Что такое адъювантная терапия? Неоадъювантная химиотерапия Адъювантной пхт по схеме

Адъювантная терапия ‒ это лечение, которое применяется в дополнение к основным (начальным) терапевтическим методам как вспомогательные процедуры. Этот вид медицинской помощи разработан с целью достижения конечной цели.

В зависимости от стадии и распространения злокачественного процесса, адъювантная терапия направлена на полное излечение, перевод онкозаболевания в состояние ремиссии или представляет главное орудие паллиативного лечения (улучшения качества жизни). Кроме этого, данная терапия способна улучшить симптомы конкретных заболеваний и повысить уровень общей выживаемости.

Даже после успешной операции по удалению всех видимых признаков злокачественного образования существует вероятность того, что микроскопические частицы остались, и рак может вернуться. Поэтому во многих случаях врачи рекомендуют прибегнуть к дополнительному лечению, которое используется после первичной терапии.

Главные методы

Химиотерапия

Способ лечения предвидит употребление медицинских химических препаратов с целью воздействия на , независимо от их места расположения в теле. Однако, химиотерапию не всегда целесообразно проводить. Поэтому следует посоветоваться с врачом о конкретной выгоде этого терапевтического способа.

Гормональное лечение

Некоторые виды рака чувствительны к гормонам. Для влияния на гормонозависимые злокачественные формирования, эффективно остановить выработок гормонов в организме или блокировать их действие.

Лучевая терапия

Она влияет на рост и распространение злокачественных формирований с помощью энергии мощного излучения. Этот вид адъювантной терапии способен убить оставшиеся раковые клетки и существенно повысить терапевтический эффект. Зависимо от цели, внешнее или внутреннее излучение фокусируется на исходном месте образования опухоли, что снижает риск повторения онкологического процесса в этой области.

Иммунотерапия

Работает с защитными свойствами организма. Она может либо стимулировать иммунитет сопротивляться онкологии собственными силами, либо помогать ему с помощью медицинских препаратов.

Целенаправленная терапия

Стремится изменить конкретные нарушения, присутствующие в раковых клетках путем изменения их внутренней структуры.

Виды и применение адъювантной терапии рака

Онкологи используют статистические данные для оценки риска заболевания до принятия решения о конкретном виде адъювантной терапии:

1. Использование одного терапевтического метода : например, лучевая терапия после резекции на или химиотерапия в постоперационный период для пациентов с раком толстой кишки.
2. Системная терапия состоит из химиотерапии, иммунотерапии, модификаторов биологического ответа (целевое лечение) или гормональной терапии.
3. Системная адъювантная терапия рака и лучевое лечение в комплексе часто делаются после хирургического вмешательства во многие виды злокачественного процесса, в частности онкозаболевания рака толстой кишки, легких, поджелудочной и предстательной желез, а также некоторых гинекологических раков.
4. Неоадъювантная терапия , в отличии от адъювантной, дается перед основным лечением. Она направлена на первичную обработку, уменьшение размеров опухоли и улучшение результатов основной терапии.

Адъювантная противоопухолевая терапия: показания

Каждый тип злокачественного процесса предвидит особое применение адъювантной терапии. В основном используются такие способы:

1. Адъювантная гормональная терапия особенно эффективна при:

• Раке молочной железы. В этом случае эндокринная адъювантная терапия блокирует действие эстрогена на . Врачи преимущественно назначают “Тамоксифен” и препарат «Фемара»;
• После удаления рака предстательной железы. В настоящее время врачи применяют ЛГ-рилизинг-гормоны (гозерелин, лейпрорелин), чтобы избежать возможных побочных эффектов.

1. Адъювантная терапия при раке молочной железы используется на первом и втором этапах, а также при включении в злокачественный процесс лимфатических узлов. Метод лечения также может состоять из химиотерапии (“Доксорубицин”, “ » “Паклитаксел”, “Доцетаксел”, “Циклофосфамид”, “Фторурацил”) и лучевой терапии.

1. Адъювантную терапию в виде химических препаратов (“Цисплатин”, “Паклитаксел”, “Доцетаксел” и др.) и лучевой терапии применяют при мелкоклеточном раке, а также при онкозаболеваниях легких с целью уберечься от местного рецидива или предупредить .

Эффективность адъювантной терапии

Для оценки эффективности адъювантной терапии, как минимум, раз в месяц следует проводить анализ общей биохимии крови, который включает в себя выявление состояния гематокрита, гемоглобина, функции печени и почек.

Адъювантная терапия особенно эффективна при таких видах рака:

• колоректальный злокачественный процесс;
• онкозаболевания легких;
• (при полной резекции и применении адъювантной терапии 5-летняя выживаемость составляет 85%);
• острый лимфобластный лейкоз.

Адъювантная терапия, за исключением лучевого лечения, не улучшает прогноз I, II и III стадий почечно-клеточной карциномы. При использовании лучевого лечения местный рецидив снизился с 41% до 22%.

Значение в лечении рака

Выбор общего лечения онкологических процессов, в том числе адъювантная терапия рака , предвидит полную оценку состояния больного и ответа опухоли на терапевтические процедуры. В связи с этим, проводится точная диагностика, которая обеспечивает основу для расчета регрессии заболевания, сопоставляются все преимущества и возможные побочные эффекты.

