Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ): краткая информация. Острый лимфобластный лейкоз
– злокачественное поражение системы кроветворения, сопровождающееся неконтролируемым увеличением количества лимфобластов. Проявляется анемией, симптомами интоксикации, увеличением лимфоузлов, печени и селезенки, повышенной кровоточивостью и дыхательными расстройствами. Из-за снижения иммунитета при остром лимфобластном лейкозе часто развиваются инфекционные заболевания. Возможно поражение ЦНС. Диагноз выставляется на основании клинических симптомов и данных лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, радиотерапия, пересадка костного мозга.
Лечение и прогноз при остром лимфобластном лейкозе
Основой терапии являются химиопрепараты. Выделяют два этапа лечения ОЛЛ: этап интенсивной терапии и этап поддерживающей терапии. Этап интенсивной терапии острого лимфобластного лейкоза включает в себя две фазы и длится около полугода. В первой фазе осуществляют внутривенную полихимиотерапию для достижения ремиссии. О состоянии ремиссии свидетельствуют нормализация кроветворения, наличие не более 5% бластов в костном мозге и отсутствие бластов в периферической крови. Во второй фазе проводят мероприятия для продления ремиссии, замедления или прекращения пролиферации клеток злокачественного клона. Введение препаратов также осуществляют внутривенно.
Продолжительность этапа поддерживающей терапии при остром лимфобластном лейкозе составляет около 2 лет. В этот период больного выписывают на амбулаторное лечение, назначают препараты для перорального приема, осуществляют регулярные обследования для контроля над состоянием костного мозга и периферической крови. План лечения острого лимфобластного лейкоза составляют индивидуально с учетом уровня риска у конкретного больного. Наряду с химиотерапией используют иммунохимиотерапию , радиотерапию и другие методики. При низкой эффективности лечения и высоком риске развития рецидивов осуществляют трансплантацию костного мозга . Средняя пятилетняя выживаемость при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе в детском возрасте составляет 80-85%, во взрослом – 35-40%. При Т-лимфобластном лейкозе прогноз менее благоприятен.
От которого можно излечиться, обратившись ко врачу. Чтобы сделать это вовремя, необходимо знать о заболевании всё до мельчайших подробностей.
Что такое острый лимфобластный лейкоз?
Острая лимфобластная форма считается самой распространённой среди (примерно 80%).
Наиболее часто она поражает мальчиков в возрасте до 6 лет и юношей, девочки болею в несколько раз реже.
При лимфобластном лейкозе поражаются лимфатические узлы, костный мозг, вилочковая железа и внутренние органы, например, селезёнка.
Если заболевание рецидивирует после химической терапии, в его процесс вовлекается центральная нервная система.
По сути, лимфобластный лейкоз является злокачественной болезнью системы кроветворения, которая характеризуется быстрым и бесконтрольным разрастанием лимфобластов (незрелые лимфоидные клетки).
Причины возникновения
Точные причины заболевания не установлены. В настоящее время учёные могут выделить только провоцирующие острый лимфобластный лейкоз факторы , к которым относят:
- Инфекционные болезни, перенесённые в грудном возрасте.
- Перенесённые химиотерапии, лучевые терапии и лечение ионизирующей радиацией.
- Мертворождение, которое было у матери ранее.
- Биологические мутагены и их негативное влияние на беременную женщину.
- Вес ребёнка при рождении больше 4 кг.
- Генетические патологии ребёнка, например, синдром Дауна, иммунодефицит и подобные.
- Наличие злокачественных новообразований в семейном анамнезе.
Учёные считают, что заболевание развивается из-за сочетания нескольких перечисленных факторов, а также предрасположенности к нему.
Симптомы и признаки
Лимфобластный лейкоз характеризуется наличием определённых синдромов:
- Интоксикационного. Характеризуется обычными признаками интоксикации, то есть слабостью, лихорадкой и быстрой потерей веса.
- Гиперпластического. Периферические лимфатические узлы увеличиваются, при ощупывании выявляются болезненные конгломераты плотной текстуры. Суставы болят и отекают, наблюдается боль в костях и переломы последних. Если инфильтрат проник в печень и селезёнку, появляются сильные боли в области живота.
- Анемического. Кожа приобретает болезненную бледность, слизистые рта кровоточат, появляется тахикардия и геморрагический синдром (кровавая рвота, кровоизлияния, экхимозы).
Также наблюдаются индивидуальные симптомы. Так, у мальчиков могут увеличиваться и болеть яички, почки. Часто наблюдаются обширные кровоизлияния в сетчатку и лёгочную ткань. Появляется дыхательная недостаточность, отёчность зрительного нерва. На кожных покровах могут появляться элементы инфильтрационного характера, которые болят при пальпации.
Диагностика
Диагностирование начинается со сбора анамнеза, в том числе семейного, и анализа признаков. После назначают анализы и обследования:
- Общий и биохимический анализы крови. Показывают уровень гемоглобины, лейкоцитов и эритроцитов, наличие тромбоцитопении, поражения почек и печени. Также в крови обнаруживаются миелоциты и метамиелоциты, если отсутствует промежуточная форма созревания.
На фото изображена картина крови при остром лимфобластном лейкозе
- Миелограмму. Проводится в 3 этапа. Сначала берётся анализ на морфологию цитологии, показывающий гиперклеточность костного мозга и инфильтрацию бластными клетками. Затем проводится цитохимический анализ, а после него - иммунофенотипирование, чтобы определить тип клеток.
- Спинномозговую пункцию, показывающую наличие поражения ЦНС лейкозными клетками.
- УЗИ. Определяет степень увеличения лимфатических узлов и размеры поражённых органов.
- Рентген груди, чтобы посмотреть, увеличен ли средостений.
Если пациенту назначают химиотерапию, проводят дополнительные анализы, например, анализы мочи, ЭКГ и ЭхоКГ.
Лечение
Основное заключается в химиотерапии, которая делится на три этапа:
- Индукцию. По длительности занимает примерно несколько недель, проводится до достижения устойчивой ремиссии. Представляет собой химиотерапию с использованием цитостатиков. Лекарства разрушают лейкемические клетки, восстанавливают кроветворение. В качестве препаратов могут использоваться винкристин, глюкокортикостероиды, аспарагиназ, антрациклин и другие. Статистика показывает, что в более 85% случаев удаётся добиться стойкой ремиссии.
- Консолидацию. Длится до нескольких месяцев. Направлена на уничтожение оставшихся патогенных клеток. Наиболее часто назначают приём метотрексата, 6-меркаптопурина, винкристина, преднизолона, цитарабина, аспарагиназа и других препаратов. Чтобы увеличить эффект, советуют вводить препараты внутривенно.
- Поддерживающую терапию . Длительность составляет несколько лет. Терапия направлена на поддержание ремиссии, устранение риска рецидива. Пациенту назначают 6-меркаптопурин и метотрексат.
В зависимости от реакции на лечение, возраста пациента и сопутствующих заболеваний могут назначаться другие лекарства. Например, приём поливитаминов или антибиотиков. В редких случаях требуется пересадка костного мозга.
- Профилактика Острого лимфобластного лейкоза
- К каким докторам следует обращаться если у Вас Острый лимфобластный лейкоз
Что такое Острый лимфобластный лейкоз
Острый лимфобластный лейкоз - это группа гетерогенных злокачественных новообразований из клеток - лимфоидных предшественников (лимфобласты), имеющих определенные генетические и иммунофенотипические характеристики.
Острые лимфобластные лейкозы самые распространённые лейкозы в детском и юношеском возрасте. Пик заболеваемости приходится на возраст от 1 года до 6 лет. Протекают с поражением костного мозга, лимфатических узлов, селезёнки, вилочковой железы, а также других органов.
Что провоцирует Острый лимфобластный лейкоз
В генетической основе развития острого лимфобластного лейкоза лежат изменения в структуре хромосом, т.е. хромосомные аберрации. При лейкозах выделяют специфические или первичные и неспецифические хромомомнве аберрации. К первичным принято относить транслокации, делеции, инверсии, амплификации участков хромосом, содержащих онкогены, гены клеточных рецепторов, гены ростовых факторов. Подобные изменения способны образовывать новые последовательности ДНК и появление новых свойств у клетки, образование специфического клона. Вторичные хромосомные аберрации появляются на стадии опухолевой прогрессии в результате изменений сформировавшегося клона. Причем схожие аберрации могут наблюдаться при различных вариантах лейкозов. Так, филадельфийская хромосома может выявляться как при острых, так и при хронических лейкозах .
Причины развития острого лимфобластного лейкоза у детей до сих пор точно не установлены, однако имеются данные о большом значении инфекционных заболеваний в младенческом возрасте, воздействию различных физических (например, рентгенодиагностика, лучевая терапия, ионизирующая радиация), действие химических мутагенов. при воздействию бензола, среди больных, получавших цитостатические иммунодепрессанты (имуран, циклофосфан, лейкаран, сарколизин, мустарген и др.), биологических (вирусных) мутагенов на организм матери во время беременности. Доказана также связь между многими врожденными хромосомными аномалиями и развитием острого лейкоза.
Патогенез (что происходит?) во время Острого лимфобластного лейкоза
В костном мозге, периферической крови и в других органах обнаруживаются опухолевые клетки типа лимфобластов с СИК-положительными гранулами в цитоплазме, не дающие реакций на пероксидазу, эстеразы и не содержащие липиды.
В 2/3 случаев в опухолевых клетках обнаруживаются цитогенетические нарушения в виде полиплоидии, филадельфийской хромосомы и реципрокной транслокации между хромосомами.
Цитогенез острого лимфобластного лейкоза связан с предшественниками T- и B-лимфоцитов. На T-клеточные лейкозы в странах Европы приходится 10-15 % наблюдений. Преобладают B-клеточные лейкозы.
