Дифференцировка лимфоцитов происходит в. Происхождение и дифференцировка в-лимфоцитов. Роль В-лимфоцитов в презентации антигена

В процессе дифференцировки Т-лимфоцитов выделяют два основных этапа (как Вы помните, такие же два этапа выделяют в процессе дифференцировки В-лимфоцитов):

1. Антигеннезависимая дифференцировка – происходит постоянно в тимусе.

2. Антигензависимая дифференцировка – происходит в периферических органах иммунной системы только при контакте Т-лимфоцита с антигеном.

АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

Родоначальной клеткой Т-лимфоцитов, как и всех клеток крови, является полипотентная стволовая гемопоэтическая клетка. Её маркером является CD 34

Ранние предшественники Т-лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, где происходитантигеннезависимая дифференцировка Т-клеток под влиянием

«клеток нянек», эпителиальных клеток тимуса, а так же гормонов тимуса (α- и β-тимозины, тимулин /сывороточный фактор тимуса/, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор).

Самыми ранними маркерами тимоцитов являются CD7, CD2. В тимусе Т-лимфоциты дифференцируются в иммунокомпетентные клетки и приобретают важную способность к распознаванию антигена. На их наружной мембране появляется (экспрессируется) особый рецептор - Т- клеточный рецептор (ТКР, англ. - TcR, T-cell receptor) для антигена. Причем для каждого антигена (эпитопа) в организме предназначен отдельный лимфоцит или его клональные дочерние лимфоциты-потомки, которые имеют специфичный антигену TcR. Тимоциты одновременно с TcR в процессе дифференцировки приобретают CD3, который тесно связан с Т-клеточным рецептором. CD3 необходим для передачи сигнала от ТКР в цитоплазму.

На поверхности тимоцитов появляются также молекулы CD8 и CD4. Это двойные позитивные клетки, т.е. их фенотип (ТКР+, CD3+, CD4+, CD8+)и они являются молодыми тимоцитами.

По своему строению молекулы TcR (ТКР) напоминают иммуноглобулины (Fab-фрагмент) и состоят из альфа- и бета- цепей (TcR αβ их подавляющее большинство) или гамма- и дельта- цепей (TcR γδ). αβ- и γδ – формы TcR весьма сходны по структуре. Каждая цепь ТКР состоит из двух областей (доменов): наружный вариабельный (V) , второй – константный (С). Отдельные гены кодирующие всю вариабельную область (V) α и β цепей TcR отсутствуют. Фрагменты вариабельных доменов кодируются тремя группами генов обозначаемых V, D, J. В клеточном геноме гены, кодирующие V-, J- и D-сегменты вариабельной области, представлены в виде многочисленных вариантов. Именно различные сочетания V-, J- и D-сегментов V области, образующиеся в процессе генной перестройки, называемой реаранжировкой, обеспечивают разнообразие молекул ТКР. Таким образом, ограниченное число генов (около 400) может кодировать рецепторы для почти бесконечного числа антигенов (многих миллионов). Причем различные комбинации генов V, D, J –сегментов - это только один из способов достижения многообразия антигенных рецепторовТ-лимфоцитов.

Основная функция зрелых Т-лимфоцитов – распознавание чужеродных антигенных пептидов в комплексе с собственными антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) на поверхности антигенпрезентирующих клеток или на поверхности любых клеток-мишеней организма. Для выполнения этой функции Т-лимфоциты должны быть способны распознавать собственные антигены ГКГС. В то же время, Т- клетки не должны распознавать аутоантигены самого организма, связанные с собственными антигенами ГКГС. В связи с этим в тимусе молодые тимоциты проходят селекцию («отбор»), TcR которых соответствует вышеуказанным условиям.

,Позитивная селекция. Т-лимфоциты, ТКР которых обладает способностью распознавать HLA (молекулы ГКГС) стромальных клеток тимуса, выживают, а если нет – то гибнут путем апоптоза. Позитивная селекция – поддержка избирательной выживаемости. Таким образом, выживают только лимфоциты способные распознавать собственные HLA! И эта способность в последующем является важной в функционировании Т- клеток.

Кроме этого в тимусе погибают путем апоптоза аутореактивные лимфоциты (лимфоциты имеющие ТКР к антигенным детерминантам собственных тканей). Важно, что при контакте с эпителиоидными клетками тимуса Т-лимфоциты, реагирующие на «своё», разрушаются путем запуска апоптоза (запрограммированной клеточной смерти при активации через CD95 – Fas рецептор). Это отрицательная селекция . В итоге, исчезают аутореактивные клоны клеток и возникает толерантность (неотвечаемость) к «своему». В тимусе около 95 – 97% лимфоцитов погибают в результате процесса селекции.

В последующем одна из молекул CD4 или CD8 утрачивается и клетки становятся зрелыми. Клетки сохранившие CD4 являются Т-хелперами (Тh) и их ТКР распознает HLAII класса, а сохранившие CD8 – цитотоксическими Т-лимфоцитами и их ТКР обладает способностью распознавать HLAI класса. Из тимусаони мигрируют в периферические лимфоидные органы, где заселяют преимущественно Т-зависимые зоны. В частности в лимфоузлах – паракортикальную. Зрелые лимфоциты рециркулируют.

Таким образом, АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ дифференцировка Т-лимфоцитов включает в себя пролиферацию, приобретение специфических маркеров Т-лимфоцитами и образование дифференцированных, зрелых субпопуляций, способных осуществлять характерные для той или иной субпопуляции функции (индукция иммунного ответа, его регуляция, цитотоксичность). В процессе антигеннезависимой дифференцировки образуются лимфоциты, которые генетически детерминированы к взаимодействию с определенным антигеном и иммунному ответу на этот антиген.

АНТИГЕНЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

Антигензависмая дифференцировка происходит в периферических органах иммунной системы, если Т- лимфоцит провзаимодействовал с антигеном. Начинается она с момента распознавания антигена и заканчивается образованием клона лимфоцитов, способных оказывать специфическое действие как по отношению к антигену, так и к другим иммунокомпетентным клеткам, вступившим во взаимодействие с антигеном. Причем хелперы и цитотоксические лимфоциты распознают антиген по-разному. Так, ХЕЛПЕРЫ (CD4–клетки) распознают АНТИГЕН в комплексе с HLA II КЛАССА, КИЛЛЕРЫ (CD8-клетки) - в комплексе антиген с HLA 1 КЛАССА. Распознавание антигена Т-хелпером является центральным процессом, как в гуморальном иммунном ответе, так и в усилении клеточной формы иммунного ответа.