Валерий Золотов

Время на чтение: 5 минут

А А

– довольно частое явление в онкологии. В последнее время все чаще и чаще ставится столь страшный диагноз, поэтому женщинам после 45 лет назначается плановые . Так делают во всем мире, однако в нашей стране медицина еще не столь совершенна, а люди слишком боятся услышать приговор.

Однако в большинстве случаев влияние рака на жизнь современного человечества слишком преувеличена. И единственной проблемой в его лечении является поздняя диагностика и нежелание женщин посещать врачей добровольно. Зачастую на осмотр больные попадают уже на более поздние стадии, когда началось яркое проявление симптоматики заболевания.

Рак молочной железы развивается в результате разрастания железистых тканей, образуя злокачественные опухоли различных размеров. Мутация тканей вызывает прорастание образования в соседние ткани, образуя метастазы. Последствия могут оказаться достаточно серьезными.

В большинстве случаев . Также есть вероятность поражения долевых частей груди. Такой вид опухоли называют . Лечение такого рака достаточно сложное и имеет весьма неперспективные прогнозы.

Наиболее эффективным методом борьбы с раковыми клетками является курс химиотерапии. Применяются цитостатики, которые имеют противоопухолевое воздействие. Такие препараты повреждают структуру клеток, разрушая патологические измененные ткани.

Различают 2 вида химиотерапии, которые актуальны в лечении:

1. адьювантная терапия рака молочной железы актуальна в лечении операбельной опухоли. Назначается как до операции, так и после. Если курс терапии проводится после хирургического вмешательства, называется неодъювантной химиотерапией. Она помогает подготовить организм к удалению образования, замедляет рост раковых клеток и исключает вероятность рецидива. Преимущество неодъювантной терапии заключается в способности препаратов определять чувствительности рака к лекарственным средствам. Недостаток неодъювантного лечения – затягивает сроки выполнения операции;
2. лечебный курс помогает локализовать рак груди, не допуская его распространения. Проводится в случае появления метастазов;
3. индукционный курс химиопрепаратов актуален в случае с неоперабельной опухолью. Целью данной терапии является уменьшить образование, дабы появилась возможность удалить рак оперативным путем.

Каждый вид химиотерапии имеет свои последствия, однако польза от такого лечения намного выше.

Существует несколько разновидностей химиопрепаратов, которые оказывают губительное воздействие на рак молочной железы:

• Циклофосфамид;
• 5-фторурацил;
• Кселод;
• Доцетаксел;
• Адрибластин;
• Паклитаксел.

Данные средства оказывают радиационное влияние. Разрушают структуру белков, контролируют генное строение раковых клеток. Различают алкилирующие и антиметаболитные препараты. Вторые способны, так сказать, обманывать опухоль, погружаясь вглубь и подстраиваясь под генетический аппарат.

Для лечения нередко применяют антибиотикотерапию. Это не традиционные препараты, которые использую для лечения инфекционных заболеваний. Однако их действие очень похоже на обычные антибиотики. Они замедляют распространение клеток.

Таксаны воздействуют на микротрубочки опухолей, лишая их источника жизнедеятельности. В результате возникает «голодание» образования и его отмирание.

Лечение данными препаратами является довольно эффективным, однако все зависит от индивидуально подобранной схемы химиотерапии.

Схемы лечения

Какой должна быть схема при лечении рака молочной железы? Прежде всего, курс прописывается в зависимости от стадии заболевания, а также от особенности свойств препаратов. Ведь основная цель химиотерапии – это избавиться от всех раковых клеток, не повредив здоровые составляющие.

Также при подборе комплексной терапии необходимо совмещать несколько лекарств вместе, чтобы усилить эффект. Ведь раковые клетки способны быстро приспосабливаться к агрессивным условиям. Очень важно не упустить момент и не дать опухоли выработать «иммунитет». Также химиотерапия не должна обладать излишним количеством последствий, ведь организм может попросту не выдержать.

В качестве схематического лечения применяют сочетание таких препаратов:

1. Циклофосфан, Фторурацил, Метотрексат;
2. Циклофосфан, Адриабластин, Фторурацил;
3. Паклитаксел, Доцетаксел.

Схема лечения стандартна. Для начала врач назначает женщине консультационную встречу, во время которой объясняются последствия и преимущества выбранного метода. После этого назначается дата для проведения химиотерапии. Перед началом измеряются общие жизненные показатели пациента. При условии нормального самочувствия проводится курс препарата. По окончанию внутривенный катетер вынимается, и женщина может отправиться домой. Так проводится химиотерапия в амбулаторных условиях.

Противопоказания

Для проведения процедуры химиотерапии существуют также противопоказания. Запрет объясняется нецелесообразностью применения лекарственного лечения в случаях с гормонально-зависимой опухолью. Слишком высока вероятность рецидива. Также не всегда назначается химиотерапия на последней стадии ракового процесса молочной железы. При пониженном уровне прогестерона и эстрогена проходить подобное лечение также неэффективно. Так как происходит подавление функциональности придатков, в результате чего приходится удалять орган.

Курс химиотерапии

Курс химиотерапевтических препаратов является одним из наиболее важных составляющих лечения рака молочной железы. Так как опухоль в груди имеет достаточно агрессивное течение, справиться с ней достаточно сложно. Нужно объединение усилий, которые приведут к полному выздоровлению.

