Поражение почек при скв. Поражение почек при волчанке Нефротический синдром при системной красной волчанке

1. Системная красная волчанка, острое течение, степень активности III, эритема кожи лица в виде «бабочки», капилляриты на ногтевых фалангах, полиартрит, экссудативный плеврит, перикардит, гломерулонефрит, кахексия, алопеция.

2. Системная красная волчанка, подострое течение, степень активности II, эритема в виде «бабочки», полиартрит, правосторонний экссудативный плеврит, перикардит, мембранозно- пролиферативный гломерулонефрит. ХСН I ст, II ФК, ХБП I ст.

3 . Системная красная волчанка, хроническое течение, степень активности I, дискоидные очаги в области лба, полиартралгии, интерстициальная пневмония.

Клиническая картина

Наиболее типичны случаи, когда заболевание на­чинается исподволь с общих проявлений в виде лихорадки с ознобами, свя­занными с повышением температуры тела, недомогания, быстрой утомляе­мости, болей в суставах, возможно с их припуханием, а также появления различных кожных высыпаний, чаще на лице по типу «бабочки». Больные могут не сразу обратиться к врачу, поскольку прием обезболивающих и про­тивовоспалительных препаратов (аспирина, парацетамола) облегчает состо­яние пациента, а в некоторых случаях первые проявления СКВ могут само­стоятельно исчезнуть на какой-то промежуток времени. Очередные обостре­ния провоцируются инсоляцией или беременностью и появляются новые симптомы системной красной волчанки. В течение 5-10 лет развивается характерная клиническая картина болезни с вовлече­нием в патологический процесс многих органов.

В 20-30% случаев первым признаком СКВ является поражение почек, сопровождающееся повышением артериального давления. Если боли в сус­тавах не предшествуют появлению изменений в моче, то такой пациент, как правило, попадает на прием к нефрологу. В большинстве случаев именно поражение почек и определяет в дальнейшем прогноз.

При остром начале СКВ больной способен указать не только день, но и время, когда заболел, высокая лихорадка, выраженный суставной синд­ром с припуханием многих суставов, общая слабость, головная боль - вот первые симптомы заболевания. Больные с быстро прогрессирующим тече­нием СКВ могут погибнуть в ближайшие 1-2 года.

При объективном обследовании больных СКВ выявляются симптомы и синдромы, обусловленные активностью болезни (лихорадка, артриты, кар­дит и др.) или развитием необратимых изменений в органах и системах вследствие обострений болезни (почечная недостаточность, фиброз легких, органические изменения психического состояния и др.), а также связанные с побочными эффектами проводимой терапии (асептический некроз костей, вторичные инфекционные осложнения, ранний атеросклероз)

Наиболее характерные клинические проявления системной красной волчанки

Общие признаки СКВ

В90% случаев пациенты жалуются на общую сла­бость. Артралгии и миалгии часто сочетаются с недомоганием и быстрой утом­ляемостью. Реже наблюдается лихорадка и потеря массы тела, однако эти при­знаки заболевания являются неблагоприятными и отражают активность СКВ.

Поражение слизистых оболочек и кожи

Язвочки на слизистых оболочках являются нередким признаком СКВ и наблюдаются примерно у 30% боль­ных. Их преимущественной локализацией является красная кайма губ и слизистые оболочки носовых ходов. Язвочки, как правило, безболезненны и редко выявляются самими больными. Однако они могут осложняться развитием вторичной инфекции, в том числе кандидозной.

Вторым по частоте проявлением СКВ является поражение кожи. Типичными являются эритематозные высыпания (покраснение), несколько возвышающиеся над неизмененными участками кожи, со стертым контуром и симметричным расположением в виде «бабочки», которая затрагивает спинку носа и скуловые дуги, однако может распространяться на лоб и подбородок Данные изменения могут быть постоянными или преходящими, появляющимися в периоды обострения заболева­ния и исчезающими во время ремиссии.

У 25% больных СКВ проявляется дискоидными кожными изменениями, характеризующимися сыпью в виде пузырьков в области шеи и верхней половины туловища, после разрешения которой остаются мелкие рубчики. Провоцирующим фактором любых кож­ных поражений при СКВ может являться инсоляция.

Иногда, преимущественно на коже нижних конечностей, наблюдаются геморрагические мелкоточечные высыпания размером с булавочную голов­ку, которые могут быть обусловлены либо тромбоцитопенией, либо гемор­рагическим васкулитом.

В некоторых случаях, особенно при вторичном антифосфолипидном синдроме, отмечается сетчатое ливедо (мраморный рису­нок кожи в области конечностей и туловища) .

Возможно выпадение волос в период обострения заболевания, которое может носить как распространенный характер, так и гнездный. Требуется несколько месяцев для того, чтобы они отросли вновь. В некоторых случаях волосы на голове начинают ломаться на расстоянии 1-3 см от поверхности кожи в лобной и височной областях по линии роста волос.

Рисунок. А. Высыпания на скулах. В. Подострая кожная форма красной волчанки. С. Дискоидные очаги.

У каждого третьего больного СКВ наблюдается феномен Рейно, для ко­торого характерны изменения цвета кожи кистей или стоп (побеление и/или цианоз) не постоянного, а приступообразного характера. Типичным являет­ся двух- или трехфазный характер нарушений кровотока, когда вслед за побелением и/или цианозом пальцев развивается гиперемия. Тро­фические расстройства кожи пальцев возникают постепенно, причем, как правило, ограничиваются кончиками пальцев.

Поражение опорно-двигательного аппарата

Приблизительно 90% паци­ентов с СКВ имеют суставной синдром в виде артралгий или артритов. Наи­более часто больные предъявляют жалобы на боли в мелких суставах кистей и стоп (межфаланговые, пястно-фаланговые), однако могут поражаться средние (лучезапястные) и крупные суставы (коленные, голеностопные). В отличие от ревматоидного артрита поражение суставов при СКВ не носит явно эрозивный характер, а следовательно, не развивается их деформация. Пораженные суставы могут припухать с явлениями гиперемии кожи. Артри­ты могут сопровождаться вовлечением в патологический процесс периартикулярных мягких тканей, прежде всего связок. Однако артрит обычно бывает нестойкий и со временем исчезает. Это может приводить к раз­витию артропатии Жаку, особенностью которой является формирование подвывихов, что напоминает деформации.

Рисунок. Деформация пальцев по типу «лебединой шеи» при СКВ.

В ряде случаев развиваются интенсивные боли в тазобедренных суставах, что, как правило, обусловлено развитием асептического некроза головок бедренных костей.

Часто у больных СКВ наблюдаются боли в мышцах, усиливающиеся при надавливании на них. В дальнейшем развивается мышечная слабость и атро­фия. Реже во время очередного обострения может развиваться миозит. Боли в мышцах могут также быть обусловлены миопатией, индуцированной ГКС. Явный миозит сопровождается повышением в крови таких ферментов, как креатинкиназа, лактатдегидрогеназа или альдолаза.

Серозиты

Плеврит, перикардит, асептический перитонит могут иметь место у каждого второго пациента с СКВ. Причем количество выпота в се­розные полости обычно бывает незначительным. Однако в некоторых слу­чаях возможны экссудативные серозиты с большим количеством выпота и развитием таких осложнений, как тампонада сердца, дыхательная и сердеч­ная недостаточность.

Поражение сердечно-сосудистой системы

Часто встречающимися при­знаками поражения сердечно-сосудистой системы при СКВ являются кар­диалгии, сердцебиение, аритмии, одышка при физической нагрузке и даже в покое. Указанные симптомы могут быть обусловлены экссудативным пери­кардитом или миокардитом, что в дальнейшем может привести к нарастаю­щей сердечной недостаточности. По данным различных авторов, частота развития перикардита может достигать 30% (по результатам аутопсий), од­нако, как правило, перикардит протекает бессимптомно и редко приводит к таким тяжелым осложнениям, как тампонада сердца.

Миокардиты развива­ются примерно в 25% случаев и часто сочетаются с перикардитом. Основны­ми признаками миокардита являются: расширение границ сердца, глухость тонов, тахиаритмия, изменение сегмента SТ-Т и повышение МВ- фракции креатинкиназы.

При СКВ в патологический процесс может также вовлека­ться эндокард, особенностью поражения которого является развитие асеп­тического эндокардита Либмана-Сакса, протекающего с утолщением пристеночного эндокарда в области атриовентрикулярного кольца. Чаще в патологический процесс вовлекаются митральный и аортальный клапаны. Указанные патоморфологические изменения обычно обнаруживаются при

аутопсии.

При вторичном антифосфолипидном синдроме описаны случаи тромботического вальвулита и тромбоза камер сердца. Коронарит при ак­тивной СКВ может привести к развитию инфаркта миокарда с ти­пичными для стенокардии ангинозными приступами.

У женщин с СКВ в пременопаузальном периоде высок риск развития атеросклероза (6-10%). Меха­низм формирования атеросклероза при СКВ сложен и обусловлен отложе­нием депозитов иммунных комплексов в стенке сосудов. Дополнительное влияние на формирование атеросклероза может оказывать длительная тера­пия ГКС за счет гиперлипидемии и гипертриглицеридемии. Причем тяжесть атеросклероза зависит от длительности заболевания и кумулятивной дозы глюкокортикоидов.

Поражение легких

Можно выде­лить следующие клинические варианты: плеврит, волчаночный пневмонит, хронический диффузный интерстициальный фиброз легких, легочная гипертензия, эмболия сосудов легких и легочное кровотечение.

Плеврит встречается значительно чаще, чем все остальные легочные проявления СКВ. Больные предъявляют жалобы на сильную, острую, посто­янную боль в грудной клетке, усиливающуюся при дыхании, одышку, сухой кашель. При наличии жалоб на рентгенограммах легких удается обнаружить жидкость в плевральной полости. В ряде случаев при наличии подобных жалоб могут выявляться очаги уплотнения легочной ткани, что свидетельст­вует о развитии либо пневмонии, либо альвеолита, причиной которого явля­ется легочный васкулит. В последнем случае возрастает риск развития вто­ричной инфекции в легких в виде пневмонии, абсцесса легких или эмпиемы плевры.