Специфическими МАРКЕРАМИ для ВСЕЙ ПОПУЛЯЦИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ являются имеющиеся на наружной мембране этих клеток антигены CD 3. (Раньше использовался маркер CD 2 - рецептор для эритроцитов барана, что не совсем корректно. Параметры CD антигенов смотри вприложении.)

Маркер Т-лимфоцитов - структура, которая свойственна только Т-лимфоцитам (всем субпопуляциям Т-лимфоцитов) – CD3.

СУБПОПУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ:

Тh лимфоциты. Примерно половина из числа циркулирующих Т-лимфоцитов несут на своей поверхности антиген CD4 . Эти Т-лимфоциты функционируют как ХЕЛПЕРЫ, то есть помощники (от англ. tohelp - помогать), «включающие» популяцию В-лимфоцитов в процесс выработки антител, а Т-эффекторы – в реализацию клеточного иммунитета. Т-хелперы опосредуют свою функцию гуморальными факторами - цитокинами, которые синтезируются этими лимфоцитами в ответ на антигенный стимул.

Недостаточность хелперной функции Т-лимфоцитов, наблюдаемая при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД, одной из важнейших мишеней ВИЧ являются Т-лимфоциты хелперы), приводит к

«неотвечаемости» организма на антигенную стимуляцию, что, в конечном итоге, способствует персистенции в организме человека микроорганизмов, развитию злокачественных новообразований и является причиной летального исхода.

Т-хелперы (Th) – стимулируют пролиферацию и дифференцировку как Т-, так и В-лимфоцитов, выделяя цитокины. В зависимости от того, какие цитокины они продуцируют (в зависимости от цитокинового профиля) среди них различают:

Th1 (Т-хелперы первого типа), выделяют ИЛ-2 и γ-интерферон, и в итоге обеспечивают реакции Т- клеточного иммунитета – стимулируют иммунный ответ против внутриклеточных бактерий, противовирусный, противоопухолевый, трансплантационный иммунитет.

Th2 (Т-хелперы второго типа), секретируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 и стимулируют синтез антител, способствуют развитию гуморального иммунного ответа против внеклеточных бактерий, их токсинов, а также образованиеIgE-антител.

Между Th1 и Th2 существует антагонизм: при повышении активности одних, угнетается функция других. В итоге преобладает Т-клеточный (Th1T киллеры) или В-клеточный (Th2  В-лимфоциты 

антитела) иммунитет, что во многом зависит от вида антигена. Таким образом, Т-

хелперы выполняют хелперно-регуляторную функцию во взаимодействии иммунокомпетентных клеток, направленную на развитие эффекторной фазы иммунного ответа. Именно от Th зависит будет преобладать гуморальный или клеточный иммунный

ответ.

Тk. Среди субпопуляций Т-лимфоцитов различают эффекторные клетки. В связи с тем, что эти эффекторные клетки способны специфически разрушать клетки-мишени, их называют ЦИТОТОКСИЧЕСКИМИ Т-ЛИМФОЦИТАМИ, или Т-КИЛЛЕРАМИ - убийцами (от англ. tokill - убивать).

Т-киллер -одна из основных эффекторных клеток клеточноопосредованного иммунитета, которая наряду с другими клетками способна осуществлять лизис клеток мишеней. Роль Т-киллеров очень велика в реализации трансплантационного иммунитета, развитии аутоиммунных заболеваний, в противоопухолевой защите. Тk- лимфоциты (CD8+ клетки) составляют около 20 – 25% от числа циркулирующих Т-лимфоцитов (абсолютное количество - 500 – 1200 в 1 мм3 (мкл)), они несут маркерный антиген CD8 . Макромолекула CD8 служит корецептором для антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса (ГКГС-1).

Активированные антигеном цитотоксические клетки – Т- киллеры связываются с антигенами на поверхности клеток и, выделяя белок перфорин , разрушают их. При этом Т-киллер остается жизнеспособным и может разрушать следующую клетку. Действие перфорина подобно МАК системы комплемента. Белок перфорин, полимеризуясь в мембране клетки-мишени, образует поры – каналы, тем самым, вызывая её осмотический лизис. Кроме того, цитотоксический Т-лимфоцит через пору, образованную перфорином в клетке-мишени, вбрасывает гранзимы (ферменты – сериновые протеазы), которые запускают программу апоптоза. Установлено также, что своё цитотоксическое действие Т- лимфоциты могут реализовывать путем экспрессии FasL и с его помощью индуцировать Fas-опосредованный апоптоз мишени.

«Наивные» Т-лимфоциты – это те лимфоциты, которые не встретились с антигеном и они составляют часть общего пула рециркулирующих Т-клеток.

Т-клетки иммунологической памяти – это долгоживущие лимфоциты, потомки клеток, встречавшихся с антигенами и сохраняющие к ним рецепторы.

Т-ЛИМФОЦИТЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ - после стимуляции антигеном способны сохранять информацию о нем до 10-15 лет и передавать ее другим клеткам. Эти клетки защищены от апоптоза. Благодаря наличию в организме Т-клеток памяти обеспечивается ускоренный иммунный ответ по вторичному типу при повторном попадании данного антигена в организм. Этим объясняется форсированная динамика вторичного иммунного ответа. Маркером Т- лимфоцитов памяти является мембранный антигенCD45RO.

Раньше ошибочно выделяли субпопуляцию Т-супрессоров, которые считались ответственными за подавление иммунного ответа. Однако в настоящее время показано, что самостоятельной субпопуляции Т- супрессоров нет. В угнетении, подавлении иммунного ответа решающее значение играет апоптоз простимулированных лимфоцитов, а также цитокин – трансформирующий фактор роста β.

Около 10 % лимфоцитов не имеют ни Т-, ни В-маркеров, они не относятся ни к Т-, ни к В-лимфоцитам и ранее получили название НУЛЕВЫЕ ЛИМФОЦИТЫ. Эта разнородная популяция лимфоцитов в зависимости от их морфофункциональных особенностей подразделяется на:

l ЕСТЕСТВЕННЫЕ (natural) КИЛЛЕРНЫЕ КЛЕТКИ (сокращенно ЕКК=ЕК=NK-клетки) и

l КИЛЛЕРНЫЕ КЛЕТКИ (К-клетки).

Общей особенностью НК- и К-клеток является способность лизировать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации, что необходимо Т-лимфоцитам-киллерам. Морфологически это лимфоциты большого размера с зернистой цитоплазмой. Дифференцируются из общей клетки предшественника лимфоцитов (LSC).

