), могут служить лишь косвенными доказательствами наличия инфекции. Для подтверждения присутствия бактерий можно использовать методы цитологии, анализа культуры микроорганизмов, а также анализ на грамотрицательные или грамположителные микроорганизмы, однако для точной диагностики инфекции в большинстве случаев необходима дополнительная информация.

 Необходимость воздействия на конкретный организм
Выбор антимикробных лекарственных веществ даже для простых инфекций необходимо производить на основе предполагаемых или известных данных о виде инфицирующего микроорганизма. Безусловно, лекарственное средство широкого спектра действия можно выбрать эмпирическим путем. Однако при выборе препарата необходимо руководствоваться ожидаемой эффективностью его воздействия на предполагаемый инфекционный микроорганизм. Необходимость более точной идентификации бактерий возрастает в случае хронической или рецидивирующей инфекции, а также в том случае, если инфекция связана с высокой опасностью заболеваемости или летального исхода. Часто выбор метода антимикробной терапии легко сделать эмпирическим путем на основании источника инфекции, поскольку некоторые бактерии чаще находятся в определенных системах органов тела. Например, мочеполовые пути часто инфицируются грамотрицательными аэробными микроорганизмами, а инфекционные заболевания органов брюшной полости, как правило, на первом этапе вызывают грамотрицательные аэробы, а затем анаэробные микроорганизмы. У пациентов с гранулоцитопенией или сниженным иммунитетом более высока вероятность инфицирования аэробными грамотрицательными микроорганизмами. Патогенные микроорганизмы часто являются отражением нормальной бактериальной флоры очагов заражения, например Escheria coli , Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Staphylococcus aureus. На организм пациентов, находящихся в особенно критическом состоянии, МОГУТ оказыватьТюздСйств имикроорганизмы из пищеварительного тракта или нозокомиальные организмы, часто обладающие резистентностью, для эффективного воздействия на которые требуются более дорогие и потенциальные токсичные лекарственные вещества.

Правильно произведенный сбор тканей, подвергшихся анализу на грамотрицательные или грамположительные микроорганизмы, часто имеет значение для выбора метода антимикробной терапии. Анализ одного вида бактерий часто свидетельствует о необходимости проведения антибиотикотерапии. В то же время изоляция нескольких видов бактерий может означать заражение пробы, образующей колонии микрофлоры, или полимикробную инфекцию. Важную роль играет различие между грамположительными и грамотрицательными бактериями. Липополисахаридная оболочка (LPS) грамотрицательных бактерий может защищать их от воздействия защитных сил организма, препятствовать прохождению лекарственных веществ в организме, а также являться источником эндотоксинов, от которых зависит заболеваемость и смертность, связанные с заражениями, вызванными грамотрицательными организмами. Если вид патогенного микроорганизма точно не установлен, для проведения эмпирической терапии следует использовать антимикробные средства широкого спектра или комбинированные средства с незначительной вероятностью проявления резистентности и токсичности. Важную также установить различие между аэробными и анаэробными бактериями, поскольку анаэробы обладают присущей им резистентностью ко многим противомикробным средствам. Кроме тот, янаяррбцяя среда может оказать отрицательное влияние на антимикробную эффективность и воздействие защитных сил организма, в особенности в случае применения бактериостатических лекарственных препаратов.

Не забывайте о данных исследования бактериальной культуры и противомикробной чувствительности при сложных инфекциях
Бактериальное культивирование и определение чувствительности к антибиотикам имеет особое значение в случае, если инфицирующий микроорганизм обладает резистентностью по отношению к используемым противомикробным средствам, когда требуется изменение дозировки лекарственного вещества или в случае доступности менее дорогого препарата, обладающего такой же эффективностью. Особо важное значение бактериального культивирования и чувствительности к антибиотикам имеет для животных, недавно прошедших курс лечения антимикробными средствами. Даже при немедленном начале курса противомикробной терапии бактериальное культивирование и определение чувствительности может иметь решающее значение для успеха лечения. Например, в 35% случаев после культивирования и определения чувствительности вносятся соответствующие изменения в предварительно определенный курс противомикробной терапии критически больных животных.

Бактериальное куливирование и чувствительность к антибиотикам не только позволяют идентифицировать инфицирующие организмы, но и предоставляют конкретные данные относительно эффективности лекарственных препаратов. Обычно используются два метода бактериального культивирования: дисковая диффузия и разведение в пробирке. Каждый метод исследования дает различную информацию. Дисковая диффузия является полуколичественным методом определения особенностей чувствителыгости Концентрация лекарственного вещества в агаре вокруг диска примерно пропорциональна концентрации препарата в сыворотке пациента при введении лекарства в рекомендованный (указанной на этикетке) лозе. Однако относительную чувствительность бактерий к воздействию лекарственных веществ невозможно определйть при помощи этого метода. В то женремя метод разведения в пробирке позволяет получить количественные данные об объеме лекарственного вещества, необходимого для угнетения роста бактерий.

Анализ способности бактерий размножаться и расти на средах, содержащих уменьшающуюся концентрацию лекарственного вещества, позволяет определить минимальную ингибирующую концентрацию антибиотика (МИК), угнетающую роль бактерий in vitro (таблица 3). Величина этой дозы определяет выбор лекарственного вещества, способного достигнуть аналогичных значений концентрации in vivo, и является основой для сравнения относительной чувствительности организма по отношению к другим лекарственным средствам. Считается, что для обеспечения эффективности воздействия концентрация лекарственного вещества в очаге инфекции должна быть по меньшей мере равной значению минимальной ингибирующей концентрации антибиотика. С другой стороны, концентрация лекарственного вещества в плазме обычно должна быть более высокой для обеспечения адекватной его концентрации в тканях. Однако неоправданное увеличение доз противомикробных препаратов с целью достижения минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий определенного вида in vitro, может привести к накопленйю препарата в организме реципиента в токсичных дозах.

«Критической МИК» для конкретного лекарственного вещества является наибольшая достаточно безопасная концентрация препарата, которую можно достигнуть при помощи клинически приемлемой дозы и способа применения препарата (см. таблицу 3). МИК зависит от конкретного вида бактериальной культуры и конкретного вида лекарственного вещества. В тоже время критическая МИК является специфической для конкретного реципиента и конкретного лекарственного вещества. Таким образом, критическая МИК будет одинаковой для любого организма (см. таблицу 3). Критическое значение концентрации для конкретного организма может отличаться в зависимости от вида животного (из-за различий в чувствительности или в характере распределения лекарственного средства) и конкретной лаборатории. Необходимо обратиться в лабораторию, предоставляющую данные относительно методов культивирования и чувствительности к антибиотикам, с целью получения критических значений, используемых в ходе проводимых там исследований.

Таблица 3. Минимальная ингибирующая концентрация некоторых антибиотикоа, подавляющая рост широко распространенных бактерий1 (МИК^ [мкг/мл])
Препарат	Критическое значение	Staphylococcus aureus	Е. со//	Klebsiella sp.	Proteus sp.	Serratia sp.	Pseudomonas aureus
Амикацин	>32	2->64	1-2	1-2	2-4	4-16	2-64
Амоксициллин (отдельно) с клавулановой кислотой	>32 >16	4-64 0,25-> 16	> 8-2048 8-16	> 16-1024 8-32	>0,5->128 1 -8	>32-512 >16-256	2048 32-512
Ампициллин	>32	0,125-64	8-512	> 512	>2	> 512	—
Цефазолин	>32	4-32	2-> 128	4-32	8-16	512	—
Цефотаксим	>32	2-64	0,06-16	0,125	0,03-<0,125	4-32	>32-64
Цефокситин	>32	>16	4	8	4	64	—
Цефтиофур	>32	—	—	—	—	—	—
Цефалексин	>32	4-> 128	8-32	8-32	8-64	> 32 — 256	> 128->2048
Цефалотин	>32	32	8	16	—	>256	—
Хлорамфеникол	>32	8	128	512	64	512	—
Ципрофлоксацин	>32	0,25-4	> 0,0075 — 0,25	0,03 — 0,25	0,03 — 0,25	0,125-8	0,012-1
Клиндамицин	>32	25->128	—	—	—		—
Доксициклин	>32	8	64	32	32	32	32
Энрофлоксацин	>32	—	—	—	—	—	—
Гентамицин	>32	—	0,5-16	0,05-> 16	0,5-4	8-32	1 ->32
Имипенем/циластин	>32	0,06 ->16	0,125-0,5	0,25-0,5	1 -4	2	2-8
Канамицин	>32	2	16	32	8	128	—
Пенициллин G	>32	0,5 — 32	—	—	—	—	—
Пиперациллин	>32	4-1024	1 ->1024	16-128	2-> 1024	8-256	16-512
Тикарциллин (отдельно) с клавулановой кислотой	>32	-2	512 32	512 32	8 0,5	512 28	100-512 512
Тобрамицин	>32	0,25	0,5	1	0,5	32	4-6
Триметоприм- сульфонамид	>32	—	—	—	—	—	—
Ванкомицин	>32	1-2	—	—	—	—	—
1 Информация о значении МИК взята из публикаций по вопросам лечения людей. МИК^ — это минимальная доза антибиотика, угнетающая in vitro рост 90% исследованных микроорганизмов. В различных публикациях приводятся разные значения МИК. Приведенные данные можно сравнить с данными о микроорганизмах, культивированных от пациентов, для оценки относительной чувствительности этих организмов по сравнению с бактериями, описанными в литературе (Lorian, 1996) . 2 Klebsiella sp. или Serratia sp. 3 приводится только как значение МИК. 4 Дозу антибиотика, необходимую для достижения концентрации в плазме, в 4-10 раз превышающей значение МИК определенного микроорганизма, можно вычислить на основании объема распределения лекарственного вещества (Vd) по формуле: доза (мг/кг) = 4 МИК Vd. Например, для гентамицина значение МИК составляет 2 мкг/мл, а терапевтический коэффициент — 4, поэтому доза будет равна 4 (2 мг/л) 0,25 л/кг, или 2 мг/кг.

На основании данных о разведении в пробирке бактерии относят к чувствительным (S) к конкретному лекарственному веществу, если МИК значительно ниже критического значения этого показателя. Рост патогенных микроорганизмов со средним (MS) или промежуточным (IS)значением чувствительности угнетается при концентрации препарата, приближающейся к критическому значению МИК. Такие бактерии могут вызывать отрицательные реакции организма пациента или никак не воздействовать на него. МИК для резистентных (R) бактерий превышает критическое значение минимальной дозы. Эффективное значение концентрации в организме пациента такого препарата, воздействующего на определенный микроорганизм, вряд ли будет достигнуто. В таких случаях опасность кумуляции лекарственного вещества в токсических дозах может также перевесить потенциальную выгоду от применения терапии. Критическое значение минимальной дозы антибиотиков нового поколения, угнетающих рост бактерий, в некоторых случаях труднее определить в связи с переходом на профессиональную гибкую маркировку диапазонов дозировки.Лекарственные вещества необходимо выбирать таким образом, чтобы при их применении в соответствии со схемой, препятствующей накоплению вещества в токсических дозах, можно было достигнуть предельной концентрации лекарственного вещества в плазме, существенно превышающей МИК. Многие бактерии будут чувствительны к воздействию определенного лекарственного вещества при концентрациях намного ниже критического значения минимальной дозы. Разницу между критическим значением и собственным значением МИК можно использовать для сравнения относительной эффективности различных антимикробных препаратов. Например, для амикацина критическое значение составляет 32 мкг/мл, поэтому Е. coli со значением МИК 2 мкг/мл имеет относительно большую чувствительность к амикацину, чем Е. coli со значением МИК 16 мкг/мл. Оба вида должны считаться чувствительными (хотя второй вид можно рассматривать как имеющий среднюю чувствительность), однако рост бактерий первого вида, по-видимому, угнетается в большей степени. Если тот же самый вид Е. coli со значением МИК 2 мкг/мл по отношению к амоксицилину имеет значение МИК 16 мкг/мл (при критическом значении 32 мкг/мл), то, по-видимому, росту этого микроорганизма будет легче воспрепятствовать путем применения амикацина, а не амоксицилина, поскольку значение МИК амикацина дальше отстоит от своего критического значения МИК, чем значение МИК амоксициллина. Несмотря на то, что различия между значениями МИК для конкретного вида бактерий и конкретного лекарственного вещества (16 или 32) могут казаться достаточно большими (в особенности в контексте предельной концентрации лекарственного вещества в плазме), такое отличие соответствует только одному раствору в пробирке. Это является примером опасности переоценки данных о чувствительности. Если значение МИК определенного организма находится достаточно близко к критическому значению, то в силу возможных расхождений в интерпретации данному микроорганизму может в одной лаборатории быть присвоена степень чувствительности «S» или «MS», а в другой - «R». Такие возможные расхождения в оценке являются одной из причин, по которой следует избегать использования лекарственных веществ, в отношении которых определенный организм обладает чувствительностью «MS» (или если значение МИК близко к критическому), за исключением случаев, если концентрация лекарственного вещества в очаге инфекции может намного превышать значение МИК, определенное при анализе in vitro. Наглядным примером может быть использование лекарственных веществ, выводимых почками, для лечения инфекции мочевыводящих путей или использование лекарственных веществ, выводимых с желчью, для лечения инфекции желчных путей. Накопление определенных лекарственных веществ лейкоцитами (фторхинолоны, макролиды) может также привести к концентрации препарата в тканях, значительной превышающей МИК (или критическое значение МИК), несмотря на более низкую концентрацию в плазме.

МИК бактерий может изменяться при последующих инфекциях, вызванных бактерией того же самого вида, а также способна изменяться в самом процессе инфекционного заболевания. Увеличение значения МИК может просто отражать различный подход к оценке результатов анализа (в особенности если различия выявляются только при разведении в пробирке), однако может также считаться следствием выработки резистентности по отношению к определенному лекарственному веществу. В таких случаях курс антимикробной терапии может быть изменен за счет использования дополнительного препарата или перехода на новый, более эффективный препарат. При полимикробных инфекциях значение МИК определенного лекарственного вещества, вероятно, будет разным для каждой инфицирующей бактерии. Считается, что легче воспрепятствовать росту бактерий с низким значением МИК по отношению к определенному лекарственному веществу, чем росту микроорганизма с более высоким значением МИК по отношению к тому же самому лекарственному веществу.

 Необходимость локализации очага инфекции
Период полувыведения многих антимикробных средств намного короче, чем интервал между их введением (например, 2-часовой период полувыведения для аминогликозидов, вводимых с интервалом в 12-24 часа). В результате концентрация лекарственного вещества в плазме или в очаге инфекции может быть намного ниже значения МИК и его нельзя будет обнаружить в течение определенного времени между приемами препарата. К счастью, этот самый низкий уровень концентрации лекарственного вещества может и не снизить эффективность его воздействия на микроорганизмы. Продолжение воздействия на микроорганизмы определенного антибактериального средства после непродолжительной экспозиции (или отсутствия заметной концентрации препарата) называется постантибиоттеским действием (ПАД). Постантибиотическое действие имеет терапевтически важное значение для некоторых антибиотиков, применяемых против определенных организмов. Различные лекарственные вещества имеют разную продолжительность ПАД на бактерии. Для некоторых бактерий продолжительность ПАД зависит от отношения между предельной концентрацией лекарственного вещества в плазме и минимальной дозой антибиотика, угнетающей рост бактерий in vitro. Например, ПАД аминогликозидов максимально увеличивается при большом коэффициенте угнетения (по-видимому, наилучшим способом определения коэффициента является соотношение концентрации лекарственного вещества в плазме и МИК), а также за счет значительного интервала между приемами лекарственного средства. С другой стороны, эффективность многих антимикробных бета-лактамных препаратов увеличивается при постоянном их применении или сокращении интервалов между введением доз, что приводит к превышению значения концентрации лекарственного вещества в плазме над значением МИК в течение большей части интервала между приемами лекарственного средства. ПАД может изменять интервал между приемами некоторых антибиотиков. По-видимому, интервал между приемами лекарственного средства должен быть равен времени, в течение которого значение концентрации лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК, к которому следует прибавить продолжительность постантибиотического действия. ПАД может не наблюдаться при использовании некоторых лекарственных препаратов, присутствии определенных видов бактерий или, например, при лечении некоторых пациентов с пониженным иммунитетом.