Руководствуясь иммунологическими фенотипами опухолевых клеток, выделяют несколько форм лимфобластного лейкоза, что имеет значение для выбора терапии и прогноза. Преобладающие B-лимфобластные лейкозы представлены ранним, промежуточным и поздним вариантами, отличающимися по экспрессии параглобулина CD10, поверхностного иммуноглобулина и активности терминальной диоксинуклеотидтрансферазы. Маркерами T-лимфобластного лейкоза являются антигены CD7 и T-рецепторов.
Симптомы Острого лимфобластного лейкоза
Различают два типа течения острого лимфобластного лейкоза : В-линейный и Т-линейный, в зависимости от типа клеток - лимфоидных предшественников.
Все лейкоциты в организме человека делятся на 2 типа - гранулоцитарные и агранулоцитарные (зернистые и незернистые), эти две группы, в свою очередь, подразделяются на эозинофилы, базофилы, нейтрофилы (гранулоцитарные), и лимфоциты (В- и Т-типа) и моноциты (агранулоцитарные). В процессе созревания и развития (дифференцировки) все клетки проходят несколько этапов, первым из которых является бластный этап (лимфобласты). Из-за поражения костного мозга опухолью, лимфоциты не успевают достаточно развиться для того, чтобы полноценно исполнять свои защитные функции. По большей части, при остром лимфобластном лейкозе поражаются В-лимфоциты (примерно в 85% случаев), отвечающие за образование антител в организме.
Клинические признаки острого лимфобластного лейкоза
- Синдром интоксикации - слабость, лихорадка, недомогание, потеря веса. Лихорадка может быть связана и с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией, особенно у детей с нейтропенией (менее 1500 нейтрофилов в 1 мкл).
- Гиперпластический синдром - увеличение всех групп периферических лимфоузлов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к их увеличению, что может проявляться болями в животе. Могут появиться боль и ломота в костях из-за лейкемической инфильтрации надкостницы и суставной капсулы и опухолевого увеличения объема костного мозга. При этом на рентгенограммах можно обнаружить характерные для лейкемической инфильтрации изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов.
- Анемический синдром - бледность, слабость, тахикардия, кровоточивость слизистых полости рта, геморрагический синдром на коже, бледность. Слабость возникает в результате анемии и интоксикации.
- Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) и приводит к появлению петехий, экхимозов на коже и слизистых, кровоизлияниям, мелене, рвоте с кровью.
- У мальчиков может обнаруживаться инициальное увеличение яичек (5-30% случаев первичного ОЛЛ). Это безболезненные, плотные, одно- или двусторонние инфильтраты. Особенно часто это бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ.
- Дыхательные нарушения , связанные с увеличение лимфоузлов средостения, которые могут привести к дыхательной недостаточности. Этот признак характерен для Т-линейного ОЛЛ.
- Могут появиться кровоизлияния в сетчатку глаза , отек зрительного нерва . При офтальмоскопии могут обнаруживаться лейкемические бляшки на глазном дне.
- Из-за сильно сниженного иммунитета любое повреждение кожи является очагом инфекции, могут появиться паронихии , панариции , инфицированные укусы насекомых и следы инъекций .
Достаточно редкими осложнениями могут являться поражения почек в результате инфильтрации (клинические проявления могут и отсутствовать) и выпотной перикардит из-за нарушения лимфооттока между эндокардом и эпикардом.
Диагностика Острого лимфобластного лейкоза
Для постановки диагноза острого лимфобластного лейкоза содержание бластных клеток в костном мозге должно быть больше 30%. Если содержание бластных клеток в крови превышает 30%, диагноз может быть поставлен и без исследования костного мозга.
Лечение Острого лимфобластного лейкоза
Существует несколько различных способов лечения пациентов с взрослым ОЛЛ.
Некоторые способы лечения являются стандартными (применяются в настоящее время), а некоторые новые способы лечения проходят клинические испытание. Клиническое испытание - это исследовательское изучение, целью которого является улучшение стандартного способа лечения или получение информации о результатах новых способов лечения онкобольных. Если клинические испытания показывают, что новый способ лечения лучше, чем стандартный, новый способ лечения может впоследствии стать стандартным способом лечения. Пациенты также могут принимать участие в клинических испытаниях. В некоторых клинических испытаниях могут принимать участия только пациенты, которые не проходили никакого лечения.
Лечение взрослого острого лимфобластного лейкоза обычно проходит в два этапа.
Этапы лечение взрослого острого лимфобластного лейкоза:
- Ремиссионо-индукционная терапия. Цель данного этапа лечения - уничтожить лейкозные клетки в крови и костном мозгу и достичь ремиссии.
- Постремиссионная терапия. Это второй этап лечения. Начинается сразу, как только удается достичь ремиссии. Цель постремиссионной терапии - уничтожить оставшиеся лейкозные клетки, которые могут быть и не активными, но впоследствии могут начать расти и это приведет к рецидиву. Этот этап называется также продолжением ремиссионнной терапии.
Лечебно-профилактическая терапия центральной нервной системы обычно проводится на каждом этапе лечения. Из-за того, что химиотерапевтические препараты принимаются перорально или делаются инъекции внутривенно, лекарственное вещество часто не может уничтожить лейкозные клетки, попавшие в ЦНС - центральную нервную систему (мозг и спинной мозг). Лейкозные клетки находят «убежище» (прячутся) в центральной нервной системе. Интратекальная химиотерапия и радиационная терапия могут уничтожить лейкозные клетки, попавшие в ЦНС, и тем самым предотвратить рецидив заболевания. Такой вид лечения называется лечебно-профилактическая терапия ЦНС.
На сегодняшний день существует четыре стандартных способа лечения:
Химиотерапия
Химиотерапия - способ лечения онкологических заболеваний сильнодействующими химиотерапевтическими препаратами. Химиотерапевтические препараты способны остановить и уничтожить рост раковых клеток, предотвратить их отделение и проникновение в другие ткани и органы. При химиотерапии лекарства могут приниматься перорально (в виде таблеток, капсул) или вводятся внутривенные или внутримышечные инъекции. Лекарственное вещество попадает в кровоток, распространяется по организму и поражает раковые клетки (систематическая химиотерапия). Если химиотерапевтические препараты вводятся непосредственно в позвоночник (интратекальная химиотерапия), орган или полость (например, брюшную), лекарственное вещество поражает главным образом раковые клетки в данных участках (региональная химиотерапия). Комбинированная химиотерапия - лечения, при котором используется более одного противоракового химиотерапевтического препарата. Способ применения химиотерапии зависит от вида и стадии онкологического заболевания.
Интратекальная химиотерапия может применяться при лечении взрослого ОЛЛ, который имеет тенденцию к распространению в мозг и спинной мозг. Терапия, применяемая во избежание распространения раковых клеток в организме и их проникновения в мозг или спинной мозг, называется лечебно-профилактическая терапия ЦНС. Интратекальная химиотерапия проводится в сочетании с обычной химиотерапией, при которой лекарственные препараты принимаются перорально или в виде инъекций.
Интратекальная химиотерапия. Противоопухолевые средства вводятся в интратекальную полость позвоночного канала, где находится цереброспинальная жидкость (ЦСЖ показана голубым на рисунке). Существует два разных способа введения химиотерапевтических препаратов. Первый способ, изображен в верхней части рисунка, лекарственный препарат вводиться в резервуаре Оммайя. (Выпуклый контейнер, который вводят в желудочки мозга. Контейнер удерживает основную часть лекарственного препарата, чтобы лекарственное вещество могло медленно поступать в мозг через маленькие трубочки). Другой метод, показан в нижней части рисунка, лекарственный препарат вводится непосредственно в цереброспинальную жидкость в позвоночный столб на уровне поясницы. Процедура проводиться под местным наркозом.
Лучевая терапия
Лучевая терапия - это способ лечения онкозаболевания, при котором используются жесткое рентгеновское излучение или другие виды радиационных излучений для уничтожения раковых клеток или предотвращения роста раковых клеток. Существует два вида лучевой терапии. Лучевая внешняя терапия - специальный аппарат фокусирует радиационное излучение в области опухоли. Лучевая внутренняя терапия - применение радиоактивных веществ, герметично запакованных в иголки, капсулы, стержни или катетеры, которые размещаются непосредственно в или возле опухоли. Лучевая внешняя терапия может применяться для лечения взрослого ОЛЛ, который имеет тенденцию к распространению в мозг и спинной мозг. Это называется лечебно-профилактическая терапия ЦНС.
Химиотерапия с последующей трансплантацией стволовых клеток
Перед трансплантацией стволовых клеток проводят химиотерапию. Трансплантация стволовых клеток применятся для замещения аномальных кровообразующих клеток полноценными. Стволовые клетки (незрелые клетки крови) берутся из крови или костного мозга пациента или донора, замораживаются и сохраняются. По завершении курса химиотерапии сохраненные стволовые клетки размораживают и вводят пациенту в виде инфузий стволовых клеток. Пересаженные стволовые клетки приживаются и помогают восстановить клетки костного мозга, продуцирующие клетки крови.
Терапия ингибитором тирозин киназы
Противораковые лекарственные препараты, называемые ингибиторами тирозин киназы, используются для лечения некоторых видов взрослого ОЛЛ. Препарат блокирует фермент, тирозин киназа, который способствует развитию из стволовых клеток большого количества лейкоцитов (гранулоцитов или бластных клеток). На сегодняшний день применяются два таких препарата Иматиниб (Гливек) (imatinib mesylate) (Gleevec) и Дасатиниб.
Некоторые новые способы лечения проходят клинические испытания.
Этот раздел описывает виды лечения, которые находятся на стадии клинических испытаний. Невозможно рассказать обо всех новых способах лечения, которые изучаются. Информация о клинических испытаниях доступна на сайте NCI
Биологическая терапия
Биологическая терапия - это способ лечения, который задействует иммунную систему пациента в борьбе с онкологическим заболеванием. Вещества, которые вырабатываются в организме или которые синтезируются в лаборатории, используются для стимулирования или восстановления природных механизмов защиты и борьбы с онкозаболеваниями. Такой вид лечения онкозаболевания также называется биотерапией или иммунотерапией.