Естественные киллеры не зависят в своем развитии от вилочковой железы. Экспрессируют на своей поверхности рецепторы к интерферону-γ и интерлейкину-2 (ИЛ 2). Функционально они являются цитотоксическими клетками киллерами, но на NK нет антигенраспознающих рецепторов, которые обязательно присутствуют на Т-киллерах. Натуральных киллеров на клетку мишень наводят антитела IgG специфичные к мембранным антигенам клетки-мишени. Первоначально антитела связываются с антигеном на клетке, а затем с помощью Fc рецептора к IgG (FcγRIII) NK присоединяется к этому комплексу АТ - АГ-клетки-мишени. Функция НК-клеток в организме заключается в защите от развития опухолей, вирусов и др.

Основными их маркерами являются CD16 и CD56. (FcγRIII по CD- номенклатуре это CD16).

Разрушение клетки-мишени ЕК осуществляет с помощью перфорина. Содержание ЕК (CD16+ клеток) у здоровых людей – 8 – 22%.

К-клетки неоднородная группа клеток, несущая на своей поверхности рецепторы к Fc- фрагменту Ig G и способны к антителозависимой клеточной цитотоксичности. К ним относятся моноциты, нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы, конечно НК и некоторые лимфоциты.

Антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность (АЗКЦ) является своеобразным отражением связи между гуморальным и клеточным звеньями иммунной системы. Антитела выступают в роли«наводчиков» клеток-эффекторов на клетки-мишени, несущие чужеродные антигены.

Все лимфоциты (Т-, В-, НК- и К-клетки) обладают способностью к миграции и рециркуляции (см. методическую, что обеспечивает повсеместный контроль за размножением клеток собственного организма, а при проникновении чужеродного антигена -генерализированный иммунный ответ и сохранение иммунологической памяти обантигене.

Р13-киназа

В-клеточная активация

Рис. 3-20. В-клеточный рецепторный комплекс.

В эмбриогенезе человека первые В-лимфоциты появляются в печени и затем в костном мозге. После рождения В-клеточный иммунопоэз проис­ходит в основном в костном мозге, где В2-лимфоциты проходят несколько последовательных стадий: лимфоидная клетка-предшественник -> ранняя про-В-клетка -> поздняя про-В-клетка большая пре-В-клетка -> малая

пре-В-клетка -» незрелая В-клетка зрелая В-клетка.

Подсчитано, что в итоге 1012 В-лимфоцитов и происходящих из них плазматических клеток у человека синтезируют около 102() молекул имму­ноглобулинов (антител) в свободной и мембанной форме и большинство из них находится в сыворотке.

В становлении В-клеток в костном мозге главную роль играет форми­рование полноценного ВСК. В процессе развития, дифференцировки и функционирования судьба В-клетки определяется количеством и каче­ством сигналов, получаемых через ВСК. Так же, как в тимусе, в отношении Т-лимфоцитов в костном мозге после стадии общего лимфоидного пред­шественника запускается процесс перегруппировки генов иммуноглобу­линов.

Стадии дифферен "-"-"-^^ЦИрОВКИ П роцессы	Стволовая	Про-В-клетка		Пре-В-клетка		Незре­лая 13- клетка	Зрелая	Активирован­ная В-клетка	В-клетка	Плазма­ тическая
		ранняя	ПОЗДНЯЯ	большая	малая
Перестройка генов тяжелых цепей
Перестройка генов легких цепей					Ч-Л V^
ПАСИ.2/ТйТ
Суррогатная легкая цепь
Иммуноглобулин				ц-цепь	1дМ	|дм	|дм,	|дм	1д6/1дА/1дЕ	Секреторные
■да, |дР
СО 34
с-кИ
С043
С045П
В 220
МНС класс II				|.| 1
С019
С020					* ■" 7-	’ г)
СР40			................... -Ь™;				. л_________________________

Легкие и тяжелые цепи иммуноглобулинов кодируются генами, рас­положенными па разных хромосомах (см. рис. 3-23). Гены, кодирующие тяжелую цепь, находятся на хромосоме 14 и включают большую группу У-генов (с V-, В- и ]-сегментами) и С-гены (кодируют константые домены молекулы иммуноглобулина). Гены, кодирующие легкую цепь к, картиро­ваны на хромосоме 2, гены легкой цепи X картированы на хромосоме 22. Перестройка генов иммуноглобулинов происходит аналогично перестройке генов ТСК (рис. 3-22).

В стадии ранней про-В-клетки экспрессируются гены, активирующие рекомбинацию (КАС1 и КАС2), и происходит перегруппировка генов тяже­лых цепей ВСК. Эта стадия характеризуется синтезом ц-цепей и их перво­начальным появлением в цитоплазме клетки (цитоплазматическая ц-цепь), а затем на ее мембране (мембранная |х-цепь) в форме пре-В-клеточного рецептора, состоящего из полноценной р-цепи и суррогатной легкой цепи, лишенной У-региона. Суррогатная цепь состоит из двух полипепитдов, обо­значаемых как А5 (С0179Ь) и У-пре-В (С0179а). Подобного рода пре-ТСК формируется при развитии Т-лимфоцитов.

У человека выявлена мутация гена СБ179Ь, приводящая к нарушению развития В-клеток и развитию синдрома агаммаглобулинемии. При отсут­ствии Х5-цепи нарушается дифференцировка про-В-клеток до стадии пре- В-лимфоцитов. По мере созревания В-клеток экспрессия генов СБ179а и СВ179Ь заканчивается.

(У)п 3 С

Рис. 3-22. Схема перегруппировки генов тяжелой и легких цепей В-клеточного рецептора [СМаре! Н„ 2006].

Важную роль в развитии и функционировании ВСК играют субъединицы 1§а (СБ79а) и 1§(3 (С079Ь). Обе субъединицы появляются на поверхности клетки до экспрессии тяжелой р-цепи.

1§а и 1§р, помимо внеклеточного и трансмембранного домена, имеют цитоплазматический домен с консерва­тивным мотивом 1ТАМ. Эти субъединицы связаны между собой дисуль- фидной связью (между цистеинами, расположенными во внеклеточных доменах) в гетеродимеры. Два таких гетеродимера осуществляют транс- дукцию сигнала.