Хронический диффузный интерстициальный фиброз легких - относите­льно редкий для СКВ вариант поражения легких. Следует исключать другие причины, которые могли привести к его развитию. Если у больных с СКВ формируется легочная гипертензия, то она плохо поддается коррекции и, как правило, прогрессирует, приводя к смерти. Антифосфолипидный синд­ром может быть причиной тромбоэмболии ветвей легочной артерии. Высо­кий риск тромбоэмболии наблюдается при снижении содержания протеина S (собственный антикоагулянт) и длительном пребывании в постели. При полиорганной недостаточности может развиваться легочное кровотечение.

Поражение желудочно-кишечного тракта

К специфическим поражени­ям желудочно-кишечного тракта можно отнести асептический перитонит, васкулит мезентериальных сосудов, панкреатит, аутоиммунный гепатит. Возможно развитие токсического лекарствен­ного гепатита на фоне приема аспирина, других нестероидных противовос­палительных препаратов, гидроксихлорохина, азатиоприна и др Несмотря на то что аутоиммунный гепатит называют «люпоидным», он встречается у больных СКВ не чаще, чем в общей популяции. Прогрессирование аутоим-муного гепатита в цирроз наблюдается крайне редко.

Поражение почек по типу гломерулонефрита наблюдается у 25-50% боль­ных в дебюте заболевания, а в целом встречается в 60% случаев. В его генезе лежит иммунокомплексныи механизм, характеризующийся отложением на базальной мембране почек иммунных депозитов, содержащих антитела к ДНК. Наличие антител к ДНК в сыворотке крови и гипокомплементемия могут являться предвестником клинических проявлений почечной патоло­гии. Вместе с тем известен ряд факторов риска прогрессирования волчаночного нефрита, которые можно разделить на две группы: модифицируемые и немодифицируемые

Факторы, ассоциируемые с повышенным риском хронической болезнью почек у больных СКВ

Волчаночный нефрит часто протекает бессимптомно, формируется лишь изолированный мочевой синдром (умеренная протеинурия, цилиндрурия, эритроцитурия, лейкоцитурия). В таких случаях требуется постоянный кон­троль анализов крови (клиренс креатинина) и мочи (суточная потеря белка, селективность протеинурии).

При прогрессировании заболевания может развиваться нефротический синдром, который представляет собой симптомокомплекс, сочетающий гиперпротеинурию (как правило, суточная потеря белка составляет более 3 г/сут), гипопротеинемию, гиперхолестеринемию и отечный синдром. Нефротический синдром требует проведения дополните­льной терапии, направленной на коррекцию белкового и липидного обме­нов. В клинической картине волчаночного нефрита может преобладать арте­риальная гипертензия.

Для прогнозирования течения волчаночного нефрита также требуется выяснение его морфологического варианта. В настоящее время принята классификация ВОЗ гломерулонефрита при СКВ, которая основывается на данных световой, электронной микроскопии и иммунофлюоресцентном ис­следовании биоптатов почек.

Мезангиальный вариант гломерулонефрита обычно протекает относительно благоприятно, ХПН формируется через 7 и более лет, не требует цитостатической терапии.

При диффузном мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите на первый план выходят такие проявления нефритического синдрома, как распространенный отечный синдром, артериальная гипертензия, эритроцитурия, что в дальнейшем приводит к развитию почечной недостаточности.

Нефротический синдром при отсутствии артериальной гипертензии, выраженных изменений в мочевом осадке и гипокомплементемии, как правило, обусловлен наличием мембранозного нефрита. При быстро прогрессирующем варианте гломерулонефрита без лечения больные погибают в течение 6-12 месяцев от начала первых клинических проявлений СКВ.

Морфологические типы (или классы) волчаночного гломерулонефрита

(классификация ВОЗ)

Развитие волчаночного нефрита является плохим прогностическим при­знаком заболевания. Так, 5-летняя выживаемость при поражении почек со­ставляет 85%, а 10-летняя - 65%.

Поражение центральной нервной системы

Заболевание может сопровож­даться нейропсихическими нарушениями примерно в 50% случаев, которые включают как острые, так и хронические расстройства и характеризуются общемозговой и очаговой симптоматикой. Нарушения ЦНС при СКВ на­столько разнообразны, что охватывают едва ли не полный спектр невроло­гических расстройств(упорные головные боли, приступы мигрени, нарушение сна, астения, прогрессирующее снижение памяти, пси­хоэмоциональная неустойчивость). В некоторых случаях заболевание может дебютировать типичными эпилептическими припадками с потерей сознания, прикусыванием языка и судорогами. Судорожные приступы осложняют течение СКВ примерно в 25% случаев. Генерализованные расстройства ЦНС проявляются органиче­скими мозговыми синдромами, психозами (в том числе шизофреноподобными нарушениями) и мозговой комой. Следует иметь в виду, что леталь­ность при этих осложнениях СКВ сравнима с таковой при поражении почек.

Для СКВ характерна мигрень. Приступы головных болей разнообразны по выраженности, продолжительности, частоте возникновения.

Гематологические изменения

Анемия хронического воспаления - наибо­лее часто встречающееся гематологическое осложнение при обострении СКВ. Генез анемического синдрома при СКВ сложный. Во-первых, нарушается продукция эритроцитов в костном мозге вследствие системного воспалитель­ного процесса. Во-вторых, снижается выработка эритропоэтина почками. Также необходимо учитывать миелосупрессивный эффект, вызванный при­менением цитостатических препаратов (циклофосфана и азатиоприна). Ге­молитическая анемия с положительной пробой Кумбса и ретикулоцитозом является характерным проявлением СКВ, но диагностируется примерно в 10% случаев.

Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура является одним из про­явлений СКВ и может наблюдаться на любой стадии заболевания. Тромбо-цитопения также может быть одним из проявлений антифосфолипидного синдрома.

Лейкопения с лимфопенией - один их лабораторных признаков СКВ, причем, если лейкопения не обусловлена побочным действием цитостатиче­ских препаратов, то риск вторичных инфекционных осложнений не велик.

У больных СКВ выявляются нарушения костномозгового кроветворе­ния, проявляющиеся снижением содержания полихроматофильных нормоцитов и увеличением содержания моноцитов и плазматических клеток в миелограмме.

Вторичный антифосфолипидный синдром

Этот синдром определяется предрасположенностью к тромботическим осложнениям и наличием анти­тел против отрицательно заряженных фосфолипидов, таких как волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела. Антитела к фосфолипидам при СКВ обнаруживаются примерно у каждого второго пациента. Наиболее часто антифосфолипидный синдром наблюдается у пациентов с высоким титром IgG антикардиолипиновых антител или волчаночного антикоагулянта. Однако титр антител может значительно колебаться на протя­жении болезни. Клиническими проявлениями АФС являются повторные артериальные и венозные тромбозы, тромбоцитопения и самопроизвольные выкидыши. Наличие хотя бы одного доказанного эпизода артериального или венозного тромбоза требует назначения непрямых антикоагулянтов.

При развернутой клинической картине СКВ диагноз волчаночного нефрита редко представляет трудности. Это случаи, когда заболевание начинается у молодых женщин лихорадочно-кожно-суставным синдромом с повышенной СОЭ, лейкопенией, протекает с периодическими обострениями, иногда связанными с инсоляцией или беременностью. На высоте одного из обострений присоединяется плеврит (или перикардит); одновременно или через 1-2 года появляется протеинурия.

Важными диагностическими пунктами являются следующие:

Поражение суставов - чаще мигрирующие полиартралгии или полиартрит с преимущественным поражением мелких суставов кистей, реже - коленных, локтевых, плечевых суставов; деформация развивается редко;

Поражение кожи - наличие «бабочки» говорит бесспорно в пользу СКВ, однако типичная волчаночная эритема может быть эфемерной и в настоящее время встречается реже;

Полисерозиты - плеврит, перикардит, часто с развивающимся спаечным процессом;

Поражение легких - хронический интерстициальный пневмонит, дисковидные ателектазы, высокое стояние диафрагмы;

Поражение ЦНС - судороги, психозы, эпилептиформные припадки;

Периферические васкулиты - капилляриты кончиков пальцев, волчаночная эритема ладоней, хейлит (васкулиты вокруг красной каймы губ);

Синдром Рейно (чаще, правда, у больных СКВ без поражения почек);

Трофические расстройства - быстрая потеря массы тела, облысение;

Лабораторные показатели - резкое повышение СОЭ, лейкопения с лимфопенией и анэозинофилией, анемия, тромбоцитопения, гипергаммаглобулинемия, гипокомплементемия (снижение С3 и С4).

В 90 % случаев в крови находят LE-клетки и антинуклеарный фактор (которые могут наблюдаться в отдельных случаях и при ревматоидном артрите, склеродермии, хроническом активном гепатите) и более специфичные антитела к нативной ДНК. Достоверными гистологическими признаками являются фибриноидный некроз, гематоксилиновые тельца, карио-рексис.

Дифференциальный диагноз следует проводить с другими системными заболеваниями, протекающими с поражением почек, - с узелковым периартериитом, геморрагическим вас-кулитом, с лекарственной болезнью, хроническим активным гепатитом, ревматоидным артритом, миеломой, первичным и генетическим амилоидозом, с инфекциями - затяжным септическим эндокардитом, туберкулезом, с опухолями. При стертости системных признаков следует дифференцировать BH с хроническим гломерулонефритом. С особой осторожностью следует ставить диагноз люпус-нефрита при атипичных клинико-лабораторных данных - при развитии заболевания у мужчин, при отсутствии артралгий, при рефрактерности лихорадки к средневысоким дозам стероидов (50- 60 мг/сут), при гематурическом нефрите с макрогематурией, при отсутствии LE-клеток и антител к ДНК и т. д.