Пациенты также могут принимать участие в клинических испытаниях.
Для некоторых пациентов участие в клинических испытаниях - это наилучший выбор. Клинические испытания являются частью исследовательского процесса. Цель проведения клинических испытаний установить: является ли новый способ лечения безопасным и эффективным или более лучшим, чем стандартный способ лечения.
Многие из нынешних стандартных способов лечения основаны на результатах раннее проведенных клинических испытаний. Пациенты, принимающие участие в клинических испытаниях, могут получать стандартное лечение или проходить курс нового способа лечения.
Пациенты, которые принимают участие в клинических испытаниях, вносят большой вклад в исследования и помогают улучшить способ лечения рака в будущем. Даже, если результаты клинических испытаний не свидетельствуют об эффективности нового способа лечения, но они часто дают ответы на очень важные вопросы и помогают продвигать исследования на шаг вперед.
Пациенты могут участвовать в клинических испытаниях перед, во время и после того, как они начали проходить курс лечения.
В некоторых клинических испытаниях могут принимать участие только пациенты, которые не проходили никакого лечения. Пациенты, у которых заболевание не поддается лечению, также могут участвовать в клинических испытаниях. Существуют также клинические испытания, которые исследуют новые способы предотвращения рецидива или устранения побочных эффектов, возникающих вследствие лечения рака.
Проведение повторного обследования.
Некоторые анализы, которые были сделаны для диагностики рака или стадии или формы заболевания могут быть сделаны повторно. Иногда анализы проводятся повторно, чтобы проследить за эффективностью лечения. Решение о продолжении, изменении или прекращении лечения основывается на результатах этих анализов.
Некоторые анализы необходимо делать время от времени и после окончания лечения. Результаты анализов могут показать изменение состояния пациента или наличие рецидива заболевания. Иногда такие анализы называют контрольными.
Одним из заболеваний онкологического происхождения среди детей является острый лимфобластный лейкоз.
Его доля составляет 80% от количества случаев заболеваний системы кроветворения. Согласно статистике, мальчики страдают чаще, чем девочки. Пик болезни приходится на возраст от одного до шести лет.
У взрослых заболевание встречается намного реже. Что такое острый лимфобластный лейкоз? Это раковое заболевание системы кроветворения, которое характеризуется неконтролируемой пролиферацией незрелых лимфоидных клеток.
У детей ОЛЛ развивается первично, в то время как у взрослых является клиническим осложнением лимфоцитарного лейкоза хронического характера. По симптоматике острый лимфоцитарный лейкоз схож с другими видами лейкоза. Отличием является поражение оболочки головного и спинного мозга. Лечение острого лимфобластного лейкоза осуществляется специалистами в областях гематологии и онкологии.
Причины развития заболевания
Основная причина острого лимфобластного лейкоза – образование ракового клона (группы злокачественных клеток, которые обладают способностью к бесконтрольному размножению).
Клон возникает из-за хромосомных аберраций:
- транслокации – обмен участков между двумя хромосомами;
- делеции – представляет собой утрату участка хромосомы;
- инверсии – переворот участка хромосомы;
- амплификации – образование копий участков хромосом.
Предполагается, что генетическое нарушение, вызывающее образование ОЛЛ, возникает внутриутробно. Но для завершения формирования ракового клона необходимы дополнительные обстоятельства внешнего происхождения.
Факторы риска
Одним из факторов риска развития данной патологии считается лучевое воздействие: проживание в области повышенного уровня ионизирующей радиации, радиотерапия при лечении других раковых заболеваний, многочисленное рентгенологическое исследование (в том числе внутриутробное).
Уровень связи доказанность присутствия зависимости между разнообразными воздействиями, развитие острого лимфобластного лейкоза отличаются.
Связь между радиотерапией и лейкозами считается доказанной на сегодняшнее время. Риск развития ОЛЛ после лучевого воздействия составляет около десяти случаев из ста. У восьмидесяти людей заболевание возникает в последующие десять лет после завершения курса радиотерапии.
Взаимосвязь рентгенологических исследований и ООЛ остается предположением. Достоверного статистического подтверждения теории нет.
Специалисты говорят о возможной связи между острым лимфобластным лейкозом и инфекционными болезнями. Пока не выявили вирус ОЛЛ.
Есть две теории:
- Острый лимфобластный лейкоз образуется одним пока неизвестным вирусом, но само заболевание развивается только при условии наличия предрасположенности.
- Причиной возникновения ОЛЛ могут быть разнообразные вирусы, риск образования лейкоза у детей повышен при недостаточных контактах с патогенными микроорганизмами в период раннего возраста.
Данные две теории не доказаны, так как достоверные сведения о связи лейкозов и вирусных заболеваний получены только для группы лейкозов взрослых пациентов, которые проживают в странах Азии.
Вероятность образования ОЛЛ может повышаться при контактах матери в период беременности с некоторыми веществами токсического происхождения, также при генетических аномалиях (синдром Дауна, анемия Фанкони, синдром Швахмана, синдром Клайнфельтера, нейрофиброматоз), и при генетической расположенности. Некоторые ученые отмечают влияние курения.
Симптомы
Развитие острого лимфобластного лейкоза происходит стремительно. На момент постановки диагноза общая масса лимфобластов в организме человека составляет около трех процентов от массы тела больного. Это обуславливается пролиферацией раковых клеток в течение двух-трех предыдущих месяцев. Число клеток на протяжении недели может удвоиться. Существует несколько синдромов, которые являются характерными для заболевания острый лимфобластный лейкоз:
Интоксикационный. Симптомы синдрома проявляются так ⏤ слабость, утомляемость, лихорадка и потеря в весе. Повышенная температура может быть как из-за основного заболевания, так и из-за инфекционных осложнений.
- Гиперпластический синдром. Этот синдром может проявляться увеличенными лимфатическими узлами, увеличенной печенью и селезенкой (результат лейкемической инфильтрации паренхимы органов). При увеличенных органах могут возникать боли в области живота. При инфильтрации надкостницы, тканей суставных капсул и увеличении объема костного мозга могут проявляться костно-суставные боли.
- Анемический синдром. При наличии такого синдрома встречается такая симптоматика: головокружение, слабость, побледнение кожи и учащение сердечного ритма.
- Геморрагический синдром. Признаками данного синдрома могут стать петехии и экхимозы, образующиеся на коже и слизистой. Также легко возникающие обширные подкожные кровоизлияния при ушибах могут свидетельствовать о наличии геморрагического синдрома. Наблюдается повышенная кровоточивость из царапин и рак, носовые и десневые кровотечения. У некоторых пациентов отмечаются желудочно-кишечные кровотечения, которые сопровождаются дегтеобразным стулом и рвотой с кровью.
- Инфекционный синдром. Иммунные нарушения при ОЛЛ могут проявляться постоянным инфицированием ран и царапин. Развиваются разнообразные инфекции бактериального, вирусного и грибкового характера. При увеличенных лимфатических узлах средостения наблюдается нарушенное дыхание, обусловленное уменьшением легких в объеме.
Если в патологический процесс вовлечена центральная нервная система, то выявляется положительная менингеальная симптоматика, а также признаки повышенного внутричерепного давления (отеки дисков зрительных нервов, тошнота и рвота, сопровождающаяся головной болью). В некоторых случаях пораженность центральной нервной системы при ОЛЛ протекает без видимых симптомов и определяется только после исследований цереброспинальной жидкости.
У больных на коже и слизистых оболочках возникают багрово-синие инфильтраты. У мальчиков могут появиться инфильтраты в яичках. В некоторых случаях острого лимфобластного лейкоза наблюдается выпотной перикардит и нарушенная функция почек.
При учете особенностей клинических симптомов выделяют четыре периода развития ОЛЛ:
- Начальный. Продолжительность составляет от одного до трех месяцев. Преобладают неспецифические признаки в виде утомляемости, вялости, ухудшении аппетита и нарастающей бледности кожи. Возможны боли в области живота, головные и костные боли.
- Период разгара. Проявляются все перечисленные синдромы.
- Период ремиссии. Характеризуется исчезновением всей симптоматики.
- Терминальный период. Происходит ухудшение состояния пациента, часто завершающееся летальным исходом.
Диагностика
Диагноз при остром лимфобластном лейкозе выставляют при учете клинической симптоматики, результатов данных миепограммы и периферической крови. В периферической крови больных ОЛЛ обнаруживается анемия, повышение СОЭ, тромбоцитопения и изменение в количестве лейкоцитов. Количество лимфобластов составляет более двадцати процентов от общего числа лейкоцитов. Число нейтрофилов понижено, а в миелограмме выявляется преобладание бластных клеток и определяется угнетение нейтрофильных, эритроидных и тромбоцитархных ростков.
Программа обследования при болезни острого лимфобластного лейкоза состоит из следующих методов:
- люмбальной пункции (с целью исключения нейролейкоза);
- УЗИ органов брюшной полости (для определения состояния паренхиматозных органов и лимфоузлов);
- Рентгенографии грудной клетки (с целью обнаружения увеличенных лимфатических узлов средостения);
- Биохимического анализа крови (для выявления нарушений почечных и печеночных функций);
- Дифференциального анализа (проводится при тяжелых инфекционных заболеваниях).
Лечение лейкоза
Специалисты выделяют два вида лечения острого лимфобластного лейкоза:
- Интенсивная терапия. Этап состоит из двух фаз, которые длятся около шести месяцев. При первой фазе осуществляется внутривенная полихимиотерапия с целью достижения ремиссии. О состоянии ремиссии свидетельствует нормализация кроветворения, присутствие не более пяти процентов бластов в костном мозге, и отсутствие их в периферической крови. При второй фазе проводится мероприятие с целью продления ремиссии, прекращения или замедления пролиферации клеток ракового клона. Препараты вводятся внутривенно.