Известны иммунодефициты, в патогенезе которых важную роль играет дефект генов, кодирующих данные субъединицы. Нулевая мутация 1§а приводит к полной блокаде дифференцировки В-лимфоцитов со стадии про-В-клеток до стадии пре-В-лимфоцитов. Важно, что последователь­ность экспрессии и сборки ВСК определяет различные стадии развития В-клеток. В отсутствие экспрессии пре-ВСК невозможен переход про-В- клеток в пре-В-клетки. Такие клетки подвергаются апоптозу. Появление пре-В-рецептора на мембране клетки сопровождается инактивацией генов ВАС и интенсивной клеточной пролиферацией.

При переходе про-В-клеток в пре-В-клетки 1§а-1§р-гетеродимер уча­ствует в запуске аллельного исключения, клонального расширения и пере­группировки генов легкой цепи. В стадии пре-В-клетки вновь экспресси­руются гены КАС1 и КАС2Ч что необходимо для перестройки генов легкой цепи и окончательного формирования ВСК.

После перестройки генов легкой цепи на В-клетке экспрессируется полноценный ВСК, содержащий легкую (к- или Х-) цепь, р-цепь и 1§а-1^р- гетеродимер. Эту стадию развития называют незрелым Б-лимфоцитом. 1§М+ В-клетки наиболее чувствительны к развитию толерантности.

В последней стадии развития В-лимфоцита появляется дополнительная экспрессия 1§Б. Перед экспрессией 1§Ю происходит выбраковка ауто­агрессивных клонов В-лимфоцитов, взаимодействующих с высоким аффиннитетом с аутоантигенами. Этот механизм называется делецией аутоагрессивных клонов. Зрелые В-лимфоциты с полноценным анти- генраспознающим ВСК покидают костный мозг и мигрируют в перифери­ческие органы иммунной системы, где распознают родственный антиген и вступают в стадию В-клеточного иммуногенеза, заканчивающегося син­тезом антител. Как таковые В-лимфоциты (подавляющее большинство) не вырабатывают антител, но они служат предшественниками плазматических клеток, выполняющих эту функцию.

Кроме ВСК, в процессе дифференцировки В-клетки экспрессируются другие молекулы, необходимые для полноценного распознавания антигена и взаимодействия с другими клетками (см. рис. 3-22).

Зрелые В-лимфоциты мигрируют в периферические лимфоидные органы (лимфатические узлы, селезенку), где формируют первичные фолликулы. В этих структурах В-лимфоциты взаимодействуют с ФДК, представляющими длительное время на своей поверхности через Рс-рецепторы комплексы «антиген-антитело», обычно содержащие также компоненты комплемента. В-лимфоциты непосредственно контактируют с ФДК и распознают анти­ген через специфический ВСК. ВСК с антигенной молекулой перемещается внутрь В-лимфоцита, подвергается процессингу, и антигенная детерминан­та, встроенная в молекулу НЬА класса II, транспортируется на клеточную мембрану. Для дальнейшей дифференцировки В-клеток необходимо взаи­модействие с Т-хелперами.

В пролиферирующих центробластах происходит дополнительный про­цесс формирования разнообразия антител в результате соматической гипермутации в уже перестроенных У-генах иммуноглобулинов. Суть соматической гипермутации заключается в возникновении точечных мута­ций в У-областях генов иммуноглобулинов. В гипермутации участвует фермент - индуцированная активацией цитидиндезаминаза, (АГО; англ. Ас1:1уа&оп-1пс1исес1 суШте Веат1пазё) - заменяющая основание цитидин на урацил в молекуле ДНК. Этот фермент экспрессируется при взаимодей­ствии СЮ40 и СЭ40Ь. При дефиците АГО нарушено переключение класса иммуноглобулинов с развитием тяжелого иммунодефицита (см. табл. 3-3, раздел 11.2). Затем центробласты мигрируют в светлую зону гермина­тивного центра, где они взаимодействуют с ФДК. Лучше выживают те В-лимфоциты, чей ВСК связывается с презентируемым ФДК антигеном с большей аффинностью. Таким образом происходит антигензависимая позитивная селекция В-лимфоцитов.

Взаимодействие В-клеток с Т-хелперами индуцирует Т-зависимое пере­ключение изотипа иммуноглобулинов (рис. 3-23). Переключение изотипов антител в наивных 1§М+1§Э~ В-клетках происходит за счет рекомбинации,

Герминативный центр

при которой УЩ-гены соединяются с другим Сн-геном. Затем проис­ходит делеция ДНК между точками рекомбинации внутри повторяющихся последовательностей, известных как $мИск (5)-регионы и вырезаемых как циркулярные ДНК. В результате этих перестроек происходит переключение выработки с 1§М-антител на 1§С-, 1§Е- или 1§А-антитела той же специфич­ности.

При мутации гена, кодирующего лиганд СБ40, переключения изотипов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах не происходит и развивается иммуно­дефицит с повышением уровня 1§М (гипер-1§М-синдром) и отсутствием других классов иммуноглобулинов. Такие больные чувствительны к пио- генным инфекциям и требуют введения иммуноглобулинов других классов (см. раздел 11.2). Цитокины участвуют во всех этапах дифференцировки В-лимфоцитов, в том числе в переключении изотипов иммуноглобулинов (рис. 3-24).

Конечная стадия дифференцировки В-лимфоцита - плазматическая клетка. На мембране плазматической клетки не экспрессируются иммуно­глобулиновые рецепторы, НЬА класса II и другие молекулы, характерные для В-лимфоцитов. Плазмоциты активно синтезируют и секретируют

Плазматические клетки

. 1д02а

ИФН-у

1дА

На их долю приходится до 40% всех лейкоцитов и их подразделяют на 3 размерные группы – малые (5-6 мкм), средние и большие (> 10 мкм). Размеры зависят от функционального состояния и зрелости клеток. По функциям лимфоциты также неоднородны и подразделяются на Т-лимфоциты (70-80%), В-лимфоциты (10-20%) и большие гранулярные лимфоциты (NK, 5-10%). Они различаются совокупностью своих поверхностных рецепторов, что определяет и их разные функции в иммунных реакциях.

Вопрос 3.

Лимфоцитопоэз начинается в красном костном мозге. СКК образует полипотентную КП-лимфопоэза, которая дает начало трем унипотентным предшественникам: КП - В лимфоцитов, КП – Т лимфоцитов и КП-NK-клеток. Для Т- и В-лимфоцитов дальнейшая дифференцировка протекает очень сложно и подразделяется на два этапа : антигеннезависимую и антигензависимую.