Отношение между концентрацией лекарственного вещества в плазме, МИК и терапевтической эффективностью (а также постантибиотическим действием) зависит от свойств лекарственного вещества. Это видно на примере сравнения бета-лактамных антимикробных препаратов и аминогликозидов. Эффективнрсть аминогликозидов зависит от дозы (то есть увеличивается при максимизации коэффициента угнетения), а эффективность бета-лактамных антимикробных препаратов зависит от времени (то есть увеличивается, если концентрация лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК в течение большей части интерваламежду приемами препарата). Таким образом.применение слишком малой дозы особенно вредно при использовании аминогликозидов. В тоже время, при использовании бета-лактамных антимикробных препаратов следует избегать увеличения интервала между приемами лекарственного средства. Оптимальное соотношение концентрации лёкарственного вещества в плазме, МИК, а также параметра, позволяющего с наибольшей точностью предсказывать эффективность противомикробного воздействия (например, пиковое значение концентрации лекарственного вещества в плазме; значения, не выходящие за пределы кривой зависимости концентрации препарата от времени; продолжительность времени, в течение которого концентрация лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК) окончательно не определено для всех антибиотиков. Эффективность фторированных хинолонов (фторхинолонов), по-видимому, зависит от дозы, хотя может также зависеть от времени (см. следующую статью).

Соотношение между МИК и концентрацией лекарственного вещества в плазме может также служить критерием для понимания различия между бактериостатическими и бактерицидными лекарственными веществами. Микроорганизмы, рост которых только угнетается бактериостатическими лекарственными веществами, должны уничтожаться иммунной системой организма. В отличие от них, микроорганизмы, подвергаемые воздействию бактерицидныхпрепаратов, уничтожаются этими препаратами. Для ликвидации очагов инфекции в организме пациентов с иммунодефицитом, а также, в особенности, с гранулоцитопенией, требуются бактерицидные лекарственные вещества. Эффективность терапии инфекционных заболеваний пациентов с ослабленным иммунитетом также зависит от бактерицидной активности антибиотика. Это относится к септицемии, менингиту, эндокардиту клапанов и остеомиелиту. МИК очень близка к концентрации, необходимой для уничтожения микроорганизма. Однако различия между бактерицидными и бактериостатическими лекарственными веществами зависят от концентрации, воздействующей на бактерии. Бактерицидное лекарственное средство может легко утратить свою эффективность воздействия на микроорганизмы, если в очаге инфекции не будет обеспечена концентрация, достаточная для уничтожения бактерий. В то же время, если лекарственные вещества сконцентрированы в тканях (например, мочевыводящих путях и предстательной железе), в некоторых случаях даже статическое лекарственное средствоможет стать бактерицидным.

Необходимо учитывать факторы, уменьшающие концентрацию активного лекарственного вещества в очаге инфекции. В большинстве случаев намеченная концентрация лекарственного вещества в плазме равна значению МИК этого вещества, умноженному на «терапевтический коэффициент», составляющий от 4 до 10. Более высокое значение коэффициента следует использовать при лечении пациентов со сниженным иммунитетом, воздействии на особенно вирулентные микроорганизмы, при серьезных инфекциях или инфекциях, связанных с особенностями организма пациента, снижающих проницаемость инфекции или эффективность воздействия на нее у ворот инфекции. Более высокие значения коэффициента следует также использовать при воздействии на инфекции в тканях, проникновение в которые обычно затруднено (то есть отношение концентрации лекарственного вещества в тканях к его концентрации в плазме не превышает 0,75). В большинстве случаев при умножении значения МИК на величину терапевтического коэффициента концентрация лекарственного вещества в плазме должна быть ниже критического значения МИК для данной бактерии, чтобы избежать накопления лекарственного вещества в токсических дозах

Таким образом, чем ближе значение МИК для определенной бактерии к критическому значению МИК для лекарственного вещества, тем меньше вероятность ошибки. При приближении значения МИК к критическому для сохранения величины терапевтического коэффициента необходимо увеличивать рекомендованную дозу лекарственного вещества. К счастью, большинство антибиотиков достаточно безопасны, и при воздействии на инфекции, вызванные микроорганизмами с высоким значением МИК, дозу можно увеличивать выше критического значения (то есть выходить за пределы указанной на этикетке дозы).

Несмотря на достижение намеченной концентрации лекарственного вещества в плазме курс лечения может не дать желаемого результата в случае, если состояние организма пациента уменьшает концентрацию активного лекарственного вещества у ворот инфекции. Изменение состояния пациента может повлиять на распределение лекарственного вещества в организме, в результате чего концентрация препарата в плазме будет меньше предполагаемого значения. Степень распределения лекарственного вещества зависит от состояния полостей, заполненных жидкостью, которое изменяется в соотаетствйи с возрастом, видом животного и состоянием водного баланса. Поступление лекарственного вещества в намеченные органы может сильно изменяться в зависимости от реакций сердечно-сосудистой системы, в особенности вследствие шока или отеков.

При лечении пациентов, находящихся в критическом состоянии, необходимо учитывать факторы, воздействующие на процесс выведения антибиотиков. Изменения клубочковой фильтрации приводят к параллельным изменениям процесса вывода лекарственных веществ через почки. При дисфункции почек для уменьшения дозировки или увеличения интервалов между приемами потенциально токсических лекарственных препаратов необходимо использовать определенные концентрации креатинина в сыворотке. Точно так же при серьезных изменениях функции печени может быть показан выбор антибиотиков, активизация или выведение которых не зависит от функции печени.

На эффективность действия лекарственных средств у ворот инфекции могут воздействовать также и другие факторы, находящиеся в зависимости от состояния пациента. Отложение волокнистой ткани в инфицированном месте уменьшает возможность проникновения лекарственного средства. Микросреда может значительно снизить активность антимикробного средства (таблица 4). Например, гнойный экссудат, типичными свойствами которого является кислотность, гиперосмотичностьи кислородная недостаточность, снижает эффективность многих антибиотиков. I йпоксйческая среда может также ослабить фагоцитарную защиту организма. Гемоглобин и продукты воспаления могут вступать с антибиотиками в реакцию связывания. Некоторые антибактериальные средства угнетают нейтрофильную функцию. Эффективность антибиотиков может также снижаться вследствие особенностей организма пациента, изменяющих механизм действия лекарственного вещества. Например, бета-лактамные антибиотики становятся менее эффективными в гипертонической среде (среде с повышенным осмотическим давлением). Их можно обнаружить в медуллярной интерстициальной ткани или продуктах воспалительного процесса.

Таблица 4. Воздействие микросреды на эффективность антибиотиков
Фактор	Действие
Кислый pH	Пенициллины инактивируются при pH < 6,0 Аминогликозиды и энрофлоксацин более эффективны при щелочном pH
Гипертония, гиперосмолярность	Снижение эффективности бета-лактамных антибиотиков
Гной	Кислый pH Гипертоническое Гиперосмолярное Связывание белка некоторых лекарственных препаратов Связывание с осадком (аминогликозиды)
Низкое напряжение кислорода	Инактивирование аминогликозидов Замедление роста микроорганизмов => снижение эффективности бактерицидных лекарственных средств Снижение фагоцитарной активности лейкоцитов
Значительный инокулят	Более высокая концентрация ферментов, инактивирующих антибиотики Требуется более высокая концентрация молекул лекарственного вещества
Действие лейкоцитов	Уменьшение хемотаксиса, фагоцитоза, метаболизма

Не все факторы, зависящие от состояния организма пациента, оказывают отрицательное воздействие на эффективность антибиотиков. Например, вочаге воспаления лейкоциты могут концентрировать некоторые антибиотики (включая макролиды, линкозамиды и фторхинолоны) более чем в 20 раз активнее, чемплазмайли окружающие жидкости.

Таким образом, лекарственные вещества, достигающие только бактериостической концентрации в плазме, могут стать бактерицидными внутри клеток и, в особенности, в отношении некоторых внутриклеточных патогенных микроорганизмов, за исключением случаев, когда лекарственное вещество изолировано в субклеточных органеллах.

При выборе антибиотика обращайте внимание на особенности его распределения в организме
Большинство противомикробных препаратов хорошо распределяются во внеклеточных жидкостях. Заметным исключением являются головной мозг, предстательная железа й глаза. Растворимые в воде лекарственные вещества (c объемом распределения, как правило, менее 0,3 л/кг) обычно распределяются только во внеклеточной жидкости. В то же время жирорастворимые лекарственные вещества (с объемом распределения, как правило, равным или превышающим 0,6 л/кг) проникают сквозь липидные мембраны и таким образомcf большей вероятностью могут распределиться по всей жидкости тела. Для мочеполовых путей самцов в этом отношении характерны две диаметрально противоположных особенности. Если лекарственное вещество выводится в активной форме вместе с мочой, это не порождает никаких проблем. Однако проникнуть в почки и предстательную железу более трудно. Для воздействия на инфекщшдщражающие ткани, а также на инфекции, связанные с выраженной реакцией ткани или вызванные внутриклеточными микроорганизмами, следует использовать жирорастворимые антибиотики.

Распределение аминогликозидов и большинства бета-лактамных антибактериальных средств ограничено внеклеточной жидкостью. В отличие от этих веществ, фторхинолоны и комбинации триметоприма - сульфонамида распределяются по всем тканям тела, включая предстательную железу и глаза. Одним из наиболее труднопреодолимых препятствий в процессе распределения лекарственного вещества является гематоэнцефалический барьёр, поскольку он предотвращает проникновение антибиотиков в центральную нервную систему и также активно или разрушает некоторые лекарственные вещества(некоторые цефалоспорины). Имипенем, сочетание триметопримасульфонамида, а также фторхинолоны могут образовывать бактерицидные концентрации в отношений некоторых инфекций центральной нервной системы, а хлорамфеникол способен достигать бактериостатической концентрации в отношении других инфекнйй.

Необходимо также принимать во внимание особенности проникновения лекарственного вещества в бактерии. Грамотрицательные микроорганизмы скрыты в стенках клеток под несколькими слоями различных структур. Белки, скрытые во внешней мембране и известные под названием поринов или протеинов внешней мембраны, образуют каналы, по которым могут проникать небольшие молекулы (включая лекарственные вещества). В большинстве случаев жирорастворимые лекарственные вещества могут в различной степени пассивно диффундировать сквозь стенки клеток, а водорастворимые лекарственные вещества (например, бета-лактамные антибиотики и аминогликозиды) попадают в эти микроорганизмы главным образом через порины. Различный размер поринов оказывает влияние на резистентность микроорганизмов воздействию антибиотиков. Например, Pseudomonas spp. имеют очень маленькие порины, что делает их недоступными для проникновения многих видов лекарственных веществ.

И, наконец, определенное значение может иметь степень связывания лекарственного вещества с белками. Лекарственные вещества, связанные с белками, не распределяются в тканях, а у ворот инфекции они могут вновь вступить в реакцию связывания с белками очага воспаления.

 Не допускайте формирования устойчивости к воздействию антибиотиков
Из-за устойчивости бактерий к воздействию противомикробных препаратов терапия часто не дает положительного результата. Способность бактерий к выработке резистентности по отношению к противомикробным средствам зависит от вида и штамма. Резистентность может быть врожденной или приобретенной. Аминогликозиды неэффективны по отношению к анаэробным организмам, потому что лекарственное вещество должно активно транспортироваться внутрь клетки (этот процесс зависит от кислорода). Приобретенная устойчивость часто формируется в течение курса терапии. Причиной может быть случайная мутация или перенос генетического материала между микроорганизмами - обычно через плазмиды. Вызванная мутацией устойчивость, как правило, вырабатывается медленно и часто сопровождается другими изменениями, вследствие которых организм становится менее жизнеспособным, то есть увеличивается вероятность его уничтожения другими лекарственными веществами. С другой стороны, устойчивость, выработанная посредством плазмидов, имеет большое клиническое значение. Выработанная посредством плазмидов устойчивость грамотрицательных бактерий является обычным явлением, может развиваться быстро и передаваться от вида к виду. Разовый перенос плазмидами генетического материала может вызвать устойчивость к нескольким антибиотикам (до 7 антибиотиков).

Механизм бактериальной резистентности имеет различную природу и может включать:

1. изменение в структуре стен клеток, в белках (белки, связывающие пенициллин) или в ферментах;
2. формирование ферментов, уничтожающих антибиотики (бета-лактамазы уничтожают пенициллин)
3. изменения во внутриклеточных транспортных белках (тетрациклины), метаболических путях (сульфонамиды) или местах связывания антибиотиков (для аминогликозидов - на рибосомах).

Бактерии часто реагируют на противомикробное средство при помощи одного или нескольких из этих механизмов. Был установлен факт уменьшения эффективности антибиотиков, которые традиционно считались очень действенными при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами. Это подчеркивает значение устойчивости по отношению к противомикробным препаратам. Особенно важную роль играет устойчивость выработанная посредством плазмидов, поскольку она быстро формируется и может передаваться другим видам микроорганизмов.

В интересах пациента, врача и общества следовать соответствующим методикам с целью уменьшения устойчивости к антибиотикам. Даже если вызванная плазмидами устойчивость к определенному антибиотику (например, энрофлоксацин) наблюдалась нечасто, она может сформироваться в течение нескольких десятков лет. Необходимо выяснить, использовались ли в последнее время антибиотики для лечения пациента. Развитие инфекционных болезней, несмотря на применявшуюся или применяемую противомикробную терапию, позволяет сделать вывод о том, что инфицирующий микроорганизм обладает устойчивостью к использованию антибиотиков. Предшествовавшая антимикробная терапия может изменить особенности резистентности группы микроорганизмов к ряду лекарственных веществ, даже если они до этого не применялись. По-видимому, наиболее эффективным способом уменьшения опасности формирования резистентности является выбор лекарственного вещества на основании информации о бактериальной культуре и чувствительности к антибиотикам. Однако в течение курса антимикробной терапии может развиться и вторичная устойчивость. Последующие анализы бактериальной культуры и чувствительности к антибиотикам во многих случаях позволяют обнаружить устойчивость микроорганизмов, если пациент проходит длительный курс лечения антибиотиками. При сложных инфекциях клиницист должен воспользоваться методами, разработанными фармацевтическими фирмами для уменьшения резистентности.

Например, устойчивость микроорганизмов к антибиотикам удавалось снижать за счет:

1. синтеза более мелких молекул, способных проникать в небольшие порины (например, пенициллины расширенного спектра действия, тикарциллин и пиперациллин);
2. «защиты» антибиотика от бета-лактамазы (например, добавление клавулановой кислоты);
3. изменения химического соединения с целью замедления процесса его разрушения бактериальными ферментами (например, амикацин, имеющий более крупную структуру, чем гентамицин);
4. создания растворимых в липидах соединений, более способных к образованию эффективных концентраций в различных тканях (например, доксициклин по сравнению с другими тетрациклинами).

Судя по всему, наиболее важное значение для уменьшения возможности формирования устойчивости к антибиотикам имеет обеспечение адекватной концентрации лекарственного вещества у ворот инфекции. В критической стадии болезни^или при хронических заболеваниях устойчивость микроорганизмов к антибиотикам можно свести к минимуму, если подвергнуть их воздействию максимальной концентрации лекарственных веществ в течение достаточно длительного периода времени. Следовательно, внутривенное введение антибиотика следует использовать в ситуациях, угрожающих жизни пациента, а также в качестве меры профилактики или для воздействия на ткани, трудно доступные для проникновения лекарственных веществ. Дозы необходимо по возможности увеличивать в соответствии со значением МИК и на основании данных систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов. Также необходимо соблюдать соответствующий интервал между приемами лекарственного средства. При разработке схемы приема препарата необходимо учитывать факторы, оказывающие влияние на состояние пациента. Необходимо выбирать лекарственные вещества, обладающие большей устойчивостью к инактивации микроорганизмами (то есть амикацин, а не гентамицин). Кроме того, в снижении резистентности микроорганизмов к антибиотикам может сыграть определенную роль комбинированное лечение антибиотиками (например, комбинация антибиотиков, защищенных бета-лактамазой; комбинация бета-лактамов с аминогликозидами).

 Не навреди!
Поскольку клетки «хозяина» являются эукариотическими, а большинство антибиотиков, как правило, воздействуют на прокариотические клетки бактерий, токсичность антибиотиков часто не связана с механизмом противомикробного действия. В большинстве случаев антибиотики вполне безопасны и надежны, однако заметные проблемы возникают при использовании комбинаций триметоприма-сульфонамида для лечения болезней, связанных с иммунной системой. При лечении щенков крупных пород энрофлоксацином наблюдаются дефекты хрящевой ткани. Аминогликозиды вызывают нефротоксичность (как правило, ее можно избежать в случае применения лекарственного вещества 1 раз в день). Кроме того, лекарственные вещества, воздействующие на мембраны клеток (колистин, полимиксин BV очень ирфрптоксичны и поэтому их можно использовать только для местного применения. Выделения эндотоксина после применения антибиотиков может привести к повышению токсичности. Секреция эндотоксина может оказать влияние на выбор антибиотика для лечения животного, инфицированного большим количеством грамотрицательных микроорганизмов. Эндотоксины инициируют выделение цитокинов и других медиаторов септического шока. Многолетний опыт применения лекарственных веществ для лечения септицемии показывает, что при использовании аминогликозидов выделяется наименьшее количество эндотоксина, а при использовании бета-лактамных антибиотиков (за исключением имипенема) эндотоксин выделяется в наибольшем объёме. При использовании хинолонов эндотоксин выделяется в различных объемах.