Узелковый периартериит поражает преимущественно мужчин, протекает с периферическими полиневритами, артралгиями, абдоминальными кризами, лейкоцитозом, иногда (у женщин) - с бронхиальной астмой и гиперэозинофилией. Поражение почек характеризуется васкулитом почечных сосудов с развитием стойкой (часто злокачественной) гипертонии при умеренно выраженном мочевом синдроме, часто с гематурией; нефротический синдром редок.

Нефрит при геморрагическом васкулите часто протекает с поражением суставов, кожи, лихорадкой, исхуданием. Заболевают чаще дети, нередко после респираторной инфекции; характерны симметричные высыпания на голенях, редко встречающиеся при СКВ; нефрит чаще носит характер гематурического, с необычной для СКВ макрогематурией.

Иногда очень трудно дифференцировать СКВ от поражения почек и лекарственной болезни с нефритом, а также поражение почек при хроническом активном гепатите. Для первичного АФС поражение почек нехарактерно.

Близкая клиническая картина может наблюдаться при ревматоидном артрите с поражением почек, особенно с учетом возможности развития при ревматоидном артрите и других системных поражений (лимфаденопатии, поражения сердца, легких) и обнаружения в отдельных случаях LE-клеток. Для ревматоидного артрита характерно многолетнее течение болезни, с развитием стойких деформаций суставов с атрофией межкостных мышц, ульнарной девиации кисти, выраженные рентгенологические изменения суставов, высокие титры ревматоидного фактора в сыворотке (при СКВ ревматоидный фактор выявляется нечасто, в низких титрах). Биопсия почки почти в половине случаев ревматоидной нефропатии выявляет амилоид, который при СКВ практически не встречается.

В наших наблюдениях амилоидоз выявлен лишь у одной больной - 42-летней женщины с выраженным артритом, которая в течение 12 лет постоянно принимала кортикостероиды. В мировой литературе описано лишь несколько подобных случаев.

В отдельных случаях приходится проводить дифференциальный диагноз с поражением почек при миеломной болезни, протекающей обычно у женщин старшего возраста, с болями в костях, резким повышением СОЭ, анемией, протеинурией. Диагноз удается уточнить с помощью иммуноэлектрофореза белковых фракций сыворотки крови и мочи, стернальной пункции, рентгенологического исследования костей; биопсия почки при миеломной болезни нежелательна из-за опасности кровотечения.

Еще важнее исключение возможности инфекций, требующих массивной терапии антибиотиками; в первую очередь подострого инфекционного эндокардита или туберкулеза почек с параспецифическими реакциями.

Подострый инфекционный эндокардит протекает с лихорадкой, лейкопенией, анемией, повышением СОЭ, поражением сердца, иногда - с нефритом. Нефрит чаще гематурический, но может развиваться и нефротический синдром. Следует помнить, что развитие аортальной недостаточности при СКВ встречается редко. Сохраняют дифференциально-диагностическое значение и такие малые признаки инфекционного эндокардита, как «барабанные пальцы», ногти в виде «часовых стекол», пятна Лукина, положительный симптом щипка. В сомнительных случаях необходим посев крови и пробное лечение высокими дозами антибиотиков.

Так же важно исключение туберкулеза (который может присоединиться к волчаночному нефриту после массивной иммунодепресии) и опухоли - особенно гипернефромы с частыми параспецифическими реакциями.

Диагноз системной красной волчанки (СКВ) в последние десятилетия стал все чаще встречаться в нефрологическом стационаре. Судить о том, насколько актуальна проблема СКВ, можно хотя бы на основании того, что статья одного из крупнейших нефрологов мира профессора Камерона «Волчаночный нефрит» была опубликована в журнале Американского общества нефрологов под рубрикой «Болезнь месяца». И дело не только в том, что возросла заболеваемость СКВ, но еще и в расширении возможностей диагностики и, главное, в существенном улучшении прогноза этого заболевания при применении современных методов терапии. Именно последнее обстоятельство требует от врача любой специальности умения своевременно распознать или хотя бы заподозрить наличие у больного волчанки. Пациенты с СКВ могут оказаться на приеме или поступить в стационар с самыми разнообразными симптомами и предварительными диагнозами, и от того, насколько быстро будет установлен правильный диагноз, зависит их дальнейшая судьба.

Системная красная волчанка — аутоимунное заболевание, характеризующееся изменениями со стороны клеточного и гуморального иммунного ответа. Фундаментальным нарушением в иммунной системе у больных с СКВ в настоящее время принято считать генетически обусловленный дефект апоптоза (программированной смерти) аутореактивных клонов Т- и В-клеток. В индукции заболевания помимо генетических факторов важную роль играет уровень половых гормонов. Отрицательное влияние эстрогенов подтверждается развитием заболевания преимущественно у женщин детородного возраста, высокой частотой дебюта и/или обострения заболевания после родов и абортов, а также низким уровнем тестостерона и повышенным — эстрадиола у мужчин с СКВ. Среди экзогенных факторов большое значение придается ультрафиолетовому облучению, бактериальным липополисахаридам и различным группам вирусов, активирующих В-клетки, и применению некоторых лекарственных препаратов, в особенности гормональных контрацептивов.

Потеря иммунной толерантности к собственным, в первую очередь ядерным, антигенам приводит к продукции множества комплемент-связывающих аутоантител к компонентам клеточного ядра, цитоплазмы и мембран, в частности к двухцепочечной ДНК и нуклеосомам. Аутоантитела оказывают как прямое повреждающее действие на различные органы и ткани, так и опосредованное — через формирование иммунных комплексов и активацию системы комплемента. Характерно также не только иммунокомплексное, но и тромботическое поражение сосудов, последнее обусловлено наличием антител к кардиолипину, а также развитием антифосфолипидного синдрома (АФС) и вторичного ДВС. Таким образом, системные повреждения имеют смешанный (цитотоксический, иммунокомплексный и тромботический) генез.

Лабораторно чаще всего определяются антитела к ДНК, нативной (двухцепочечной) и денатурированной (одноцепочечной), первые более специфичны, антиядерные антитела (антинуклеарный фактор), LE-клетки, антитела к кардиолипину, в том числе ложноположительная реакция Вассермана, и так называемый «волчаночный антикоагулянт», в действительности являющийся прокоагулянтом. Название связано с особенностью действия этого фактора in vitro.

Прогрессирующее поражение жизненно важных органов — почек, центральной нервной системы, сердца, легких, системы крови — определяет тяжесть и прогноз заболевания. Поражаются также и другие органы, суставы, серозные оболочки, кожа. Характерной особенностью СКВ является тот факт, что даже через много лет после начала заболевания процесс сохраняет свою активность.

Диагноз устанавливается при наличии четырех и более из следующих клинических и серологических критериев (критерии Американской ревматологической ассоциации, 1982):

• сыпь в виде «бабочки» на лице;
• эритема;
• фотодерматит;
• язвы полости рта;
• артрит (два и более суставов);
• плевроперикардит;
• поражение почек (протеинурия > 0,5 г/сут, клеточные цилиндры);
• поражение ЦНС (судороги, психозы);
• гематологические нарушения (гемолитическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения);
• иммунологические признаки (антитела к ДНК, ложноположительная RW, LE-клетки);
• антинуклеарный фактор.

Системный характер заболевания и вовлечение почек в патологический процесс именно в период его максимальной активности приводят к тому, что в большинстве случаев в нефрологической клинике приходится сталкиваться с разнообразными экстраренальными проявлениями СКВ (см. таблицу 1). К ним относятся легочные инфильтраты и альвеолярные кровотечения, цереброваскулит и поперечная миелопатия, тромботические поражения сосудов легких, конечностей, кишечника, головного мозга, эндо-, мио- и перикардит, поражения печени, суставов, тромбоцитопения, анемия, лимфоаденопатия, серозиты, разнообразные кожные проявления и другие симптомы. Наибольшее прогностическое значение имеют поражения ЦНС и легких.

Вовлечение центральной и периферической нервной системы при СКВ встречается довольно часто — до 50% случаев. Отмечаются цереброваскулит, двигательные нарушения, моно- и полинейропатия, асептический менингит, острые психозы, цефалгии, дисфория, судороги. Поперечная миелопатия представляет собой хотя и довольно редкое — 1—3%, но прогностически неблагоприятное и плохо поддающееся терапии проявление заболевания.

Поражение легких чаще всего отмечается в виде пульмонита и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Диффузные альвеолярные кровотечения развиваются менее чем у 2% больных с СКВ, смертность при этой патологии составляет 70—90%.

Большое значение придается в настоящее время антифосфолипидному синдрому. В рамках АФС рассматриваются такие проявления заболевания, как поражения клапанов сердца, тромбозы коронарных артерий, тромботическая легочная гипертензия, пурпура и язвы голеней, синдром Эванса (сочетание гемолитической анемии с тромбоцитопенией), синдром Снеддона (артериальная гипертензия, рецидивирующие тромбозы мозговых артерий и мраморный рисунок кожи).

Среди поражений сердца наиболее часто встречается перикардит (до трети случаев), причем среди пациентов с активной стадией заболевания распространенность перикардита еще выше — он отмечается более чем у половины больных. У некоторых из них перикардит оказывается первым проявлением СКВ. Грозным осложнением является тампонада сердца, встречающаяся, однако, достаточно редко — примерно 1% случаев.

Волчаночный гломерулонефрит (ВГН) представляет собой одно из наиболее серьезных и прогностически значимых проявлений СКВ. Механизм развития люпус-нефрита иммунокомплексный. Связывание антител к ДНК и других аутоантител с базальной мембраной почечных клубочков ведет к активации комплемента и рекрутированию клеток воспаления в гломерулы.

Клинически почечная патология выявляется, по данным разных авторов, у 50—70% больных, а морфологические изменения — еще чаще. Изучение почечных биоптатов больших групп пациентов показало, что вовлечение почек имеет место практически во всех случаях СКВ. Даже при отсутствии мочевого синдрома в биопсийном материале крайне редко не обнаруживаются изменения, особенно при использовании методов иммунофлюоресценции и электронной микроскопии. Помимо собственно ВГН могут развиваться также почечная тромботическая микроангиопатия, тромбозы почечных артерий и вен, обусловленные наличием антифосфолипидных аутоантител, и иммунокомплексные тубулоинтерстициальные повреждения.