- Поддерживающая терапия. Длительность терапии при заболевании острый лимфобластный лейкоз составляет приблизительно два года. Больной проходит лечение амбулаторно, ему назначаются лекарственные препараты для перрорального приема и осуществляются регулярные обследования, с целью контроля состояния периферических кровотоков и костного мозга.
План лечения при остром лимфобластном лейкозе составляется в индивидуальном порядке, учитывая уровень риска у каждого пациента.
Вместе с химиотерапией могут использоваться и другие методики: иммунотерапия, радиотерапия и пр. При недостаточной эффективности лечения и большом риске развития рецидивов осуществляется трансплантация костного мозга.
На сегодняшний день выделяют три стандартных способа лечения:
- Химиотерапия – один из способов лечения раковых заболеваний с помощью сильнодействующих химиотерапевтических лекарственных средств. Данные лекарственные средства могут останавливать и уничтожать рост злокачественных клеток и предотвращать их отделение и проникновение в органы и ткани. При химиотерапии препараты могут приниматься пероррально или вводиться внутривенно/внутримышечно. Благодаря тому, что лекарство попадает в кровоток и распространяется по всему организму, оно способно поразить все злокачественные клетки.
Интратекальная химиотерапия применяется во время лечения взрослого с Острым лимфобластным лейкозом, имеющего тенденцию распространения в спинной мозг. Интратекальная терапия применяется в комплексе с обычной химиотерапией.
- Лучевая терапия – способ лечения ракового заболевания, использующее специальное рентгеновское излучение или другие разновидности излучений радиации с целью уничтожения злокачественных клеток и предотвращения их роста. Разделяют два вида данной терапии: лучевую внешнюю терапию и внутреннюю.
Внешняя терапия представляет собой фокусировку радиационного излучения специальным аппаратом в области новообразования. Внутренняя терапия подразумевает применение радиоактивных препаратов, герметично упакованных в капсулы, иголки, катетеры, и размещающихся непосредственно в самом новообразовании. Лучевая внешняя терапия применяется при лечении взрослого Острым лимфобластным лейкозом, имеющего тенденцию к распространению в спинной мозг.
- Биологическая терапия – вид лечения, активизирующий иммунную систему больного для борьбы с раком. Вещества, вырабатываемые в организме или синтезируются в лабораториях, используются для стимулирования или восстановления естественного механизма защиты и борьбы со злокачественными заболеваниями.
Прогноз
В основу прогноза острого лимфобластного лейкоза входит время, которое пациент проживет после курса лечения без рецидива. Если рецидива не возникло на протяжении пяти лет после завершения лечения, то пациент считается выздоровевшим.
Детский лимфобастный лейкоз хорошо поддается лечению, с применением современных протоколов, пятилетняя выживаемость составляет 90%.
На прогноз могут влияют факторы:
- возраст пациента;
- уровень лейкоцитов в крови;
- возникновение рецидивов.
Пятилетняя выживаемость детей возрастной категории 2-6 лет в полтора раза больше, чем остальных пациентов. Прогноз грудных детей, часто неблагоприятен. Выживаемость на протяжении пяти лет среди людей пожилого возраста составляет 55%.
Острый лимфобластный лейкоз
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - это группа клинически гетерогенных клональных злокачественных новообразований из клеток - лимфоидных предшественников, которые обычно имеют определенные генетические и им- мунофенотипические характеристики. Вторичные аномалии клеточной диф-
ференцировки, пролиферации или того и другого приводят к увеличению продукции и накопления лимфобластов в костном мозге и инфильтрации лимфатических узлов и паренхиматозных органов. При отсутствии лечения ОЛЛ быстро становится фатальным заболеванием. Более 80% всех лейкемий у детей имеют лимфоидное происхождение, из них 80% составляют опухоли из предшественников В-лимфоцитов, 1% - состоят из зрелых В-клеток, около 15% происходя! из Т-лимфоцитов и менее 5% имеют неопределенное клеточное происхождение.
Лейкемия была впервые выделена как отдельное заболевание еще в 1845г. Нейман обнаружил, что именно костный мозг отвечает за продукцию красных и белых клеток крови, а Эрлих открыл технологию цитологического окрашивания, что позволило начать исследования как нормальных, так и опухолевых клеток костного мозга. Первые клинические наблюдения до начала эры химиотерапии показали, что все пациенты с острым лейкозом погибают в течение первых двух лет от постановки диагноза.
ОЛЛ является самым частым онкологическим заболеванием детского воз раста и составляет приблизительно 25% от всех злокачественных ново-
образований в педиатрии. Заболеваемость в развитых странах составляет при мерно 30 детей на миллион населения. Меньшая распространенность ОЛЛ отмечается в странах Африки и Средней Азии, чаще он встречается в Китае, Японии, США, Европе. Пик заболеваемости ОЛЛ у детей приходится на возраст 2,5-5 лет, чаще заболевают мальчики (соотношение 1,6:1 для В-линей-ного и 4:1 для Т-линейного ОЛЛ). К факторам, возможно способствующим вероятности развития ОЛЛ, можно отнести высокий социоэкономический статус, старший возраст матери к моменту беременности, гибель плода н анамнезе матери (возможные неблагоприятные факторы среды или генети ческая предрасположенность), пренатальную и постнатальную экспозицию к ионизирующей радиации, наличие онкологических заболеваний в семье или лейкемии у сиблинга, синдромы нестабильности хромосом (табл. 113). Однако, отсутствие жестких связей с генетическими факторами и влиянием окружающей среды привело к предположению о том, что развитие ОЛЛ про исходит в результате спонтанной мутации нормальных гемопоэтических клеток-предшественников, после чего факторы среды приводят к злокачествен ной пролиферации.
ДиагнозОЛЛ ставится на основании данных анамнеза, физикального обследования, и лабораторных показателей (анализ периферической крови, оценка миелограммы).
Клинические признаки
К основным клиническим признакам ОЛЛ относятся слабость, лихорадка, недомогание, боли в костях и/или суставах, кровоточивость со слизистых полости рта, геморрагический синдром на коже, бледность. Лихорадка обычно связана с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией, особенно у детей с глубокой нейтропенией (менее 500 ней-трофилов в мкл). Слабость возникает в результате анемии и интоксикации.
Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисо-судистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) и приводит к появлению петехий, экхимозов, кровоизлияний, мелене, рвоте с кровью. Кровотечение из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) обычно вызвано тромбоцитопенией, коагулопатией или токсическим воздействием химиотерапии на слизистую ЖКТ.
Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объема костного мозга приводят к появлению болей. При этом на рентгенограммах обнаруживаются характерные изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов. Боли могут возникать и позже, в результате остеопороза или асептического некроза. При диагностике или в процессе длительного лечения преднизолоном, метотрексатом могут возникать патологические переломы, особенно позвоночника. Боли и отеки суста-нов могут быть приняты за симптомы ревматоидного артрита или других заболеваний.
Распространение бластов в лимфатические узлы и паренхиматозные органы приводит к лимфаденопатии, увеличению печени и селезенки, проявляющихся болями в животе, расширению средостения, с развитием синдрома сдавления, увеличению яичек у мальчиков.
Инициальное увеличение яичек отмечается в 5-30% случаев первичного ОЛЛ, это безболезненные, плотные, одно- или двусторонние инфильтраты. Настоящая частота поражения яичников неизвестна, но по данным некоторых исследований она составляет от 17 до 35%. Особенно часто)го бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ.
Известны случаи значительного увеличения почек в результате лейкемим^. кой инфильтрации, при этом клинические симптомы поражения почек мо1\м отсутствовать. В процессе терапии почки могут увеличиваться из-за повышг ния уровня мочевой кислоты и других продуктов метаболизма пуринов, кото рые закупоривают почечные канальцы.
Редким осложнением является инфильтрация миокарда и выпотной пери кардит при обструкции путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом. Кардиомиопатия может развиваться позже в результате инфекционных ослож нений и применения кардиотоксичных антрациклиновых антибиотиков.
Нарушения со стороны дыхательной системы могут быть связаны с увеличенными лимфоузлами средостения или тимусом (характерными для Т-клеточ ной лейкемии), лейкемической инфильтрацией легочной ткани или кровоизлияниями в нее. Иногда сложно дифференцировать эти осложнения с инфекци онным процессом.
Наиболее частым признаком поражения глаз при ОЛЛ является кровоизлия ние в сетчатку, инфильтрация сосудов, отек соска зрительного нерва в результате нейролейкемии, тромбоцитопении, коагулопатии.
Проявлениями нейролейкемии могут быть симптомы поражения черепно-мозговых нервов, общемозговые, менингеальные симптомы.
Возможно наличие синюшных плотных безболезненных инфильтративных элементов (лейкемид) на коже. Любое повреждение кожных покровов является входными воротами инфекции, поэтому обычной находкой при диагностике могут быть паронихии, панариции, целлюлит или инфицированные укусы насекомых и следы инъекций.
Обследование
1. Общий анализ крови: количество лейкоцитов может быть нормальным,
сниженным или повышенным. Часто, но не всегда обнаруживаются блас-
тные клетки, как правило, отмечается гипорегенераторная нормохромная
анемия и тромбоцитопения.
2.Миелограмма: костномозговая пункция должна проводиться минимум из
двух точек для забора достаточного количества диагностического мате
риала (как правило, у детей это гребни задних и передних подвздошных
костей, у детей до 2 лет - пяточные кости или бугристости большеберцо-
вых костей), желательно под общей анестезией. Для диагностики необ
ходимо сделать 8-10 мазков из каждой точки, а также набрать материал
для иммунофенотипирования, цитогенетического, молекулярно-генетичес-
кого исследования бластных клеток.
3. Спинномозговая пункция: обязательное диагностическое мероприятие, которое должно проводиться специалистом в условиях седации, и при наличии в периферической крови тромбоцитов неменееЗОтыс./мкл (при
необходимости - перед пункцией провести трансфузии тромбовзвеси). Для приготовления цитопрепарата необходимо не менее 2,0 мл ликвора. Желательно, а при наличии показаний (неврологическая симптоматика) обязательно, проведение компьютерной томографии головного мозга. 4. УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства (размеры инфильтрированных паренхиматозных органов и увеличение лимфатических узлов брюшной полости), областей увеличенных лимфоузлов, яичек, органов малого таза
5. Рентгенография грудной клетки (увеличение средостения, выпотной плев
рит), рентгенография костей и суставов (при наличии показаний).
6. Биохимический анализ крови (увеличение лактат-дегидрогеназы (ЛДГ),
функция почек, печени).
7.ЭКГ,ЭхоКГ.
8. Осмотр окулиста, ЛОР-врача (глазное дно, придаточные пазухи носа).
Диагностика основана на оценке опухолевого субстрата - костного мозга,
При цитологическом исследовании миелограммы обнаруживается, как правило, гиперклеточный костный мозг, с суженными ростками нормального кроветворения и инфильтрацией бластными клетками - от 25% до тотального замещения костного мозга опухолью.
Морфологическое сходство злокачественных лимфобластов и нормальных клеток-предшественников требует определения процентного соотношения лимфобластов в мазках костного мозга, окрашенных по Романовскому-Гимза. Морфологическая классификация ОЛЛ согласно группе ФАБ (Франко-Америко-Бри-танская кооперативная Группа) на основании размеров, строения ядра, наличия включений и других признаков подразделяет бласты на группы 1_1,12 и 13. Более 90% случаев ОЛЛ у детей относится к варианту И, 5-15% к VI и менее 1% к 13. В настоящее время острый лейкоз со зрелым В-фенотипом (13) относится к группе неходжкинских лимфом, и в данном разделе не рассматривается.
Следующий обязательный этап диагностики - цитохимическое исследование, которое определяет с помощью цитохимического окрашивания принадлежность клеток к определенной линии дифференцировки. Обязательно используют окрашивание на миелопероксидазу, отрицательную в клетках, принадлежащих к лимфоидной линии дифференцировки. ШИК - реакция на гликоген помогает дифференцировать лимфоидные бласты вследствие характерного гранулярного окрашивания цитоплазмы бластных клеток. Окраска на су-дан черный положительна в миелоидных клетках с типичным расположениег" гранул, а кислая фосфатаза может выявляться при Т-клеточной лейкемии.
Одним их основных исследований, определяющих клеточную принадлежносп бластной популяции и прогноз заболевания, является иммунофенотипирование. Специфические особенности наличия поверхностных и цитоплазматичес-ких антигенов Т- и В-лимфоцитов используются в качестве маркеров для идентификации и классификации происхождения и стадии дифференцировки лим-фопролиферативных заболеваний. Использование панели моноклональных антител к кластерам дифференцировки и определение процентного соотношения их экспрессии в бластной популяции, позволяет указать к какой (Т или В) линии относится лейкемический клон у данного больного. В таблицах 114 и 115 приводятся основные кластеры дифференцировки (claster designation, CD), характерные для костномозговых клеток-предшественников Т и В линии. По результатам иммунофенотипирования бластных клеток строится диагноз ОЛЛ согласно современной классификации (таблица 116). Разделение лимфоблас-тов при ОЛЛ на гетерогенные группы соответственно стадиям созревания и иммунологическим поверхностным маркерам и в настоящее время остается важным прогностическим фактором.
Иммунологическое исследование традиционно применялось для определения клеточной линии при ОЛЛ. Со временем стало возможно на основании данных иммунофенотипирования выделять подгруппы ОЛЛ с разным клиническим поведением. Для ОЛЛ В-линии факторами определения тактики лечения являются возраст, инициальный лейкоцитоз и цитогенетические аномалии. Для Т-клеточного ОЛЛ нет признаков, влияющих на выбор терапии, он сам по себе является прогностически неблагоприятным и требует более интенсивного ле- чения. Как правило, для него характерны более старший возраст, наличие экстрамедуллярного поражения и высокий лейкоцитоз. У некоторых больных возможно присутствие на опухолевых клетках и Т и В-клеточных маркеров одновременно (CD2+ и CD19+). При изучении этого явления группа CCG показала, что такие пациенты имеют хорошие прогностические показатели, выход в ремиссию и бессобытийную выживаемость. «Общий» антиген (CALLA, CD10+) экспрессируется на нормальных лимфоидных предшественниках и на нейтрофилах. Наличие его на бластных клетках при ОЛЛ является относительно благоприятным признаком, особенно в случаях коэкспрессии с CD19 и CD34 или у детей до 1 года с лейкоцитозом менее 100000/мкл. Отсутствие CD1O у детей до 1 года часто ассоциируется ct аномалией и плохим прогнозом.
Таблица 116 Иммунологическая классификация ОЛЛ (Egil,1995)
«Общий» антиген (CALLA, CD10+) экспрессируется на нормальных лимфоидных предшественниках и на нейтрофилах. Наличие его на бластных клетках при ОЛЛ является относительно благоприятным признаком, особенно в случаях коэкспрессии с CD19 и CD34 или у детей до 1 года с лейкоцитозом менее 100000/мкл. Отсутствие CD1O у детей до 1 года часто ассоциируется ct аномалией и плохим прогнозом. Некоторые авторы отмечают значение наличия CD45 - общего лейкоцитарного анти-гена (LCA), состоящего из группы высокомолекулярных протеинов, которые селективно экспрессируются на поверхности всех гемопоэтических клеток, кроме плазматических, тромбоцитов и эритроцитов. Последние исследования показали, что CD45 вовлечен в регуляцию клеточного роста и дифференцировки, В-клеточной активации и апоптоза. Отсутствие его экспрессии на бластах больных ОЛЛ является прогностически благоприятным признаком. Клетки 5-20% детей с ОЛЛ также экспрессируют и антигены миелоидной линии дифференцировки. Это является отражением либо линейного разнообразия при неопластической трансформации редких билинейных лимфо/миело-предшественников либо трансформации мультипотентной клетки-предшественницы гемопоэза. Клиническое значение этого феномена остается спорным. Исходы лечения оказались одинаковы при использовании современных протоколов лечения и по выходу в ремиссию и по EFS.
Разделение ОЛЛ по клеточным линиям имеет и фармакологическое значение. При изучении в клеточных культурах и на бластных клетках пациентов метаболизма одного из ключевых препаратов терапии ОЛЛ-метотрексата оказалось, что лейкемические лимфобласты изначально имеют повышенный уровень дигидрофолатредуктазы - фермента, инактивирующего метотрексат в клетке, причем при Т-ОЛЛ это повышение значительно больше, чем при В-линей-ном. Более того, способность аккумулировать полиглютаматы метотрексата, которые продлевают его цитотоксическое действие, больше выражена при В-линейном ОЛЛ, а при Т-ОЛЛ отмечается дефицит полиглютаматсинтетазы. С другой стороны, наличие при ОЛЛ В-линии менее 50 хромосом или транслокации с вовлечением 12-ой хромосомы приводит к снижению способности лимфобла-стов аккумулировать метотрексат. Как следствие в современных протоколах рекомендуется применение высокодозного метотрексата при Т-ОЛЛ, так как считается, что это может помочь преодолеть резистентность к нему.
В последние годы для изучения лейкемических клеток применяются цито-генетические и молекулярно-генетические методы, позволяющие оценить состояние хромосомного аппарата - количество хромосом и их структурные изменения (транслокации, инверсии, делеции). Наличие цитогенетических аномалий и ДНК-индекс (соотношение количества ДНК в лейкемических клетках и в клетках с нормальным диплоидным кариотипом) оказались значимым прогностическим фактором. Выявление клональных аномалий, характерных для клеток опухоли данного пациента, позволяет отслеживать эти клетки в динамике заболевания на молекулярно-генетическом уровне и определять минимальную резидуальную клеточную популяцию. Идентификация и молекулярная характеристика генов, регуляция или функция которых может быть повреждена в результате хромосомных изменений, приводит к пониманию молекулярных основ злокачественной трансформации.
Филадельфийская хромосома (Ph-хромосома) - цитогенетическая аномалия, характеризующаяся делецией или транслокацией 22qll. Чаще всего она обнаруживается в виде транслокации t и впервые была описана 40 лет назад мри хроническом миелолейкозе. Ph-хромосома встречается у 3-5% детей и у?5% взрослых больных ОЛЛ. В результате транслокации возникает слияние протоонкогена аЫ с 9-й хромосомы и основного пункта разрыва bcr 22 хромосомы и образование протеина р210 (210 kD). Может произойти транслокация ibl к малому пункту разрыва, в результате чего образуется белок р190 (190 kD). Если первый протеин встречается, как правило, при хроническом миелолейкозе и редко при ОЛЛ, то второй - только при ОЛЛ. 90% детей с t имеют этот гип протеина с активностью тирозинкиназы. Оба белка можно определить с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Ph+ ОЛЛ имеет плохой прогноз, выживаемость составляет 25-30% у детей и менее 20% у взрослых. Чаще это дети старшего возраста, с гиперлейкоцитозом, ОЛЛ В-линейного фенотипа (CD10+, CD19+, CD34+). Выход в ремиссию может произойти так же, как и у Ph-, но затем возникает ранний рецидив. Многие авторы подчеркивают гетерогенность данной группы пациентов. Дети младше 10 лет, с лейкоцитозом менее 25 тыс./мкл и хорошим ответом на 7 день лечения имеют 50% шанс на выживаемость. Одной из причин плохого прогноза является медленный ответ на терапию индукции почти у половины (46%) больных и высокая частота рецидивов. В плане лечения таких пациентов предпочтение отдается аллогенной ТКМ от совместимого родственного донора в первые б месяцев заболевания, что снижает риск токсической смерти и рецидива. Ауто ТКМ или ТКМ от неродственного донора не имеют преимуществ перед интенсивной химиотерапией из-за высокой частоты токсических летальных исходов.