Очень важно проводить не только химиотерапию, но и операцию, . Курс определяется в зависимости от стадии, возраста пациента и общего самочувствия. Для эффективности терапии широко применяется лечение циклами. Это означает, что дабы получить результат на курс препарата приходится приходить не один раз. Только систематическое воздействие на опухоль приносит желаемый результат.

Химиотерапия после операции на груди

Курс химиопрепаратов после хирургического вмешательства проводится с целью исключения вероятности развития рака повторно, а также для избавления от остаточных раковых клеток. Также подобная методика помогает уменьшить развитие метастазов либо блокирует процесс появления новых.

В основе химиотерапии лежит способность препаратов разрушительно действовать на злокачественное образование, тормозя его развитие. Поэтому химиотерапия используется как в качестве дополнительного лечения, так и является одиночным методом. Конечно же, несмотря на специфику опухоли, многое зависит от стадии заболевания.

Красная химиотерапия

Красная химиотерапия при раке молочной железы заключается в использовании антрациклинов. Почему так называется данная процедура? Прежде всего, из-за цвета применяемых препаратов. Они действительно имеют красный оттенок, а также являются наиболее жесткими среди всего разнообразия средств для химиотерапии. Это метод токсического действия.

Негативное влияние красной терапии на организм объясняется комбинированием интенсивных средств, которые приводит к серьезным побочным последствиям. Самочувствие ухудшается, а организм после такого лечения восстанавливается очень долго. Красная химиотерапия может назначаться только молодым девушка без отягощённой этиологии.

Красная химиотерапия помогает уменьшить размер образования, замедляет скорость роста и распространение рака по кровеносной системе. Перед назначением обязательно проводятся специальные иммунологические анализы, которые позволяют определить, сможет ли организм справиться с нагрузкой. Актуальна даже для последней стадии.

Методика является серьезной и широко применяемой, так как приносит хорошие результаты, и увеличивает процент выживаемости. Ее применяют в 50-70% случаев.

Адъювантная химиотерапия

Адъювантная терапия применяется в качестве вспомогательной и профилактической процедуры. Без нее невозможно обойтись в случаях с операбельной стадией рака. Адъювантная химия подготавливает организм к предстоящей операции. Также она помогает женщине проще перенести хирургическое вмешательство и быстрее восстановиться. Главное, правильно определить гистологическую составляющую опухоли, однако в этом и заключается основная проблема данного метода. Ведь сделать это достаточно сложно.

Эффективность адъювантной терапии у больных раком молочной железы

Такая процедура является наиболее распространенной и широко применяемой в современной медицине. Приносит положительный эффект и позволяет улучшить перспективы больного.

После лечения химиотерапией женщине обязательно назначается специальная диета, которая помогает справиться с последствиями агрессивного воздействия на организм мощными препаратами. Для восстановления женщине понадобится много сил, поэтому питание должно быть одновременно калорийным, полезным и не нагружающим желудочно-кишечный тракт. Объясняется это тем, что основным последствием химиотерапии является – сильная рвота. Поэтому надо уметь из небольшой группы продуктов выжать максимальное количество витаминов. Может понадобиться дополнительный курс витаминов, если нет возможности питанием обеспечить необходимый рацион. Однако дозировка препаратов должна быть строго согласована с лечащим врачом, так как поливитамины помимо пользы могут также принести сильный вред, затормозив процесс лечения.

Поэтому диета – лучшее решение в такой ситуации, ведь питанием невозможно достичь передозировки. Также важно позаботиться о работе печени и других органов пищеварительной системы.

• яйца являются прекрасным источником витамина Е, В, D и белка. Также прекрасным дополнением будут орехи, арахисовое масло;
• сыр, морская и речная рыба, белое мясо – источники белка и витаминов группы В. Если эти продукты вызывают отвращение, то их лучше употреблять охлажденными;
• в качестве источника витамина С лучше использовать нектары и соки. Так получится избежать болевых ощущений, которые могут быть вызваны язвенными образованиями во рту;
• зелень насыщает организм витаминами К, Е и А. Они богаты на железо, поэтому диета без них просто не будет полноценной. Помогут восстановить уровень гемоглобина и восстановить иммунную систему.

Любая диета должна быть насыщена необходимым количеством жидкости. Употребляйте больше, соков, натуральных компотов, чистой воды. В некоторых случаях супы могут заменить часть употребляемой жидкости. Правильная диета поможет достичь лучшего эффекта от лечения.

Рак молочной железы: диагностика, симптомы, лечение

Есть основание полагать, что снижение смертности от наиболее частых форм злокачественных опухолей внутренних органов у больных со склонностью к воз­никновению рецидива при лечении только хирургическим путем или облучением связано с проведением системной до- и послеоперационной химиотерапии.