 Изменяйте схему приема, дозу и способ применения препарата только при наличии показаний
Очевидно, что для успешного лечения болезни необходимо обеспечить адекватную концентрацию лекарственного вещества в очаге инфекции. Рекомендации относительно дозировки, напечатанные на упаковке лекарственного средства, основаны на опыте изучения состояния здоровых представителей конкретного вида животных. Если не руководствоваться научно обоснованными рекомендациями относительно дозировки определенного лекарственного вещества, одобренного для применения с целью лечения животных одного вида, для терапии представителя другого вида, это может не дать желаемых результатов или привести к формированию резистентности, а также к накоплению препарата в организме в токсических дозах. Прежде чем применять для лечения инфицированных животных лекарственные вещества, предназначенные для лечения людей, необходимо тщательно изучить их свойства.

Лечение антибиотиками должно быть своевременным. Доза антибиотика, введенная при первом появлении клинической инфекции, будет иметь намного больший терапевтический эффект. Необходимо соблюдать рекомендации относительно дозировки, указанные на упаковке лекарственного вещества, однако из этого правила существуют исключения. В рекомендациях, приведенных на упаковке продукта, могут быть не учтены новые данные относительно эффективности антибиотиков. Изменения дозировки по сравнению с указанной на упаковке должны быть основаны на последних данных, приведенных в научной литературе, а также продиктованы логикой. Для определения дозы лекарственного вещества или интервала между приемами поддерживающих доз для конкретного пациента можно использовать метод систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов, который позволяет оптимальным образом определить новую дозу для пациентов, находящихся в критическом состоянии. К сожалению, свойства лишь немногих лекарственных веществ можно определить быстро, точно и с небольшими затратами. При наличии достаточных данных о свойствах антибиотика дозу можно рассчитать на основании значения МИК (требуемая доза равна значению минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий, умноженному на терапевтический коэффициент, составляющий от 4 до 10, а затем на величину объема распределения). Если объем распределения лекарственного вещества в организме неизвестен, дозу антибиотика можно увеличить по сравнению с указанной на упаковке в зависимости от того, насколько МИК отличается от критического значения МИК, а также от того, насколько вероятно проникновение этого лекарственного вещества к входным воротам инфекции. Увеличение дозы вдвое показано для лекарственных веществ, эффективность которых определяется главным образом на основании соотношения МИК и концентрации лекарственного вещества в плазме (например, фторхинолоны, аминогликозиды, метронидазол). Уменьшение интервала между приемами лекарственного средства показано для антибиотиков, эффективность которых проявляется в случае превышения концентрации лекарственного вещества в плазме значения МИК в течение большей части этого интервала (например, бета-лактамные и «бактериостатические» антибиотики). Парентеральный и в особенности внутривенный способы применения показаны для борьбы с инфекциями, угрожающими жизни пациента. Их также можно использовать при необходимости максимизации концентрации лекарственного вещества в тканях.

 Избегайте необоснованного сочетания антибиотиков
Показаниями для комбинированной терапии являются:

1. достижение широкого спектра противомикробцого действия для эмпирической терапии;
2. воздействие на полимикробную инфекцию, включающую микроорганизмы, не чувствительные к одним и тем же лекарственным веществам;
3. уменьшение вероятности формирования устойчивости к антибиотикам
4. уменьшение опасности неблагоприятных реакций при снижении дозы потенциально токсинных антибиотиков.

Часто рациональное использование сочетания различных антибиотиков является эффективным методом повышения эффективности противомикробного действия препаратов, применяемых для лечения пациентов, находящихся в критическом состоянии. Основными причинами отказа от комбинированной терапии является повышенная опасность суперинфекции, вероятность накопления лекарственных веществ в организме в токсических дозах, если оба препарата потенциально токсичны, высокая стоимость этого метода и связанные с ним неудобства. Сочетания противомикробных препаратов следует выбирать в зависимости от вида микроорганизма, на который они должны воздействовать, а также механизма действия препаратов (рис. 1).

Сочетание антибиотиков может привести кантагонистическому, аддитивному или синергическому противомикробному действию. Антагонистического действия необходимо избегать, в особенности при ослабление защитных сил организма пациента. В большинстве случаев не следует использовать лекарственные средства, угнетающие рибосомы и, тем самым, рост микроорганизмов (например, хлорамфеникол, тетрациклин и эритромицин) с препаратами, механизм действия которых зависит от синтеза белка и роста микроогрганизмов (бета-лактамы) или формирования белка, на который препарат должен воздействовать (то есть фторхинолоны). Имеется достаточно подтверждений антагонизма между бета-лактамами и бактериостатическими средствами, угнетающими рибосомы. Антагонизм между ингибиторами рибосом и фторированными хинолонами менее явно выражен, хотя имеются документальные подтверждения антагонизма хлорамфеникола и ципрофлоксацина. Возможен также химйческий антагонизм между двумя и более антибиотиками. Аминогликозиды инактивируются химическим путем при достаточной концентрации пенициллинов. Однако химический антагонизм между этими вёщёствам маловероятен в большинстве клинических ситуаций. Исключением может быть одновременное внутривенное введение обоих препаротов в болших дозах.

В большинстве случаев лекарственные вещества, вызывают аддитивный эффект . Вероятность аддитивного действия также высока в том случае, если активные метаболиты Вырабатываются из активного исходного соединения, например, при лреобрячппяним янрпфлокса)гинав ципрофлоксацин в ходе обмена веществ. Однако антагонистическое действие может быть следствиемконкуренции лекарственных веществ за ограниченное число объектов воздействия (хлорамфеникол и эритромицин).

 Синергизм (взаимное усиление действия лекарственных веществ) в большинстве случаев может наблюдаться, если два противомикробных средства уничтожают бактерии при помощи независимых механизмов действия или при последовательном воздействии на метаболические пути и угнетении их. Примером синергизма, вызванного последовательным угнетением метаболических путем, являются комбинации тринитоприма и сульфаномида или амоксицилина и клавулановой кислоты. Примером синергизма, вызванного уничтожением микроорганизмов через независимые метаболические пути, является синергизм между бета-лактамами и аминогликозидами. Их механизм действия дополняет друг друга.
Кроме того, их зфективность увеличивается вследствие того, что аминогликозиды легче проникают в бактерии из-за вызванного воздействием бета-лактама увеличения проницаемости стенки клетки. Кроме того, к синергическим сочетаниям относятся комбинация бета-лактамов с фторхинолонами. Такая комбинация может воздействовать на Pseudomonas sp. , который нечуствителен к фторхинолонам. Амйнбгликозиды действуют синергически совместно потенцированными комбинациями сульфаномида на Nocardia и Actinomyces sp. Бета-лактамы и, в частности, пеницйллины также воздействуют синергически на Nocardia и Actinomyces sp.

Выбор е пользу комбинированного лечения антибиотиками иногда бывает обусловлен полимикробной инфекцией. Аминогликозиды или фторхинолоны часто используют в сочетании с бета-лактамами, метронидазолом или клиндамицином для воздействия на аэробные грамположительные и грамотрицательные инфекции или инфекции, вызванные как аэробными, так и анаэробными микроорганизмами.

 Профилактика предпочтительнее лечения
Существуют различия между использованием антибиотиков для лечения и их использованием в целях профилактики. При инфекции или предполагаемой инфекции, вызванной бактериями, вследствие инфицирования (открытый перелом; заражение содержимого брюшной полости с кишечной жидкостью) существуют показания для противомикробной терапии, а не противомикробной профилактики. При необходимости проведения противомикробной профилактики в сочетании с инвазивной манипуляцией (хирургическая операция) при принятии решения следует учитывать следующее:

1. антибиотик должен воздействовать на наиболее вероятный патогенный микроорганизм (Staphylococcus или грамотрицательные бактерии кишечной группы при большинстве хирургических вмешательств, а также анаэробные микроорганизмы в стоматологии);
2. до момента потенциального заражения у входных ворот инфекции должна быть достигнута адекватная концентрация лекарственного вещества;
3. выбранный антибиотик должен иметь продолжительный период полувыведения или при длительных процедурах необходимо вводить повторные дозы;
4. необходимо выбирать наименее токсичное лекарственное вещество;
5. применять антибиотики следует в течение как можно более короткого периода времени.

В большинстве случаев необходимо вводить разовую дозу лекарственного средства, чтобы в момент воздействия на бактерии достигалось пиковое значение концентрации препарата в тканях. При хирургических вмешательствах, во время операции или в послеоперационный период можно ввести вторую дозу. В стоматологии до начала лечения с целью уменьшения количества бактерий в ротовой полости можно ввести несколько доз антибиотика.

 Не выбирайте неподходящие методы терапии только из-за низкой цены или большего удобства
Соблюдение хозяином животного рекомендаций врача может оказать значительное влияние на эффективность лекарственного средства. Лекарство, которое можно применять два раза в день, по-видимому, будет более эффективным, чем препарат, вводимый через каждые 8 часов. Стоимость антибиотиков, безусловно, оказывает влияние на их выбор, однако цену следует принимать во внимание только после учета всех остальных факторов. Несколько дешевых, но менее эффективных антибиотиков могут стоить дороже, чем сильнодействующее, но дорогостоящее противомикробное средство.

Улучшение клинического состояния пациента можно ожидать через 48-72 часа после начала применения антибиотиков. Симптомами, свидетельствующими о необходимости антибактериальной терапии, являются повышенная температура и лейкоцитоз, однако существуют и другие причины воспалительного процесса и лихорадки, не связанные с инфекцией. Кроме того, лейкоцитоз может не наблюдаться у пациента со сниженным иммунитетом. Отсутствие положительных результатов лечения может быть связано с неправильным выбором или применением антибиотика, неправильной дозой или интервалом между приемами поддерживающей дозы, а также некоторыми факторами, обусловленными состоянием организма пациента. Первые две причины неудачи лечения можно определить путем систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов, а также посредством бактериального культивирования и определения чувствительности.

При назначении других антибиотиков в случае, если выбранный курс лечения не дал положительных результатов, необходимо выбирать самый дешевый и наименее токсичный антибиотик, эффективность которого подтверждается бактериальным культивированием и определением чувствительности in vitro при условии, что активное лекарственное вещество может достичь очага инфекции. Необходимо также использовать антибиотик с наиболее узким спектром действия с целью минимизации угнетения нормальной микрофлоры и опасности выработки устойчивости к антибиотикам. Неоднозначная реакция на антибиотики может свидетельствовать о необходимости использования дополнительных противомикробных препаратов для уничтожения потенциально устойчивых микроорганизмов. Применять антибиотики следует в течение достаточно длительного периода времени для полного разрешения воспалительного процесса. В то же время курс лечения антибиотиками должен быть достаточно коротким для того, чтобы исключить возможность их накопления в организме в токсических дозах, а также формирования устойчивости и возникновения суперинфекции. Продолжительность противомикробной терапии во многих случаях зависит от степени тяжести заболевания. При гранулоцитопении, септицемии или других серьезных заболеваниях курс лечения антибиотиками, как правило, должен составлять 10-14 дней. В тоже время, при менее серьезных инфекционных болезнях может быть достаточным применение антибиотиков в течение 7-10 дней. При высокой температуре пациента следует лечить антибиотиками, пока температура не будет нормальной в течение 4-5 дней.

Антибиотикорезистентность - фактор, определяющий выбор антимикробных препаратов для терапии инфекций мочевыводящих путей

Л.С. Страчунский В.В. Рафальский
НИИ антимикробной терапии Смоленской государственной медицинской академии

Выбор препарата для лечения пациентов с внебольничными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) традиционно базируется на 2 основополагающих положениях. Первое заключается в том, что структура возбудителей, вызывающих амбулаторные ИМП, с высокой долей вероятности предсказуема: 75-90% случаев инфекции вызывает Escherichia coli, 5-10% - Staphylococcus saprophyticus и 5-10% - другие возбудители . Второе положение подразумевает необходимость принимать во внимание резистентность этих возбудителей, в первую очередь E. coli. Исходя из этих положений, эмпирическая терапия короткими курсами ко-тримоксазола, до последнего времени являлась терапией выбора острого цистита в большинстве стран мира . Приведенные выше положения, применимы и при эмпирическом выборе начальной терапии острого пиелонефрита и осложненных ИМП. Как правило, в дальнейшем, антибиотикотерапия этих форм ИМП может корректироваться после получения результатов бактериологического исследования мочи.

Антибиотикорезистентность, которая традиционно считалась проблемой только для внутрибольничных инфекций и осложненных ИМП, выходит сейчас на первый план при неосложненных амбулаторных ИМП. В течение последних десятилетий в мире отмечено несколько тенденций в динамике антибиотикорезистентности уропатогенной E. coli, заставляющих пересматривать требования к антибиотикам для терапии ИМП. В частности, наиболее авторитетными руководствами по терапии ИМП, не рекомендуется использовать ко-тримоксазол, как препарат выбора, при неосложненных ИМП, если уровень резистентности E.coli к этому антибиотику превышает 10-20% . В регионах, где уровень резистентности к ко-тримоксазолу превышает пороговый уровень, в качестве препаратов выбора должны рассматриваться другие антимикробные препараты, такие как фторхинолоны, фосфомицин.

Этиология внебольничных ИМП

Существует два важных фактора влияющих на особенности этиологии и резистентности возбудителей ИМП - место возникновения инфекции и наличие осложняющих факторов. По месту возникновения ИМП принято подразделять на внебольничные (амбулаторные) и госпитальные (нозокомиальные, внутрибольничные). Первые возникают у амбулаторных пациентов вне стационаров, хотя могут быть причиной госпитализации. К госпитальным ИМП относят инфекции, развившиеся не ранее 48 после госпитализации пациентов в стационар. Этиология внебольничных ИМП достаточно хорошо изучена за последние десятилетия. Главной особенностью этих инфекций является достаточно прогнозируемый спектр возбудителей, на 85-95% представленный бактериями рода Enterobacteriacea, в основном E.coli. Структура возбудителей нозокомиальных ИМП существенно сложнее - доля E.coli как правило значительно ниже, возрастает роль P.auroginosa, неферментирующих грамотрицательных палочек, энтерококков, стафилококков. Спектр возбудителей нозокомиальных ИМП достаточно сложно предсказать, так как он может значительно отличаться между разными городами, стационарами и даже между разными отделениями одного и того же стационара. В рамках настоящей статьи будут обсуждаться особенности этиологии и резистентности только амбулаторных ИМП.

Наличие или отсутствие осложняющих факторов у пациентов с ИМП является одним из ключевых параметров, определяющих особенности наблюдения пациентов и выбора терапии . К микробиологическим особенностям осложненных ИМП относятся: более широкий спектр возбудителей и высокая частота выделения резистентных бактерий, по сравнению с неосложненными ИМП . E. coli является основным возбудителем как при неосложненных, так и при осложненных ИМП. Однако, при осложненных ИМП более часто выделяются другие бактерии, такие как, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp. и др.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что основным возбудителем внебольничных ИМП в России у всех категорий пациентов является E. coli . Наибольшее этиологическое значение E.coli имеет при внебольничных ИМП у взрослых пациентов (85,9%) и несколько меньше у беременных женщин и детей (53,1% и 62,9% соответственно). Учитывая наибольшую этиологическую значимость E.сoli в структуре ИМП во всех изучаемых популяциях пациентов, для практики, в первую очередь, важно знать антибиотикорезистентность именно этого возбудителя.

Антибиотикорезистентность E.сoli

Мониторинг резистентности возбудителей ИМП постоянно проводятся во многих странах мира, и является либо самостоятельным исследованием, либо частью более масштабных проектов, например SENTRY. Нередко эти исследования являются многоцентровыми международными, например проект ECO-SENS, который проводится на территории стран Европы и Канады .

Для анализа изменений резистентности уропатогенов к антибиотикам с течением времени наибольший интерес представляют эпидемиологические исследования, проводимые в Северной Америке в течение последних 10-15 лет (Рисунок 1). В США, как и большинстве стран Европы, отмечается четкая тенденция роста резистентности уропатогенной E.coli к аминопенициллинам (ампициллин) и ко-тримоксазолу. В то же время чувствительность к нитрофурантоину и фторхинолонам (ципрофлоксацин) остается высокой. Данные исследования ECO-SENS свидетельствуют о высоком уровне устойчивости в Европе уропатогенной E.coli к таким антибиотикам как ампициллин и ко-тримоксазол. Резистентность к фторхинолонам, нитрофуранам и фосфомицину по данным этого исследования была невысокой.