Еще одним известным неблагоприятным фактором является наличие транслокации t. Она, как правило, встречается у детей старше 10 лет с В-линейным фенотипом (CD10+, CD19+, CD34-). Несмотря на интенсивную терапию выживаемость этих больных составляет около 40%.
Особенностью ОЛЛ у детей до 1 года является наличие такого неблагоприятного фактора как реарранжировка MLL гена. Локализующийся на хромосоме Ilq23 участок MLL гена связывается с различными протеинами, образуя транслокации t, t, t. Транслокация t выявляется у 68-81% детей до 1 года с помощью молекулярно-биологических методов (Southern blot, reverse-transcriptase PCR) и является неблагоприятным признаком.
ДНК индекс или плоидия измеряется методом проточной цитофлюориметрии. Гиперплоидия или ДНК индекс >1,16 [более 50 хромосом в опухолевой клетке] встречается у 20% пациентов старше 1 года независимо от инициального лейкоцитоза и возраста и ассоциируется с хорошим прогнозом. Определение ДНК индекса проще, чем проведение полного цитогенетического анализа, поэтому этот показатель учитывается практически во всех современных протоколах лечения ОЛЛ. Предполагают, что при этом значительно больше клеток находится в S фазе, и они более чувствительны к цитостатическим препаратам. Возможно, такие клетки лучше аккумулируют полиглютаматы метотрексата и отвечают на терапию антиметаболитами и L-аспарагиназой, поэтому для этих больных можно исключить токсическую терапию (антрациклины).
Еще одним благоприятным цитогенетическим признаком является наличие транслокации t, в результате чего образуется ген TEL/AML1. Эта транслокация встречается у 25% детей, как правило, с common-вариантом ОЛЛ. Присутствие TEL/AML1 не связано с повышением чувствительности клеток к лекарственным препаратам in vitro, кроме L-аспарагиназы, применение которой может оказать положительное влияние на редукцию опухоли. Экспрессия TEL/AML1 при ОЛЛ - показатель хорошего прогноза и высокой вероятности длительной ремиссии. Безрецидивная выживаемость таких пациентов может достигать 100%. Однако, есть работы по обнаружению этого гена при рецидивах ОЛЛ - как правило, при поздних рецидивах. Цитогенетические характеристики включены в критерии современной классификации ВОЗ (табл. 117).
Важным прогностическим фактором является оценка минимальной рези-дуальной болезни (MRD), что означает наличие остаточных лейкемических клеток у пациента в ремиссии. Техника выявления MRD заключается в определении клеток с аномалиями кариотипа с помощью цитогенетических методов (можно обнаружить 1 аномальную клетку на 100 нормальных), или полимераз-
Таблица 117
Прогностические факторы, влияющие на исход терапии ОЛЛ (Pinkel D., 1995)
Фактор риска | Благоприятный | Неблагоприятный |
Возраст | Старше 1 г и младше 9 лет | Младше 1 г и старше 9 лет |
Пол | Женский | Мужской |
Лейкоцитоз при диагнозе | Менее 50000/мкл | Больше или равно 50000/мкл |
ДНК индекс | Больше 1,16 | Меньше или равно 1,16 |
Количество хромосом в бластах | Более 50 | Меньше 45, особенно 24-38 |
Ответ на 8 день лечения | Нет бластов в крови | Есть бласты в крови |
ЦНС-статус | ЦНС Г | ЦНС 2 или ЦНС 3** |
Цитогенетика | Трисомии4и 10 | t,t |
Молекулярная генетика | ТЕМАМИ | Реарранжировка MLL |
Иммунофенотип | В-предшественники | Т-клеточный |
* ЦНС 1 - отсутствие властных клеток в ликворе
**ЦНС 2 - бластные клетки в ликворе при отсутствии цитоза (< 5 клеток/мкл)
ЦНС 3 - бластные клетки и цитоз в ликворе 5 и более клеток в микролитре
ной цепной реакции - ПЦР (позволяет обнаружить 1 на 10 5 нормальных клеток). Очень чувствительным методом является проточная цитофлюориметрия, позволяющая обнаружить клетки с аномальным иммунофенотипом. Определение высокого уровня MRD после индукции ремиссии или перед поддерживающей терапией коррелирует с плохим прогнозом.
Нейролейкемия
Еще в 1944г Эванс указал на наличие явной менингеальной опухолевой инфильтрации у детей с ОЛЛ. В 1945г микроскопическое подтверждение лейке-мического поражения центральной нервной системы (ЦНС) было обнаружено на аутопсии у 83% пациентов с ОЛЛ, хотя симптомы его отмечались только в 35% случаев. После внедрения эффективной ранней профилактики нейролей-кемии частота ее клинического проявления снизилась до 10% и ниже.
Лейкемические клетки могут попадать в ЦНС через системный кровоток, путём миграции через венозный эндотелий и в местах петехиальных геморрагии (глубокая тромбоцитопения в момент диагноза ассоциируется с высокой частотой нейролейкемии). Альтернативная гипотеза заключается в том, что лейкемические клетки могут распространяться напрямую из КМ костей черепа пс адвентиции венул и оболочкам нервов в субдуральное пространство и далее в ЦНС. Знание конкретного механизма проникновения клеток может иметь клиническое приложение: в случаях прямого проникновения клеток из КМ костей черепа в ЦНС наиболее эффективной является локальная терапия, причём не только краниальное облучение, но и интратекальное введение химиопрепара-тов, в случаях распространения лейкемии через системную циркуляцию большее значение имеет применение системной полихимиотерапии. Конкретный механизм проникновения опухолевых клеток в ЦНС, по всей видимости, зависит от типа лейкемических клеток, от присутствия их в системном кровотоке v наличия геморрагического синдрома, от возраста пациента и зрелости гемато-энцефалического барьера. Именно в ЦНС подавляющее большинство опухолевых клеток находится вне митотического цикла, и эти клетки могут персистиро-вать в ликворе очень долго - в течение десятков лет. Наличие всего одной бла стной клетки в 1мм 3 ликвора означает, что, по меньшей мере, 10 5 этих клето! присутствуют во всём ликворном пространстве.
Способность лейкемических клеток ЦНС к повторному заселению КМ явля ется важным звеном в концепции нейролейкемии. При отсутствии профилак тики нейрорецидив является наиболее частой причиной неудач терапии и ве дет за собой появление костномозгового рецидива и уменьшение выживаемо сти. При современной терапии изолированные рецидивы ЦНС встречаются < частотой 5-11%. Стандартно раньше с целью профилактики нейропоражения; детей применялась интратекальная терапия вместе с краниальным (краниос
Пинальным) облучением. Высокая частота побочных эффектов лучевой терапии, включающих задержку роста, нарушения когнитивных функций, развитие опухолей мозга привело к разработке четких критериев поражения ЦНС и тактики профилактики нейролейкемии. Многие работы демонстрируют, что интенсификация интратекальной терапии без облучения предотвращает возникновение нейрорецидивов у детей стандартного и среднего риска ОЛЛ. Для интратекальной терапии применяются комбинации 3-х препаратов (метотрексата, цитозара и преднизолона) в возрастных дозировках. Большое значение придается и применению в системной химиотерапии препаратов, хорошо проникающих в ЦНС - среднедозовому и высокодозовому метотрексату, дексамета-зону, длительному применению L-аспарагиназы. Однако для пациентов высокого риска краниальное облучение остается актуальным, так как даже, несмотря на него, у этих больных могут развиваться нейрорецидивы. При включении в группу высокого риска и соответствующем лечении детей с инициальной ней-ролейкемией, этот фактор перестал быть одним из решающих в исходе заболевания.
Важным принципом современной педиатрической онкогематологии является разделение пациентов на группы по интенсивности применяемой терапии, в зависимости от ожидаемого прогноза. Пациенты, которые могут быть вылечены с помощью умеренной химиотерапии, не должны получать более тяжелое и токсичное лечение, а для тех, чья вероятная выживаемость невысока, интенсификация терапии может быть шансом на излечение. Разделение больных на группы происходит исходя из прогностических характеристик, выделенных на основании предшествующего опыта и внесенных в системы классификации терапевтических протоколов, что определяет стратегию терапии и ее интенсивность. При всем многообразии исследовательских групп и, соответственно, классификаций, существует общее соглашение по разделению пациентов на группы риска. Так, например, возраст и инициальный лейкоцитоз - легко определяемые инициальные факторы - оказывают сильное влияние на прогноз пациентов с В-линейным ОЛЛ. Известно, что худший прогноз имеют дети в возрасте до 1 года и старше 10 лет, а также пациенты с инициальным гиперлейкоцитозом более 50 000/мкл. Бессобытийная выживаемость (EFS) для этой группы не превышает 65%.
Еще один параметр, который должен исследоваться у всех пациентов - скорость первичного ответа на химиотерапию, определяемая по количеству блас-тов в костном мозге и/или крови на 14 (8) день лечения.
В возрасте до 1 года ОЛЛ представляет крайне агрессивную форму (около 4% вновь диагностированных случаев) заболевания, характеризующуюся высоким лейкоцитозом, нейролейкозом, увеличением паренхиматозных органов, пре-В-иммунофенотипом бластных клеток, CD10-. В более 50% случаев эти клетки имеют специфические хромосомные аномалии, связанные с длинным плечом 11 хромосомы в регионе q23. Исходы терапии у них гораздо хуже, чем в общей популяции больных, (выживаемость всего 20-30%), поэтому в лечении этих больных используют высокодозную терапию цитозаром, при возможности аллогенную ТКМ в первой ремиссии.
Основные принципы лечения острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ) у детей были разработаны еще в конце 60-х годов в США. По сути, они не претерпели изменений до сих пор: комплекс терапии всегда включает индукцию ремиссии, где базовыми препаратами являются винкристин и преднизолон; использование эндо-люмбального введения МТХ и краниального облучения с целью профилактики нейролейкемии; применение б-меркаптопурина (б-МП) и метотрексата для поддерживающей терапии в ремиссии. Эти принципы использовались в большинстве программ химиотерапии ОЛЛ. У всех больных применялись четко определенные дозы и комбинации химиопрепаратов в жестко установленные сроки, согласно соответствующему протоколу лечения, подробно регламентирующему детали обследования и тактику проведения цитостатической и сопроводительной терапии.
К концу 70-х годов стало ясно, что с помощью такой терапии можно вылечить около 50% детей с ОЛЛ. Дальнейший прогресс был связан с определением биологической гетерогенности ОЛЛ и введением международной системы цитологической классификации (FAB); с введением системы прогностических факторов, разделением больных на группы риска и разработкой дифференцированных программ терапии; с организацией мультицентровых исследований и кооперативных клинических групп; с развитием исследований в области фар-макокинетики различных цитостатических препаратов с целью создания более эффективных режимов химиотерапии; с интенсивным развитием сопроводительной терапии.
Все это привело к созданию следующего поколения программ химиотерапии ОЛЛ. Большинство современных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей строится на принципах интенсивной инициальной ПХТ для максимального разрушения пула лейкемических клеток. В основе идеологии их создания лежит использование цитостатических препаратов в виде сменяющих друг друга комбинаций (ротации), применение высокодозных режимов химиотерапии, а также интенсивной профилактики нейролейкемии с краниальным облучением для большинства больных. Эти достижения позволили в США и странах Западной Европы к концу 80-х годов преодолеть 70% барьер 5-летней безрецидивной выживаемости при ОЛЛ у детей. К лучшим протоколам, применяемым в настоящее время, относятся протоколы, созданные группами BFM и COALL (Германия), а также целый ряд протоколов американских исследовательских групп - DFCI 81-01, POG, CCSG.
Основываясь на результатах лечения по этим программам, а также из опыта, накопленного группой БФМ, в России (НИИ ДГ) был разработан новый протокол лечения ОЛЛ у детей, который был назван Москва-Берлин 91 (ALL-MB 91). Основной идеей данной программы химиотерапии являлось представление о ключевой роли оккультной (скрытой) нейролейкемии в происхождении рецидивов и, следовательно, неудач в лечении ОЛЛ у детей. В связи с этим предни-золон был заменён на дексаметазон, введён режим длительного (в течение нескольких месяцев) применения аспарагиназы и локальная химиопрофилактика нейролейкемии тремя препаратами в течение 1-го года терапии. Специальными требованиями к новому протоколу был отказ от применения высокодозной интенсивной химиотерапии и, как следствие этого, лечение пациентов в амбулаторных условиях, уменьшение потребности в сопроводительной терапии и в трансфузиях компонентов крови, а также отказ от краниального облучения у большей части пациентов.
Современное лечение ОЛЛ состоит из нескольких основных фаз: индукция ремиссии с помощью 3 и более агентов, вводимых в течение 4-6 недель, муль-тиагентная консолидация («закрепление») ремиссии и поддерживающая терапия, как правило, антиметаболитами в течение 2-3 лет. Обязательным компонентом является профилактика и лечение нейролейкемии. Еще в 1965r D.Pinkel предложил обязательное проведение специфической терапии, направленной на санацию ЦНС, учитывая то, что антилейкемические препараты в основном плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Дети с Т-клеточным вариантом ОЛЛ, высоким лейкоцитозом, дети в возрасте до 1 года относятся к группе высокого риска по развитию нейролейкемии. Основными методами профилактики и лечения нейролейкемии являются интратекальное введение хи-миопрепаратов (метотрексат, цитозар, преднизолон) в возрастных дозировках и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения. Эндолюмбальное введение метотрексата имеет и системное воздействие, поэтому раннее проведение первой лечебной люмбальной пункции обязательно для сокращения массы опухоли. Краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому современные исследования по оптимизации лечения ОЛЛ направлены на снижение дозы облучения и точное выделение пациентов низкого риска, для которых лучевая терапия необязательна.
Применение нескольких препаратов в течение одного промежутка времени более эффективно, чем монотерапия, так как цитостатики действуют на различные фазы клеточного цикла, удаляя разные субпопуляции лейкемических клеток и предотвращая развитие лекарственной устойчивости.
Теоретически, терапия должна длиться до тех пор, пока не будет разрушена вся популяция лейкемических клеток, но не дольше. К сожалению, до настоящего времени нет надежного метода определения остаточной опухоли, но с помощью рандомизированных клинических исследований было показано, что терапия должна длиться 2-3 года. Необходимость длительной поддерживающей терапии была показана еще в 1950-х годах. Как правило, эта терапия состоит из ежедневного приема 6-меркаптопурина и еженедельного введения метотрексата, дозы модифицируются в зависимости от количества лейкоцитов. Переносимость такого режима обычно удовлетворительная, необходимость проведения на этом фоне реиндукционных курсов (например, дексаметазон + винкристин) дискутируется. Показано, что выполнение поддерживающей терапии в объеме менее 80% от требуемого (при вынужденных перерывах из-за осложнений или неадекватной дозировке) достоверно увеличивает риск развития рецидива.
При назначении цитотоксических агентов очень важно определить отношения между пациентом и лекарством, что включает как фармакокинетику препарата, так и способность больного принять его. Примером таких вариаций является метаболизм б-меркаптопурина и метотрексата. Эти препараты являются основой поддерживающей терапии при ОЛЛ. Многие исследователи определяли корреляцию EFS с концентрацией антиметаболитов (тиогуанин-нуклеотидов и полиглютаматов метотрексата) в эритроцитах периферической крови. Оказалось, что дети с повышенным образованием этих метаболитов имеют лучший прогноз.
Основные проблемы в лечении ОЛЛ это: 1) появление все большего числа пациентов с мутантными клонами опухолевых клеток, резистентными к химиотерапии, 2) поздние побочные эффекты терапии - нарушения роста, нейроэн-докринные проблемы, вторые опухоли, 3) высокая стоимость лечения. Неудачи индукционной терапии связаны с ранней гибелью больных из-за токсически* осложнений или с резистентной опухолью. Подходы к лечению больных, не ответивших на терапию ограниченны, в качестве альтернативного режима используют высокодозовый цитозар, вепезид, тенипозид.
Состояние ремиссии определяется как отсутствие бластных клеток в крови, менее 5% бластов в костном мозге с признаками восстановления нормального гемопоэза и менее 5 мононуклеаров в микролитре при анализе спинномозговой жидкости. Быстрое достижение ремиссии обязательно для успеха терапии. У 907с пациентов лейкемические клетки высоко чувствительны к химиотерапии, и ремиссия достигается в 85-90% случаев. Главной задачей терапии является излечение пациента и возвращение его к нормальной социальной жизни и хорошему самочувствию при минимуме побочных эффектов, связанных с лечением. Это трудная задача, так как до сих пор все используемые антилейкемические препараты токсичны и недостаточно селективны. Однако достижения в области понимания основ биологической и клинической гетерогенности ОЛЛ, молекулярно-биологические исследования обещают расшифровать молекулярный патогенез этого заболевания. Тогда знание о механизме злокачественной трансформации позволит найти более эффективные и менее токсические формы лечения.
Рецидивы ОЛЛ
Победную точку в лечении ОЛЛ у детей можно будет поставить только после значительного улучшения результатов терапии рецидивов. По сравнению с результатами лечения первичных больных, выживаемость детей с рецидивами ОЛЛ остается низкой. В общем, пятилетняя выживаемость этих пациентов не превышает 35%-40%. Шансы на выздоровление напрямую зависят от разработки новых подходов в полихимиотерапии, вариантов проведения трансплантации костного мозга и т.д. Выделяют изолированные и комбинированные костномозговые и экстрамедуллярные (ЦНС, тестикулярные, с инфильтрацией других органов), очень ранние (в течение 6 мес. от постановки диагноза), ранние (до 18 мес. от постановки диагноза) и поздние (через 18 мес. от постановки диагноза). Проблема заключается в том, что в отличие от терапии первичного ОЛЛ, мировой опыт лечения рецидивов с помощью химиотерапии крайне ограничен. В немногочисленных публикациях анализируются группы не более 50-100 пациентов. Единственным исключением является серия исследований германской группы BFM, которые начались с 1983 года. К марту 1997 года в рамках этих исследований было проанализированы результаты лечения свыше тысячи больных с первым рецидивом ОЛЛ. Пациенты распределялись на группы риска только в зависимости от локализации рецидива. Программы химиотерапии для лечения рецидивов ОЛЛ были разработаны с учётом знаний, полученных в ходе лечения первичных больных с ОЛЛ как по протоколам серии ALL-BFM, так и по другим международным протоколам, а также с учётом мирового опыта проведения интенсивной химиотерапии в онкологии. В основе лечения лежало применение двух различных высокодозных комбинаций цитостатиков - терапевтических элементов (блоков), чередующихся друг с другом с интервалом в 2-3 недели от начала одного до начала другого. Каждый блок химиотерапии включал в себя высокие дозы метотрексата (HD МТХ) в сочетании с 4-5 другими химиопрепаратами, так называемые терапевтические элементы R1 и R2. В исследовании ALL-REZ BFM 90 был добавлен новый терапевтический элемент R3 с использованием высоких доз цитозара. Основные результаты этих исследований опубликованы. Было установлено следующее:
1. Важнейшими факторами, определяющими прогноз, при первом рецидиве ОЛЛ являются временная точка возникновения рецидива по отношению к инициальному диагнозу ОЛЛ и к моменту окончания поддерживающей терапии (очень ранний, ранний и поздний), локализация (изолированный костномозговой, экстрамедуллярный и комбинированный) и иммуно-фенотип, лейкемических клеток. В зависимости от момента возникновения 10-летняя выживаемость со
ставляет: при позднем рецидиве - 38%, при раннем - 17%, при очень ран
нем - 10%.В зависимости от локализации 10-летняя выживаемость составляет при
экстамедуллярном рецидиве - 44%, комбинированном - 34%, изолиро
ванном костномозговом - 15%.