I. Антигеннезависимая дифференцировка протекает независимо от присутствия антигенов, в центральных органах иммунных реакций. Для В-лимфоцитов это красный костный мозг , для Т-лимфоцитов – тимус (поэтому Т-лимфоциты на этой стадии развития называют еще тимоцитами) Унипотентные предшественники (пре-В-клетки или пре-Т-клетки) проходят здесь стадии:

Лимфобласт (соответствует большому лимфоциту)

незрелый-лимфоцит (средний)

зрелый лимфоцит (малый).

Главные события антигензависимой дифференцировки – приобретение лимфоцитами специфических поверхностных рецепторов.

Вопрос 4.

Мембранных рецепторов у лимфоцитов очень много и их можно разделить на 2 группы.

А) специфические рецепторы , способные распознавать свои конкретные антигены и связываться с ними.

Поскольку антигенов бесконечное множество, то и эти рецепторы бесконечно разнообразны. Согласно клонально-селекционной теории для каждого антигена образуется своя группа (клон) лимфоцитов со строго специфичным рецептором. У Т-лимфоцитов это семейство ТКР (Т-клеточные рецепторы ), у В-лимфоцитов – это молекулы иммуноглобулинов (антител), встроенные в плазмолемму. В составе всех этих рецепторов есть вариабельная область, которая позволяет создавать их бесконечное разнообразие. Это требует определенной перестройки генома в созревающих клетках, что называют реаранжировкой)

Б) добавочные рецепторы , характерные для групп (субпопуляций) лимфоцитов, выполняющих разные функции. Эти рецепторы называют также поверхностными функциональными маркерами. Они необходимы для взаимодействия между клетками, участвующими в иммунном ответе. Самые важные среди них - CD молекулы , представляющие собой мембранные гликопротеиды. На сегодняшний день их известно более 40 разновидностей и они обозначаются цифровыми символами (CD 4, CD 32 и т.д.).

В ходе антигеннезависимой дифференцировки Т-лимфоцитов на их поверхности появляются специфические Т-клеточные рецепторы, и набор CD-рецепторов, который закономерно изменяется. Зрелые Т-клетки, поступающие из тимуса относятся к 3 функционально разным видам и имеют разные СD-рецепторы.

Т х (хелперы) несут рецептор СD 4,

Т к (киллеры) и Т с (супрессоры) несут рецепторы CD 8 + .

Антигеннезависимая дифференцировка В-лимфоцитов включает экспрессию на поверхности сначала IgM (незрелый В-лимфоцит), а затем к нему добавляется IgD (зрелая клетка). В ходе созревания В-клетка также приобретает CD –рецепторы (19-23, 40).

Вопрос 5 .

Процессы антигеннезависимой дифференцировки очень сложны. Кроме деления клеток и приобретения рецепторов она включает процесс отбора лимфоцитов (селекцию ), в ходе которого значительная часть клеток до (90%) погибает. Запрограммированной гибели подвергаются те клетки, которые имеют специфические рецепторы к белкам собственного организма. Такая селекция предотвращает развитие аутоиммуных реакций.

Все процессы на этой стадии лимфопоэза регулируются клетками тимуса и красного костного мозга, которые создают необходимые для созревания лимфоцитов условия (микроокружение ). Основными факторами микроокружения являются различные цитокины (колониестимулирующий фактор КСФ, интерлейкины, тимозин, тимопоэтин и другие).

Зрелые лимфоциты, завершившие антигеннезависимую дифференцировку, готовы к встрече с антигеном, но еще не встречались с ним. Поэтому их называют наивными или девственными. Наивные лимфоциты выселяются через стенку сосудов в кровоток и таким образом мигрируют из центральных органов кроветворения в периферические органы иммунной системы (селезенку, лимфатические узлы, миндалины, аппендикс и др.). Здесь должна произойти встреча с антигеном и тогда начнется вторая стадия лимфопоэза – антигензависимая дифференцировка. Наивные лимфоциты – короткоживущие клетки, не встретив свой антиген, они погибают. Миграция лимфоцитов происходит строго направлено – не просто в перечисленные органы, но и в определенные зоны внутри этих органов (Тл – в Т-зависимые зоны, Вл – в В-зависимые). Это возможно благодаря опять-таки рецепторам. Наивные лимфоциты имеют специальные хоминг-рецепторы, которые связываются с рецепторами (адрессинами) капилляров в соответствующих зонах нужных органов.

Вопрос 6 .

Чтобы началась антигензависимая дифференцировка, лимфоциту необходима информация о структуре антигена, который необходимо уничтожить. Эта информация предоставляется специальными клетками, которые объединяют под названием антиген-представляющих клеток (АПК). К ним относят моноциты, макрофаги и дендритные АПК . Дендритные АПК это отростчатые клетки, которые встречаются в рвст и в некоторых эпителиях. Это потомки моноцитов крови. По сравнению с макрофагами активность их лизосомальных ферментов более низкая, но фагоцитарная и антигенпредставляющая способности очень высоки. Антигенпредставляющая функция свойственна также и самим В-лимфоцитам . АПК функционируют по единой схеме.

1. Они фагоцитируют антиген и разрушают (процессинг) его настолько, чтобы освободился эпитоп – короткая пептидная цепочка из 8-10 аминокислот, входящая в структуру антигена. Каждый антиген имеет свой специфичный эпитоп (или антигенную детерминанту), который распознается клетками иммунной системы как его визитная карточка.

2. АПК на своей грЭПС синтезируют МНС- молекулы главного комплекса гистосовместимости. Клетки всех высших позвоночных синтезируют набор таких молекул, которые затем включаются в плазмолемму. По ним лимфоциты определяют, своя или чужая клетка. Таков, например, механизм отторжения чужих трансплантатов. У человека они носят название HLA-рецепторы.

3. В цитоплазме АПК МНС-молекулы образуют комплекс с эпитопом, который транспортируется на поверхность клетки, где эпитоп и представляется соответствующему лимфоциту.

МНС-молекулы делят на 2 класса. Молекулы МНС I класса связываются с эпитопами тех антигенов, которые синтезированы внутри клетки (эндогенные антигены). Это, например, вирусные белки в инфицированной клетке или белки опухолевых клеток. Такие комплексы появляются на поверхности любых клеток и даже тромбоцитов и благодаря этому лимфоциты могут уничтожить любую клетку, которая заражена или подвержена опухолевому перерождению. Молекулы МНС II класса образуют комплекс с эпитопом экзогенных антигенов. Ясно, что в этом случае чужеродные частицы сначала должны быть фагоцитированы и подвержены процессингу. Такие комплексы выявляются на поверхности только АПК.