Рисунок 1. Динамика резистентности штаммов E.coli, выделенных у взрослых с неосложненными внебольничными ИМП в Северной Америке, %

Исследование ECO-SENS подтвердило предположение о существовании значительных географических отличий в уровне и характере антибиотикорезистентности. Так, частота выделения штаммов E.coli, резистентных к ко-тримоксазолу, колебалась от 12,2% в Великобритании до 25,7% в Испании, а к ципрофлоксацину от 0,6% до 14,7% в тех же странах.

Таблица 1. Резистентности штаммов E.coli, выделенных у взрослых с неосложненными внебольничными ИМП в некоторых странах Европы, данные исследования ECO-SENS, %

Страна	Ампициллин	Ко-тримоксазол	Ципрофлоксацин	Нитрофурантоин	Фосфомицин
Бельгия	30,7	14,6	2,9	0,7	0,7
Франция	27,6	15,1	2,0	1,0	1,0
Германия	29	21	2,2	0,7	0
Нидерланды	28,7	10,3	2,1	1,0	0,5
Норвегия	23,8	11,3	0	0	1,2
Испания	53,9	25,7	14,7	4,2	0,5
Великобритания	37,2	12,2	0,6	0	0
По всем странам в среднем	29,8	14,8	2,3	1,2	0,7

В связи с существованием региональных отличий в уровне антибиотикорезистентности, крайне важной задачей является мониторинг резистентности возбудителей ИМП в России. Данные по этиологии возбудителей различных форм амбулаторных ИМП и их антибиотикорезистености были получены в ходе многоцентровых проспективных эпидемиологических исследований UTIAP-I, UTIAP-II, АРМИД, АРИМБ, организованных НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии и Научно-методическим центром по мониторингу за антибиотикорезистентностью Минздрава России. Особенностью данных исследований явилось использование во всех исследовательских центрах стандартизованной методики бактериологического исследования мочи. Собранные в исследовательских центрах штаммы передавались для реидентификации и определения чувствительности к антибактериальным препаратам в центральную лабораторию. Оценка чувствительности микроорганизмов была проведена к основным антибиотикам применяемых для терапии ИМП: ампициллину, амоксициллину/клавуланату, гентамицину, ко-тримоксазолу, нитрофурантоину, цефуроксиму, цефотаксиму, ципрофлоксацину, фосфомицину.

При анализе данных по устойчивости у всех категорий пациентов с амбулаторными ИМП (взрослые, беременные женщины, дети), были выявлены сходные закономерности (Таблица 2). Наиболее активным препаратом во всех популяциях пациентов с внебольничными ИМП явился фосфомицин - не выявлено ни одного резистентного к данному антибиотику штамма E.coli. Также достаточно высокой активностью обладали ко-амоксиклав, цефалоспорины II-III, фторхинолоны. Наиболее высокий уровень резистентности уропатогенной E.coli определялся к таким антибиотикам как ампициллин (амоксициллин) - частота выявления устойчивых штаммов от 31,6 до 51,5% и ко-тримоксазолу от 14,5 % до 35,5%.

Таблица 2. Резистентность E.coli, выделенной у пациентов с амбулаторными ИМП в России, к пероральным антибиотикам, %

Антибиотик	Категория пациентов
	Беременные с ИМП, n=117	ИМП у взрослых, n=428	ИМП у детей, n=330
Ампициллин (амоксициллин)	31,6	37,1	51,5
Амоксициллин/клавуланат	3,4	2,6	3,9
Цефуроксим	3,4	2,4	3,9
Ко-тримоксазол	14,5	21	35,5
Нитрофурантоин	4,3	1,2	-
Налидиксовая к-та	-	6,9	7
Ципрофлоксацин	-	4,3	-
Фосфомицин	0	0	0
Нитроксолин	-	92,91	-

1 - частота выделения нечувствительных штаммов (резистентные+умереннорезистентные)

β-лактамы

Высокая резистентность возбудителей ИМП к β-лактамам описана в литературе достаточно давно. Около 25% уропатогенных штаммов E.coli еще в начале 90-х были резистентны к ампициллину и цефалоспоринам I поколения . В настоящее время этот уровень превышает 40% как в США, так и в европейских странах . Устойчивость E.coli, выделенной от пациентов с ИМП в России составляет от 31,6 до 51,5% в зависимости от популяции пациентов (Таблица 2).

Несколько меньше данных накоплено по резистентности возбудителей ИМП к ингибиторзащищенным аминопенициллинам, в том числе к амоксициллину/клавуланату. В целом чувствительность уропатогенов к амоксициллину/клавуланату значительно выше, чем к ампициллину или амоксициллину. Однако, несмотря на относительной невысокий уровень резистентности (2,6-3,9%), в России выделяется достаточно много штаммов с промежуточной чувствительностью к этому антибиотику - 12,5-13% (Рисунок 2), в связи с этим, клиническая и микробиологическая эффективность этого антибиотика для терапии ИМП может быть недостаточно высокой. Большинство (>80%) энтерококков, выделенных от пациентов с ИМП в России чувствительны к ампициллину.

Рисунок 2. Распределение МПК амоксициллина/клавуланата для штаммов E.coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП (пунктиром обозначены пограничные концентрации)

Сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол)

До 1990 гг резистентность к ко-тримоксазолу среди возбудителей внебольничных ИМП была низкой и не превышала 5% . Однако в последние 10-15 лет отмечается четкая тенденцию к росту резистентности уропатогенной E coli к ко-тримоксазолу. Как было сказано выше, в США резистентность к этому антибиотику возросла за последние 20 лет с 7% до 18-20%. Аналогичная закономерность выявлена в Великобритании и Канаде .

В России резистентность E coli, выделенной у пациентов с ИМП, к ко-тримоксазолу колеблется от 14,5% в случаях ИМП у беременных до 35,5% при ИМП у детей. У взрослых с неосложненными ИМП этот показатель составляет 21%. Очевидно, что уровень резистентности к этому антибиотику превысил критический уровень в 10-20%, что не позволяет рассматривать этот препарат в качестве терапии выбора при ИМП.

Одним из объяснений роста резистентности возбудителей ИМП к ко-тримоксазолу, является увеличение применения этого препарата для терапии и профилактики пневмоцистной пневмонии у ВИЧ инфицированных пациентов в последнее десятилетие . Однако, в России, где также отмечается высокий уровень резистентности к этому антибиотику, его использование у ВИЧ инфицированных не получило такого распространения, как в США или Европе. На наш взгляд, объяснением высокого уровня резистентности уропатогенов к ко-тримоксазолу может быть неоправданно широкое применение этого антибиотика, особенно при респираторных инфекциях. Кроме того, ко-тримоксазол в России отпускается безрецептурно и часто применяется населением самостоятельно без каких-либо объективных показаний .

Нефторированные (ранние, примитивные) хинолоны

В связи с разработкой более совершенных препаратов - фторхинолонов, интерес к нефторированным фторхинолонам, как препаратам для терапии ИМП, в настоящее время, незначительный. Нефторированные хинолоны уступают по микробиологической активности и фармакокинетическим характеристикам фторхинолонам. По данным исследований, выполненных в Европе, до 17% уропатогенной E.coli резистентны к налидиксовой кислоте . В ряде городов Российской Федерации, например в Санкт-Петербурге, резистентность E.coli к хинолонам достигает 16-17%. Кроме того, для поддержания адекватных концентраций в моче ранние хинолоны необходимо принимать не реже 4 раз в сутки, что резко снижает комплаентность пациентов к этим уросептикам. Учитывая угрозу роста антибиотикорезистентности в целом и к возбудителям ИМП в частности, необходимо принимать во внимание свойство ранних хинолонов индуцировать развитие резистентности не только к самим ранним хинолонам, но и к фторхинолонам.

Фторхинолоны

Фторхинолоны, наряду с фосфомицином, являются препаратами, эффективность которых не уступает ко-тримоксазолу при терапии неосложненных ИМП короткими курсами. Фторхинолоны применяются в случае аллергии к ко-тримоксазолу или в тех регионах, где устойчивость к ко-тримоксазолу превышает 10-20%. Резистентность к фторхинолонам существенно различается в зависимости от региона. Так, в США на протяжении последних 10 лет отмечается низкий уровень устойчивости к фторхонолонам возбудителей ИМП и медленный рост резистености с 0,7% в 1995 до 2,5% в 2001 г. . В некоторых странах Европы, таких как Испания, уровень резистентности к фторхинолонам возбудителей внебольничных ИМП может достигать 15% (Таблица 1). В России уровень резистености к фторхинолонам (ципрофлоксацину, норфлоксацину) относительно низкий - 4,3% (Таблица 2).

Фторхинолоны сохраняют высокую активность в отношении других грам(-) возбудителей ИМП. Отмечается относительно высокая резистентность энтерококков к фторхинолонам (20-40%), однако этиологическая роль этих возбудителей для амбулаторных ИМП невелика. S saprophyticus, как правило, чувствителен к большинству фторхинолонов, МПК ципрофлоксацина и офлоксацина несколько выше, чем других препаратов этой группы .

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин - один из самых старых антимикробных препаратов, и, тем не менее, уровень резистентности к этому антибиотику остается невысоким в течении нескольких десятилетий. В странах Европы и США устойчивость уропатогенной E.coli к нитрофурантоину не превышает 1-2% . По нашим данным, в России резистентность к этому антибиотику составляет 1,2-4,3% в зависимости от популяции пациентов (Таблица 2).

Такое медленное развитие резистености объясняется несколькими факторами. С одной стороны, у нитрофурантоина существует несколько механизмов действия, поэтому, для развития резистентности, у бактерии должны одновременно развиться несколько мутаций. С другой стороны, нитрофурантоин имеет ограниченное применение при ИМП в силу относительно плохой переносимости и безопасности, а также фармакокинетических особенностей - нитрофурантоин не накапливается в высоких концентрациях в паренхиме почек. Поэтому этот антибиотик показан только при остром неосложненном цистите.

Уровень резистентности других грам(-) уропатогенов, например K. pneumoniae, к нитрофурантоину выше, чем у E. coli . Нитрофурантоин остается активным и в отношении грам(+) возбудителей ИМП, например S. saprophyticus и энтерококков, включая ванкомицинрезистентные штаммы.

Нитроксолин

Нитроксолин - устаревший антисептик, которые более 20 лет снят с производства в большинстве стран мира. Соответственно, исследования по изучению резистентности уропатогенов к этому препарату не проводятся. Критерии интерпретации чувствительности микроорганизмов к нитроксолину не пересматриваются уже более 15 лет. Учитывая, что этот препарат все еще применяется в России и странах СНГ, нами проводилось изучение чувствительности уропатогенов к нитроксолину в ходе проектов UTIAP-1 и UTIAP-2. Полученные данные позволяют утверждать, что 92,9% штаммов E.coli нечувствительны к данному антибиотику. Как видно из гистограммы распределения МКП (Рисунок 3), даже при неосложненных ИМП практически вся популяция E.coli находится в зоне промежуточной резистентности к нитроксолину, что свидетельствует о низкой микробиологической активности препарата и несовершенстве критериев интерпретации чувствительности.

Рисунок 3. Распределение МПК нитроксолина для штаммов E.coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП (пунктиром обозначены пограничные концентрации), Россия, 2000-01 гг.

Фосфомицин

Фосфомицина трометамол - один из новых антимикробных препаратов, разработанных для терапии ИМП, в первую очередь - острого неосложненного цистита. Фосфомицин - единственный препарат, который обладает достаточно высокой эффективность при терапии острого цистита одной дозой. Фосфомицин является антибиотиком широкого спектра действия, активным в отношении большинства аэробных грам(-) и грам(+) бактерий. В исследованиях in vitro показано, что при концентрации, достигаемой фосфомицином в моче, большинство возбудителей ИМП, включая ванкомицин-резистентных энтерококков, чувствительны к этому антибиотику.

В Европе, несмотря на широкое применение препарата, резистентность к нему очень низкая и колеблется от 0 до 1,5% . Подобно нитрофурантоину, фосфомицин сохраняет свою активность и в случае инфекций, вызванных возбудителями, резистентными к другим антибиотикам. Было показано, что 100% фторхинолон-резистентных уропатогенных E. coli чувствительны к фосфомицину . Вероятно, такая особенность фосфомицина объясняется наличием нескольких механизмов действия. Благодаря уникальному механизму действия фосфомицина, практически не встречается перекрестная резистентность с другими антибиотиками.

По данным многоцентровых российских исследований (UTIAP, ARMID, ARIMB), не выявлено штаммов E.coli, резистентных к фосфомицину (Таблица 2). Данные полученные в России вполне согласуются с данными, полученными в крупных зарубежных многоцентровых микробиологических исследованиях, таких, как ECO-SENS , свидетельствующие о крайне низкой (0-1%) частоте выделения устойчивых к фосфомицину штаммов.

Влияние антибиотикорезистентности на эффективность терапии ИМП

Способность микроорганизмов формировать устойчивость к антибиотикам сопряжена с рядом негативных последствий, как для отдельных пациентов, так и для общества в целом. При устойчивости возбудителя инфекции к антибиотикам резко возрастает вероятность неудачи эмпирического лечения конкретного пациента. Назначить адекватную терапию и предотвратить неблагоприятный исход возможно при своевременном получении данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности возбудителя. В то же время, каждое конкретное заболевание, вызываемое резистентным микроорганизмом, является проявлением процесса формирования и распространения устойчивости в микробной популяции.

До настоящего времени существовал некоторые сомнения относительно влияния резистентности уропатогенов, выявляемой in vitro на клиническую и микробиологическую эффективность антибиотикотерапии ИМП, так как известно, что уроантисептики, создают достаточно высокие концентрации в моче. В последние годы получены данные, доказывающие снижение клинической эффективности антибиотика, в частности ко-тримоксазола, в случае широкого распространения резистентных штаммов.

Оказалось, что МПК для большинства штаммов E coli, резистентных к ко-тримоксазолу выше, чем концентрации этого антибиотика в моче . Исследования по изучению чувствительности возбудителей ИМП в России позволили рассчитать МПК и МПК 90 основных антибиотиков, применяемых для терапии ИМП и сравнить их с пиковыми концентрациями в моче (Рисунок 4). Пиковые концентрации триметоприма (основного и наиболее активного компонента ко-тримоксазола) и ампициллина в моче ниже МПК 90 штаммов E.coli, выделенных у пациентов с ИМП. Напротив, фосфомицин и фторхинолоны накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, позволяющих превысить МПК 90 в 31 и 19 раз, соответственно. Таким образом, ко-тримоксазол и ампициллин в большинстве случаев не создают в моче концентраций достаточных для эрадикации возбудителя.

Рисунок 4. МПК 90 (по данным исследования UTIAP-2, Россия, 2000-01 гг) и пиковые концентрации антибиотиков в моче . Значения МПК 90 представлены столбиками, соответствующие пиковые концентрации антибиотиков - пунктирными линиями.

Наибольший интерес и убедительность имеют данные, полученные в больших проспективных исследованиях, спланированных специально для того, чтобы выяснить влияние антибиотикорезистености на клиническую эффективность терапии ИМП. В одном из исследований, проведенном в Израиле, где профиль антибиотикорезистентности во много сходен с Россией, анализировали клиническую и микробиологическую эффективность терапии ко-тримоксазолом 960 мг дважды в день у женщин с острым неосложненным циститом (ОНЦ) в зависимости от наличия или отсутствия у возбудителя устойчивости к ко-тримоксазолу . Всем пациенткам до начала терапии проводили микробиологическое исследование мочи, а выделенные возбудители тестировали на чувствительность к антибиотикам, в том числе и ко-тримоксазолу. Оказалось, что клиническая эффективность терапии (улучшение) составила 88% в случае ОНЦ, вызванного чувствительными штаммами, и 54%, если заболевание вызывали резистентные бактерии, различия были статистически достоверными (Рисунок 5). При анализе бактериологической эффективности были выявлены еще большие различия - эрадикация возбудителя достигалась в 86% случаев, если уропатогены были чувствительны и только в 42%, если резистентны.

Аналогичные данные были получены при изучении пациентов с острым пиелонефритом (Рисунок 6) . В многоцентровом рандомизированном исследовании, выполненном в США, женщины с острым внебольничным пиелонефритом получали терапию либо ципрофлоксацином 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней, либо ко-тримоксазолом 960 мг 2 раза в день в течение 14 дней. При оценке бактериологической эффективности, оказалось, что если инфекция была вызвана чувствительным к ко-тримоксазолу штаммом, то частота эрадикации составляла 96%, а если резистентным, то 50% (p<0,05). Кроме того, было установлено, что в случае пиелонефрита, вызванного резистентным уропатогеном, клиническая эффективность снижается с 92% до 35% (p<0,05).