Мультимодальная терапия в свое время начиналась в сочетании стандартных хирургических или/и лучевых методов лечения с применением новых системных химиопрепаратов без каких-либо модификаций. Этот способ, во многих случаях оказавшийся эффективным, отличался, кроме того, и достаточной токсичностью. В настоящее время произошла эволюция в подходе к мультимодальному лечению в том отношении, что каждый его компонент используется с максимальной эффек­тивностью и минимальной токсичностью. Такой подход не только повысил выжи­ваемость, но и значительно изменил методики локального контроля опухоли и степени болевого синдрома при многих формах рака. Особенно выражен эффект системной химиотерапии у больных с уже выявляемыми метастазами. Например, при хорионэпителиоме химиотерапия вытеснила гистерэктомию; при болезни Ходжкина химиотерапия применяется до лечения III стадии заболевания, а в со­четании с облучением-в ряде случаев при II стадии; позволяет получать хо­рошие результаты при лечении опухолей у детей. Так, при опухолях Вильмса в случае благоприятного результата гистологического исследования у 60% больных хирургическое вмешательство и двухкомпонентная химиотерапия заменила операцию, облучение и трехкомпонентную химиотерапию, содержащую адриамицин, что позволило избежать задержки роста ребенка в результате облучения и кардиотоксического действия адриамицина. При диффузной крупноклеточной лимфоме химиотерапия оказалась настолько эффективной, что заменила облу­чение при II стадии заболевания, а в некоторых случаях - и при I. При несеминомных опухолях яичка орхэктомию можно заменить химиотерапией с использо­ванием чувствительных биологических маркеров.

Наилучшие результаты лечения первичной опухоли и увеличение степени излеченности получают при комбинации облучения и химиотерапии. В тех слу­чаях, когда нельзя добиться излечения распространенного метастатического процесса, комбинированная химиотерапия, действие которой направлено против микрометастазов, все же позволяет повысить выживаемость и осуществлять контроль за распространением местного процесса. Так, в случае рака молочной железы при размере опухоли менее 4 см удовлетворительного контроля за мест­ным очагом поражения можно добиться путем применения туморэктомии и об­лучения, а добавление химиопренаратов снижает смертность и увеличивает вы­живаемость больных с метастазами в лимфатические узлы. Сочетание облучения и химиотерапии позволило избежать калечащего хирургического вмешательства при- саркомах конечностей, а при опухолях анальной области и прямой кишки привело к возможности обеспечить хорошие показатели выживаемости без нало­жения колостомы.

Существует четыре основных правила разработки программы до- и после­операционной химиотерапии: 1 - идентификация группы больных, у которых даже при выполнении оптимальной операции и облучения сохраняется значи­тельный риск развития рецидива заболевания и смертельного исхода (например, II стадия рака молочной железы, стадия С рака толстой кишки по Duke); 2 --наличие апробированной схемы системной химиотерапии; 3-необходимость соизмерять потенциальную пользу от лечения с возможными отсроченными про­явлениями отрицательного воздействия дополнительного введения лекарственных средств, помня о том, что в ряде случаев больные, подвергшиеся адъювантной терапии, могли бы избежать рецидивов; 4 - необходимость правильного опре­деления стадии заболевания.

Так как измерить уменьшение массы опухоли в процессе адъювантной хи­миотерапии невозможно, то в этих случаях пользуются приемом формального сравнения с группой контроля, т. е. нелечеными больными с теми же исходными клиническими проявлениями болезни к началу лечения. Если же вероятность рецидива чрезвычайно велика и прогрессирование болезни происходит в корот­кий срок, то необходимость в дополнительных факторах к назначению химиоте­рапии отпадает. Например, при меланоме для назначения адъювантного лечения решающим фактором является стадия заболевания, а именно II стадия (T1, n1, М0). Пол, возраст больного, уровень инвазии, количество пораженных лимфа­тических узлов служат показателями вероятности и сроков развития рецидивов болезни, которые могут возникнуть в течение периода времени от нескольких месяцев до нескольких лет. У больных с распространенными метастазами до на­чала адъювантной терапии чрезвычайно сложно определить, будет ли терапия достаточно эффективна. Клинические исследования показали, что изменения величины общей массы опухоли у больных с обширными метастазами чрезвы­чайно вариабельны, а достижение уменьшения массы опухолевых клеток на 10% и менее в результате проведенного лечения эквивалентно «биологическому шу­му». Действительно, лишь единичные средства противоопухолевого воздействия, лекарственные и биологические препараты или их сочетания позволяют доби­ваться уменьшения массы опухоли на 20% и более и могут быть применены в послеоперационных программах лечения. Привлекательность выбранной про­граммы значительно повышается, если в итоге ее применения у группы больных удается достигнуть полного, а не частичного излечения. Вовсе не обязательно, что препараты, эффективные при распространенных опухолевых процессах, ока­жутся такими же действенными при применении их в послеоперационном пе­риоде, когда вполне вероятно наличие у больного нескольких резистентных линий опухолевых клеток с весьма возможной различной лекарственной чувствитель­ностью.

Последовательность применения химиотерапии и облучения варьирует от случая к случаю: облучение может проводиться до, после и во время проведения химиотерапии. Ранее облучение, как правило, предшествовало химиотерапии. В настоящее время проводится большое количество клинических испытаний по выбору наилучшего варианта сочетания указанных методов. Руководящим прин­ципом для предпочтительного выбора химиотерапии является ограниченная то­лерантность нормальных тканей к облучению, а нечувствительность опухоли и желание выяснить, как действует комбинация лучевого и лекарственного лечения, дополняют ли они друг друга, действуют синергично, или ингибируют друг друга. В последнее время возрастает количество свидетельств тому, что дополняющее друг друга действие химиотерапии и облучения позволяет получать наилучшие результаты при опухолях мозга, раке молочной железы, саркомах, опухолях у детей, в том числе и лимфомах. Эти результаты соответствуют гипотезе Goldie - Goldman, согласно которой сочетанное или попеременное действие облучения и химиотерапии ведет к максимальному уменьшению резистентности клеточных линий при большинстве опухолей. В то же время представляется, что сочетание этих двух видов лечения токсичнее и поэтому были бы желательны разработки вариантов дозировки и фракционных режимов для уменьшения общего токси­ческого эффекта.