Клиническая картина гломерулонефрита (ГН) при СКВ многообразна (см. таблицу 2) и включает в себя практически все выделяемые в настоящее время варианты: минимальный мочевой синдром; выраженный мочевой синдром в комбинации с гипертонией; нефротический синдром (НС), часто сочетающийся с гематурией и гипертонией, и быстро прогрессирующий гломерулонефрит. При этом каких-либо специфических клинических признаков, характерных именно для люпус-нефрита и позволяющих только на основании симптомов поражения почек диагностировать СКВ, нет.

Доминирующим симптомом является протеинурия — до 100% случаев, НС развивается примерно у половины больных. Микрогематурия присутствует почти всегда, но не бывает изолированной; макрогематурия встречается достаточно редко. Преобладают тяжелые формы заболевания, распространенность которых достигает 63%. Артериальная гипертензия зафиксирована в 50% случаев, более чем у половины больных отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации, нарушаются также канальцевые функции. Поражение почек часто развивается в начале заболевания, на фоне высокой активности процесса, иногда становится его первым проявлением или возникает в период обострения.

Разнообразны также и морфологические изменения. Имеются характерные для ВГН признаки (фибриноидный некроз капиллярных петель, гиалиновые тромбы, проволочные петли), что в некоторых случаях позволяет поставить диагноз СКВ на основании результатов биопсии почки, но могут обнаруживаться и изменения, свойственные ГН в целом. Согласно отечественной классификации В. В. Серова (1980), выделяют очаговый пролиферативный волчаночный нефрит, диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, мембранозный ГН, мезангиопролиферативный ГН, мезангиокапиллярный и фибропластический ГН. Классификация ВОЗ (1995), базирующаяся на данных световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии, позволяет выделить шесть классов изменений.

При сопоставлении этих двух классификаций (см. таблицу 3) можно отметить параллели между мезангиопролиферативным гломерулонефритом и II классом и, отчасти, между очаговым пролиферативным волчаночным нефритом и III классом. Класс IV включает в себя диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, а также случаи мезангиокапиллярного гломерулонефрита. Класс V соответствует мембранозному нефриту, а VI — фибропластическому.

Частота обнаружения различных морфологических классов варьирует, чаще всего — до 60% случаев — выявляются изменения IV класса, считающегося, по мнению большинства исследователей, прогностически наиболее неблагоприятным. Помимо морфологического типа отрицательное прогностическое значение имеют нарушение функции почек, артериальная гипертензия, выраженная гематурия, а также мужской пол, высокие титры антител к ДНК, низкий уровень комплемента, анемия, тромбоцитопения и наличие полисерозита.

Течение заболевания и прогноз при СКВ вообще и при ВГН в частности в настоящее время не могут рассматриваться вне связи с результатами лечения. За последние 40 лет прогноз заболевания существенно улучшился (см. таблицу 4). Пятилетняя актуариальная выживаемость увеличилась почти в два раза как при СКВ в целом, так и при ВГН. При ВГН с изменениями IV класса динамика еще более яркая. Если 30 и более лет назад выживаемость пациентов с ВГН IV класса редко превышала один-два года, то в последующем пятилетняя актуариальная выживаемость возросла более чем в четыре раза.

Принципы терапии СКВ претерпели значительные изменения. На смену назначению малых и средних доз кортикостероидов (КС) прерывистыми курсами пришли схемы, предполагающие длительный прием высоких доз КС в комбинации с цитостатиками (ЦС): в частности, с успехом применяется «пульс-терапия» сверхвысокими дозами метилпреднизолона (МП) и циклофосфана (ЦФ). Используются также плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина G и, в самое последнее время, препараты циклоспорина и мофетил микофенолата. Вместе с тем, сохраняется интерес и к использованию антималярийных препаратов при доброкачественном течении СКВ.

Классическим вариантом «пульс-терапии» является внутривенное введение 1000 мг МП в течение трех последующих дней, что приводит к подавлению активности В-лимфоцитов и снижению уровня иммуноглобулинов и иммунных комплексов. Впервые этот метод был применен Кимберли в 1976 г., он эффективен при многих внепочечных проявлениях СКВ — лихорадке, полиартрите, полисерозите, церебропатии, цитопении. В случаях поперечного миелита эффективность его ниже — около 50%. Большое значение данный метод имеет и при лечении волчаночного нефрита: после проведения «пульсов» назначается преднизолон (ПЗ) внутрь в дозе 60-100 мг в сутки, при тяжелых формах используется повторное проведение «пульсов» МП в дозе 1000 мг ежемесячно в течение 6—12 месяцев.

При тяжелых формах СКВ широко применяется внутривенное введение высоких доз ЦФ. При активном волчаночном нефрите наилучшие результаты достигаются при проведении «пульсов» в дозе 1000 мг препарата ежемесячно в течение шести месяцев и далее по 1000 мг каждые три месяца в течение длительного времени — до полутора лет. Существует и более интенсивная схема — по 500 мг ЦФ еженедельно до 10 недель. У больных с одновременным поражением почек, кожи, слизистых оболочек, ЦНС, цитопенией и высокой иммунологической активностью целесообразно комбинированное назначение высоких доз МП и ЦФ. Особенно актуальна комбинированная «пульс-терапия» при геморрагических пульмонитах и вовлечении ЦНС при таких формах, как поперечный миелит и поражение зрительного нерва.

Эффективность терапии высокими дозами КС в сочетании с ЦС при ВГН, в том числе с изменениями IV класса, показана во множестве работ и контролированных исследований. Преимущества терапии комбинацией ЦФ с преднизолоном, по сравнению с монотерапией ПЗ у больных с пролиферативным ВГН, наглядно подтверждены показателями почечной выживаемости.

Десятилетняя почечная выживаемость при сочетании ПЗ и ЦС достигает 85—90%, наилучшие результаты отмечены при применении сочетанных «пульсов» по сравнению с использованием ПЗ и ЦС внутрь или только ПЗ. Длительное лечение «пульсами» ЦФ с переходом на ежеквартальное введение в течение двух лет имеет преимущества перед «пульс-терапией»; оптимальным для предотвращения обострений заболевания можно считать только МП. Благоприятный прогноз ассоциируется с более низким уровнем креатинина в начале терапии и его нормализацией на фоне лечения, с отсутствием артериальной гипертензии и снижением уровня протеинурии до 1 г/сут и менее.

В нашей клинике также накоплен определенный опыт лечения больных СКВ. Из 56 пациентов, наблюдавшихся в период с 1991 по 2002 гг., мы проанализировали 41 случай волчаночного нефрита (в том числе 17 с морфологически верифицированным диагнозом, из них девять с изменениями IV класса) с различными экстраренальными проявлениями. При этом если в общей группе больных применялись различные схемы лечения (только КС, КС и ЦС внутрь, КС и ЦС как внутрь, так и в иде «пульсов»), то у восьми больных с изменениями IV класса использовалась «пульс-терапия». Объясняется это тем, что из-за особенностей работы крупной многопрофильной скоропомощной больницы клинический материал является очень неоднородным. Подавляющее большинство больных первоначально госпитализировались в экстренном порядке, с различными предварительными диагнозами, причем нередко в терапевтические, хирургические и урологические отделения. Тяжесть состояния больных, ограниченность возможностей лабораторного обследования и дефицит препаратов, необходимых для применения современных схем терапии, приводили к тому, что лечение зачастую проводилось эмпирически. Только в последние несколько лет нам удалось отладить механизм проведения адекватного и своевременного лечения.

Преимущества «пульс-терапии» при наиболее неблагоприятной форме ВН наглядно отражены в таблице 5.

Наиболее частыми осложнениями КС терапии являются кушингоидный облик, остеопороз, язвы желудочно-кишечного тракта, катаракта, диабет. Побочные эффекты «пульс-терапии» МП проявляются тахи- или брадикардией, колебаниями АД. Осложнения при применении ЦФ — это главным образом нарушение функции гонад и угнетение кроветворения. При внутривенном введении ЦФ геморрагические циститы редки и предотвращаются достаточной гидратацией. Herpes zoster возникает, как правило, у молодых пациентов. При внутривенном введении ЦФ, по сравнению с применением ЦС внутрь, уменьшается также вероятность онкогенного воздействия, так как угроза развития опухолей реально рассматривается при суммарной дозе ЦФ более 60 г. Такие осложнения, как тромбозы, злокачественные новообразования, инфекционные осложнения, в том числе и сепсис, прогрессирующий атеросклероз, асептические некрозы костей, цитопения, рассматриваются как побочные эффекты собственно СКВ, возможно, усиливающиеся на фоне всех видов терапии. В целом осложнения отмечаются примерно у половины пациентов. Среди причин смерти первое место занимают септические осложнения, в том числе на фоне резистентности СКВ к терапии, на втором месте находится ишемическая болезнь сердца.

Исходя из анализа данных литературы и собственных наблюдений следует отметить, что прогноз ВГН, представляющий значительную опасность для жизни больных, может быть существенно более оптимистичным при проведении иммуносупрессивного лечения, хотя последнее и представляет собой сложную и трудоемкую задачу из-за длительности терапии, наличия побочных эффектов и осложнений. Тем не менее применение комбинированной «пульс-терапии» КС и ЦФ представляется наиболее эффективным и безопасным методом при ВГН.

В качестве примера трудностей диагностики, а также успешного применения «пульс-терапии» при СКВ с ВГН IV класса, поражением кожи, суставов, серозных оболочек, печени и достаточно редко встречающимся синдромом Эванса приведем собственное наблюдение. У больной Т., 23 лет, студентки, летом 1999 г. после инсоляции возникла эритема лица, по поводу которой в сентябре в клинике пластической хирургии проводилось лечение препаратами, стимулирующими коллагеногенез. Эритема сохранялась, появилась мраморность кожи конечностей и грудной клетки. В конце декабря, после эмоционального потрясения, возникла фебрильная лихорадка, артралгии, принимала НПВС. Через неделю зафиксированы отеки на лице, одышка, отмечалось увеличение живота. В начале января 2000 г. была госпитализирована в отделение лекарственной патологии, откуда через сутки, в связи с нарастающей одышкой, переведена в ГКБ им. С. П. Боткина в отделение реанимации с диагнозом двухсторонняя пневмония, отек гортани.