Рисунок 5. Клиническая (улучшение) и микробиологическая (эрадикация возбудителя) эффективность терапии ОНЦ ко-тримоксазолом в зависимости от наличия или отсутствия резистентности у возбудителей

Рисунок 6. Клиническая (улучшение) и микробиологическая (эрадикация возбудителя) эффективность терапии пиелонефрита ко-тримоксазолом в зависимости от наличия или отсутствия резистентности у возбудителей

Таким образом, в настоящее время накоплены убедительные данные, полученные как в исследованиях in vitro, так и в клинических испытаниях, позволяющие утверждать, что клиническая, и микробиологическая эффективность антибиотиков в 1,6-3 раза ниже у пациентов с ИМП, вызванными резистентными возбудителями.

Факторы риска антибиотикорезистентности возбудителей ИМП

Учитывая, что в случае ИМП, вызванных резистентными штаммами эффективность терапии может существенно снижаться, для врача важно иметь представление о факторах, прогнозирующих случаи инфекции, вызванной резистентными к тем или иным антибиотикам уропатогенами.

Наиболее детально изучены факторы риска развития ИМП, вызванных уропатогенами, резистентными к ко-тримоксазолу. В нескольких исследованиях , выполненных по типу случай-контроль, были проанализированы предполагаемые факторы риска выделения резистентного возбудителя ИМП (Таблица 3).

Таблица 3. Факторы риска развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу уропатогенами

Оказалось, что шанс развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу возбудителями, был в 5,1 раз выше у женщин, получавших ко-тримоксазол по поводу текущего эпизода ИМП или в течение 3 месяцев до этого эпизода. Соответственно, шанс развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу возбудителями в 4,5 раза выше у пациентов, которым в течение 3 предшествующих месяцев назначали любые антибиотики, в 3,1 раза выше при наличии диабета, и в 2,5 раза выше при наличии в анамнезе госпитализаций. Возраст, предшествующие эпизоды ИМП, онкологические заболевания, хроническая неврологическая патология не были достоверно связаны с повышением риска антибиотикорезистентности к ко-тримоксазолу.

При более детальном анализе оказалось, что при исключении влияния предшествующих госпитализаций, диабет не является независимым фактором риска антибиотикорезистентности. Предполагается, что более частое выделение резистентных уропатогенов у пациентов страдающих диабетом может быть связано с более высокой частотой госпитализаций.

Заключение

Таким образом, основным возбудителем амбулаторных ИМП является E.coli. Рост резистентности этого возбудителя обуславливает снижение эффективности антибиотикотерапии, поэтому данные по изучению устойчивости E.coli к антибиотикам лежат в основе современной концепции выбора препаратов для терапии ИМП. В России, как и в большинстве стран мира, отмечается рост резистентности E.coli к аминопенициллинам и ко-тримоксазолу, что заставляет пересматривать место этих антибиотиков в терапии амбулаторных ИМП. В качестве препаратов выбора необходимо рассматривать, в первую очередь, антибиотики с высокой микробиологической активностью - фосфомицин и фторхинолоны.

Литература

1. Gupta K. Addressing Antibiotic Resistance Am J Med 2002; 113 (1A): 29S-34S
2. Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., e.a. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin. Infect. Dis 1999; 29: 745-58.
3. Gupta K, Scholes D, Stamm WE. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women. JAMA. 1999;281: 736-738.
4. Gupta K, Sahm DF, Mayfield D, Stamm WE. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community acquired urinary tract infections in women: a nationwide analysis. Clin Infect Dis. 2001;33:89-94.
5. Dyer IE, Sankary TM, Dawson JA. Antibiotic resistance in bacterial urinary tract infections, 1991 to 1997. West J Med. 1998;169:265-268.
6. Naber K.G., Bergman B., Bishop M.C., et al., for the Urinary Tract Infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EAU). EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Eur Urol 2001; 40: 576-588.
7. Gupta K. Emerging antibiotic resistance in urinary tract pathogens. Infect Dis Clin North Am. 2003; 17(2) :243-59.
8. Kahlmeter G. An International Survey of the Antimicrobial Susceptibility of pathogens from Uncomplicated Urinary Tract Infections: the ECO-SENS Project. J Antimicrob. Chemother., 2003; 51 (1): 69-76.
9. Wright S.W., Wrenn K.D., Haynes M.L. Trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among urinary coliform isolates. J Gen Intern Med. 1999; 14: 606-609.
10. Steinke D.T., Seaton R.A., Phillips G., MacDonald T.M., Davey P.G. Factors associated with trimethoprim-resistant bacteria isolated from urine samples. J Antimicrob Chemother. 1999; 43: 841-843.
11. Hooton T.M., Latham R.H., Wong E.S., Johnson C., Roberts P.L., Stamm W.E. Ofloxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for treatment of acute cystitis. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33(8): 1308-12.
12. Winstanleya T.G., Limba D.I., Eggingtona R., Hancockb F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK: the Microbe Base project. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 591-594.
13. Zhanel G.G., Karlowsky J.A., Harding G.K., Carrie A., Mazzulli T., Low D.E., et al. A Canadian national surveillance study of urinary tract isolates from outpatients: comparison of the activities of trimethoprim- sulfamethoxazole, ampicillin, mecillinam, nitrofurantoin, and ciprofloxacin. The Canadian Urinary Isolate Study Group. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44(4):1089-92.
14. Karlowsky J.A., Kelly L.J., Thornsberry C., Jones M.E., Sahm D.F. Trends in antimicrobial resistance among urinary tract infection isolates of Escherichia coli from female outpatients in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(8): 2540-5.
15. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П., Карпов О.И., Кузин В.Б., Лещенко И.В. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000; №3: 74-81.
16. Андреева И.В., Рачина С.А., Петроченкова Н.А., Галкин Д.В., Горенкова Е.В. и др. Самостоятельное применение антимикробных препаратов населением: результаты многоцентрового исследования. Клиническая фармакология и терапия, 2002; №3: 15-26.
17. Davidson R., Fuller J., Mazzulli T., Porter-Pong S., McGeer A., Low D.E. High-level trimethoprim-sulfamethoxazole resistance in community-acquired urinary tract gram-negative isolates. Presented at the 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, CA, September 24-27, 1998.
18. McCarty J.M., Richard G., Huck W., Tucker R.M., Tosiello R.L., Shan M., et al. A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin, or trimethoprim/sulfamethoxazole for the treatment of acute urinary tract infection in women. Ciprofloxacin Urinary Tract Infection Group. Am J Med 1999; 106(3): 292-9.
19. Brown P.D., Freeman A., Foxman B.. Prevalence and predictors of trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among uropathogenic Escherichia coli isolates in Michigan. Clin Infect Dis 2002; 34(8): 1061-6.
20. Shrestha N. K., Tomford J. W. Fosfomycin: a review. Infect Dis Clin Pract 2001;10:255-260.
21. Henry D.C., Bettis R.B., Riffer E., Haverstock D.C., Kowalsky S.F., Manning K., Hamed K.A., Church D.A.. Comparison of once-daily extended-release ciprofloxacin and conventional twice-daily ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated urinary tract infection in women.. Clin Ther 2002;24(12):2088-104.
22. Meyers B.R., Wilkinson P., Mendelson M.H., Walsh S., Bournazos C., Hirschman S.Z. Pharmacokinetics of ampicillin-sulbactam in healthy elderly and young volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35(10): 2098-101.
23. Raz R., Chazan B., Kennes Y., Colodner R., Rottensterich E., Dan M., et al. Empiric use of trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) in the treatment of women with uncomplicated urinary tract infections, in a geographical area with a high prevalence of TMP-SMX-resistant uropathogens. Clin Infect Dis 2002; 34(9): 1165-9.
24. Talan D.A. Stamm W.E., Hooton T.M., Moran G.J., Burke T., Iravani A., et al.Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis pyelonephritis in women: a randomized trial. JAMA 2000; 283(12): 1583-90.
25. Rafalski V., Ahmetova L., Babkin P., Kogan M. e.a. Antibiotic drug prescription in community-acquired urinary tract infection: a Russian multicenter pharmacoepidemiological survey // 23 Intrenational Congress of Chemotherapy, Durban, South Africa, 7-9 June 2003.- Abs. SA 113.- P. 4.
26. Hoban D.J., Bouchillon S.K., Johnson J.L., Zhanel G.G., Butler D.L., Miller L.A., et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40(1-2):51-7.
27. Ungheri D., Albini E., Belluco G. In-vitro susceptibility of quinolone-resistant clinical isolates of Escherichia coli to fosfomycin trometamol. J Chemother 2002; 14(3): 237-40.
28. Nicolle L.E. Epidemiology of Urinary Tract Infection. Infect Med, 2001; 18: 153-162.
29. Nicolle L. A Practical Guide to Antimicrobial Management of Complicated Urinary Tract Infection. Drugs Aging, 2001; 18: 243-254.
30. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Эйдельштейн И.А., Ахметова Л.И., Бабкин П.А. и др. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II. Урология 2004; 2: 10-16.
31. Winstanleya T.G., Limba D.I., Eggingtona R., Hancockb F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK: the Microbe Base project. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 591-4.

Август 2009 г.

1. Что подразумевается под обострением хронического обструктивного заболевания легких?

Инфекции дыхательных путей, исходя из анатомических и клинических предпосылок, традиционно подразделяют на инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП) обычно имеют вирусную этиологию, характеризуются нетяжелым течением, отмечается возможность самопроизвольного выздоровления. Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП), как правило, имеют бактериальную этиологию, характеризуются более тяжелым течением и необходимостью проведения терапии. В свою очередь ИНДП подразделяют на острый бронхит, пневмонию, обострение хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и обострение бронхоэктатической болезни. Эти заболевания различаются по этиологической структуре, в частности по удельному весу вирусных и бактериальных возбудителей, по тяжести течения и потребности в специфических лечебных вмешательствах. Однако такой подход является упрощенным, поскольку ИВДП и ИНДП могут существовать одновременно или последовательно у одного и того же больного. Более того, клинические проявления заболеваний дыхательных путей довольно неспецифичны и не позволяют однозначно определить не только анатомическую область поражения, но и саму инфекционную этиологию заболевания. Например, кашель возникает как при респираторных инфекциях (ИВДП и ИНДП), так и при интерстициальной патологии легких, левожелудочковой недостаточности и может быть проявлением нежелательных лекарственных явлений. Таким образом, клинические проявления респираторных инфекций неоднозначны, их трактовка является довольно субъективной, и одному и тому же больному с определенным набором клинических симптомов разными врачами может быть выставлен различный диагноз.

Факторы, затрудняющие диагностику ИНДП :

— отсутствие четкой связи между клиническими симптомами и анатомической областью поражения;

— субъективность при выявлении физикальных признаков респираторных инфекций;

— субъективность при трактовке совокупности клинических симптомов респираторных инфекций;

— отсутствие четкого общепринятого подхода к диагностике ИНДП;

— отсутствие общепринятого определения различных нозологий при проведении клинических исследований, вытекающие из этого различия в исследуемых группах больных, а в итоге — в результатах;

— субъективный подход при выборе жесткости излучения при проведении рентгенографии органов грудной клетки;

— субъективный подход при оценке рентгенограмм: результаты компьютерной томографии доказывают возможность наличия пневмонии при нормальной рентгенограмме легких.

Обострение ХОЗЛ (в англоязычной литературе используется термин «acute exacerbation», что дословно переводится как «острое обострение») развивается на фоне хронического течения заболевания, имеющего свое собственное определение, обсуждение которого выходит за рамки данной работы. В настоящий момент продолжаются попытки разработать определение обострения ХОЗЛ (ОХОЗЛ), которое было бы приемлемым и для клинических, и для исследовательских целей.

В руководстве Британского торакального общества под ОХОЗЛ понимается «ухудшение ранее стабильного состояния», проявлениями которого могут быть повышение гнойности и/или количества мокроты, одышка, сухие свистящие хрипы, напряженность грудной клетки и задержка жидкости .

Недавний консенсус описывает ОХОЗЛ как «стойкое ухудшение состояния больного по сравнению со стабильным течением заболевания с учетом возможных ежедневных колебаний, которое характеризуется острым началом и требует изменения обычной терапии .

Наиболее употребляемым является определение понятия ОХОЗЛ, предложенное N.R. Antho nisen et al. и основанное на клинических проявлениях этого состояния . Для постановки диагноза ОХОЗЛ требуется наличие одного и более из нижеследующих признаков: повышение гнойности мокроты, повышение продукции мокроты и/или усиление одышки. Если присутствует только один из этих трех компонентов, тогда еще требуется наличие минимум одного дополнительного симптома: боль в горле, насморк, лихорадка, увеличение количества сухих свистящих хрипов или кашля, или увеличение частоты дыхательных движений или частоты сердечных сокращений на 20 % по сравнению с исходными уровнями.

В соответствии с более поздним подходом об ОХОЗЛ говорят при наличии минимум двух выраженных симптомов (одышка, гнойность мокроты, ее количество) или одного выраженного и одного слабо выраженного симптома (насморк/заложенность носа, сухие свистящие хрипы, боль в горле, кашель) в течение двух дней подряд .

В ряде исследований пользуются весьма либеральным подходом, полагаясь на мнение клинициста .

Еще одна проблема в диагностике связана с возможностью манифестации ХОЗЛ в виде обострения, т.е. когда обострение развивается у больного без установленного ранее диагноза ХОЗЛ. Причины такой ситуации разнообразны: например, истинная манифестация ХОЗЛ в виде его обострения или ошибочная диагностика, когда вместо существовавшего ранее ХОЗЛ устанавливался диагноз «бронхиальная астма». Ситуация усугубляется затруднениями диагностики ХОЗЛ в период обострения, поскольку верификация диагноза инструментальными методами исследования (спирометрия) не всегда возможна и достоверна в период обострения. Кроме того, высока частота перекреста между различными нозологическими формами ИНДП. Так, применение компьютерной томографии высокого разрешения позволило выявить недиагностированные ранее бронхоэктазы у 29 % больных с ОХОЗЛ .

В итоге, учитывая разнообразие диагностических подходов и влияние субъективного фактора, синдромный диагноз ИНДП может быть выставлен с большей степенью точности, чем выделение той или иной нозологии, входящей в совокупность ИНДП. Не исключено, что в будущем именно такой подход сочтут целесообразным.

Одним из наиболее авторитетных источников информации для врачей по вопросам диагностики и лечения различных заболеваний являются клинические рекомендации, подготовленные ведущими медицинскими специалистами на основе современных доказательных данных. Применительно к проблеме диагностики и лечения больных с внебольничными ИНДП ими стали рекомендации Европейского респираторного общества, опубликованные в 1998 г.

Однако в последующие годы представления об ИНДП претерпели значительные изменения: появились современные данные об этиологии респираторных инфекций; были получены новые сведения о резистентности ключевых бактериальных возбудителей заболеваний, пополнился арсенал антибактериальных препаратов. Кроме того, значительно увеличилась доказательная база, составляющая основу современных рекомендаций; были опубликованы результаты большого числа контролируемых клинических исследований, метаанализов и систематических обзоров. Все эти обстоятельства предопределили создание новых рекомендаций, подготовленных экспертами Европейского респираторного общества (European Respiratory Society — ERS) и Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases — ESCMID) . Согласно данным рекомендациям, обострение ХОЗЛ является проявлением естественного течения заболевания и характеризуется усилением одышки, кашля и/или выделения мокроты по сравнению с обычным течением заболевания с учетом ежедневных его колебаний, выраженность которого требует изменений планового лечения больного.

Данное определение с небольшими изменениями легло в основу определения ОХОЗЛ, приведенного в руководстве GOLD (пересмотр 2006 г.). Согласно данному руководству, обострение ХОЗЛ является проявлением естественного течения заболевания, которое характеризуется следующим: 1) изменением одышки, кашля и/или выделения мокроты по сравнению с обычным их уровнем с учетом ежедневных колебаний; 2) острым началом; 3) может потребовать изменений предшествовавшего лечения ХОЗЛ .

2. Какова роль бактериальной инфекции в развитии обострения ХОЗЛ?

Обострения ХОЗЛ могут быть обусловлены как неинфекционными (курение, факторы внешней среды) так и инфекционными агентами (вирусная, бактериальная инфекция). Роль бактериальной инфекции неоднозначна, поскольку, как показывают результаты исследований с применением бронхоскопии, бактериальная контаминация нижних отделов дыхательных путей имеет место у части больных в период стабильного течения ХОЗЛ (у 25 %) и по крайней мере у 50 % больных во время обострения .

Хроническая бронхиальная колонизация отнюдь не является «безразличной» для макроорганизма, поскольку, например, продукты метаболизма H.influenzae стимулируют продукцию бронхиального секрета и активируют IgA-протеазы, тем самым негативно влияя на локальную неспецифическую резистентность. В последующем повторные эпизоды респираторной инфекции могут выступать в качестве ведущей причины обострения заболевания .