Радикальные операции и методы деривации мочи

Стандартом лечения инвазивного рака мочевого пузыря (ИРМП) является выполнение радикальной цистэктомии. Однако данный «золотой стандарт» обеспечивает 5-летнюю выживаемость только у 50% больных . В связи с этим, начиная с 1980-х годов, для улучшения подобных неудовлетворительных результатов используют периоперационную ХТ.

Неоадъювантная химиотерапия (ХТ), т.е. ХТ, которую проводят пациентам с операбельным переходно-клеточным РМП до выполнения запланированного хирургического лечения, имеет ряд преимуществ.

Преимущества неоадъювантной ХТ:

Ее назначение на ранних этапах, когда, как предполагается, вероятность распространения микрометастазов низкая;

Потенциальное отражение чувствительности к химиопрепаратам in vivo ;

Считается, что переносимость ХТ до выполнения цистэктомии лучше, чем после ее осуществления;

Гипотетически пациенты с микрометастазами могут давать ответ на неоадъювантную терапию, после которой определяются благоприятные патологические характеристики, преимущественно в виде отсутствия поражения лимфатических узлов и отрицательного края резекции.

Недостатки неоадъювантной ХТ:

При стадировании, которое осуществляют с помощью методов КТ и МРТ, могут иметь место гипер- и гиподиагностика, при этом только у 70% пациентов выставляется правильная стадия . Вследствие этого возможно назначение избыточного лечения;

Выполнение отсроченной цистэктомии может ухудшить результаты лечения больных с нечувствительными к проведению химиотерапии опухолями .

Следует принимать во внимание тот факт, что побочные эффекты неоадъювантной химиотерапии могут привести к возникновению послеоперационных осложнений. В проведенном рандомизированном исследовании в обеих группах (с неоадъювантной ХТ и без нее) была зарегистрирована одинаковая частота развития послеоперационных осложнений III-IV степени . Тем не менее, как правило, в группе ХТ чаще наблюдались дооперационная анемия и невропатия. По результатам объединенных исследований NCS1 и NCS2, проведенных Nordic collaborative group (n = 620), установлено, что применение неоадъювантной ХТ не способствовало снижению числа проводимых цистэктомий. Анализ, выполненный в соответствии с исходно назначенным лечением, показал, что цистэктомия проводилась 86% больным экспериментальной группы и 87% - контрольной. В целом из 306 пациентов экспериментальной группы, которые подверглись цистэктомии, 218 (71%) - получили все 3 курса ХТ. Еще 23 пациента прошли 1 или 2 курса, а 3 больных получали менее 75% дозы цисплатина. В итоге неоадъювантное лечение в том или ином виде было проведено 78% пациентов .

В результате проведения ряда рандомизированных исследований III фазы, посвященных вопросу о влиянии неоадъювантной ХТ на улучшение выживаемости, получены противоречивые данные . Критериями включения в исследования являлись возраст более 70 лет, показатель общего состояния по шкале ECOG 0-I и клиренс креатинина более 50-60 мл/мин. Выбор именно этих критериев был связан с характером ХТ (применяли монотерапию цисплатином или цисплатинсодержащие комбинации химиопрепаратов).

Различия в планах исследований были связаны в основном с характером химиотерапии (монотерапия цисплатином или цисплатинсодержащие комбинации) и числом запланированных курсов. Со статистической точки зрения, исследования различались размерами выборки, характеристиками пациентов (например, допускалось клиническое стадирование критерия Т) и методами радикального лечения (цистэктомия и/или лучевая терапия).

Несмотря на проведение значительного числа рандомизированных исследований, было выполнено 3 метаанализа, посвященных решению важного вопроса: влияет ли неоадъювантная химиотерапия на увеличение продолжительности жизни?

В 1-й метаанализ, опубликованный в2003 г. , вошло 10 рандомизированных исследований (за исключением результатов исследования INT-0080 ). В нем было показано снижение риска возникновения смерти на 13%, что эквивалентно абсолютному преимуществу в 5% через 5 лет (общая выживаемость увеличилась с 45 до 50%).

Второй метаанализ, вышедший в2004 г. , включил данные по общей выживаемости 2605 больных 11 из 16 рандомизированных исследований. Было обнаружено статистически значимое снижение риска возникновения смерти (на 10%), что соответствует абсолютному улучшению общей выживаемости на 5% (с 50 до 55%).

В последнем метаанализе, опубликованном в 2005 г. , с обновленными данными по индивидуальной продолжительности жизни больных из 11 рандомизированных исследований (n = 3005) также наблюдалось статистически значимое увеличение общей выживаемости у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию. Результаты этого анализа подтвердили ранее опубликованные данные - абсолютное улучшение 5-летней общей выживаемости на 5%. В объединенном скандинавском исследовании было выявлено улучшение 5-летней общей выживаемости на 8%, а в подгруппе больных со стадией Т3 - на 11%, т. е. 9 пациентов нуждались в проведении лечения .