В приемном отделении ГКБ им. С. П. Боткина диагноз отека гортани не подтвержден, госпитализирована в терапевтическое отделение в тяжелом состоянии. Отмечались одутловатость лица и эритема в виде «бабочки», мраморный рисунок кожи туловища и конечностей, гепатоспленомегалия, асцит, двухсторонний гидроторакс, обнаружена жидкость в перикарде, выявлено повышение уровня ЛДГ до трех норм. На следующий день больная была проконсультирована нефрологом по поводу отечного синдрома. Диагностирована СКВ, назначены КС, иммунологическое обследование. Назначена терапия дексазоном 24—36 мг/сут внутривенно, однако состояние больной продолжало ухудшаться — нарастала одышка, появились интенсивные распирающие боли в животе, гипотония. Выявлено снижение уровня гемоглобина с 98 до 60 г/л, тромбоцитов с 288 до 188 тыс. в мкл, ретикулоцитоз до 18%, положительная проба Кумбса, повышение аминотрансфераз до трех-четырех норм и умеренная гипербилирубинемия в отсутствии маркеров вирусных гепатитов. Сочетание гемолитической анемии и тромбоцитопении дало основание диагностировать у больной синдром Эванса. Одновременно отмечено нарастание протеинурии вплоть до формирования НС, в крови обнаружены LE-клетки, повышенные до шести норм титры антител к ДНК, антинуклеарный фактор в титре 1/80, антитела к кардиолипину, криоглобулины. Доза КС увеличена до 60 мг преднизолона в сутки.

Больная переведена в нефрологическое отделение, где ей начали проводить «пульс-терапию» метипредом — ежедневные «пульсы» в суммарной дозе 3000 мг. Состояние пациентки значительно улучшилось, ликвидировалась гипотония, нормализовалась температура, повысился уровень гемоглобина и тромбоцитов, нормализовался уровень билирубина и трансаминаз. Продолжалась терапия преднизолоном внутрь в дозе 60 мг/сут, проведен первый «пульс» ЦФ. Постепенно регрессировали кожные проявления и полисерозит, однако нефротический синдром персистировал, сохранялась гепатомегалия.

Через месяц после поступления выполнена пункционная биопсия почки, при гистологическом исследовании, произведенном на кафедре патологической анатомии ММА им. И. М. Сеченова, получена картина мезангиокапиллярного гломерулонефрита. Продолжено проведение «пульс-терапии» сочетанными «пульсами» и ЦФ ежемесячно, ПЗ внутрь. Через два месяца были полностью ликвидированы экстраренальные проявления, к концу четвертого месяца удалось достигнуть частичной ремиссии НС, доза ПЗ внутрь постепенно снижена до 30 мг/сут. К концу девятого месяца лечения констатирована полная ремиссия всех проявлений заболевания, предполагался переход на ежеквартальное проведение «пульсов» ЦФ, который не был осуществлен из-за лейкопении и кандидоза полости рта и влагалища. «Пульс-терапия» прекращена по достижении суммарной дозы 8000 мг и ЦФ 6400 мг, доза ПЗ внутрь в дальнейшем снижена до поддерживающей — 7,5 мг/сут к маю 2001 г., и остается стабильной до настоящего времени. Диагностирована катаракта, не требующая хирургического лечения, проявления экзогенного гиперкортицизма регрессировали. Больная продолжает наблюдаться в клинике, полная ремиссия заболевания сохраняется в течение почти трех лет, общая длительность наблюдения составляет три года и восемь месяцев.

В заключение хочется еще раз подчеркнуть, что проблема диагностики и лечения СКВ весьма актуальна не только для ревматологии и нефрологии, но и для других, на первый взгляд далеких от нее областей медицины. Пациентов с СКВ нередко длительное время обследуют и лечат с различными диагнозами амбулаторно или госпитализируют в инфекционные, неврологические, гинекологические, туберкулезные и другие стационары, из-за чего больные не получают своевременно адекватного лечения. Между тем современная иммуносупрессивная терапия может радикально изменить их судьбу. В связи с этим необходимо еще раз напомнить врачам различных специальностей, что системная красная волчанка — это не так уж редко встречающееся, грозное, опасное для жизни заболевание, требующее своевременной диагностики и лечения.

Е. В. Захарова
ГКБ им. С. П. Боткина, Москва

Люпус-нефрит – это наиболее частое и серьезное органное поражение при СКВ, обнаруживаемое у 60% взрослых пациентов и 80% детей . Люпус-нефрит у детей и молодых пациентов, как правило, присутствует с начала заболевания. Иногда поражение почек бывает первым признаком заболевания, предшествующим ее экстраренальным проявлениям. СКВ крайне маловероятна у детей младше 5 лет и частота у детей увеличивается после 10 лет. Более 70% пациентов заболевают в возрасте 14-40 лет, пик заболевания приходится на 14-25 лет, чаще у лиц женского пола.

Этиология, патогенез . СКВ – многофакторное заболевание, в его развитии играют роль генетические факторы и факторы окружающей среды. В настоящее время интенсивно изучаются патогенетические механизмы заболевания, что соответвенно позволит предложить новые методы лечения. При СКВ происходит поликлональная активация В-лимфоцитов, приводящая к выработке антител ко многим клеткам и белкам организма и потере толерантности к аутоантигенам. Сопровождается формированием иммунных комплексов. Наибольшее значение в патогенезе ЛН имеют антитела к двухспиральной (нативной) ДНК.

Морфология. Биопсия необходима для оценки степени поражения почек и активности заболевания. Волчаночный нефрит не имеет специфических морфологических признаков на световой микроскопии. Наблюдается большое разнообразие возможных повреждений, сходных с минимальными изменениями, IgA-нефропатией, мембранопролиферативным гломеруло-нефритом I типа, мембранозной нефропатией. Современная гистологическая классификация люпус-нефрита основана на критериях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2003), модифицированных Международным обществом нефрологов/ Обществом почечных патологов (табл.6.1) . В добавление к классификации, как правило, указывается соотношение между активными (потенциально обратимыми) и хроническими (необратимыми) изменениями в клубочках.

Таблица 6.1.Краткая классификация люпус нефрита (Международное общество нефрологов/ Общество почечных патологов, 2003)

*Необходимо указать долю клубочков с активными и хроническими (склеротическими) изменениями

Рисунок 6.1. Девочка Е., 11 лет, нефротический синдром + гематурия. Люпус-нефрит, III класс. Сегмент эндокапиллярной пролиферации на фоне в целом неизмененного клубочка – характерная черта люпус-нефрита. Световая микроскопия, PAS х400. (Микрофотография – А.Н.Цыгин, Москва, 2006 г.)

Плохой клинический прогноз, как правило, связан с гиалинозом клубочков, атрофией канальцев и другими хроническими повреждениями, такими как гломерулярный склероз и фиброзные полулуния. Наиболее тяжелый вариант – диффузно-пролиферативный волчаночный нефрит (класс IV) наблюдается часто у детей и подростков. Однако необходимо отметить, что иногда не обнаруживают прямой корреляции между гистологическими изменениями и клиническими проявлениями заболевания. Клиническими факторами прогноза являются степень протеинурии и функция почек.

Клиника. СKB может поражать многие органы и системы. Как правило, в начале у больных возникают общие симптомы: повышенная температура, слабость, потеря аппетита и веса. Симптомы вовлечения отдельных органов включают в себя гломерулонефрит, неэрозивный артрит, светочувствительность и сыпь в форме бабочки на лице, феномен Рейно, перикардит, мигрень, АГ, плеврит, выпадение волос. Самые острые и активные формы нефрита развиваются преимущественно у молодых пациентов.

Клиническая картина нефрита крайне разнообразна, от минимальной протеинурии (0.3 г/л или 1 г на диагностической полоске) до развития НС. Может быть повышение АД, протеинурия в сочетании с микрогематурией. Макрогематурия встречается реже. Возможно начало с БПГН. Признаки поражения почек могут быть без развернутой клинической картины СКВ. Однако наличие его на фоне неясной артралгии или эритемы позволяет заподозрить СКВ.

В 40-60% случаев СКВ развивается антифосфолипидный синдром (АФС). АФС впервые описан у пациентов с СКВ, но встречается и при других состояниях. Патогенез связан с появлением антител к фосфолипидам, что приводит к артериальному и венозному тромбозу. Обычно первым признаком развивающегося синдрома является повышение АЧТВ. На более поздних стадиях может развиться инсульт, ливедо, ишемия пальцев, хорея и другие симптомы

Лабораторные признаки. Для СКВ характерно наличие анемии, лейкопении, тромбоцитопении. Описано большое количество иммунных нарушений, встречающихся при СКВ. У большинства пациентов, не получавших терапию, наблюдаются низкие уровни комплемента (С3 и С4, общая активность СН50). Циркулирующие иммунокомплексы могут повышаться и снижаться параллельно тяжести заболевания, но не обладают диагностической значимостью. Антитела к ДНК (в основном к двухспиральной ДНК) являются одним из главных признаков заболевания. Они часто повышены при активном волчаночном нефрите и реже, когда другие органы являются основным местом поражения. Хотя СОЭ не является специфическим признаком болезни, она значительно повышена при волчанке. В то же время уровень CPБ находится в норме при условии отсутствия сопутствующей инфекции. Также определяют гипергаммаглобулинемию, ЛЕ-клетки. Об активности ЛН судят по выраженности протеинурии и морфологическим признакам.

Течение заболевания. При отсутствии лечения заболевание часто носит нарастающий характер с прогрессивным вовлечением органов и систем. Самым тяжелым проявлением и возможной причиной смерти является люпус-нефрит. Применение ГКС и цитостатиков в лечении, а также множественных серологических тестов в мониторировании заболевания привело к значительному повышению выживаемости. Тем не менее СКВ является хроническим заболеванием с периодическими обострениями, которые бывает непросто контролировать. В настоящее время основной причиной смерти являются инфекции, возникающие либо вследствие недостаточности иммунной системы, которая вызвана самим заболеванием, либо интенсивной иммуносупрессии. Другими возможными причинами смерти являются поздние осложнения, такие как терминальная почечная недостаточность, инфаркт миокарда или заболевание легких.

Лечение ЛН – трудная задача, но при применении современных методов лечения с постоянным мониторингом клинических и морфологических проявлений заболевания в большинстве случаев удается достичь контроля за течением ЛН. Следует помнить, что в настоящее время на основе проводимых интенсивных исследований молекулярных механизмов развития СКВ, разрабатываются новые лекарственные препараты. Лечение пациентов с ЛН должно по возможности осуществяться в центрах, располагающих опытом в этой области.

Общие принципы лечения ЛН:

· Иммуносупрессивная терапия проводится с учетом клинических и морфологических признаков активности заболевания и выраженности активных (пролиферативных) и хронических (склерозирующих) изменений в клубочках.

· В настоящее время у пациентов с ЛН любого класса рекомендуется применение гидроксихлорохина (6-6.5 мг/кг) при отсутствии противопоказаний к его применению. Исследования показали более лучшее результаты лечения ЛН при его использовании.

· Индукционная иммуносупрессивная терапия проводится максимальными дозами ГКС и циклофосфамида, целью которой является достижение максимальной ремиссии. В качестве поддерживающей терапии используются азатиоприн (АЗА) или ММФ (см. ниже).

· В качестве индукционной терапии альтернативным препаратом является ММФ, который в большинстве случаев ЛН III-IV класса по результатом 6 месячного лечения не уступает циклофосфамиду («пульсы») .

· Одинаково могут применяться оба препарата – ММФ и МФК.

· Для лечения рефрактерных форм заболевания могут использоваться:

Ритуксимаб

В/в иммуноглобулины

Ингибиторы кальцинейрина

· Лечение АФС у пациентов с ЛН и без него проводится с помощью антикоагулянтов (целевое МНО 2-3)

· При ЛН, сопровождающемся тромботической микроангиопатией и БПГН, иммуносупрессия сочетается с плазмообменом

· У беременных с СКВ рекомендуется лечение кортикостероидами в зависимости от тяжести, азатиоприном. Необходимо отменить и не использовать ММФ, ЦФ, иАПФ и БРА во время беременности. Рекомендуется применять малые дозы аспирина для снижения риска потери плода. Предлагается продолжить терапию гидроксихлорохином во время беременности.

· На всех этапах ведения пациентов ЛН следует сотрудничать с ревматологом.

· В зависимости от активности СКВ и ЛН, начиная с I класса по VI класс, лечение различается . При этом нужно руководствоваться международными рекомендациями (KDIGO 2012) :

У пациентов с ЛН I класса (минимальный мезангиальный ЛН) предлагается проведение лечения в зависимости от выраженности внепочечных проявлений СКВ.

При ЛН II класса (мезангио-пролиферативный ЛН) с протеинурией <1 г/сут лечение такое же. У таких пациентов, когда активность нефрита и самой СКВ мало выражена, обычно проводится монотерапия преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут или комбинация его с гидроксихлорином или азатиоприном.

У пациентов с активным нефритом II класса с протеинурией >3 г/сут проводится лечение ГКС или ингибиторами кальцийнейрина, как описано для БМИ.

У пациентов с III (фокальный ЛН) и IV (диффузный ЛН) классами ЛН лечение проводится по следующей схеме:

- Индукционная терапия проводится ГКС в сочетании с ЦФ или ММФ. Пульсовое введение ЦФ (внутривенно 500-1000 мг один раз в месяц) необходимо сочетать с препаратом Месна для профилактики поражения мочевого пузыря. При лечении в/в пульсами ЦФ они должны проводиться однократно в месяц в течение 6 месяцев и далее 1 раз в 3 месяца в течение последующих 6-18 месяцев. По режиму Euro-Lupus ЦФ вводится по 500мг каждые 2 недели в течение 3 месяцев.

При БПГН и наличии ЭКГН ИСТ проводится в высоких дозах в виде пульс-терапии. Алтернативой ЦФ в/в может быть ЦФ внутрь в дозе 1,0-1,5 мг/кг/сут/ макс – 150мг/сут, в течение 2-4 мес.

При отсутствии эффекта в течение первых 3 месяцев лечения с повышением уровня креатинина в крови, нарастанием протеинурии, можно заменить ЦФ на ММФ или наоборот, либо выбрать альтернативную терапию (ритуксимаб и др.) после повторной биопсии (выяснение выраженности пролиферативных и склеротических процессов в почках).

При достижении улучшения после индукционной терапии пациентам с вышеуказанными классами ЛН продолжают поддерживающую терапию азатиоприном (1.5-2.5 мг/кг/сут) или ММФ (1-2 г/сут в два приема) в сочетании с низкими дозами ГКС внутрь (<16мг/сут преднизолона). При непереносимости АЗА и ММФ применяют низкие дозы ГКС вместе с ингибиторами кальцинейрина. Поддерживающую терапию следует продолжать после достижения полной ремиссии в течение как минимум 1 года, прежде чем рассматривать вопрос о дальнейшем постепенном снижении объема иммуносупрессии.

При отсутствии полной ремиссии в течение 12 месяцев можно рассмотреть вопрос об изменении лечения после повторной биопсии почки. При ухудшении (повышение креатинина и/или нарастание протеинурии) необходимо усилить терапию вплоть до уровня, который позволял бы контролировать проявления ЛН. В связи с токсичностью ЦФ рекомендуется еженедельный контроль числа лейкоцитов в крови (должно быть не ниже 3000/мкл). Доза ЦФ должна быть уменьшена на 20-30% у пациентов с СКФ ниже 50-25 мл/мин соответственно.

- V класс ЛН (мембранозная НП). При нормальной функции почек и субнефротической протеинурии и отсутствии активности самой СКВ можно назначить антипротеинурические и антигипертензивные препараты. Иммуносупрессия показана тогда, когда имеются показания со стороны внепочечных проявлений СКВ. В качестве иммуносупрессивных препаратов рекомендуются ГКС в сочетании больше с ингибиторами кальцинейрина – ЦсА или такролимус. Альтернативой является ЦФ или в меньшей степени – ММФ или азатиоприн.

- VI класс ЛН (склерозирующий ЛН). Проводится лечение иАПФ или БРА, гипотензивными средствами. ГКС и иммуносупрессанты применяются, если только имеются показания со стороны внепочечных проявлений СКВ.

Лечение ЛН у детей проводится по тем же схемам, что и у взрослых, а препараты дозируются в зависимости от площади поверхности тела и СКФ.

Проводим клинический случай из нашей практики.

ДевочкаБ., 14 лет, девочка, больна 3 месяца, в дебюте заболевания – одновременное проявление нефрита и кардита, длительная лихорадка, анемия 2 степени, выраженная лейкопения (до 1,3х10 9 /л), ЛЕ-клетки в большом количестве. Нефрит проявлялся нефротическим синдромом: анасарка, протеинурия 9,2 г/л - 2,8 г/сут. Проведена биопсия почки. Биоптаты исследованы в Германии.

На световой микроскопии 20 клубочков, в 13 – мезангиальная пролиферация. Капиллярная стенка утолщена за счет утолщения ГБМ, просветы капилляров сужены (рисунок 6.2). Множественные отверстия и шипики на субэпителиальной поверхности ГБМ. Подоциты с отечной цитоплазмой, вакуолизированы. Многие подоциты свободно лежат в мочевом пространстве. Пенистые клетки в клубочке. Острое выраженное повреждение канальцевого эпителия с потерей щеточной каймы и расширением просветов канальцев. Признаков интерстициального фиброза или атрофии канальцев нет. Маленькая артерия выглядит нормальной. Иммунофлюоресценция демонстрирует умеренное гранулярное свечение IgA, IgM и сильное свечение IgG, C1q, C3 вдоль стенок капилляров клубочка .

А В

Рисунок 6.2. Класс V люпус-нефрита – мембранозный гломерулонефрит (J.Becker, Hannover, 2008). А – клубочек с минимальной мезангиальной пролиферацией, выраженным утолщением капиллярных петель и сужением просветов капилляров. Некоторые подоциты выглядят набухшими. Г-Э х 200. В – тот же клубочек, утолщение ГБМ, в которой видны пустоты и шипики. Серебрение по Джонсу х 400.

Электронная микроскопия: диффузное расплавление ножек подоцитов, выраженная вакуолизация подоцитов с микровиллезной трансформацией, отек их цитоплазмы. Диффузные крупные субэпителиальные электронно-плотные депозиты, полностью погруженные в утолщенную ГБМ, множество мезангиальных депозитов, умеренная пролиферация мезангиальных клеток. Субэндотелиальных депозитов нет.

Заключение: Люпус-нефрит, класс V, мембранозный гломерулонефрит, 2-3 стадии. Диффузное острое повреждение канальцев.

Клинико-морфологический диагноз: Люпус-нефрит с нефротическим синдромом, артериальной гипертензией и гематурией, V класс, мембранозный гломерулонефрит, 2-3 стадии. Хроническая болезнь почек, I стадия.

Ребенку проведена индукционная терапия: преднизолон 60 мг/м2/с 6 недель, пульс-терапия метилпреднизолоном по 1 г через день, пульс-терапия циклофосфаном 600 мг № 4, циклофосфан был отменен в связи с побочными явлениями: лейкопения с агранулоцитозом, прогрессирование анемии, инфекционные осложнения (кандидозный стоматит, кандидозный эзофагит, инфекция мочевой системы, язва 12 п.к.,). Подключен ЦсА 150мг/м2/сут, иАПФ. На фоне лечения достигнута полная ремиссия нефротического синдрома. СОЭ 22 мм/ч, анемия 1 ст., ЛЕ-клетки – не обнаружены, антинулкеарные антитела не обнаружены. В моче белка нет.