Таким образом, дыхательные пути у больных ХОЗЛ нестерильны, бактерии колонизируют дыхательные пути и в период ремиссии, не вызывая при этом клинической симптоматики. Хроническая бронхиальная колонизация отражает некое равновесное состояние, когда противоинфекционная защита макроорганизма способна лишь ограничивать бактериальное присутствие в нижних дыхательных путях, но не способна элиминировать микроорганизмы. В результате наблюдается хроническое экссудативно-деструктивное воспаление, в основе которого лежат нарушение мукоцилиарного клиренса, протеазно-антипротеазного баланса, дефекты полиморфноядерных лейкоцитов, нарушение кооперации иммунокомпетентных клеток и др. Размножение и распространение бактерий в слизистой бронхов стимулирует развитие воспалительного ответа организма. Острое воспаление, вызванное бактериальными агентами, приводит к образованию эпителиальными клетками большого количества провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли α, интерлейкины-6, 8, ИЛ). При этом стенка бронха инфильтрируется активированными нейтрофилами. Продукция ими протеаз и активных форм кислорода превышает потенциал факторов защиты макроорганизма. Данные факторы агрессии вызывают повреждение эпителия и стимулируют слизеобразование. В результате нарушается мукоцилиарный клиренс, продолжается инфицирование, воспалительный процесс становится хроническим . Нейтрофильная эластаза индуцирует продукцию эпителиальными клетками ИЛ-8, способствуя увеличению количества нейтрофилов в слизистой оболочке. Кроме того, разрушение антител, компонентов и рецепторов комплемента нарушает процесс фагоцитоза. Острая фаза сопровождается образованием секреторных иммуноглобулинов (IgА) — антител в бронхиальном содержимом, что ведет к снижению концентрации бактериальных агентов. Длительное воздействие факторов патогенности бактериальных агентов и лизосомальных гидролаз полиморфноядерных лейкоцитов вызывает разрушение соединительнотканной стромы легких, а в этих условиях скопление в слизистой и подслизистой оболочках бронхов макрофагов и Т-лимфоцитов способствует фиброгенезу . У больных с хронической бактериальной колонизацией бронхов и рецидивирующими инфекциями отмечается постоянная секреция бактериальных экзопродуктов, на которую макроорганизм отвечает воспалительной реакцией с прогрессирующим ухудшением функции бронхиального эпителия и снижением продукции IgA и уровня фагоцитоза . Показано, что H.influenzae, S.pneumoniae и M.catarrhalis способны вырабатывать субстанции, вызывающие мукоцилиарную дисфункцию, а H.influenzae оказывает прямое повреждающее действие на эпителий воздухоносных путей. К тому же длительная персистенция H.influenzae ассоциируется с прогрессирующим усугублением дисфункции легких и уменьшением продолжительности «светлых» промежутков ремиссии. Таким образом, формируется замкнутый самоподдерживающийся воспалительный процесс, способствующий прогрессированию уже существующих вентиляционно-перфузионных нарушений.

Хроническая бактериальная колонизация нижних отделов дыхательных путей может создавать определенную проблему в идентификации бактериального возбудителя в период обострения. Имеются доказательства того, что период обострения характеризуется возрастанием титра бактерий (так называемая бактериальная нагрузка), появлением P.aeruginosa в нижних отделах дыхательных путей независимо от титра или появлением новых штаммов бактериальных возбудителей, персистировавших в период стабильного течения ХОЗЛ .

Связь обострений ХОЗЛ с появлением новых штаммов бактерий доказана для .

Роль атипичных возбудителей менее ясна. В большинстве исследований показана этиологическая значимость C.pneumoniae (в 4-20 % обострений), роль M.pneumoniae доказана меньше .

C.pneumoniae часто обнаруживается в ассоциации с другими бактериальными и вирусными возбудителями.

Вирусная инфекция также является частым этиологическим фактором обострения ХОЗЛ. Частота выделения вирусов колеблется в зависимости от применяемых методов исследования. На долю вирусной инфекции при обострении ХОЗЛ может приходиться до 39 % случаев, а наибольший удельный вес принадлежит риновирусной и риносинцитиальной инфекциям. Другими часто выделяемыми вирусами являются пикорнавирусы и вирус гриппа А .

Впервые гипотеза о роли инфекции в развитии и прогрессировании бронхиальной обструкции была выдвинута более 40 лет назад и получила название британской гипотезы . Однако классическое исследование Fletcher, дизайн которого был нацелен на проверку этой гипотезы, показало отсутствие связи между хроническим кашлем, выделением мокроты, рецидивирующей респираторной инфекцией и снижением функции легких . Был сделан вывод о том, что хронический бронхит (кашель, выделение мокроты и эпизоды обострений бронхита) является вторичным явлением по отношению к прогрессированию ХОЗЛ.

Такой взгляд на патогенез ХОЗЛ оставался неизменным вплоть до недавнего времени, когда результаты других исследований позволили предположить, что британская гипотеза все-таки имеет под собой основания: в двух исследованиях было показано, что наличие рецидивов респираторной инфекции сопровождается более быстрым снижением функции легких у больных с ХОЗЛ и, более того, степень снижения функции легких зависит от количества бактерий в мокроте . С целью проверки британской гипотезы были проведены исследования маркеров воспаления и мокроты у больных с ХОЗЛ. Исследование Banerjee et al. , выполненное у больных со стабильным средним и тяжелым течением ХОЗЛ, принимающих ингаляционные кортикостероиды, показало наличие бактерий в мокроте у всех больных, причем у 40 % выделялись патогенные микроорганизмы H.influenzae, M.catarrhalis и S.pnuemoniae . По сравнению с больными, у которых были выделены непатогенные микроорганизмы, у вышеуказанных пациентов зарегистрированы более высокие уровни маркеров воспаления и большее количество нейтрофилов в мокроте, а также более высокие уровни фибриногена в плазме крови и более низкое качество жизни. Результаты данного исследования позволили сделать два важных вывода: во-первых, подтверждена роль патогенных микроорганизмов в патогенезе ХОЗЛ; во-вторых, получены доказательства системного воспаления в ответ на воспаление в бронхиальном дереве. Наличие системного и локального воспаления при обострении ХОЗЛ было показано и в других исследованиях .

В связи с этим возникают вопросы: во-первых, какую роль в прогрессирующем поражении дыхательных путей и, в частности, легких играют воспалительные процессы, имеющие место и при стабильном течении ХОЗЛ и при обострении; во-вторых, какова роль хронической респираторной инфекции в развитии воспаления и в патогенезе ХОЗЛ?

По данным Banerjee et al. , патогенные микроорганизмы вызывают более выраженное воспаление по сравнению с непатогенными, хотя есть и противоположные результаты, свидетельствующие о том, что маркеры воспаления и скорость снижения функции легких не зависят от патогенности микроорганизмов, а связаны с количеством микроорганизмов в мокроте и имеется значительный перекрест в маркерах воспаления у больных с патогенными микроорганизмами в мокроте и без них .

Формальное объяснение таких различий в результатах можно представить следующим образом: 1) непатогенные микроорганизмы способны вызывать воспаление при наличии уже существующего поражения дыхательных путей; 2) всегда существует вероятность погрешностей при сборе мокроты и пропуска патогенных бактерий; 3) небактериальные микроорганизмы (вирусы) могут также вызывать хроническое воспаление в дыхательных путях.

Более того, существует вероятность того, что результаты, получаемые при исследовании откашливаемой мокроты, отражают процессы, происходящие в крупных бронхах, которые не играют существенной роли в обструктивных процессах.

3. Можно ли по клинических признакам выделить больных, у которых обострение ХОЗЛ обусловлено именно бактериальной инфекцией?

Обострение ХОЗЛ бактериальной этиологии характеризуется выделением мокроты гнойного характера, когда активация защитных сил макроорганизма сопровождается мобилизацией большого количества нейтрофилов в нижние дыхательные пути .

Лабораторным критерием, позволяющим четко разграничить гнойный или слизистый характер мокроты, является уровень миелопероксидазы в мокроте. Низкое значение этого показателя наблюдается при низком уровне бактериальной обсемененности (≤ 10 7 колониеобразующих единиц в 1 мл мокроты (КОЕ/мл)), высокое значение — при высокой степени бактериального обсеменения (> 10 7 КОЕ/мл) .

Другим приемлемым способом верификации бактериального генеза обострения ХОЗЛ могут служить результаты самонаблюдения больных и данные анамнеза. По результатам исследования , сообщение больным данных самонаблюдения о гнойном характере мокроты с высокой вероятностью свидетельствует о высоком уровне бактериальной обсемененности (> 10 2 КОЕ/мл при взятии образцов мокроты с использованием метода защищенных щеток). Положительная предсказательная ценность таких сообщений составляет 77 %, отрицательная — 89 %. Зеленый цвет мокроты также является высокодо- стоверным критерием бактериального характера обострения ХОЗЛ (чувствительность 94 % и специфичность 77 %) . На бактериальный характер обострения ХОЗЛ указывают предшествующие госпитализации, частые (более 4 раз в год) обострения и выраженная бронхиальная обструкция (объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1) менее 50 %) .

4. Каковы ключевые возбудители бактериального обострения ХОЗЛ и их резистентность к антимикробным препаратам?

По совокупным данным многих исследований, бактериальные патогены выявляются у 50-60 % больных с обострением ХОЗЛ. Это чаще всего H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis . В генезе тяжелых обострений ХОЗЛ значительно возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов, в том числе P.aeruginosa . По данным исследования , проведенного у больных с классическими признаками обострения ХОЗЛ (кашель диспноэ, продукция гнойной мокроты, лихорадка, внезапное начало обострения) на фоне тяжелой стадии ХОЗЛ в период стабильного течения заболевания, потенциальные возбудители были выделены у 68 % больных. Материалом для исследования служила спонтанно экспекторированная мокрота или жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), диагностически значимым титром считали КОЕ > 10 6 /мл для мокроты и > 10 4 /мл для БАЛ. Доминирующими микроорганизмами у больных с ОХОЗЛ при тяжелом течении в стабильном периоде являлись P.aeruginоsa и другие виды Pseudomonas (всего 29 %). Второе место занимали H.influenzae и H.parainfluenzae (всего 20 %), далее следовали S.pneumoniae (14 %), S.aureus (11 %), M.catarrhalis (10 %), K.pneumoniae (8 %), еще реже встречались другие виды энтеробактерий, включая Acinetobacter spp. , Enterobacter spp. , E.coli и др. Ассоциации микроорганизмов были выявлены в 16 % образцов, в большинстве случаев выделялось по два возбудителя и значительно реже — по 3 микроорганизма.

При анализе чувствительности микроорганизмов к антибиотикам была установлена достаточно хорошая чувствительность S.pneumoniae к ампициллину (90 %) и эритромицину (90 %), а также чувствительность всех пневмококков к цефалоспоринам III поколения и к имипенему.

Все штаммы Haemophilus spp. были чувствительны к ципрофлоксацину, имипенему и цефтазидиму, уровень резистентности к ампициллину достигал 27 %.

Все штаммы M.catarrhalis были резистентны к ампициллину, однако сохраняли высокую чувствительность к ципрофлоксацину, цефалоспоринам III поколения, аминогликозидам и имипенему.

В отношении Pseudomonas spp. наибольшую активность проявляли имипенем (81 %) и ципрофлоксацин (81 %).

В некоторых регионах мира определенную роль в генезе обострения ХОЗЛ играют C.pneumoniae — до 22 % в Турции, Legionella spp. — до 17 % в Израиле. Также причиной обострения ХОЗЛ могут являться вирусные инфекции (до 30 % случаев). Однако идентификация вирусов и атипичных микроорганизмов основана чаще всего на серологических методах, которые требуют взятия парных сывороток с интервалом не менее 2 нед., поэтому информация, получаемая с их помощью, имеет лишь эпидемиологическое значение и редко оказывает влияние на тактику антимикробной терапии.

На протяжении последних лет во всем мире наблюдается стремительный рост резистентности респираторных возбудителей к антибактериальным препаратам.

Для многих возбудителей картина резистетности является сходной в различных регионах мира. Это, например, относится к M.catarrhalis и атипичным микроорганизмам.

К особенностям M.catarrhalis относится высокая частота продукции бета-лактамаз, разрушающих природные и полусинтетические пенициллины, но чувствительных к действию ингибиторов. В России частота продукции бета-лактамаз этим микроорганизмом достигает 90-98 %. Устойчивость к антибактериальным препаратам других групп (фторхинолонам, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу) отсутствует или минимальна .

Что касается атипичных возбудителей, то они практически не имеют проблем с развитием приобретенной устойчивости к антибиотикам .

Однако для S.pneumoniae и H.influenzae распространенность и выраженность резистентности значительно варьирует как между странами, так и между регионами одной страны.

S.pneumoniae . Основное внимание привлекают проблемы распространения устойчивости среди S.pneumoniae . Это связано с тем, что данный микроорганизм обусловливает наиболее тяжелое течение респираторных инфекций (прежде всего пневмонии), а в части случаев может быть причиной летальных исходов. Имея в виду отсутствие данных по мониторированию уровня резистентности респираторных возбудителей в Украине и принимая во внимание сходные традиции по назначению антимикробных препаратов, что играет важную роль в развитии приобретенной резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам, в Украине и России, автор полагает, что с высокой долей вероятности данные о резистентности, полученные в России, могут быть экстраполированы и в Украину, особенно в ее восточные регионы. Возможно, в западных регионах нашей страны следует также принимать во внимание данные о чувствительности респираторных патогенов, полученные в сопредельных странах (Польша, Венгрия, Словакия).

Из всех регионов Российской Федерации распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков наиболее подробно изучено для Москвы, где систематические исследования проводятся с 1998 г.

Средствами выбора для лечения пневмококковых инфекций на протяжении многих лет считаются бета-лактамные антибиотики. Для легких инфекций применяют аминопенициллины, для тяжелых — цефалоспорины II, III поколений. Поскольку продукция бета-лактамаз у пневмококков не описана, применение защищенных аминопенициллинов не имеет каких-либо преимуществ по сравнению с незащищенными препаратами.

На протяжении всего периода наблюдения в отдельные годы регистрировали значительные различия в частоте выделения как резистентных к пенициллину, так и умеренно устойчивых штаммов. Тем не менее общей тенденцией было увеличение частоты выделения штаммов с высоким уровнем устойчивости и снижение частоты выделения умеренно устойчивых штаммов. Несмотря на то что in vitro между пенициллином и основным аминопенициллином для приема внутрь — амоксициллином — наблюдают практически полную перекрестную резистентность, благодаря особенностям фармакокинетики последний антибиотик сохраняет клиническую и бактериологическую эффективность в отношении умеренно устойчивых и части устойчивых пневмококков. Учет особенностей фармакокинетики амоксициллина позволил скорректировать критерии чувствительности пневмококков к этому антибиотику. При интерпретации результатов оценки чувствительности к амоксициллину с использованием новых критериев за весь период наблюдения к устойчивым были отнесены лишь несколько штаммов.

Данные, полученные для амоксициллина, могут быть полностью перенесены на амоксициллин/клавуланат.

Частота выделения штаммов со сниженной чувствительностью к цефотаксиму в течение всего периода наблюдения была также подвержена значительным колебаниям. Несмотря на о бщую невысокую частоту выделения штаммов со сниженной чувствительностью, основной тенденцией было увеличение частоты как умеренно, так и высоко устойчивых штаммов. Максимальные показатели нечувствительности пневмококков к цефотаксиму наблюдали в 2006 г. — 1,9 и 1,2 % соответственно. При этом, однако, необходимо учитывать, что для цефотаксима существуют различные критерии чувствительности в зависимости от источника выделения бактерий: из дыхательных путей или из цереброспинальной жидкости при менингите. При использовании критериев, рекомендуемых для менингита, в 2006 г. частота нечувствительных к цефотаксиму штаммов составила 7,9 %.

Частота устойчивости пневмококков к эритромицину в течение всего периода наблюдения была подвержена значительным колебаниям: от 7,4 до 19 % , сколько-нибудь явной тенденции к росту или снижению устойчивости выявить не удалось. Минимальные значения были отмечены в 2000-2001 и 2004 гг., максимальные — в 2003 и 2006 гг. Результаты оценки чувствительности пневмококков к азитромицину и кларитромицину, как и следовало ожидать, практически полностью совпали с данными, полученными для эритромицина.