Вопрос 7.

II. Антигензависимая дифференцировка .

Взаимодействие АПК с лимфоцитом инициирует антигензависимую дифференцировку. Она начинается с того, что зрелые лимфоциты возвращаются в стадию активно делящегося бласта – иммунобласта . Этот процесс получил название вторичной бласттрансформации и он обеспечивает резкое увеличение числа именно тех лимфоцитов, которые имеют рецепторы к данному антигену.

Ход дальнейших событий зависит от природы антигена. Клеточные антигены (вирусы, бактерии, грибы, опухолевые или мутантные клетки, чужие пересаженные ткани и т.д.) вызывают реакции клеточного иммунитета. Чужеродные макромолекулы приводят к реакциям гуморального иммунитета.

Вопрос 8 .

Клеточный иммунный ответ обеспечивается Т-лимфоцитами. Для этого комплекс МНС I кл./эпитоп антигена (на поверхности АПК) должен присоединиться к специфическому ТКР и к СD 8-рецептору на поверхности наивного Т-лимфоцита. Это рецепторное взаимодействие двух клеток активирует превращение лимфоцита в Т-иммунобласт, а затем – созревание в эффекторную клетку – Т-киллер .

Т-киллеры или Т-цитотоксические лимфоциты морфологически относятся к малым лимфоцитам. В их цитоплазме содержится 30-50 крупных мембранных гранул с цитотоксическими веществами (гранзимы и перфорин) . Т-киллеры обследуют поверхность клеток в поисках нужного эпитопа, связываются с клеткой-мишенью и оказывают на нее летальное действие, образно называемое «смертельным поцелуем». Т-киллеры используют 2 механизма. 1) выбрасывают из своих гранул белки перфорины. Эти молекулы встраиваются в чужую плазмолемму и формируют в ней сквозные поры, которые постепенно увеличиваются в диаметре. Это нарушает осмотическое равновесие, клетка набухает и гибнет. 2) Через перфориновые поры Т-киллеры также впрыскивают в чужую клетку гранзимы – ферменты, которые запускают апоптоз – программируемую клеточную гибель (самоубийство).

В ходе антигензависимой дифференцировки в случае клеточного иммунитета помимо Т-киллеров образуются также Т-клетки памяти . Они имеют ТКР к тому антигену, который вызвал иммунный ответ. Они соответствуют наивным лимфоцитам, но живут гораздо дольше и их гораздо больше. Годами рециркулируя в организме, они дожидаются, когда антиген попадет в организм повторно – тогда они быстро активируются в эффекторные Т-киллеры и обеспечивают вторичный иммунный ответ.

Вопрос 9.

Антигензависимая дифференцировка В-лимфоцитов происходит в ходе гуморального иммунитета , т.е. при поступлении чужеродных макромолекул – белков, гликопротеидов и т.д. Она проходит с участием регуляторных клеток – Т-хелперов и Т-супрессоров.

Для активации В-лимфоцитов необходимо несколько условий:

1. Контакт с антигеном.

Наивные В-лимфоциты, поступающие из красного костного мозга, несут на своей поверхности молекулы Ig М, представляющие собой специфические антиген-распознающие рецепторы. Благодаря предыдущей реанжировке генома, В-лимфоциты одного организма имеют огромный репертуар этих рецепторов (10 9 вариантов). Кроме того, В-клетки несут маркеры CD 19-23, молекулы МНС I и II классов, Fc- и С3-рецепторы.

В результате дальнейшего фагоцитоза и процессинга на поверхности В-лимфоцита появляется комплекс молекулы МНС II класса/эпитоп антигена.

2. Активация Т-хелпера.

Фагоцитоз антигенов антигенпрезентирующими клетками приводит к экспрессии на их мембране комплексов МНС II класса/ антиген. Этот комплекс на поверхности АПК распознается наивными Т-хелперами посредством ТКР и CD4. При этом АПК выделяет ИЛ-1, активизирующий Т- хелпер.

3. Контакт В-лимфоцита с активированным Т-хелпером.

При контакте с комплексом МНС II класса /антиген на поверхности В-лимфоцита такой активированый Т-хелпер начинает выделять широкий набор интерлейкинов, активируя В-лимфоцит. Активации В-лимфоцитов способствует также контакт их СD 40-рецепторов с лигандом (СD 40L) на поверхности Т-хелпера.

Кроме активации В-лимфоцитов, Т-хелперы оказывают регуляторное воздействие и на другие лейкоциты. На их долю приходится 2/3 всех лимфоцитов. Снижение их числа приводит к состояниям иммунного дефицита. При СПИДе вирус поражает именно Т-хелперы.

Активированные В-лимфоциты претерпевает вторичную бласттрансформацию, пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки.

Вопрос 10.

Плазматическая клетка (плазмоцит) – эффекторная клетка гуморального иммунитета. Главная ее функция – выработка антител . Это неподвижная короткоживущая клетка утрачивает многие рецепторы В-лимфоцита. Ядро округлое, расположено эксцентрично, гетерохроматин распределен радиальными тяжами («спицы в колесе»). Цитоплазма заполнена грЭПС и потому базофильна, за исключением «светлого дворика» вблизи ядра, где расположен комплекс Гольджи. Секреторных гранул нет, поскольку продуцируемые антитела сразу же экзоцитируются при помощи мелких пузырьков. Каждую секунду клетка производит тысячи молекул антител. Молекулы имеет участки, которые специфически связываются с конкретным антигеном. Гены, которые кодируют этот участок, способны перестраиваться (реанжировка) и благодаря этому достигается огромное разнообразие антител. Поэтому каждый плазмоцит начинает вырабатывать иммуноглобулины, строго специфичные для того антигена, который вызвал дифференцировку. Антитела связываются с антигенами и включают разнообразные механизмы их уничтожения (опсонизация, запуск комплемента и т.д.).

Плазмоциты не циркулируют в кровотоке. Они распределяются в тканях периферических лимфоидных органов и рыхлой соединительной ткани, особенно много их в слизистых оболочках и строме экзокринных желез.

Кроме плазматических клеток образуются также долгоживущие В-клетки памяти.

Т-супрессоры угнетают активность иммунных реакций. Это происходит либо при контактном воздействии на клетки-мишени (В-лимфоциты, Т-хелперы и Т-киллеры) либо путем выработки супрессорных факторов.