Известно, что применение цисплатинсодержащих схем ХТ в сочетании хотя бы с одним другим химиопрепаратом сопровождается более значимым эффектом ; исследовали следующие режимы: MVA(E)C, CMV, CM, цисплатин/адриамицин, цисплатин/5-фторурацил и CarboMV.\

В настоящее время пока остается невыясненным, являются ли современные режимы ХТ более эффективными. Аксиомой служит то, что при небольших опухолях (Т2) число микрометастазов меньше, чем при более распространенных (Т3b-Т4b). При опухолях Т4 часто отмечается клиническая недооценка стадии, так как после выполнения цистэктомии при таких распространенных опухолях в материале часто выявляют макрометастатические узлы .

Последние данные свидетельствуют в поддержку проведения неоадъювантной ХТ больным с Т2b-Т3b опухолями (ранее классифицировавшимися как Т3), которая, как было показано, обеспечивает небольшое, но статистически значимое преимущество в отношении длительной выживаемости и снижения стадии заболевания.

Выводы

УД - уровень доказательности

13. Font A, Saladie JM, Carles J, et al. Improved survival with induction chemotherapy in bladder cancer: preliminary results of a randomized trial. Ann Oncol 1994;5:71, abstr 355.

18. Hall R. Updated results of a randomised controlled trial of neoadjuvant cisplatin (C), methotrexate(m) and vinblastin (V) chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:178A, abstr 710.

19. Bassi PG, Cosciani S, Lembo A, et al . Neoadjuvant M-VAC chemotherapy of invasive bladder cancer: The G.U.O.N.E. multicenter phase III trial. Eur Urol 1998 (Suppl);33:142, abstr 567.

23. Italian Bladder Cancer Study Group (GISTV). Neoadjuvant treatment for locally advanced bladder cancer: a randomized prospective clinical trial. J Chemother 1996;8 (suppl 4):345-6.

26. Marcuello E TJ, Villavicencio H, Algaba F, et al. A phase III trial of neoadjuvant chemotherapy (NCT) in patients (PTS) with invasive bladder cancer (IBC). Preliminary results: NCT improves pathological complete response rate. Eur J Cancer 1995;31A:S241, abstr 1155.

27. Cannobio L CA, Boccardo F, Venturini M, et al. A randomized study between neoadjuvant chemoradiotherapy (CT-RT) before radical cystectomy and cystectomy alone in bladder cancer. A 6 year follow-up. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:245, abstr 654.

28. Abol-Enein H E-MM, El Baz M, Ghoneim MA. Neo-adjuvant chemotherapy in the treatment of invasive transitional bladder cancer. A controlled prospective randomized study. Br J Urol 1997;79 (Suppl 4):174.

32. Sherif A HL, Rintala E, Mestad O, et al. Nordic Urothelial Cancer Group. Downstaging and pathoanatomical outcome following neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy for muscle-invasive bladder carcinoma: An analysis of selected patients from two combined randomized prospective Nordic trials. Urology 2006;68 (Suppl 1):137, MP-1307.

A. Stenzl (председатель), J.A. Witjes (вице-председатель), N.C. Cowan, M. De Santis, M. Kuczyk, T. Lebret, A.S. Merseburger, M.J. Ribal, A. Sherif

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: И.Г. Русаков

Химиотерапию, основанную на фторурациле, ши­роко применяют в качестве адъювантной терапии на III стадии рака толстой кишки. Применение пре­парата основано на большом числе проведенных в последние 15-20 лет исследований, доказавших его эффективность в лечении рака толстой кишки. Тем не менее многие вопросы до сих пор остаются без ответа, например оптимальный режим назначения, польза от добавления других химиотерапевтических средств, наилучший путь введения и роль химиоте­рапии на II стадии опухолей.

Современный международный стандарт - на­значение фторурацила и фолиновая кислота (ФК) в течение 6 мес. Применяют несколько различных режимов дозирования, основанных на результатах клинических исследований, включая режим клини­ки Мейо, заключающийся в назначении препарата в течение 5 дней подряд каждый месяц. Однако рас­пространенное в Великобритании еженедельное болюсное введение препарата не менее эффективно, но сопровождается меньшими проявлениями токсично­сти фторурацила. В целом адъювантная химиотерапия увеличивает абсо­лютную выживаемость на 5-10% .

Эффективность препарата при раке ободочной кишки четко доказана, в то время как эффектив­ность при раке прямой кишки сомнительна. Тем не менее фторурацил широко применяют в адъювантной химиотерапии всех форм рака толстой кишки.

Наиболее часто фторурацил назначают в сочета­нии с ФК или левамизолом (противоглистный пре­парат, обладающий иммуностимулирующей активно­стью) . Ряд исследований, показавших эффек­тивность адъювантной химиотерапии на основе фторурацила, представлен в табл. 5-1. Сравнительная оценка комбинаций фто­рурацила с ФК и фторурацила с левамизолом пока­зала, что эффективность 6-месячной химиотерапии фторурацилом/ФК эквивалентна эффективности 12-месячного лечения фторурацилом/левамизолом и превосходит эффект 6-месячного курса фторурацилом/левамизолом. Кроме того, сочетание фторурацила/ФК с левамизолом не имеет дополнитель­ных преимуществ. Исследования по оценке сравнительной эффективности различных режимов химиотерапии на основе фторурацила представлены в табл. 5-2.

Различные исследования, выполненные до 1990 г., пытались показать преимущество адъювантной химиотерапии при раке тол­стой кишки . Многие включали фторурацил, который имеет длительную историю применения при метаста­зах рака толстой кишки, начиная с 1950-х годов. Однако метаанализ 25 таких исследований в 1988 г. не смог показать каких-либо существенных преиму­ществ по выживаемости, хотя в целом качество исследований было плохим.