Значительные успехи в лечении волчаночного нефрита достигнуты за последние два десятилетия благодаря разработке комплексных терапевтических схем, включающих в основном две группы препаратов - кортикостероиды и цитостатики общего и селективного действия. Иногда в комплексном лечении тяжелых форм BH используют антикоагулянты. Аминохинолиновые препараты для подавления активности BH неэффективны, их назначают лишь при периферических формах СКВ. Нестероидные противовоспалительные препараты, сохраняющие свою актуальность при экстраренальных проявлениях болезни, при BH не используются из-за их способности снижать клубочковую фильтрацию. Среди экстракорпоральных методов лечения актуальным остается плазмаферез.

Тяжелые побочные реакции современных иммуносупрессоров, а также непредсказуемость течения заболевания, с меняющейся клинической картиной и трансформацией морфологических данных, заставляют продолжать обсуждение и поиск наиболее рациональных подходов к лечению и профилактике обострения BH.

Глюкокортикоиды (ГК) остаются основой лечения BH, существенно улучшая прогноз болезни. При активном нефрите ГК должны применяться в адекватных дозах - 1 мг/(кг*сут) в течение 6-8 нед, после чего дозу можно медленно уменьшать. Доказано преимущество больших доз преднизолона (50-60 мг/сут) перед малыми (30 мг/сут), малые дозы могут подавлять лихорадку, кожные поражения, суставной синдром, серозиты, иногда даже пневмониты и эндокардит, но мало влияют на почечный процесс. При длительном применении больших доз преднизолона эффект отмечается у 50- 80 % больных.

Трудность проведения массивной кортикостероидной терапии определяется необходимостью балансирования между стремлением подавить активность нефрита и страхом перед многочисленными побочными явлениями, особенно часто выявляющимися в последнее время асептическими некрозами костей, тяжелыми спондилопатиями, инвалидизирующими больных. Несколько уменьшило развитие этих осложнений введение разнообразных схем лечения кортикостероидами - разовый прием всей дозы утром либо альтернирующая терапия - прием двойной суточной дозы через день.

Внутривенное введение ударных доз метил-преднизолона или преднизолона (пульс-терапия ГК) привлекает более быстрым достижением эффекта у больных с высокой активностью болезни. Кроме этого, курсы внутривенной пульс-терапии ГК влекут за собой изменение пероральной дозы ГК, что позволяет уменьшить длительность их применения в высоких дозах и тем самым снизить риск развития побочных реакций. При наличии нефротического синдрома и тем более при быстром падении функции почек оправдано проведение пульс-терапии в начале заболевания.

Полагают, что ударные дозы глюкокортикоидов при волчаночном нефрите приостанавливают образование ИК и вызывают изменение их массы путем вмешательства в синтез антител к ДНК, что в свою очередь ведет к перераспределению отложения ИК и выходу их из субэндотелиальных слоев базальной мембраны. Кроме того, ударные дозы метилпреднизолона изменяют проницаемость базальной мембраны, увеличивают скорость клубочковой фильтрации и улучшают кровообращение в почках. Оценка отдаленных результатов подтверждает эффективность пульс-терапии. Так, в наблюдениях С. Ponticelli и соавт. среди 43 больных с волчаночным диффузно-пролиферативным нефритом (у 17 содержание креатинина в сыворотке крови превышало 140 мкмоль/л, у 26 - протеинурия превышала 3 г/сут), которым проводилась трехдневная пульс-терапия метилпреднизолоном с последующей терапией малыми дозами кортикостероидов в сочетании с цитостатиками, 10-летняя выживаемость составила 87 %, а если исключить случаи смерти не от почечной недостаточности, то - 91 %. К концу наблюдения у 21 больного исчезли признаки патологии почек. У больных с хорошим эффектом от лечения уровень креатинина нормализовался через 22 нед после пульс-терапии, протеинурия снизилась до минимальных значений через 55 нед.

По данным Института ревматологии РАМН, применение пульс-терапии метилпреднизоло-ном у 120 больных с активным BH привело к положительному результату в ближайший период в 87 % случаев; анализ отдаленных результатов показал, что через 18-60 мес у 70 % сохранялась ремиссия, причем у 28 % из них полностью исчезли признаки нефрита.

После проведения пульс-терапии для достижения стойкого эффекта необходимо продолжать прием кортикостероидов внутрь. Вместе с тем длительное применение ГК приводит к развитию тяжелых, иногда угрожающих жизни осложнений. Кроме того, в экспериментальных моделях и при повторных биопсиях было доказано, что длительная терапия ГК в больших дозах может приводить к прогрессирующему гломерулосклерозу.

Цитостатики - вторая группа препаратов, представляющая собой патогенетически обоснованную терапию. В основном применяют алкилирующие агенты - циклофосфамид (ЦФА), реже хлорбутин, и антиметаболиты: азатиоприн (АЗА) и метотрексат. В последнее время применяется селективный иммуносупрессор сан-диммун-неорал.

Среди цитостатиков преимущество отдают циклофосфамиду (ЦФА) перорально или в виде внутривенной пульс-терапии. Впервые внутривенно пульс-терапия ЦФА была предложена Н. Dinant и соавт. в 1982 г. именно для лечения BH. К концу 80-х годов в ряде клинических исследований было показано, что пульс-терапия ЦФА эффективнее предотвращает снижение функции почек по сравнению с пульс-терапией метил пред низо лоном с последующим 6-месячным пероральным приемом ГК. Ежеквартальное проведение пульс-терапии ЦФА уменьшало вероятность обострения болезни. Эти данные подтвердил анализ более 400 клинических исследований), проведенный V.K.Bansal и соавт.

Лечебная тактика при BH зависит от активности болезни, клинического и морфологического варианта BH. Проведение биопсии почки необходимо для характеристики морфологических изменений с целью выбора адекватной терапии, а также для оценки прогноза заболевания (индексы активности и склероза). Активность проводимой терапии должна соответствовать активности болезни: чем выше активность процесса и тяжелее клинические и морфологические признаки болезни, тем раньше следует назначать весь арсенал терапии, особенно пульс-терапию ЦФА. Иногда при сопутствующей высокой артериальной гипертензии врачи воздерживаются от активного лечения. Однако в большинстве случаев АГ является отражением активности процесса и исчезает при ремиссии заболевания.

Быстропрогрессирующему волчаночному нефриту морфологически чаще всего соответствует диффузный пролиферативный BH (IV класс). Прогноз больных БПВН тяжелый и зависит от своевременной максимально активной терапии. Методом выбора при БПВН является, по нашему мнению, пульс-терапия ЦФА (в дозе 15-20 мг/кг с поправкой на уровень сывороточного креатинина и скорость клубочковой фильтрации: при креатинине >> 4 мг% и КФ < 50 мл/ мин дозу снижают в 2 раза) с интервалом 3- 4 нед в сочетании с терапией КС. Пульс-терапия ЦФА должна проводиться непрерывно не менее б мес (один пульс в месяц), а в дальнейшем ее длительность определяется динамикой клинико-лабораторных показателей: при полном восстановлении функции почек и минимальной активности мочевого синдрома (отсутствии гематурии) возможно уменьшение дозы ЦФА и удлинение интервалов проведения пульсов (через 2, затем через 3 мес) с последующей полной отменой. Первый «пульс» ЦФА желательно сочетать с пульсами метилпредни-золона (по 1 г в течение 3 дней) одновременно с назначением преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг в сутки. Можно повторять пульсы метипреда в ситуациях, когда возникает необходимость быстрого снижения пероральной дозы ГК в связи с осложнениями, а активность процесса остается высокой. После внутривенного введения метипреда дозу перорального преднизолона можно значительно снизить. Продолжать прием преднизолона внутрь в суточной дозе 1 мг/кг в сутки следует в течение 6-8 нед с постепенным ее снижением к 6-му месяцу до 20-30 мг/сут и в последующие 6 мес до поддерживающей дозы 5-10 мг/сут, которую следует принимать в течение 2-3 лет, а иногда 5 лет и пожизненно. Обычно при таком терапевтическом режиме БПВН клинико-лабораторной ремиссии можно достичь через 1,5-2 года.

Нами проанализированы результаты лечения 38 больных с БПВН. В первой группе (27 больных) применялись большие дозы преднизолона внутрь - 50-60 мг/кг, в части случаев в сочетании с цитостатиками внутрь (чаще всего азатиоприном в дозе 150-200 мг/сут). Больные второй группы (11 больных) наряду с высокими дозами ГК внутрь получали пульс-терапию ГК и пульс-терапию ЦФА. У больных первой группы «почечная» выживаемость в течение первого года составила менее 30 % и через 5 лет - 5 %. Во второй группе через год и через 5 лет почечная выживаемость равнялась 75 %. Важным прогностическим фактором для результатов терапии был непосредственный эффект лечения. В случаях быстрого адекватного ответа у больных второй группы 5-летняя почечная выживаемость составила 100 %.

При бурном прогрессировании почечной недостаточности возможно проведение плазмафереза (3 раза в неделю в течение 1-3 нед или один раз в 2-3 нед, всего 6-8 процедур) желательно с заменой объема свежезамороженной плазмой.

Плазмаферез используют для удаления циркулирующих иммунореактантов, но единого мнения о целесорбразности его применения при BH нет. Так, H.Y. Euler и соавт. с успехом применили у 14 больных так называемую синхронную терапию: 3 сеанса плазмафереза с последующим проведением 3 сеансов пульс-терапии ЦФА в дозе 12 мг/кг и затем пероральным приемом в течение 6 мес. Цель такой методики - подавление циркулирующего пула лимфоцитов в период их максимальной компенсаторной активации, спровоцированной плазмаферезом.

E.J. Levis и соавт. в контролируемом рандомизированном исследовании влияния плазмафереза в сочетании с глюкокортикоидной терапией и цитостатической терапией на течение BH, проведенном в 14 центрах (89 больных), не выявили преимуществ этого лечения по сравнению с той же схемой, но без применения плазмафереза.