Практически важной тенденцией, отчетливо проявившейся в течение всего периода наблюдения, было увеличение частоты выделения штаммов пневмококков, демонстрировавших MLSb-фенотип резистентности. Для этого фенотипа характерен высокий уровень полной перекрестной резистентности между макролидами, линкозамидами и стрептограмином В. Генетической основой этого фенотипа является наличие гена ermB, кодирующего фермент метилазу. В конце 90-х годов ХХ века в Москве циркулировали в основном штаммы М-фенотипа, устойчивость которых к макролидам определялась mef-генами, кодирующими активное выведение (эффлюкс) 14- и 15-членных макролидов, но не влияющими на 16-членные макролиды и линкозамиды. В настоящее время превалируют штаммы, обладающие одновременно двумя детерминантами резистентности (erm- и mef-генами). Очевидно, что за прошедшее время к эффлюксному механизму устойчивости присоединилось метилирование.

Для практики важным следствием этих процессов оказалось следующее: если в 90-е годы прошлого века в отношении штаммов, устойчивых к эритромицину, азитромицину и кларитромицину, сохраняли активность клиндамицин и 16-членные макролиды, то в настоящее время наблюдают практически полную перекрестную устойчивость между всеми макролидами и линкозамидами.

Устойчивость пневмококков к респираторным фторхинолонам (левофлоксацину и моксифлоксацину) в настоящее время не является реальной проблемой для Российской Федерации. В отдельные годы выделяли лишь единичные устойчивые штаммы (менее 1 %), при этом к моксифлоксацину уровень устойчивости был ниже, чем к левофлоксацину.

Частота устойчивости пневмококков к ко-тримоксазолу и тетрациклину за период наблюдения варьировала в очень широких пределах: от 8,4 до 44,7 % и от 23,6 до 42,6 % соответственно. При выявленном уровне распространения резистентности применение указанных препаратов для эмпирической терапии пневмококковых инфекций нецелесообразно.

Распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков в других регионах Российской Федерации изучено менее подробно. В период с 2004 по 2006 г. частота резистентности к основным антибактериальным препаратам среди пневмококков, циркулирующих в Санкт-Петербурге, была сопоставима с уровнем, выявленным в Москве. В других регионах частота устойчивости к макролидам и бета-лактамам была приблизительно в 2 раза ниже, чем в Москве, а частота устойчивости к ко-тримоксазолу и тетрациклину была приблизительно на одинаковом уровне во всех регионах .

По данным European Antimicrobial Resistance Surveillance System, частота инфекций, вызываемых резистентными штаммами пневмококков, является наибольшей в Испании и Греции — более 30 %, Бельгии, Польше, Венгрии и Словении — 10-29 %, а в Германии, Австрии, Голландии и Болгарии — наименьшей (менее 3 %) .

По данным работы , большинство штаммов пневмококка у больных с обострениями ХОЗЛ сохраняют свою чувствительность к ампициллину (90 %) и эритромицину (90 %).

H.influenzae . По сравнению с пневмококками спектр природной чувствительности гемофильной палочки к антибиотикам несколько уже. Микроорганизм малочувствителен к пенициллину, из бета-лактамов наибольшей активностью характеризуются аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II, III поколений. Именно эти препараты составляют основу терапии как легких, так и тяжелых инфекций, вызываемых H.influenzae . Основным механизмом устойчивости H.influenzae к бета-лактамам является продукция бета-лактамаз, разрушающих аминопенициллины, не действующих на цефалоспорины и чувствительных к действию ингибиторов (клавулановой кислоты и сульбактама). Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, устойчивы к ампициллину, но чувствительны к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам. Вторым, менее актуальным механизмом устойчивости к бета-лактамам является модификация мишеней действия этих антибиотиков — пенициллинсвязывающих белков. При наличии этого механизма бактерии проявляют устойчивость и к ампициллину и к амоксициллину/клавуланату. Возможны сочетания двух описанных механизмов. Данные о динамике распространения устойчивости H.influenzae к основным бета-лактамам в Москве свидетельствуют о том, что во все годы наблюдения основным механизмом устойчивости к ампициллину была продукция бета-лактамаз, при этом общая частота устойчивости в период с 2002 по 2005 г. колебалась в пределах от 3,0 до 4,9 %. Рост частоты устойчивости к ампициллину до 10,7 % наблюдали в 2006 г., в основном за счет продукции бета-лактамаз. Штаммов, устойчивых к цефтриаксону, выявлено не было.

При интерпретации результатов оценки чувствительности H.influenzae к бета-лактамам необходимо обратить внимание на одну особенность. В документах, регламентирующих оценку антибиотикочувствительности, отсутствуют критерии чувствительности микроорганизма к амоксициллину. На практике оценивают чувствительность к ампициллину и переносят результаты на амоксициллин.

Интерпретация результатов оценки чувствительности H.influenzae к макролидам является спорным моментом. С микробиологической точки зрения H.influenzae можно считать чувствительной к макролидным антибиотикам, при этом наибольшей природной активностью в отношении микроорганизма характеризуется азитромицин, эритромицин ему уступает, еще менее активен кларитромицин. Наличие активного метаболита у кларитромицина повышает его активность в отношении H.influenzae за счет суммирования антимикробных эффектов антибиотика и его метаболита.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) всех макролидов в отношении этого микроорганизма существенно выше, чем в отношении грамположительных бактерий. Этот факт объясняется наличием у H.influenzae конститутивно функционирующей системы активного выведения макролидов. Фармакодинамические расчеты свидетельствуют, что концентрации макролидных антибиотиков, создающиеся в очаге инфекции, недостаточны для эрадикации H.influenzae . Эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями о недостаточной бактериологической эффективности макролидов при гемофильных инфекциях.

Приведенные факты в достаточной степени подтверждают точку зрения о том, что H.influenzae следует считать природно устойчивой к макролидным антибиотикам и обосновывают скептическое отношение к многочисленным публикациям о низкой частоте устойчивости H.influenza e к макролидам.

Из других антибактериальных препаратов, применяемых для лечения инфекций, вызванных H.influenzae , следует отметить фторхинолоны. Ципрофлоксацин, офлоксацин и моксифлоксацин обладают сходной активностью в отношении H.influenzae , устойчивости к этим препаратам в Российской Федерации не зарегистрировано.

Частота устойчивости к тетрациклину и ко-тримоксазолу среди H.influenzae колеблется в пределах 8-10 % и 30-40 % соответственно.

Частота бета-лактамазопродуцирующих штаммов H.influenzae в Европе значительно варьирует и достигает во Франции 22 %, Великобритании — 18,0 %, Германии — 6,7 %, Польше — 2,0 %, Италии — 2,0 % .

Значительную проблему представляет резистентность P.aeruginоsa . По данным исследования , внебольничные респираторные штаммы Pseudomonas spp . были устойчивы к цефтазидиму в 29 % случаев, к амикацину — в 24 %, к имипенему и ципрофлоксацину — в 19 % случаев.

В любом случае, поскольку риск инфицирования резистентной микрофлорой у конкретного больного тесно связан с предшествующим применением антибиотиков, сведения о применяемых ранее антибиотиках всегда должны учитываться при индивидуальном выборе стартовой эмпирической антимикробной терапии .

5. Можно ли по каким-либо признакам прогнозировать этиологию бактериальных обострений ХОЗЛ без проведения микробиологического анализа мокроты?

Исследования, выполненные у больных с легкими обострениями ХОЗЛ, не нуждавшихся в госпитализации, показали, что наиболее частыми этиологическими агентами являются H.influenzae (нетипируемые и некапсулированные), S.pneumoniae и M.catarrhalis . У больных с тяжелым течением обострения ХОЗЛ, нуждающихся в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ), у которых значение ОФВ 1 в среднем составляло 30 % от должного, эти микроорганизмы выделялись значительно реже, зато возрастала значимость грамотрицательных палочек и P.aeruginosa .

В других исследованиях была установлена четкая зависимость этиологической структуры обострения ХОЗЛ от ОФВ 1 . У больных с легким обострением ХОЗЛ преобладающим возбудителем является S.pneumoniae , по мере снижения ОФВ 1 возрастает роль H.influenzae и M.catarrhalis . У больных с тяжелым обострением ХОЗЛ, частыми обострениями, для купирования которых требуется применение антимикробных препаратов и глюкокортикостероидов, этиологическая структура является более сложной, с преобладанием грамотрицательных палочек и P.aeruginosa (рис. 1).

6. Каковы факторы риска инфицирования P.aeruginosa у больных с обострением ХОЗЛ?

Инфекция, обусловленная P.aeruginosa , заслуживает самого пристального внимания, так как требует проведения специфической и длительной антимикробной терапии. По данным исследований, посвященных проблемам респираторных инфекций (обострение ХОЗЛ, нозокомиальная пневмония, бронхоэктатическая болезнь), высокий риск возникновения синегнойной инфекции может быть связан с низкими функциональными показателями легких, частотой проведения курсов антимикробной терапии, терапией системными стероидами, истощением больного и наличием бронхоэктазов. По данным российского исследования с использованием логистической регрессионной модели, единственным значимым независимым предиктором синегнойной инфекции оказалось число госпитализаций больного более 4 раз в год. Фактор, имевший значение по данным одновариантной модели — повторные курсы лечения системными стероидами, утратил свою силу в многовариантной модели, что можно объяснить высокой корреляцией между числом курсов терапии стероидами и числом госпитализаций. В то же время оценка числа госпитализаций более точна, и этот показатель лучше подходит для оценки риска .

В Европейском руководстве 2005 года к группе высокого риска инфицирования P.aeruginosa относятся больные, к которым применимы минимум два из следующих критериев: 1) недавнее пребывание в стационаре; 2) частое (более 4 раз за год) или недавнее (в течение 3 предшествующих месяцев) применение антибиотиков; 3) тяжелое течение ХОЗЛ (ОФВ 1 < 30 %); 4) выделение P.aeruginosa во время предыдущих обострений ХОЗЛ или доказательства колонизации дыхательных путей больного P.aeruginosa .

7. В каких случаях больным с обострением ХОЗЛ следует проводить микробиологические исследования мокроты?

Основные цели, которые преследуют микробиологические исследования при ИНДП, в том числе и при обострении ХОЗЛ: 1) выявить больных, которым антибактериальная терапия (АБТ) принесет очевидную пользу путем верификации бактериального генеза обострения ХОЗЛ и 2) обеспечить возможность «прицельной» этиотропной терапии антимикробным препаратом с узким спектром активности для предотвращения развития резистентности микрофлоры, уменьшения количества нежелательных лекарственных явлений и уменьшения стоимости лечения. В ряде случаев микробиологические исследования имеют целью выявление особых патогенов, представляющих серьезную угрозу для общества, например туберкулезной палочки или легионеллы.

Поиск этиологического агента обострения ХОЗЛ в бронхиальном секрете при помощи культуральных методов представляет определенные проблемы. С учетом того, что у части больных ХОЗЛ даже в период стабильного течения заболевания доказано присутствие микроорганизмов в дыхательных путях (колонизация), сам по себе факт обнаружения бактерий в бронхиальном секрете еще не служит доказательством бронхиальной инфекции. Лишь доказательство увеличения бактериальной нагрузки в дистальных отделах дыхательных путей является признаком острого инфекционного процесса.

Еще одной трудностью при исследовании мокроты является орофарингеальная контаминация. Преодолеть эту проблему позволяет метод биопсии с использованием защищенных щеток, при котором образец секрета из дистальных дыхательных путей не контактирует с орофарингеальным секретом, что препятствует контаминации материала микроорганизмами из верхних дыхательных путей. Однако несмотря на некоторые преимущества метода биопсии с использованием защищенных щеток, его использование в рутинной клинической практике дорого и обременительно.

Более простым и доступным методом является посев экспекторированной мокроты (или реже жидкости БАЛ). Перед микробиологическим исследованием материала, полученного подобным образом, обязательна предварительная оценка его пригодности. Критерии пригодности образца мокроты достаточно жесткие, ориентированы на получение наиболее достоверного результата и должны соответствовать критериям Murrey — Washington (< 10 эпителиальных клеток и > 25 лейкоцитов в поле зрения (при увеличении ×100)). Наряду с этим диагностическое значение имеет и концентрация бактерий: > 10 6 КОЕ/мл. Однако следует принимать во внимание, что исследований, посвященных диагностической ценности окрашивания образцов мокроты по Граму, крайне мало, а в исследованиях, изучавших возможности этого метода верификации респираторных патогенов у госпитализированных больных с инфекциями НДП, выявлена низкая чувствительность данного метода .

Недостатки и ограничения метода окраски мокроты по Граму распространяются также на культуральные методы исследования мокроты и на определение антигенов пневмококка в мокроте и моче. Причинами сдержанного отношения к перечисленным методам являются: 1) их низкая чувствительность — вероятный респи раторный патоген определяется только у 20-50 % больных; 2) невозможность достоверного разграничения колонизации и новой бактериальной инфекции.

Учитывая вышеизложенное, следует отметить, что микробиологические исследования в рутинной клинической практике у больных с ОХОЗЛ не являются обязательными. Эмпирическая антимикробная терапия осуществляется с учетом оценки тяжести клинических проявлений ХОЗЛ и данных о локальной чувствительности респираторных патогенов.

Проведение микробиологического исследования (культуральное исследование мокроты или эндотрахеального аспирата у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких) показано: 1) для пациентов с тяжелым обострением ХОЗЛ; 2) больных, имеющих факторы риска инфицирования отдельными возбудителями (P.aeruginosa ); 3) больных с факторами риска инфицирования резистентной микрофлорой (предшествующая терапия антибиотиками, системными стероидами, большая длительность ХОЗЛ, более 4 обострений в год, ОВФ 1 < 30 %); 4) в случае неэффективности стартовой антимикробной терапии .

8. Влияет ли антибактериальная терапия на течение и прогноз при ХОЗЛ?

Имеющиеся доказательства роли бактериальной инфекции в развитии ОХОЗЛ, подтвержденные культуральными исследованиями мокроты, бронхоскопическими исследованиями, типированием штаммов респираторных патогенов, иммунологическими методами, а также усугубление прогрессирования ХОЗЛ вследствие рецидивов обострений, казалось бы, должны служить твердой теоретической предпосылкой для эффективности антимикробной терапии в лечении ОХОЗЛ. Тем не менее ее эффективность продолжает вызывать дискуссии по двум основным причинам: 1) стойкая колонизация дыхательных путей в период стабильного течения заболевания часто теми же микроорганизмами, которые выделяются у больных в период обострения ХОЗЛ; 2) наличие других, небактериальных причин обострения ХОЗЛ.

Результаты исследований, изучающих роль бактериальной инфекции и эффективность антимикробной терапии у больных с обострением ХОЗЛ, противоречивы. Анализ эффективности антимикробной терапии ОХОЗЛ проводится по таким основным направлениям: 1) влияние на течение эпизода обострения ХОЗЛ; 2) способность антибиотиков предотвращать обострения ХОЗЛ; 3) их способность предотвращать прогрессирующее снижение функциональных показателей легких, характерное для ХОЗЛ.

В метаанализе плацебо-контролируемых исследований, изучавших влияние антибиотиков на течение ОХОЗЛ, применение антибиотиков сопровождалось незначительным, но достоверным улучшением купирования обострения и пиковой скорости выдоха .

Однако в большинстве исследований, оценивающих влияние антимикробной терапии на краткосрочный прогноз (под которым понимается значительное улучшение клинической симптоматики, позволяющее отменить антимикробную терапию), сравнивают один антибиотик с другим. Это приводит к сравнению неоднородных групп больных, с различной тяжестью заболевания. Кроме того, большинство таких исследований обладают недостаточной статистической мощностью, чтобы доказать преимущества антимикробного препарата . В результате почти во всех подобных исследованиях демонстрируется клиническая эквивалентность, даже если один из сравниваемых препаратов обеспечивает достоверно лучшую эрадикацию возбудителя . Данное противоречие объясняется следующим: большинство респираторных инфекций, вызывающих обострение ХОЗЛ, относятся к поверхностным, хотя могут захватывать слизистую оболочку, и при достаточной иммунной защите макроорганизма возможно спонтанное выздоровление . Поэтому вероятность выявления разницы в эффективности различных антибиотиков должна быть выше у больных с более тяжелым течением ХОЗЛ или у больных с факторами риска неблагоприятного исхода . В то же время у больных, у которых антимикробная терапия не привела к эрадиакации респираторных патогенов, возможно клиническое улучшение вследствие уменьшения количества бактерий (бактериальной нагрузки), хотя купирование обострения будет неполным и с более быстрым наступлением рецидива, что обусловливает необходимость проведения исследований с длительным наблюдением за больными .

В целом АБТ не влияет на количество эпизодов обострения ХОЗЛ, но уменьшает количество обусловленных ними дней нетрудоспособности, хотя у больных с тяжелой бронхиальной обструкцией, особенно у выделяющих гнойную мокроту, антимикробная терапия значительно уменьшает длительность клинических проявлений обострения и имеет преимущества с точки зрения соотношения «стоимость/эффективность» .