В 1989 и 1990 гг. были опубликованы два важных исследования, изменивших ситуа­цию. Эти крупные рандомизирован­ные исследования четко показали преиму­щество по выживаемости при 12 мес при­менения фторурацила с левамизолом в срав­нении только с наблюдением. Результаты, полученные при исследовании ШТ-0035 , были обновлены в 1995 г. с подобными результатами. По этой причине Американ­ский национальный институт здоровья ре­комендует такую комбинацию препаратов у пациентов при III стадии рака толстой киш­ки.

Таблица 5-1. Рандомизированные исследования по оценке эффективности адъювантной химиотерапии, основанной на фторурациле, при лечении рака толстого кишечника Стадия Химиотерапия 5-летняя выживаемость, % Исследование химиотерапия контроль Р ЫБАВР С-01 1166 ІІ/ІІІ МОР12Мео 67 60 0,005 Лурие и соавт. 401 ІІ/ІІІ Фторурацил / ЛЕВ 12 мес 55 42 0,03* №-0035 929 ІІ/ІІІ Фторурацил/ЛЕВ 12 мес 60 47 0,007* Франчини и соавт. 239 ІІ/ІІІ Фторурацил / ФК 12 мес 79 65 0,0044 ІМРАСТ 1 ** 1526 ІІ/ІІІ Фторурацил / ФК 6 мес 83*** 78*** 0,029 О’Коннел и соавт. 309 ІІ/ІІІ Фторурацил / ФК 6 мес 74 63 0,02

* Результаты только для III стадии.

** Объединенные результаты трех исследований.

*** Трехлетняя выживаемость.

Таблица 5-2. Рандомизированные исследования сравнительной эффективности различных режимов адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки Исследование Число больнык Стадия Контрольная группа Экспериментальная группа ІІІІТ 89-46-51 ІІ/ІІІ Фторурацил /ЛЕВ 12 мес Фторурацил / ЛЕВ 6 мес Фторурацил / ЛЕВ/ФК 6 мес* Фторурацил / ЛЕВ/ФК 12 мес* ІІІТ0089 3759 ІІ/ІІІ Фторурацил/ЛЕВ12мес Фторурацил / НДФК 6 мес* Фторурацил / ВДФК 7 мес** Фторурацил / НДФК/ЛЕВ 6 мес* ЫБАВР С-04 2151 ІІ/ІІІ Фторурацил/ЛЕВ 12 мес Фторурацил / ВДФК 11 мес** Фторурацил / ВДФК/ЛЕВ 11 мес** Ас1]ССА-01 ІІІ Фторурацил / ЛЕВ 12 мес Фторурацил / ФК 12 мес*** ГООТ-1 ІІ/ІІІ Фторурацил/ЛЕВ 12 мес Фторурацил / ФК/ЛЕВ12 мес Фторурацил / ЛЕВ/ИФН 12 мес

** Фторурацил/ВДФК назначались каждую неделю в течение 6-8 нед; доза ФК 500 мг/м.

*** Фторурацил/ФК назначались в течение 5 дней подряд, курс повторялся каждые 4 нед; доза ФК 100 мг/м.

Левамизол - антигельминтный препарат с раз­нообразными иммуностимулирующими свойства­ми. Это приводит к гипотезе, что его применение будет усиливать эффективность фторурацила, хотя механизм действия левамизола остается неясным и имеется мало данных о его действии при изолиро­ванном применении. Тем не менее это послужило причиной того, что в исследованиях этого периода изучалась роль левамизола в сочетании с фторураци- лом. Позднее в других исследованиях (см. табл. 5-1) сравнивались режимы химиотерапии на основе фто­рурацила и было показано абсолютное улуч­шение выживаемости около 10%. Во многих из них применялся фторурацил с ФК, которая потенцирует действие фторурацила на его мишень фермент тимидилатсинтазу. Метаанализ в 1992 г. показал, что это комбинация оказывает усиленное действие на мета­статический рак.

Важные вопросы, возникающие затем, включают следующее.

• Требуется 12 мес или будет эквивалентен более короткий курс?
• Сочетание с ФК лучше, чем с левамизолом?
• Следует назначать ФК и левамизол вместе?
• Какая доза ФК необходима?

В нескольких исследованиях (см. табл. 5-2), об­ращавшихся к этому вопросу, фторурацил с лева- мизолом в течение 12 мес использовался в качестве контрольной группы. Таким образом, был сделан вывод, что 6-месячная химиотерапия с фторурацилом/ФК была эквивалентна 12-месячной с фто- рурацилом/левамизолом и превосходила 6-месячную с фторурацилом/левамизолом. Кроме того, сочета­ние фторурацил/ФК с левамизолом не принесло до­полнительных преимуществ.

В исследовании QUASAR (The QUick and Sim­ple and Reliable) сравнивались высокие и низ­кие дозы ФК с или без левамизола. В иссле­дование было включено около 5000 пациен­тов, не были показаны существенные разли­чия между группами, указывая на то, что в левамизоле нет необходимости и что низкие дозы ФК обеспечивают адекватную модуля­цию фторурацила. В этом исследовании па­циентам назначалась химиотерапия как в виде еженедельного введения, так и в виде ежедневного введения каждые 4 нед. Хотя не производилась рандомизация, еженедельное введение показало себя менее токсичным с одинаковой эффективностью. Это крупное исследование поддерживает широко распро­страненный в Великобритании еженедель­ный режим применения.