Итак, все иммунокомпетентные клетки можно разделить на:

1. АПК (дендритные АПК, макрофаги и моноциты, В-лимфоциты)

2. Эффекторные клетки (Т-киллеры клеточного иммунитета, плазматические клетки гуморального иммунитета)

3. Регуляторные клетки (Т-хелперы и Т-супрессоры)

4. Клетки памяти.

Вопрос 11 .

Нулевые лимфоциты .

Это популяция лимфоцитов, которые не имеют ни Т-клеточных, ни В-клеточных рецепторов. Их маркерами служат CD16, CD56 и CD57. Большинство этих клеток относят к так называемым натуральным киллерам – NK-клеткам . Морфологически это большие лимфоциты с бобовидным смещенным ядром и азурофильными гранулами, которые по виду и составу близки гранулам Т-киллеров. Эти клетки также называют большие гранулярные лимфоциты. Клетками-мишенями для них являются опухолевые клетки, клетки, зараженные вирусами, бактериями или простейшими, а также стареющие и поврежденные клетки. Механизм уничтожения сходный с Т-киллерами, но более активный, поскольку не требует распознавания молекул МНС. NK-клетки не обладают антигенной специфичностью и не приобретают иммунологическую память. Они обеспечивают неспецифический противоинфекционный иммунитет, а также являются главным звеном противоопухолевой защиты. Повышение их числа и активности – перспективное направление онкологии.

Происхождение и дифференцировка В-лимфоцитов

Дифференцировка и созревание В-лимфоцитов происходят сначала в кос­тном мозге, а затем в периферических орга­нах иммунной системы, куда они отселяют­ся на стадии предшественников. Потомками В-лимфоцитов являются клетки иммуноло­гической памяти и плазматические клетки. Основные морфологические признаки пос­ледних - обширная цитоплазма, развитый эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи с большим количеством рибосом. Активно синтезирующий плазмоцит живет недолго, не более 2-3 суток.

Функциональной активностью В-лимфоцитов управляют растворимые антигены и иммуноцитокины Т2-хелпера, макрофага и других клеток, например ИЛ-4, 5, 6.

Основные этапы дифференцировки В-лимфоцитов:

· ППСК костного мозга (полипотентная стволовая клетка)

· ЛСК – лимфоидно-стволовая клетка (общий рпедш лимфопоэза)

· Предш-к В-лимфоцитов

· В0-лимфоциты

· В1-лимфоциты

· В2-лимфоциты

Этапы антигеннезависимой (в которую происходит перестройка генов иммуноглобулинов и их экспрессия) дифференцировки в костном мозге: ППСК – ЛСК – предш-и В-лимфоцитов – В0.

Этапы антигензависимой дифференцировки (при которой происходит активация, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки) в тимуснезависимых зонах периферических органах иммунитета: В1-лимфоциты – В2-лимфоциты.

Родоначальником В-лимфоцитов, как и других клеток крови яв-ся ППСК костного мозга. Через стадию ЛСК – общего предшественника всех Т и В-лимфоцитов – происходит формирование предшественников В-лимфоцитов (пВ), кот затем превращаются в незрелые В0-лимфоциты. Эта диференцировка происходит в костном мозге.

В0-лимфоциты мигрируют затем через кровоток и заселяют затем тимуснезависимые зоны периф лимфоидных органов. Там происходит дальнейшее созревание и дифференцировка В-лимфоцитов. На их поверхности имеются только антигенраспознающие рецепторы, относящиеся к классу IgM.

В1-лимфоциты – это след, более зрелая стадия дифференцировки периферических В-лимфоцитов. На их поверхности также содержится рецепторный IgM, но его плотность на ед поверх клеток выше, чем на стадии В0. На их поверхности мембранный маркер CD5, который не характерен для В2-лимфоцитов.

В2-лимфоциты – это большая по численности популяция, состоящая из зрелых иммунокомпетентных клеток. На поверхности В2-л появляется иммуноглобулин D (дифференцировочный), что является признаком их зрелости. Кроме того на их поверх имеются антигенраспознающие рецепторы, относящиеся ко всем классам иммунолобулинов. Они дифферен не только в плазматические клетки, синтез-ие иммуноглобулины, но из них образуются и В-лимфоциты памяти. На их поверхности содержатся IgM, IgG, IgE, IgA.

Таким образом, при поступлени в организм любого антигена (Тзавис или Тнезавис) первым против данного антигена в процессе гуморального иммунного ответа синтез-ся IgM, а затем идет синтез всех остальных классов иммуногл - IgG, IgE, IgA, что обеспечивает эффективную защиту всех органов и тканей организма.

Основные рецепторы:

На поверхности В-лимфоцитов имеются след рецепторы:

· Иммуноглобулиновые антигенраспознающие рецепторы;

· Рецептор к эритроцитам мышей;

· C3b-рецептор (к третьему компоненту системы комплемента)

· Fc-рецепторы (к Fc-фрагментам иммуноглобулинов);

· Рецепторы к В-митогенам;

· Рецептор к вирусу Энштейна-Барра (возбудитель инфекционного мононуклеоза).

3. Методы оценки Т-системы.
А. Количественная оценка.

Определение количества Т-лимфоцитов. Метод Е-розетко-образования (Е-РОК).
Принцип метода: на первом этапе методом центрифугирования в градиенте плотности из крови выделяют лимфоциты. На втором этапе с помощью реакции розеткообразоаания с эритроцитами барана определяют процент Т-лимфоцитов от общего числа. Реакция розеткообразования основана на наличии на поверхности Т-лимфоцитов рецепторов, способных фиксировать эритроциты барана. Поэтому при добавлении к суспензии лимфоцитов эритроцитов барана последние адсорбируются Т-лимфоцитами. Образующиеся при этом структуры называются розетками. Розеткообразующей считается клетка, окруженная тремя и более эритроцитами. Общее количество лимфоцитов и количество розеток подсчитывают под микроскопом.

Подробности

Характеристика иммунокомпетентных клеток. Клетки иммунной системы разнообразны по фукциям, особенностям морфологии и гистогенеза. К ним относятся T и B лимфоциты, NK-клетки, макрофаги и моноциты, а также специфические тканевые иммунокомпетентные клетки.

Лимфоциты.

1. О-резервная популяция.

2. Т-лимфоциты – дифференцируются в тимусе, 70-90%, заселяют лимфатические узлы, селезенку, под влиянием антигенов образуют Т-лимфоциты и Т-клетки памяти. Для Т-лимфоцитов характерно наличие на плазмолемме особых рецепторов.

Различают Т-киллеры – клеточный иммунитет, обеспечивают лизис чужеродных и опухолевых клеток, их активация происходит под влиянием антигенов гистосовместимости на поверхности чужеродных генов;

Т-хелперы – стимулируют дифференцировку В-лимфоцитов, образование из них плазмоцитов и продукцию Ig (иммуноглобулинов), Т-хелперы имеют на поверхности рецепторы, которые связываются с белками на плазмолемме В-клеток и макрофагов, стимулируя Тх и макрофаги к пролиферации, продукции ИЛ (интерлейкинов), а В-клетки – к продукции антител;

Т-супрессоры - способны ингибировать активность Т-хелперов, В-лимфоцитов и плазмоцитов. Они участвуют в аллергических реакциях, подавляют дифференцировку В-лимфоцитов.

Одной из основных функций Т-лимфоитов является продукция цитокинов , которые стимулируют или тормозят влияние на клетки, участвующие в иммунном ответе.

3. Натуральные киллеры (NK-клетки) – образуют первую линию защиты против опухолевых и инфицированных вирусом клеток. Т-киллеры образуют вторую линию защиты, В-лимфоциты – основные клетки участвующие в гуморальном иммунитете, на плазмолемме имеют Ig, рецепторы для комплимента и Fc-рецепторы. Под воздействием антигена пролиферируют, дифференцируются в плазмоциты, активно синтезирующие антитела.

Развитие Т- и В-лимфоцитов.
1.СКК- пре-Т и пре-В - стволовые тотипотентные клетки.

2.Пре Т-клетки мигрируют в тимус, где пролиферируют, трансформируются в Т-лимфоциты, несущие характерные мембранные антигены CD4+ и CD8+, Тх, Тс, Тк. Часть подвергается апоптозу.

Дифференцировка Т-лимфоцитов: CD1 – маркер ранней фазы созревания Т-клеток в тимусе, далее на поверхности тимоцитов экспрессирутся CD4 и CD8, однако впоследствии CD4 исчезает и сохраняется только на популяции, переставшей экспрессировать CD8. CD4+ Т-хелперов. CD8+ экспрессируется у Т-киллеров и Т-супрессоров.

Дифференцировка В-лимфоцитов: из костного мозга. Способны синтезировать Ig, зрелые экспрессируют на клеточной мембране – функционируют как антигенспецифические реепторы. Дифференцированные В-лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы, где при действии антигенов происходят пролиферация и дальнейшая специализация В-лимфоцитов с образованием плазмоцитов и В-клеток памяти. IgM- первичный ответ, IgE и IgA – вторичный.
CD19 – маркер-антиген, присутствует на пре-В клетках в костном мозге. CD20- более поздние стадии.

Антигенезависимая пролиферация и дифференцировка – образование клеток, способных давать специфический тип иммунного ответа, благодаря наличию рецепторов на плазмолемме. Происходит в тимусе, костном мозге под влиянием спец факторов.

Антигензависимая пролиферация и дифференцировка – происходит при встрече с антигенами в периферических лимфоидных органах, при этом образуются эффекторные клетки и клетки памяти.

Взаимодействие клеток в иммунном ответе.

Клеточный иммунный ответ – при трансплантации органов и тканей, ифицировании вирусами, опухолях. Учавствуют Т-киллеры реагирующие с антигеном в комплексе с гликопротеинами MHC-I. Связывание Т-киллеров с мишенями ведет к высвобождению перфоринов (полимеризуются в плазматической мембране клетки-мишени, превращаются в трансмембранные каналы, которые делают мембрану проницаемой, что способствует гибели клетки.

Гуморальный иммунный ответ – макрофаги, Т-хелперы и В-лимфоциты. Попавший в организм антиген поглощается макрофагом. Распавшиеся фрагменты + MHC-II появляются на поверхности клетки – процесирование антигена. Далее происходит распознавание Т-хелперами комплекса антиген+молекулы MHC-II стимулирует выработку Ил-1 макрофагом. Под воздействием Ил-1 активируется и секретируется ИЛ-2 Т-хелперной клеткой. ИЛ-2- способствует пролиферации Т-хелперов и выработке В-клеток.

Активация В-лимфоцита происходит при взаимодействии антигена с Ig-рецептором на поверхности В-клетки. В-лимфоцит процессирует антиген и представляет его фрагмент в комплексе с MHC-II на клеточной поверхности. Т-хелпер узнает комплекс и секретирует Ил-2,4,5,6, под действием которых В-клетка размножается и дифференцируется с образованием плазматических клеток и клеток памяти. ИЛ-4 – активирует В-клетки, ИЛ-5- пролиферация В-клеток, ИЛ-6 – созревание В-клеток и превращение их в плазматические клетки, секретирующие антитела.

Т-супрессоры - подавляют способность лимфоцитов участвовать в выработке антител, таким образом обеспечивают иммунологическую толерантность.

Дифференцировка клеток плазматического ряда: плазмобласт (деконденсированный хроматин (эухроматин) и 1-2 ядрышка) --> проплазмоцит (хроматин в виде спиц колеса, ув АГ) --> плазмоцит (много цистерн грЭПР, заполненных Ig, не делятся и не двигаются. Синтез Ig происходи при иРНК на рибосомах грЭПР В-лимфоцитов.

Макрофаги. Естественный иммунитет: способность к фагоцитозу и синтез пищарительных ферментов (лизоцима, интерферона – передача антигена Т- и В-лимфоцитам).

1 стадия – стимулируют лимфоциты,

2- выработка антител и разрушение антигена. Фагоцитоз облегчается при антиген соединен с антителом или комплексом антигена с комлементом.

Участие тучных клеток и эозинофилов в именных реакциях. При первичном введении антигенов наблюдается повышение числа тучных клеток, их контакт с макрофагами и массовая дегрануляция (при соед антитела с IgЕ), при этом выделяются гистамин, серотонин, гепарин). Увеличивается содержание гистамина и количество эозинофилов.

Механизмы интеграции элементов иммунной системы. Эмбриональный период: желточный мешок-костный мозг (под контролем гормонов гипофиза и надпочечников). Циркуляция зависит также от взаимодействия лимфоцита с посткапиллярными венулами с высоким эндотелием. Медленный тип миграции: СКК, Т-, В-лимфоциты, заселяющие периферические лимфоидные органы. Быстрый характерен для постоянно циркулирующих клеток памяти: Т-лифмоциты. Рециркулирующие лимфоциты – при помощи рецепторов осуществляют проверку всех тканей организма.