При необходимости иммуносупрессивную терапию целесообразно проводить на фоне сеансов гемодиализа. При клинических и лабораторных признаках ДВС-синдрома показаны переливания свежезамороженной плазмы в сочетании с антиагрегантами, антикоагулянтами и ангиопротекторами. Необходима коррекция артериальной гипертензии с обязательным использованием в схеме ингибиторов АПФ.

Однако не все исследователи считают, что внутривенная пульс-терапия ЦФА имеет преимущество по сравнению с его пероральным приемом.

С. Ponticelli рекомендует начинать лечение с трех внутривенных введений метил-преднизолона (по 0,5 г каждый) с последующим назначением преднизолона внутрь в дозе 0,5-1 г/кг в сутки длительностью 1-2 мес; постепенно дозу уменьшают до 10 мг ежедневно или 20 мг через день. При особо тяжелом течении болезни с самого начала добавляют цитостатики - вначале ЦФА (1,5-2 мг/кг) в течение 2-3 мес, а затем азатиоприн (1,5-2 мг/кг в сутки), который считается менее эффективным, чем циклофосфамид, но и менее токсичным, что позволяет применять его продолжительно - до 2 лет. Лечение прекращают постепенно при нормальном уровне сывороточного креатинина, снижении протеинурии ниже 1 г/с и отсутствии других признаков болезни. У находившихся под наблюдением 56 больных с диффузным пролиферативным BH, получивших подобную терапию, 10-летняя выживаемость составила 98 % и 20-летняя - 77 %. К концу наблюдения у 24 была отмечена ремиссия, у 18 - нормальная функция почек и симптоматическая протеинурия, у 2 больных - нефротический синдром при сохранной функции почек, у 6 - сывороточный креатинин был 1,6- 3 мг/дл, 6 больных получали программный диализ.

Близкой схемы придерживается и J.S. Cameron.

V. К.Banzal и соавт. сравнили частоту развития ХПН и летальность у 440 больных, наблюдавшихся в 19 нефрологических центрах в период за 1970-1995 гг. и получавших одну из схем терапии: 1) только преднизолон внутрь; 2) азатиоприн и преднизолон внутрь; 3) азатиоприн и циклофосфамид с преднизолоном внутрь; 4) преднизолон внутрь и циклофосфамид внутривенно. Вероятность развития ХПН и летальность были ниже у больных, получавших сочетание цитостатиков и ГК. He было выявлено преимущества азатиоприна перед цикло-фосфамидом, а также внутривенной пульс-терапии ЦФА перед его пероральным приемом, но побочных реакций при в/в пульс-терапии ЦФА было значительно меньше.

Медленно прогрессирующий вариант BH с нефротическим или выраженным мочевым синдромом может иметь в основе любой морфологический вариант. Подходы к лечению при диффузном или очаговом волчаночном нефрите (BH) и мезангиокапиллярном гломерулонефрите (МКГН) должны быть почти такими же активными, как и при БПВН, поскольку при неадекватной терапии болезнь может прогрессировать в почечную недостаточность. При других морфологических вариантах (мембранозном и мезангиопролиферативном) иммуносупрессивный режим может быть более мягким: сочетанная пульс-терапия в начале лечения с последующим применением ПЗ в дозе 0,5 мг/кг в сутки в сочетании с пульс-терапией ЦФА или преднизолон 50-60 мг/сут + ЦФА 100-150 мг/сут внутрь в течение 2-3 мес; затем суточные дозы ПЗ снижают до 20-30 мг, ЦФА - до 100- 50 мг или заменяют его азатиоприном в такой же дозе и проводят лечение до достижения ремиссии.

При отсутствии морфологического подтверждения показанием к активной терапии служит нефротический синдром, выраженная эритро-цитурия, артериальная гипертензия, признаки снижения функции почек. При изолированной протеинурии с незначительной эритроцитурией возможно менее активное лечение (преднизолон в дозе 50-60 мг/сут), однако при устойчиво сохраняющемся более 8 нед мочевом синдроме к лечению следует присоединить цитостатики.

Еще раз подчеркнем, что снижение дозы ГК и цитостатиков должно проводиться очень медленно (значительно медленнее, чем при брайтовом нефрите), и в любом случае необходима длительная поддерживающая терапия. Показанием к отмене иммуносупрессивной терапии независимо от клинической и морфологической формы болезни является отсутствие признаков активности нефрита (протеинурия не более 0,5 г/сут без эритроцитурии) и серологических признаков активности болезни.

Селективный иммуносупрессор сандиммуннеорал (циклоспорин - ЦсА) при BH пока не получил такого широкого распространения, как при брайтовом нефрите.

Е.C. Bergijk и соавт. в экспериментальной мышиной модели BH интраперитонеально вводили ЦсА в дозе 10, 50, 100 и 250 мг/кг в неделю через 2, 4 и б нед после индукции болезни. Инъекции в дозе 10 или 50 мг/кг в неделю не влияли на развитие нефрита, в дозе 100 мг/кг в неделю предотвращали появление протеинурии при начале лечения через 2 нед после индукции болезни. В группе больных с началом лечения через б нед после индукции заболевания ЦсА был эффективен только в дозе 250 мг/кг в неделю у мышей с небольшой протеинурией.

P.D. Yin и X.Y. Yang у 30 больных с активным BH сравнивали эффективность ЦсА и внутривенной пульс-терапии ЦФА в двух группах по 15 больных. Снижение активности болезни и уровня протеинурии, повышение сывороточного альбумина у леченных ЦсА наблюдали на более ранних этапах, хотя общий эффект был одинаковым. Очевидно, использование низких доз ЦсА гасило активность BH на ранних стадиях терапии, что позволило снизить дозу КС и ЦФА и уменьшить побочные эффекты. У 8 больных после отмены ЦсА был добавлен ЦФА для предупреждения обострения болезни.

С. Dostal и соавт. в неконтролируемом предварительном исследовании, включавшем 11 больных с активным BH с нефротическим синдромом, у 8 из которых предшествующая терапия циклофосфамидом, азатиоприном и глюкокортикоидами была малоэффективна, проводили лечение ЦсА в начальной дозе 3,5-5,5 мг/кг в сутки. Отмечался быстрый эффект: протеинурия снижалась с 9,1 до 1,7 г/сут, при повторных биопсиях отмечено снижение класса морфологических изменений с IV на III. В дальнейшем больные получали поддерживающую дозу 2,5-3 мг/кг в сутки.

По клиническому эффекту ЦсА превосходит глюкокортикоиды, однако его применение ограничивается нефротоксическим действием. J. Radhakrishnan и соавт. у 5 больных с плохим ответом на иммуносупрессивную терапию применяли ЦсА в дозе 4-6 мг/кг в сутки в течение длительного времени - до 43 мес. Наряду с клиническим улучшением при повторных биопсиях отмечалось уменьшение признаков активности, однако индекс склероза увеличился.

ЦсА, очевидно, может быть использован при медленно прогрессирующих формах, протекающих без тяжелой артериальной гипертензии и без выраженного склероза почечной ткани.

С учетом отдельных сообщений складывалось впечатление об улучшении течения BH при внутривенном введении иммуноглобулинов, хотя в контролируемом исследовании его эффективность была подвергнута сомнениям. Имеются единичные наблюдения эффективного применения микофенолат-мофетила.

Разрабатываются средства, селективно влияющие на отдельные этапы патогенеза СКВ. Есть первые экспериментальные и клинические опыты применения LJP394, селективно воздействующего на синтез антител к нативной ДНК В-лимфоцитами, ингибитора С5 фракции комплемента «Alexion», простагландина 1, антагонистов рецепторов тромбоксана.

При развитии терминальной почечной недостаточности проводится заместительная терапия - гемодиализ и трансплантация почек. По данным отчета USRDS (United States Renal Data System), в 1992-1996 гг. в США заместительную почечную терапию получали 4177 больных BH (из них 80,6 % - женщины и 19,4 % - мужчины).

В нашем центре гемодиализ проводили 32 больным BH с терминальной почечной недостаточностью. По данным ряда исследователей, результаты гемодиализа были такими же, как при других заболеваниях почек, однако в наших наблюдениях больные BH переносили гемодиализ хуже, чем больные без системных заболеваний.

Особенностью терминальной стадии BH в отличие от брайтова нефрита является иногда сохраняющаяся высокая активность процесса: если активность СКВ остается к моменту развития нефросклероза, необходима иммуносупрессивная терапия на фоне сеансов гемодиализа.

Трансплантацию почек производят больным с развернутой клиникой уремии обязательно при отсутствии признаков активности СКВ, поэтому страх перед обострением СКВ с рецидивом BH в трансплантате, по мнению большинства авторов, следует считать необоснованным, хотя в сообщении G. Nyberg и соавт. отмечена высокая частота (у 7 из 16 больных) рецидива BH в трансплантате.

J. Briggs и E. Jones от имени Научного комитета ERA-EDTA представили в 1999 г. обобщенные результаты трансплантации почек у больных СКВ в Европе за 1982-1990 гг. Авторы установили, что в целом результаты были такими же, как у больных первичными заболеваниями почек (стандартная группа больных). За эти годы трансплантация была проведена 539 больным СКВ; средний возраст больных составлял 33 года, преобладали (79 %) женщины. Выживаемость трансплантата (трупного) была лишь немного ниже, чем в стандартной группе (5-летняя выживаемость составила соответственно 65 и 68 %, 10-летняя - 45 и 50 %); выживаемость больных была практически одинаковой: 5-летняя - 91 % в обеих группах, 10-летняя - 81 и 83 % соответственно. Трехлетняя выживаемость трансплантатов от живых доноров при СКВ была даже выше (87 %), чем в стандартной группе (79 %). Среди причин смерти у больных СКВ инфекции встречались чаще по сравнению со стандартной группой (40 и 26%), тогда как сердечно-сосудистые осложнения - реже. Случаев потери трансплантата из-за рецидива BH не отмечено.