2.При рецидиве Т-клеточного ОЛЛ долгосрочная выживаемость составляет
9%, при рецидиве ОЛЛ с любым другим иммунофенотипом - 26%.
3.Различий в результатах лечения при использовании разных режимов при
менения HD МТХ (1грамм/м 2 за 36 ч. против 5 грамм/м 2 за 24 часа) не
обнаружено.
4.Введение терапевтического элемента R3 (высокие дозы цитозара) в ис
следовании ALL-REZ BFM 90 не улучшило результаты лечения.
7.Профилактическое краниальное облучение при изолированных поздних
костномозговых рецидивах достоверно увеличивает выживаемость на 20-
25%.
8.В исследовании ALL-REZ BFM 90 впервые было достоверно показано вли
яние интенсивности проведения химиотерапии, а именно длительности
перерывов между блоками (между началом одного и началом следующе
го за ним терапевтического элемента согласно протоколу не должно про
ходить более 21 дня). У 66 пациентов с перерывом между первым и вто
рым блоками менее 21 дня выживаемость составила 40%, а у 65 больных
с перерывом более 25 дней - 20%. Таким образом, интенсивность химио
терапии определяется не только модификацией доз, но и плотностью про
ведения терапевтических элементов.
Мультивариантный анализ результатов лечения более 1000 пациентов по протоколам ALL-REZ BFM 83-ALL-REZ BFM 90 показал, что стратификация на группы риска и, соответственно, варианты терапии должны быть пересмотрены. Прежде всего, можно выделить небольшую группу больных с хорошим прогнозом. Это - пациенты с поздними изолированными экстрамедуллярными рецидивами, которые составляют не более 5-6% от всех больных (60 из 1188) с первым рецидивом ОЛЛ. Выживаемость в этой группе больных составила 77%. Это так называемая группа S1 в новом исследовании ALL-REZ BFM 95. С другой стороны, примерно 15% (175 из 1188) составляют пациенты группы неблагоприятного прогноза с ранними изолированными костномозговыми рецидивами (группа S3). От них необходимо отличать группу больных с особенно неблагоприятным прогнозом с очень ранними костномозговыми (изолированными и комбинированными) рецидивами и костномозговыми рецидивами Т-клеточного лейкоза (25% всех пациентов - 301 из 1188). Это - группа S4. Выживаемость в группах S3 и S4 составляет всего 1-4%. Хотя результаты лечения – одинаково плохие в обеих группах, значительные различия между двумя группами существуют в уровне достижения ремиссии и терапевтически обусловленной летальности в периоде индукции. Если для группы S3 ремиссия достигается у 80% пациентов, то в группе S4, только у 50%. Помимо высокой частоты рефрактерных случаев и рецидивов очень много больных в группе S4, в отличие от группы S3, погибает от токсичности, связанной с терапией. В то же время в группе S3 низкая выживаемость связана с высоким уровнем повторных рецидивов и, соответственно, с короткой длительностью 2-ой ремиссии, редко превышающей 8 месяцев. Наиболее многочисленную группу представляют больные с промежуточным прогнозом, с поздними изолированными и комбинированными костномозговыми рецидивами, с ранними экстрамедуллярными рецидивами и с экстрамедуллярными рецидивами Т-клеточного лейкоза (652 из 1188 или 55% от всех пациентов). Это группа S2. Выживаемость больных в этой группе составляет в среднем 36%, но может колебаться от 30% до 50%.
Эта стратификация на группы риска лежит в основе протокола ALL-REZ BFM 95. Основной терапевтической идеей данного исследования для пациентов групп S3 и S4 является более интенсивный тайминг химиотерапии в периоде индукции и уменьшение токсичности за счёт снижения суммарных дозовых нагрузок цитостатических препаратов. С этой целью была произведена замена первых двух терапевтических элементов R1 и R2 на менее интенсивные блоки F1 и F2 и отказ от терапевтического элемента R3. Основной идеей терапии пациентов с особо неблагоприятным прогнозом (S4) является попытка преодоления резис-тентности опухолевых клеток у части этих больных с помощью новых тестовых комбинаций цитостатиков, включающих такие препараты, как идарубицин и тиотепа. Высокодозная интенсивная химиотерапия у этих пациентов исключается полностью. Решение о целесообразности продолжения химиотерапии после каждого терапевтического элемента принимается индивидуально в каждом конкретном случае.
Стратификация больных с рецидивами ОЛЛ на группы риска в соответствии с протоколом ALLREZ-BFM 95 представлена в таблице 118. ■
Таблица 118
Определение терапевтических групп S1-S4, в соответствии с терапевтическим протоколом ALL-REZ BFM 95 (Henze G. 1995)
Проводятся исследования по внедрению новых подходов к терапии рецидивов ОЛЛ - ТКМ, иммунотерапия и т. д. Исследования группы БФМ показали, что для детей с поздним рецидивом оптимальным решением является полихимиотерапия, а ТКМ лучше проводить при раннем (суперраннем) или повторном рецидиве, при условии чувствительности опухоли к терапии, так как хорошие результаты при лечении поздних рецидивов полихимиотерапией имеют преимущество перед токсичностью режимов кондиционирования при ТКМ.
Перспективы
Каждый из современных протоколов лечения ОЛЛ ставит свои задачи, решение которых вливается в общее международное течение по оптимизации терапии этого заболевания. Так, например, в итальянской версии протокола группы БФМ - AIEOP - исследователи оставили краниальное облучение только для детей с гиперлейкоцитозом более 100 000/мкл и с Т-клеточным вариантом ОЛЛ, добившись при этом адекватного контроля над возникновением нейрорециди-вов. Германо-австрийская группа БФМ обнаружила принципиальное значение раннего ответа (сокращения массы опухоли) на предфазу преднизолоном и интратекальным метотрексатом и ввела этот показатель в качестве одного из наиболее информативных прогностических факторов. Основным достижением терапии группы Children"s Cancer Group (CCG) США явилось то, что интенсификация лечения для пациентов среднего риска значительно улучшила результаты терапии - бессобытийная выживаемость - event-free survival (EFS) - возросла с 75 до 84%(р<0,01), а замена преднизолона на дексаметазон снизила количество нейрорецидивов и повысила общую выживаемость. В протоколах группы Dana-Farber Cancer Institute США внимание уделяется замене обычного краниального облучения на гиперфракционированное, что позволит уменьшить вероятность поздних осложнений. Также эта группа занимается проблемой ангиогенеза лейкемии и возможности применения антиангиогенных агентов в терапии. В настоящей версии протокола в качестве одного из факторов риска исследуется тест на лекарственную чувствительность in vitro (метил-тиазол-тетразолиум - МТТтест) к основным антилейкемическим препаратам -преднизолону, винкристину, даунорубицину и L-аспарагиназе, который показал свое прогностическое значение. Французские последователи протоколов группы БФМ (FRALLE) показали одинаковую эффективность применения высо-кодозного и среднедозного метотрексата для пациентов стандартного и среднего риска и отсутствие влияния применения колониестимулирующих факторов на выживаемость. Северное Общество по детской гематологии и онкологии (Норвегия, Дания, Швеция - NOPHO) исследует прогностическое и клиническое значение определения минимальной резидуальной болезни в процессе лечения ОЛЛ, а также оптимизацию поддерживающей терапии по фармакологическим параметрам - измерению концентрации метаболитов б-меркаптопу рина и метотрексата. Pediatric Oncology Group (POG) (США) фокусирует свое внимание на минимализации терапии у детей с хорошими инициальными прогностическими факторами - лейкоцитозом менее 50 000/мкл, возрастом от 1 до 9 лет, ДНК-индексом >1,16,трисомией 4 и 10 хромосом - которые составляют 20% от В-линейного ОЛЛ и имеют выживаемость 95%. St. Jude Children"s Research Hospital (SICRH) (США) предлагает индивидуализировать терапию в зависимости от клиренса цитотоксических препаратов. Общей тенденцией является уменьшение токсичности проводимой терапии, например, сокращение группы пациентов, нуждающихся в краниальном облучении за счет интенсивной интратекальной и системной терапии. Все исследователи предлагают свои варианты лечения пациентов высокого риска: от введения высокодозного ци-тозара у детей до 1 года, до аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) для всех детей с неблагоприятными прогностическими характеристиками
Литература
1. Карачунский А.И. Современная стратегия терапии ОЛЛ у детей. Докт. дисс. М:
1999.
2. Мякова Н.В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицент-
ровом исследовании протокола ОЛЛ-БФМ-90М у детей с ОЛЛ. Докт. дисс, М.,
2002.
3. Тимаков A.M. Отдаленные результаты терапии ОЛЛ у детей, Докт. дисс. М., 2003.
4. Pinkel D, Selecting treatment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin
Oncol 1996, 14(l):4-5.
5. |
Pui CH, Acute lymphoblastic leukemia in children. Curr Opin Oncol 2000, 12(1):3-12.
6. |
Schorin MA, Blattner S, Gelber RD et al, Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Cancer Institute/Children"s Hospital Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocol 85-01. J Clin Oncol 1994, 12(4): 740-747.