В недавнем исследовании были показаны преимущества моксифлоксацина над стандартной терапией по такому показателю, как полнота эрадикации, что выражалось в более длительном безинфекционном периоде в течение первых 5 месяцев после обострения . Таким образом, получено косвенное подтверждение того, что эффективная антимикробная терапия, приводящая к успешной эрадикации респираторных патогенов, может предотвращать рецидивы обострения по крайней мере в течение первых месяцев после лечения.

9. Для каких больных с обострением ХОЗЛ целесообразно проведение антимикробной терапии?

Ответом на этот вопрос могут служить результаты классического исследования Anthonisen и соавт., показавшие эффективность антибактериальной терапии, достоверно превышающую таковую плацебо, у больных со всеми тремя симптомами обострения ХОЗЛ: усиление одышки, увеличение объема и гнойности мокроты (I тип обострения ХОЗЛ по Anthonisen) . У больных с обострением II типа (два симптома из трех вышеперечисленных) и III типа (один из трех симптомов) эффективность антибиотиков достоверно не отличалась от эффективности плацебо.

Это исследование, однако, было выполнено у амбулаторных больных, а критерии Anthonisen и соавт. не проверялись у пациентов, нуждающихся в госпитализации.

По данным Кокрейновского обзора, включавшего 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), выполненных у больных с обострениями ХОЗЛ средней и тяжелой степени, назначение антибиотиков сопровождалось снижением риска смерти на 77 %, риска неэффективности лечения на 53 %, гнойности мокроты на 44 %. При этом незначительно повышался риск антибиотикассоциированной диареи, а влияниt антимикробной терапии на газовый состав артериальной крови и пиковую скорость выдоха выявлено не было. Авторы обзора сделали вывод о том, что применение антимикробной терапии эффективно у больных с обострениями ХОЗЛ средней и тяжелой степени, у которых имеется усиление кашля и гнойности мокроты .

В двух рандомизированных исследованиях уточняли показания к назначению антимикробных препаратов. В одном из них, включавшем амбулаторных больных с легких обострением ХОЗЛ, показано отсутствие эффекта от применения антибиотиков , в другом, проведенном у пациентов с тяжелым обострением ХОЗЛ, требующих проведения ИВЛ, установлено, что отсутствие антимикробной терапии сопровождается ухудшением прогноза и повышением частоты внутрибольничных инфекций .

С учетом полученных данных в настоящее время показаниями для антимикробной терапии при обострении ХОЗЛ являются: 1) обострение I типа (усиление одышки, увеличение продукции и гнойности мокроты); 2) обострение II типа, если одним из двух симптомов является повышение гнойности мокроты; 3) обострение у больных с тяжелым течением ХОЗЛ, требующих инвазивной или неинвазивной искусственной вентиляции легких .

10. Чем обусловлен выбор стартовой антимикробной терапии при обострении ХОЗЛ?

Для эмпирического выбора стартовой антимикробной терапии целесообразно проводить стратификацию больных с ОХОЗЛ на группы в зависимости от наличия наиболее вероятных респираторных патогенов. Такая стратификация должна учитывать множество факторов, относящихся к больному: факторы риска инфицирования тем или иным микроорганизмом, прежде всего штаммами S.pneumoniae , резистентными к пенициллину и макролидам, бета-лактамазопродуцирующими штаммами H.influenzae , — в первую очередь недавний прием антимикробных препаратов; факторы риска инфицирования P.aeruginosa ; клинические проявления обострения ХОЗЛ. Использование ОФВ 1 не всегда приемлемо для проведения стратификации больных, например в неотложной ситуации. Тем не менее этот показатель коррелирует с этиологической структурой бактериального обострения ХОЗЛ и широко используется при выборе стартовой эмпирической антимикробной терапии.

Предлагается следующая стратификация больных на группы :

Группа А: больные с легким обострением (ОФВ 1 ≥ 80 %), без сопутствующей патологии; как правило, не требующие госпитализации.

Группа В: больные с обострением средней тяжести (ОВФ 1 от 50 до 80 %) или тяжелым обострением (ОФВ 1 от 30 до 50 %), без факторов риска инфицирования P.aeruginosa ; нуждаются в госпитализации.

Группа С: больные с обострением ХОЗЛ от средней до тяжелой и очень тяжелой степени (ОФВ 1 < 50 %) и факторами риска инфицирования P.aeruginosa; необходима госпитализация.

У больных группы А наиболее частыми возбудителями являются (в порядке убывания значимости) H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis. Препаратами выбора являются амоксициллин, ампициллин или доксициклин, предпочтительный путь введения — прием внутрь .

При выборе аминопеницилиинов для перорального приема у больных данной группы, учитывая фармакокинетические / фармакодинамические особенности препаратов, предпочтение следует отдавать амоксициллину (табл. 1).

Однако в странах с высоким уровнем резистентности S.pneumoniae , а также при высокой частоте бета-лактамазопродуцирующих штаммов H.influenzae данные препараты могут приводить к клиническим неудачам.

Амоксициллин проявляет клиническую и бактериологическую эффективность в отношении умеренно устойчивых и части устойчивых пневмококков. В случае высокой частоты штаммов H.influenzae , продуцирующих бета-лактамазы, целесообразно назначение амоксициллина/клавуланата, возможно повышение разовой дозы до 875 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата.

Хотя многие штаммы пневмококка (до 30- 50 %) и H.influenzae устойчивы к макролидам в странах Западной Европы, результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности макролидов, сопоставимой с другими антибактериальными препаратами, в том числе амоксициллином и амоксициллином/клавуланатом. Возможным объяснением является наличие у макролидов противовоспалительных эффектов (рис. 2).

Группа В. Наиболее типичными респираторными патогенами у больных данной группы являются микроорганизмы, актуальные и для группы А, но увеличивается частота выделения грамотрицательной флоры — представителей семейства Enterobacteriaceae: K.pneumoniae, E.coli, Proteus spp., Enterobacter spp. Факторы риска инфицирования синегнойной палочкой отсутствуют.

Препаратами выбора являются амоксициллин/клавуланат и респираторные фторхинолоны. Левофлоксацин и моксифлоксацин высокоактивны в отношении S.pneumoniae и H.influenzae и создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, намного превышающие МПК для данных возбудителей, а также обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных палочек (моксифлоксацин, кроме P.aeruginosa ).

Предпочтительный путь введения пероральный, при необходимости возможно и парентеральное введение этих препаратов.

Альтернативными препаратами являются цефалоспорины III поколения (цефтриаксон и цефотаксим), также обладающие хорошей активностью в отношении потенциальных возбудителей. Преимущества цефтриаксона заключаются в возможности однократного внутримышечного введения, поэтому он может применяться в амбулаторных условиях.

Группа С. Наиболее актуальные патогены — те же, что и в группе В, но имеются и факторы риска инфицирования P.aeruginosa .

Наиболее предпочтительным антимикробным препаратом для приема внутрь является ципрофлоксацин, обладающий хорошей активностью в отношении P.aeruginosa, H.influenzae, M.catarrhalis и других грамотрицательных палочек. Недостатком является его низкая антипневмококковая активность, но у больных данной группы пневмококк выделяется редко.

Серьезную угрозу представляет рост резистентности P.aeruginosa , наблюдаемый в большинстве европейских стран. С целью преодоления возможной резистентности рекомендуется доза ципрофлоксацина 750 мг каждые 12 часов, обеспечивающая высокие концентрации препарата в сыворотке крови и бронхиальном секрете.

Левофлоксацин получил одобрение FDA (Food and Drug Administration, США) в дозе 750 мг/сут. в качестве антисинегнойного препарата, хотя клинические данные о его эффективности в настоящее время недостаточны .

При необходимости парентерального введения антибиотиков возможно применение ципрофлоксацина или антисинегнойных бета-лактамов. Как правило, они назначаются вместе с аминогликозидами, хотя убедительных данных о преимуществах комбинированной антимикробной терапии не получено .

Выбор антимикробой терапии для больных с обострениями ХОЗЛ представлен в табл. 2.

11. Какова продолжительность антимикробной терапии обострения ХОЗЛ?

Длительность антимикробной терапии при ОХОЗЛ составляет в среднем 7-10 дней. В ряде исследований показано, что эффективность 5-дневной терапии левофлоксацином и моксифлоксацином сопоставима с эффективностью 10-дневной терапии бета-лактамными антибиотиками.

Если антибиотик сначала вводился парентерально, целесообразен переход на пероральный прием антибиотиков при клинической стабилизации больного, как правило, через 3-5 дней после начала парентеральной антимикробной терапии .

12. Существуют ли другие факторы кроме собственно антимикробной активности препарата, влияющие на выбор антимикробного препарата для лечения обострения ХОЗЛ?

Результаты метаанализа 19 РКИ показали одинаковое влияние макролидов, фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата на краткосрочный прогноз у больных с бактериальным обострением хронического бронхита. При этом фторхинолоны характеризовались лучшей микробиологической эффективностью и меньшей частотой рецидивов по сравнению с макролидами, а амоксициллин/клавуланат имел наибольшее количество нежелательных лекарственных явлений (преимущественно антибиотикассоциированная диарея) .

Учитывая клиническую эквивалентность антимикробных препаратов основных классов, при выборе антимикробных препаратов, очевидно, следует ориентироваться на профиль безопасности антибиотика, а также на угрозу роста резистентности возбудителей. И с этой точки зрения широкое назначение фторхинолонов больным с нетяжелым обострением ХОЗЛ следует ограничивать, что позволит сдерживать рост резистентности к этому классу препаратов .

В то же время у ряда больных стартовая терапия фторхинолонами может быть оправдана. При сравнительном анализе эффективности различных антимикробных препаратов, выполненном методом математического моделирования, были показаны достоверно более высокая клиническая эффективность фторхинолонов (левофлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин) и высоких доз амоксициллина/клавуланата у больных с обострениями ХОЗЛ легкой / средней и тяжелой степени (89,2-90,5 % и 80,3-88,1 % соответственно). Антимикробные препараты других групп (цефаклор, азитромицин, эритромицин и кларитромицин) проявляли более низкую клиническую эффективность при обострениях легкой / средней и тяжелой степени (79,1-81,3 % и 51,8-55,6 % соответственно), которая не намного отличалась от эффективности плацебо (45,5-73,6 %) .

И хотя результаты этой работы следует воспринимать с определенной осторожностью, поскольку она выполнена методом математического прогнозирования, большая вероятность положительного клинического исхода делает эту группу препаратов достаточно привлекательной для больных с высоким риском неблагоприятного исхода. В данную категорию попадают: больные пожилого возраста (старше 65 лет); лица с ОФВ 1 < 50 % в стабильную фазу ХОЗЛ (повышается вероятность инфицирования P.aeruginosa ); пациенты с 3 и более обострениями ХОЗЛ в течение последнего года; больные, у которых имеется сопутствующая патология (особенно сердечно-сосудистые заболевания); лица, госпитализированные в отделение интенсивной терапии вследствие тяжелого обострения ХОЗЛ; пациенты с факторами риска инфицирования резистентной микрофлорой .

Выбор антимикробных препаратов с учетом профиля безопасности представлен в табл 3.

13. Каковы причины неэффективности стартовой антимикробной терапии обострения ХОЗЛ и методы их коррекции?

Примерно у 10-20 % больных стартовая эмпирическая антибактериальная терапия неэффективна. После пересмотра возможных причин неэффективности терапии, не связанных с собственно антимикробной терапией (неадекватная сопутствующая терапия, нераспознанные эмболия легочной артерии, сердечная недостаточность и т.д.) рекомендуется микробиологическое исследование мокроты, которое позволяет выделить возбудителя и определить спектр его чувствительности к антибиотикам.

Наиболее частые причины неэффективности стартовой антимикробной терапии, связанные с микробиологическими аспектами: инфицирование P.aeruginosa, S.aureus (включая штаммы, резистентные к метициллину), ацинетобактерии и другие неферментирующие микроорганизмы. Реже встречаются случаи инфицирования Aspergillus spp. (особенно у больных, длительно получающих терапию стероидами) и высокорезистентные штаммы S.pneumoniae .

Возможно также присоединение внутрибольничных респираторных инфекций, особенно у больных, находящихся на инвазивной ИВЛ .

После получения результатов микробиологического исследования проводится коррекции антимикробной терапии. Препараты, рекомендованные для лечения респираторных инфекций, вызванных известными патогенами, представлены в табл. 4.

Список литературы

1. Woodhead. M. et al. // Eur. Respir. J. — 2005. — 26: 1138-80.

2. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS // Thorax. — 1997. — 52 (Suppl. 5). — S1-S28.

3. Rodriguez-Roisin R. // Chest. — 2000. — 117 (5 Suppl. 2). — 398S-401S.

4. Anthonisen N.R. et al. // Ann. Intern. Med. — 1987. — 106. — 196-204.

5. Seemungal T.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — 157 (5 Pt 1). — 1418-22.

6. Ball P. et al. // QJM. — 1995. — 88. — 61-8.

7. O"Brien C. et al. // Thorax. — 2000. — 55. — 635-42.

8. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2006. http://www.goldcopd.org

9. Monso E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — 152. — 1316-20.

10. Rosell A. et al. // Arch. Intern . Med . — 2005. — 165 (8). — 891-7.

11. Гучев И.А., Сидоренко С.В. // Инфекции и антимикробная терапия. — 2003. — 6 (5).

12. Ноников В.Е., Ленкова Н.И. // РМЖ. — 2003. — 11 (22). — 1263-5.

13. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. — Санкт-Петербург, 1998.

14. Караулов А.В., Кокушков Д.В. // Пульмонология и аллергология. — 2005. — (3). — 61-3.

15. Sethi S. et al. // N. Engl. J. Med. — 2002. — 347. — 465-71.

16. Lieberman D. et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2001. — 20. — 698-704.

17. Seemungal T. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 200. — 1618-23.

18. Fletcher C.M. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1959. — 80. — 483-94.

19. Fletcher C., Peto R., Tinker C., Speizer F.E. The natural history of chronic bronchitis and emphysema. — New York; Toronto: Oxford University Press, 1976.

20. Kanner R.E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — 164. — 358-64.

21. Donaldson G.C. et al. // Thorax. — 2002. — 57. — 847-52.

22. Wilkinson T.M.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — 167. — 1090-5.

23. Banerjee D. et al. // Eur. Respir. J. — 2004. — 23. — 685-91.

24. Bhowmik A. et al. // Thorax. — 2000. — 55. — 114-20.

25. Hill A.T. et al. // Am. J. Med. — 2000. — 109. — 288-95.

26. Sin D.D., Man S.F.P. // Circulation. — 2003. — 107. — 1514-9.

27. Soler N. et al. // Thorax. — 2007. — 62. —29-35.

28. Hill A.T. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — 160. — 893-8.

29. Stockley R.A. et al. // Chest. — 2000. — 117. — 1638-45.

30. Авдеев С.Н. и соавт. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2005. — 7 (3). — 245-54.

31. Сидоренко С.В. // Consilium-medicum. — 2007. — 9 (1).

32. European Antimicrobial Resistance Surveillance System.database. www.earss.rivm.nl/PAGINA/interweb-site/home_earss.html

33. Schito G.C. // J. Antimicrob. Chemother. — 2000. — 11-15.

34. Monso E. et al. // Eur. Respir. J. — 1999. — 13. — 338-42.

35. Soler N. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — 157. — 1498-1505.

36. Eller J. et al. // Chest. — 1998. — 113. — 1542-48.

37. Saint S.K. et al. // JAMA. — 1995. — 273. — 957-60.

38. Wilson R. // Eur. Respir. J. — 2001. — 17. — 995-1007.

39. Bandi V. et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 2003. — 37. — 69-75.

40. Wilson R. et al. // Thorax. — 2006. — 61. — 337-42.

41. Dever L.L. et al. // Expert. Opin. Investig. Drugs. — 2002. — 11 (7). — 911-25.

42. Wilson R. et al. // Chest. — 2004. — 125. — 953-64.

43. Ram F.S. et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. — 2006 Apr 19. — (2). — CD004403.

44. Evans A.T. et al. // Lancet. — 2002. — 359. — 1648-54.

45. Nouira S. et al. // Lancet. — 2001. — 358. — 2020-5.

46. Практическое руководство по анти инфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчункского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Москва: Боргес, 2002.

47. Contopoulos-Ioannidisa D.G. // J. Antimicrob Chemother. — 2001 Nov. — 48 (5). — 691-703.

48. Dewan N.A. et al. // Chest. — 2000. — 117. — 662-71.

49. Siempos I.I. et al. // Eur. Respir. J. — 2007. — 29. — 1127-37.

50. Miravitlles M., Torres A. // Eur. Respir. J. — 2004. — 24. — 896-7.

51. Canut A. et al. // J. Antimicrob. Chemother. doi: 10.1093/jac/dkm228 JAC Advance Access published online on June 26, 2007.