Токсичность адъювантной химиотерапии

Побочные эффекты фторурацила включают по­вышенную утомляемость, тошноту, рвоту, диарею, стоматит, эритему подошвенной поверхности стоп и ладоней, носовое кровотечение и конъюнктивит. Нечасто возникают алопеция и миелосупрессия. Вы­раженность побочных эффектов зависит от режима введения препарата. Редкое осложнение - стенокар­дия, которая может быть связана со спазмом коро­нарной артерии и чаще возникает у больных, полу­чавших инфузии фторурацила. может возникать и у больных с интактными коронарными сосудами.

Некоторые больные имеют недостаточность фер­мента дигидропиримидин дегидрогеназы, метаболизирующего фторурацил. На таких пациентов стандартные дозы фторурацила оказывают раннее (проявления могут возникать уже на второй неделе лечения) и тяжелое токсическое действие, требую­щее экстренной госпитализации в онкологическое отделение.

Хотя большинство проявлений токсичности фто­рурацила может быть устранено симптоматическим лечением или снижением дозы препарата на 50%, каждого пациента следует тщательно обследовать до назначения дальнейшего лечения.

Отбор пациентов для адъювантной химиотерапии

Большинство проводимых исследований не вклю­чает больных пожилого возраста. Тем не менее имею­щиеся данные позволяют предположить, что эффек­тивность аХТ у пожилых пациентов такая же, как и у молодых. В любом случае вопрос о дополнительном назначении химиопрепаратов необходимо решать с каждым больным индивидуально.

Другой предмет разногласий - роль химиотера­пии на II стадии . Поскольку у таких больных радикальное хирургическое лечение само по себе дает удовлетворительные результаты, необходимы крупные многоцентровые исследования оценки эффективности адъювантного лечения. По результатам Международного многоцентрового объ­единенного анализа исследований рака толстой киш­ки (IMPACT - International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials), аХТ оакзалась эффективной только у 1,5% больных. Однако ре­зультаты ряда других исследований свидетельствуют, что аХТ на II стадии рака толстой кишки обладает большей эффективностью. Известно, что некоторые опухоли II стадии имеют худший прогноз и сопрово­ждаются более частыми рецидивами (например, опу­холи, проявляющиеся кишечной перфорацией или непроходимостью, опухоли с экстрамуральным про­растанием сосудов или низко дифференцированные карциномы) . Возможно, назначение аХТ в этих случаях более оправданно.

Многие пациенты направляются на химиотера­пию с функционирующей стомой после резекции первичной опухоли. Несмотря на сильное желание избавиться от стомы как можно скорее, закрытие обычно откладывают до окончания химиотерапии. Это позволяет начать лечение вскоре после первич­ного хирургического вмешательства (в большинстве клинических исследований химиотерапия оказыва­лась эффективной при назначении фторурацила не позднее 6-8 нед после ). Данные об эф­фективности химиотерапии, начатой в более поздние сроки или прерванной из-за операции по закрытию стомы, не такие убедительные.

Перспективы химиотерапии

Принципиальные возможности развития адъювантной химиотерапии:

• улучшение переносимости терапии;
• повышение эффективности лечения;
• отбор пациентов.
• Улучшение переносимости терапии

Ряд исследований показал, что 12-недельный курс лечения фторурацилом может быть таким же эффек­тивным, как и 6-месячная терапия, но сопровожда­ется меньшей токсичностью. Еще одна альтер­натива - внедрение в практику новых препаратов, обладающих хорошей эффективностью и не такой выраженной токсичностью, например фторпиримидинов. Один из представителей этого класса, капецитабин, в настоящее время проходит III фазу до­клинических испытаний, которые определят его эф­фективность и токсичность.

Повышение эффективности лечения

При метастатическом раке комбинация иринотекана или оксалиплатина с фторурацилом|ФК повы­шает эффективность терапии, но и усиливает ток­сичность. Начаты исследования применения таких комбинаций в качестве адъювантной химиотерапии.

Известно, что часто дает мета­стазы в печени, с чем связан значительный интерес в течение многих лет к роли инфузионной химиотера­пии, назначаемой напрямую через систему порталь­ного кровотока. Теоретически благодаря этому мож­но максимально увеличить дозу в месте наибольшего риска и снизить системную токсичность. Однако в недавно проведенном крупном исследовании (AXIS) было показано наличие только минимальной пользы при 7-дневной портальной инфузии фторурацила в послеоперационном периоде и превосходство системной терапии, из-за чего маловероятно измене­ние современной практики.

Подающее надежды направление - биологическая терапия колоректального рака. Однако, несмотря на существенный прогресс, пока еще не показаны преимущества этого метода в рамках адъювантной терапии.

Прицельное лечение

Пока еще не разработано эффективной методи­ки отбора больных для назначения адъювантной химиотерапии. Различные молекулярные маркеры (например, фермент тимидилатсинтаза, маркеры ангиогенеза или клеточной пролиферации) исследуют как потенциальные про­гностические факторы ответа на адъювантную тера­пию. Альтернативный подход - выявление пациен­тов с повышенным риском рецидивов или метастазирования.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург