Фибрин и воспаление. Что такое фибрин Фибрин функции

Под действием фермента тромбина ; имеет форму гладких или поперечноисчерченных волокон, сгустки которых составляют основу тромба при свёртывании крови .

Энциклопедичный YouTube

1 / 3

Как заживает рана?

How a wound heals itself - Sarthak Sinha

Клинический анализ крови - нормы и показатели, к.б.н. Лущик М.Н.

Субтитры

Образование фибрина

Образуется фибрин в три стадии:

1. На первой стадии под действием тромбина от молекулы фибриногена отщепляются два пептида А (молекулярная масса около 2000) и два пептида Б (молекулярная масса около 2500) и образуется фибрин-мономер, построенный из двух идентичных субъединиц, соединённых дисульфидными связями . Каждая из субъединиц состоит из трёх неодинаковых полипептидных цепей, обозначаемых a, b, g.
2. На второй стадии фибрин-мономер самопроизвольно превращается в сгусток, называемый фибрин-агрегатом, или нестабилизированным фибрином. Агрегация фибрин-мономера (самосборка фибриновых волокон) включает переход молекулы из состояния глобулы в состояние фибриллы . В образовании фибрин-агрегата принимают участие водородные и электростатические связи и силы гидрофобного взаимодействия, которые могут быть ослаблены в концентрированных растворах мочевины и др. агентов, вызывающих денатурацию. Это приводит к восстановлению фибрин-мономера. Образование фибрин-агрегата ускоряется веществами, несущими положительный заряд (ионы кальция, протаминсульфат), и тормозится отрицательно заряженными соединениями (гепарин).
3. На третьей стадии фибрин-агрегат претерпевает изменения, обусловленные ферментативным воздействием фибринстабилизирующего фактора XIII а (или фибринолигазы). Под действием этого фактора образуются прочные ковалентные связи между g-, а также между a-полипептидными цепями молекул фибрин-агрегата, в результате чего он стабилизируется в фибрин-полимер, нерастворимый в концентрированных растворах мочевины. При врождённой или приобретённой недостаточности в организме фактора XIII и при некоторых заболеваниях фибрин-агрегат не стабилизируется в фибрин-полимер, что сопровождается кровоточивостью.

Фибрин получают путём промывки и высушивания кровяного сгустка. Из фибрина приготовляют стерильные губки и плёнки для остановки кровотечения из мелких сосудов при различных хирургических операциях.

Болезни

Чрезмерное количество фибрина в крови приводит к тромбозу , а нехватка фибрина предрасполагает к кровоизлияниям .

Дисфибриногенемия - заболевание печени, которое может привести к снижению синтезируемого фибриногена или к синтезу молекул фибриногена с пониженной активностью. Афибриногенемия (фиброген-дефицит), гипофиброгенемия и дисфибриногенемия - наследственные заболевания, связанные с мутациями генов четвертой хромосомы, приводящие соответственно к отсутствию синтеза фибриногена, к уменьшению количества синтезируемого фибриногена и к изменению его структуры и понижению активности.

Более распространены приобретенные формы дефицита фибриногена, которые могут быть обнаружены путём проведения лабораторных исследований плазмы крови или цельной крови путём тромбобластометрии. Причиной такого состояния могут быть гемодилюция, кровопотеря, некоторые случаи диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, а также сепсис. У пациентов с дефицитом фибриногена коррекция его содержания в крови возможна путём инфузии свежезамороженной плазмы, криопреципитата или концентрированного фибриногена. Существует все больше свидетельств того, что коррекция дефицита фибриногена или нарушений его полимеризации очень важны для больных с кровотечением.

Локальные скопления фибрина в радужке глаза, преципитаты, являются симптомом иридоциклита .

Диагностика

Уровень фибриногена измеряется в венозной крови. Нормальный уровень составляет около 1,5-3,0 г/л, в зависимости от метода измерения. Анализ фибриногена берут из цитратных образцов плазмы в лабораторных условиях, однако анализ цельной крови с помощью тромбобластомерии также возможен. Повышенный уровень фиброгена (> 4,6 г/л) часто связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Уровень фибриногена может быть повышен также при любой форме воспаления; например, это повышение особенно хорошо заметно в тканях десны на начальном этапе заболевания пародонта .

Низкий уровень фибриногена может указывать на системную активацию свёртывания крови (диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию, ДВС-синдром), при которой скорость расходования факторов свёртывания выше, чем скорость их синтеза.

— ферментный каскад, в котором проферменты, переходя в активное состояние, способны активировать другие факторы свертывания крови.

Процесс свертывания крови может быть разделен на 3 фазы.

Первая включает в себя комплекс последовательных реакций, приводящих к образованию протромбиназы.

Во вторую фазу происходит переход протромбина в тромбин (фактора II в фактор IIa);

в третью – из фибриногена образуется фибриновый сгусток.

Образование протромбиназы и тромбина

Образование протромбиназы может осуществляться по внешнему и внутреннему механизму.

Внешний механизм предполагает обязательное присутствие тромбопластина (TF, или F-III), внутренний же связан с участием тромбоцитов (парциальный тромбопластин, или фактор P3). Вместе с тем, внутренний и внешний пути образования протромбиназы имеют много общего, ибо активируются одними и теми же факторами (фактор XIIa, калликреин, ВМК и др.), а также приводят в конечном итоге к появлению одного и того же активного фермента – фактора Ха, выполняющего в комплексе с фактором Va функции протромбиназы.

По обе стороны мембраны существует ионная асимметрия. Для процесса свертывания крови очень важна асимметрия в содержании ионов Са 2+ , концентрация которых в плазме и интерстициальной жидкости в десять тысяч раз больше, чем в цитоплазме клетки и тромбоците. Как только травмируется стенка сосуда, в цитоплазму из внеклеточной жидкости или из внутриклеточного депо переходит значительное количество ионов Са 2+ . Поступление Cа 2+ в тромбоцит или клетки (травмированный эндотелий и т.п.) разрыхляет мембрану и выключает механизмы поддержания асимметрии фосфолипидного бислоя. При этом молекулы фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина, несущие суммарные отрицательные заряды, переходят на поверхность мембраны.

Формирование протромбиназы по внешнему пути начинается с активации фактора VII при его взаимодействии с тромбопластином, а также с факторами ХIIa, IXa, Xa и калликреином. В свою очередь фактор VIIa активирует не только фактор Х, но и IX. В процессе образования протромбиназы по внешнему механизму могут также принимать участие факторы IXa и VIIIa, образующие активный комплекс на фосфолипидной матрице. Однако эта реакция протекает относительно медленно.

Формирование протромбиназы по внешнему пути происходит чрезвычайно быстро (занимает секунды) и ведет к появлению фактора Ха и небольших порций тромбина (IIa), который способствует необратимой агрегации тромбоцитов, активации факторов VIII и V и значительно ускоряет образование протромбиназы по внешнему и внутреннему механизму.

Инициатором внутреннего пути образования протромбиназы является фактор XII, который активируется травмированной поверхностью, кожей, коллагеном, адреналином, после чего переводит фактор XI в XIа. В этой реакции принимает участие калликреин (активируется фактором XIIa) и ВМК (активируется калликреином). Фактор XIa оказывает непосредственное влияние на фактор IX, переводя его в фактор IXa. Специфическая деятельность последнего направлена на протеолиз фактора X (перевод его в фактор Ха) и протекает на поверхности фосфолипидов тромбоцита при обязательном участии фактора VIII (или VIIIa). Комплекс факторов IXa, VIIIa на фосфолипидной поверхности тромбоцитов получил наименование теназы , или теназного комплекса .

Как уже отмечалось, в процессе свертывания крови принимают участие прекалликреин и ВМК, благодаря которым (а также фактору ХII) происходит объединение внешнего и внутреннего пути свертывания крови. В настоящее время установлено, что при травме сосуда всегда происходит освобождение металлопротеидов, переводящих прекалликреин в калликреин. Под воздействием калликреина ВМК переходит в ВМКа. Кроме того, калликреин способствует активации факторов VII и XII, что также сопровождается запуском каскадного механизма свертывания крови.

Вторая фаза процесса свертывания крови (переход фактора II в фактор IIa) осуществляется под влиянием протромбиназы (комплекса Xa+Va+Ca 2+) и сводится к протеолитическому расщеплению протромбина, благодаря чему появляется фермент тромбин , обладающий свертывающей активностью

Переход фибриногена в фибрин

Третья стадия процесса свертывания крови – переход фибриногена в фибрин – включает 3 этапа. На первом из них под влиянием фактора IIa от фибриногена отщепляются 2 фибринпептида А и 2 фибринпептида В, в результате чего образуются фибрин-мономеры. На втором этапе, благодаря процессу полимеризации, формируются вначале димеры и олигомеры фибрина, трансформирующиеся в дальнейшем в волокна фибрина – протофибриллы легко растворимого фибрина, или фибрина s (soluble), быстро лизирующегося под влиянием протеаз (плазмина, трипсина). В процесс образования фибрина вмешивается фактор XIII (фибриназа, фибринстабилизирующий фактор), который после активации тромбином в присутствии Ca 2+ прошивает фибринполимеры дополнительными перекрестными связями, благодаря чему появляется труднорастворимый фибрин, или фибрин i (insoluble). В результате этой реакции сгусток становится резистентным к мочевине и фибринолитическим (протеолитическим) агентам и плохо поддается разрушению (рис. 28).

Образовавшийся фибриновый сгусток, благодаря тромбоцитам, входящим в его структуру, сокращается и уплотняется (наступает ретракция ) и прочно закупоривает поврежденный сосуд.

Рак желудка - это злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток слизистой оболочки желудка.

Причины рака желудка можно разделить на несколько видов:

1. Алиментарные - связанные с особенностями питания: злоупотребление жирной, жареной, консервированной и острой пищей. Повреждающее действие химически активных веществ на слизистую оболочку желудка заключается в разрушении защитного слоя слизи на поверхности эпителия и проникновении канцерогенных (вызывающих рак) веществ в клетки, с последующим их разрушением или перерождением. В то же время употребление в пищу большого количества овощей и фруктов, микроэлементов и витаминов значительно снижают заболеваемость раком.

2. Влияют на развитие рака желудка курение и алкоголь.

4. Генетические факторы: наследственная предрасположенность - наличие в семье близких родственников, больных раком желудочно-кишечного тракта или других органов.

5. Конституциональные особенности и гормональная активность. Большой вес и ожирение являются фоновыми заболеваниями для органов половой сферы и желудочно-кишечного тракта, в том числе, рака желудка.

До 80% больных начальными формами рака желудка не предъявляют жалоб. Нередко обращение к врачу обусловлено сопутствующими заболеваниями. Выраженные симптомы обычно свидетельствуют о далеко зашедшем процессе.

Симптомы рака желудка

Характерных симптомов рака желудка не существует, но можно выделить ряд симптомов, которые помогают заподозрить данное заболевание, их можно разделить на две группы:

1) Неспецифические для желудка: слабость, подъемы температуры тела, снижение или отсутствие аппетита, потеря веса.

2) Специфические для заболеваний желудка:
- боли в животе: характерна ноющая, тянущая, тупая боль эпигастрии (под левым краем ребер). Может быть периодической, чаще возникает после еды. Боль становится постоянной в результате присоединения сопутствующего воспалительного процесса или прорастании опухолью соседних органов.
- тошнота и рвота: симптом различных заболеваний желудка: острого гастрита, язвенной болезни, при раке характеризует опухоль больших размеров, перекрывающую выход из желудка.
- рвота застойным содержимым (съеденной накануне за 1-2 дня пищей): при опухолях выходного (антрального) отдела желудка, на границе с двенадцатиперстной кишкой, вызывающих стеноз и приводящих к застою содержимого в просвете желудка до нескольких часов или дней, тягостные ощущения и истощение больного.
- рвота «черной, кофейной гущей», черный жидкий стул- характеризует кровотечение из язвы или опухоли желудка, требует срочных лечебных мероприятий (остановки кровотечения).
- затруднение прохождения пищи, вплоть до невозможности прохождения жидкости симптом рака пищевода и начального отдела желудка.
- ощущение переполнения желудка после еды, тяжесть, дискомфорт, быстрое насыщение.
- усиление изжоги, отрыжки - изменение интенсивности жалоб может заметить сам пациент.

3) симптомы далеко зашедшего процесса:
- пальпируемая опухоль в животе.
- увеличение живота в размерах за счет наличия жидкости (асцит) или увеличенной печени.
- желтуха, бледность кожных покровов в результате анемии (снижение красной крови).
- увеличение надключичных лимфатических узлов слева, левых подмышечных лимфоузлов и около пупка (поражение метастазами).

При возникновении у пациента подобных жалоб, а так же при изменении интенсивности и характера обычных жалоб, следует незамедлительно обратиться к врачу.

При рвоте «кофейной гущей» необходимо сразу же вызвать скорую медицинскую помощь.

Ряд обследований, позволяющих выявить рак желудка:

Ведущим исследованием в данном случае является видеоэзофагогастродуоденоскопия (ФГДС).
Этот метод исследования позволяет детально осмотреть слизистую оболочку пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и обнаружить опухоль, определить её границы и взять кусочек для исследования под микроскопом.
Метод безопасен и хорошо переносится пациентами. При выявлении небольших опухолей в начальной стадии, возможно их удаление через тот же аппарат с применением короткодействующего внутривенного наркоза.

Вид опухоли желудка в режиме NDI через гастроскоп

Всем пациентам после 50 лет, а так же страдающим хроническими гастритами и имеющими в анамнезе язву желудка, необходимо ежегодно выполнять гастроскопию (от латинского «гастер»- желудок, «скопия»- осматривать) с целью выявления опухолевой патологии на ранней стадии.

Рентгеноскопия желудка - один из старых методов исследования. В большей степени позволяет оценить функциональные возможности органа. Позволяет заподозрить рецидив опухоли после операции на желудке. Эффективен при инфильтративных формах рака, когда результаты биопсии могут быть отрицательны, безопасен для больного и не несет большой лучевой нагрузки.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости позволяет выявить косвенные признаки опухоли желудка (симптом объемного образования в верхней половине живота), прорастание опухоли в подлежащие органы (поджелудочную железу), метастатическое поражение печени, близлежащих лимфатических узлов, наличие жидкости в животе (асцит), метастатическое поражение серозной оболочки внутренних органов (брюшины).

Компьютерная томография брюшной полости позволяет более детально интерпретировать выявленные по УЗИ изменения - исключить или подтвердить метастазы во внутренних органах.

Эндоскопическое ультразвуковое исследование используется при подозрении на подслизистые опухоли желудка, растущие в толще его стенки, при выявлении ранних раков для оценки глубины прорастания в опухоли в стенку органа.

Диагностическая лапароскопия - операция, выполняемая под внутривенным наркозом через проколы в брюшной стенке, куда вводится камера для осмотра органов брюшной полости. Используется исследование в неясных случаях, а так же для выявления прорастания опухоли в окружающие ткани, метастазах в печень и по брюшине и взятия биопсии.

Исследование крови на онкомаркеры - белки, вырабатываемые только опухолью и отсутствующие в здоровом организме. Для выявления рака желудка используются Са 19.9, РЭА, Са 72.4. Но все они обладают низкой диагностической ценностью и используются обычно у пролеченных пациентов с целью выявления метастазирования в возможно ранние сроки.

Виды опухолевого поражения желудка в зависимости от локализации опухоли в органе:

Рак кардиального отдела- области пищеводно- желудочного перехода;
- рак нижней трети пищевода;
- рак тела желудка;
- рак антрального отдела желудка(выходного отдела);
- рак угла желудка(угол между желудком и двенадцатиперстной кишкой);
- тотальное поражение желудка при инфильтративных раках.

Формы рака желудка:

Экзофитный рак: опухоль растет в просвет желудка, имея вид полипа, «цветной капусты» или язвы, может быть в виде блюдца и так далее.
- инфильтративный рак: как бы «стелится» вдоль стенки желудка.

Стадии рака желудка различаются в зависимости от глубины прорастания стенки органа:
0 стадия - рак «на месте» - начальная форма рака, ограничен пределами слизистой оболочки, стенку желудка не прорастает;
1 стадия - опухоль прорастает в подслизистый слой стенки желудка без метастазов в близлежащих лимфатических узлах;
2 стадия - растет в мышечную оболочку желудка, имеются метастазы в близлежащих лимфатических узлах;
3 стадия - опухоль прорастает всю толщу стенки желудка, имеются метастазы в близлежащих лимфатических узлах;
4 стадия - опухоль врастает в соседние органы: поджелудочную железу, крупные сосуды брюшной полости. Или имеются метастазы в органы брюшной полости (печень, брюшину, яичники у женщин).

Прогноз при раке желудка

Прогноз наиболее благоприятен при начальном раке и 1 стадии опухолевого процесса, выживаемость достигает 80- 90% . При 2-3 стадиях прогноз зависит от количества метастазов в региональных лимфатических узлах, прямо пропорционален их числу. При 4 стадии прогноз крайне неблагоприятный и надежда на выздоровление может быть только в случае полного удаления опухоли в результате расширенных операций.

Рак желудка, в отличие от других злокачественных опухолей, опасен местным возвратом заболевания (рецидивом) как в стенках удаленного органа так и в самой брюшной полости. Метастазирует рак желудка чаще в печень и по брюшине (имплантационные метастазы), в лимфатические узлы брюшной полости, реже в другие органы (надключичные лимфатические узлы, яичники, легкие). Метастазы - это отсевы из основной опухоли, имеющие её структуру и способные расти, нарушая функцию тех органов, где они развиваются. Появление метастазов связано с закономерным ростом опухоли: ткань растет быстро, питания хватает не всем ее элементам, часть клеток теряет связь с остальными, отрывается от опухоли и попадает в кровеносные сосуды, разносится по организму и попадает в органы с мелкой и развитой сосудистой сетью (печень, легкие, головной мозг, кости), оседают в них из кровотока и начинают расти, образуя колонии- метастазы. В некоторых случаях метастазы могут достигать огромных размеров (более 10 см) и приводить к гибели больных от отравления продуктами жизнедеятельности опухоли и нарушения работы органа.

Рецидивы заболевания очень плохо поддаются лечению, в некоторых случаях возможны повторные операции.

Лечение рака желудка

В лечении рака желудка, как и любого другого рака, ведущим и единственным методом, дающим надежду на выздоровление, является операция.

Существует несколько вариантов операции на желудке:

Удаление части органа - резекция желудка (дистальная- удаление выходного отдела, проксимальная- удаление ближайшего к пищеводу отдела), выполняется при экзофитных опухолях антрального или кардиального отделов желудка соответственно.
- гастрэктомия (от латинского «гастр»-желудок, «эктомия»- удаление) - удаление всего желудка целиком с последующим формированием «резервуара» из петель тонкого кишечника, выполняется при опухолях тела желудка (средней части).
- Комбинированные расширенные операции - с удалением части близлежащих, вовлеченных в опухоль органов- поджелудочной железы, печени и других.
- выведение гастростомы- формирования отверстия в желудке на живот, выполняется при неудалимых опухолях, нарушающих пассаж пищи, для кормления пациентов, с целью облегчить состояние пациента и продлить жизнь.
- формирование обходного соустья между желудком и петлями кишечника- создание обходного пути для прохождения пищи, используется при неудалимых опухолях с целью продления жизни пациентов.

Часто операция дополняется еще каким-нибудь специальным противоопухолевым лечением:

При наличии подтвержденных метастазов в близлежащих (региональных) лимфатических узлах обязательно использование профилактической химиотерапии. Химиотерапия - это внутривенное введение токсичных химических веществ с целью уничтожить микроскопические метастазы, которые глазом обнаружить не удалось во время операции.
- при выявлении метастазов в других органах (печени, легких, брюшине и так далее) обязательно использование химиотерапии, призванной уменьшить размеры метастазов или полностью уничтожить их.

Лучевое лечение при раке желудка не используется так как желудок подвижен в брюшной полости и опухоли этого органа к облучению не чувствительны. Лучевая терапия может быть использована в послеоперационном периоде, в случае если опухоль удалена не полностью, в зоне резекции при исследовании под микроскопом определяются опухолевые клетки - облучение анастомоза (сформированного соустья) между пищеводом и кишечником.

Самолечение при опухолях желудка недопустимо и опасно, так как может привести к полному нарушению прохождения пищи из желудка в кишечник - стенозу привратника, что в свою очередь приводит больных к гибели от голода. Использовать так называемые «народные средства» тоже не стоит, особенно токсичные, так как многие из них (болиголов, чистотел, чага) могут вызывать отравление организма и ухудшать состояние больных.

Только своевременная и квалифицированная медицинская помощь при как можно раннем обращении позволяет обеспечить выздоровление больного.

Осложнения рака желудка:

Кровотечение из опухоли- опасное осложнение, которое может привести больного к гибели очень быстро. При появлении таких симптомов как, рвота «кофейной гущей» - черной свернувшейся кровью или черного жидкого стула необходимо незамедлительно обратиться к врачу или вызвать скорую помощь, особенно если эти симптомы сопровождаются болями в животе, учащением сердцебиения и бледностью кожных покровов, обморочным состоянием.
- стеноз привратника (непроходимость)- формирование препятствия из опухоли в выходном отделе желудка, полностью перекрывающее нормальные пассаж пищи по желудочно-кишечному тракту. Симптомами стеноза привратника являются: рвота застойным содержимым (накануне за 1-2 дня, съеденной пищей). Требует экстренных хирургических вмешательств.

Профилактика

Профилактика рака желудка включает правильное и полноценное питание, отказ от курения, своевременное ежегодное обследование желудка, особенно это касается пациентов, имеющих в анамнезе язвенную болезнь и хронические гастриты.

Консультация врача онколога по теме рак желудка:

1. Вопрос: Можно ли выявить рак желудка на ранней стадии?
Ответ: Да, это возможно, например, в Японии доля ранних раков желудка равна 40%, в то время как в России их не более 10%. Чаще всего ранние раки выявляются при обследовании по поводу другой, сопутствующей патологии. Ведущим в выявлении ранних раков является ежегодное эндоскопическое обследование желудка – ФГДС у опытного специалиста, в клинике с хорошим оборудованием.

2. Вопрос: Каковы результаты лечения ранних раков желудка?
Ответ: Излечение при ранних раках составляет практически 100%. Операции выполняются эндоскопически - через фиброгастроскоп с использованием специальной аппаратуры. Удаляется только слизистая оболочка желудка с опухолью. Подобные операции возможно выполнять только при ранних раках, при всех других формах рака показана полостная операция.

3. Вопрос: Каковы результаты лечения рака желудка на поздних стадиях?
Ответ: прогноз выживаемости более или менее благоприятный только при условии удаления всей опухоли и метастазов в результате расширенных операций, но даже в этом случае возможен рецидив заболевания.

Врач онколог Баринова Наталья Юрьевна

Фибрин играет в воспалительном процессе очень важную роль. Он образуется сразу же, как только фибриноген вступает в контакт с разрушенной или поврежденной тканью - с освободившейся из нее тканевой тромбокиназой или с упомянутыми выше пептидами, которые образуются или высвобождаются в начале воспалительной реакции. При свертывании фибрина токсичные вещества оказываются заключенными в сгустке, что уже на ранней стадии воспаления предотвращает их дальнейшее распространение в организме. Эта реакция, называемая «фиксацией», при острых воспалительных процессах происходит еще до начала развития лейкоцитоза и служит важным биологическим механизмом защиты органов тела от наводнения, их болезнетворными агентами, токсинами и т. п. Таким образом, местная реакция выступает как адаптивный феномен; локальные отрицательные изменения представляют меньшее зло и допустимы ради защиты жизненно важных внутренних органов.
Образование нерастворимого фибрина существенно затрудняет и даже останавливает местное кровообращение в воспалительном очаге. Это приводит к отеку и боли. Повреждение ткани и нарушение ее функций в дальнейшем по возможности устраняется репаративными процессами. Этим процессам на их раннем этапе способствуют протеолитические ферменты организма, в частности плазмин, которые разжижают густой, вязкий экссудат и вызывают деполимеризацию фибрина. Даже в начале воспаления эти ферменты оказывают на него тормозящее влияние.
Во время упомянутого выше превращения фибриногена в фибрин триптические ферменты, находящиеся тут же в очаге воспаления, уже действуют как ингибиторы воспалительной реакции. На биохимическом уровне это проявляется в торможении полимеризации молекул фибриногена в молекулы фибрина. Таким образом, функция этих протеаз состоит в разжижении материала путем расщепления фибрина и других крупных белковых молекул на более короткие растворимые пептиды и аминокислоты, а также в торможении образования малорастворимых или нерастворимых макромолекул.
В экспериментах на животных удалось показать, что введение протеаз извне до начала воспалительной реакции полностью предотвращает ее развитие или по крайней мере сводит ее к легкому кратковременному раздражению. Это означает, что профилактическое применение триптических ферментов или папаиназ в большинстве случаев прекращает развитие воспаления в самом его начале и практически предупреждает его. Это доказывают и гистохимические исследования. Профилактические дозы ферментов, вводимые через 3-4 мин после начала воспалительного раздражения, приводят к тому, что межклеточное и внутриартериальное образование фибрина оказывается значительно меньшим, чем в контроле.
При просмотре литературы кажется странным, что исследователи придавали так мало значения антиполимеризационному действию протеаз при воспалительных и дегенеративных процессах. Немедленное отложение фибрина - одна из самых важных защитных реакций организма: она создает сплошной барьер вокруг очага повреждения и таким образом изолирует его. Помимо выполнения этой защитной функции, фибрин впоследствии служит субстратом для соединительнотканных клеток, участвующих в регенерации. Образование рубцовой ткани, келоида или избыточное отложение бесполезного коллагена в значительной степени зависит от местного образования фибрина и длительности его сохранения.
Согласно Аструпу , фибрин образуется в количествах, необходимых и достаточных для процесса заживления. Однако возникают затруднения, а иногда и серьезные осложнения, если фибрин образуется и откладывается в избытке. Аструп пишет: «Фибринолиз - относительно медленный процесс . Поэтому следует думать, что необходимость обеспечить растворение образовавшегося фибрина в определенное время и при определенных обстоятельствах представляет для живого организма серьезную проблему. Задержка фибринолиза может быть причиной ряда патологических процессов».
Количество фибрина, необходимое для тех или иных целей, зависит от факторов свертывания крови, таких, как протромбин, тромбоциты, тканевые тромбокиназы или фибриноген. Факторами, тормозящими свертывание крови, служат протеазы, в частности плазмин.
Нарушение системы гемостаза, ведущее к пониженному образованию фибрина, сопряжено с рядом опасностей. При недостаточной изоляции очага воспаление начинает распространяться; нарушается заживление раны - она заживает «вторичным натяжением» с образованием большого количества рубцовой ткани; при нарушении механизма свертывания крови возможны кровотечения. Если же динамическое равновесие в системе сдвинуто в противоположном направлении, т. е. фибрин образуется в избытке, что бывает чаще, то это ведет к особенно резко выраженным симптомам воспаления - более обширному отеку, более острой боли, полной остановке кровообращения в результате сдавления сосудов и закупорки их микротромбами, а также к задержке фагоцитоза, усиленному отмиранию клеток и более позднему заживлению. Если это состояние затягивается и фибринолиз протекает вяло или начинается слишком поздно, то происходит некроз обширных участков и заживление идет медленно, с избыточным образованием рубцовой ткани. Кровообращение в очаге ухудшается, что ведет к нарушению функции ткани. Возможные результаты - ишемия и опасность тромбоза; отложения фибрина и рубцы на артериальном эндотелии предрасполагают к образованию бляшек и атером.

Конечная стадия каскада свертывания плаз­мы заключается в образовании из растворимого плазменного белка фибриногена нерастворимо­го фибрина под воздействием тромбина и ф.ХIII (рис. 42).

Рис. 42. Последовательные стадии образования нераст­воримого фибрина из растворимого фибриногена

Тромбин

Тромбин - ключевой фермент гемостаза. Тромбин - витамин-К-зависимый белок - явля­ется сериновой протеазой. В печени происходит синтез неактивного предшественника протромби­на, который в дальнейшем циркулирует в плаз­ме. В комплексе ф.Ха-Va-II на фосфолипидной поверхности происходит ограниченный протео-лиз протромбина. Образуется несколько актив­ных структур с уменьшающейся молекулярной массой - мезотромбин, α-тромбин, β- тромбин, γ-тромбин. Наиболее значимым продуктом яв­ляется сериновая протеаза - α-тромбин. На мо-

лекуле тромбина имеется, по крайней мере, 4 сай­та связывания для субстратов, ингибиторов, ко­факторов и иона кальция. Это, а также способ­ность тромбина активно функционировать не только на твердой фазе, но и в токе крови позво­ляет ему выполнять многочисленные функции. Важнейшие функции тромбина в гемостазе:

Ограниченный протеолиз фибриногена до
фибрин-мономеров (происходит в жидкой
фазе - кровотоке).

Активация ф.V, -VIII, -VII, -XI.

Активация тромбоцитов.

В комплексе с тромбомодулином тромбин
активирует протеин С.

Активация ф.ХIII.

Ограниченный протеолиз плазматической
карбоксипептидазы В до активной формы -
активируемого тромбином ингибитора фиб­
ринолиза (TAFI).

Стимуляция выброса из эндотелиоцитов тка­
невого активатора плазминогена.
Однако роль тромбина в организме не огра­
ничивается вышеперечисленными функциями.
Ключевая роль в процессе свертывания крови,
активация сосудистого эндотелия, клеточный
рост и процессы репарации, активация перифе­
рических клеток крови, активация фибриноли­
за - это наиболее изученные функции тромби­
на. Видимо, со временем этот список значитель­
но увеличится.

Плазменные белки гемостаза

Косвенным подтверждением важности тром­бина для организма может служить тот факт, что известны лишь единичные описания пациентов с гомозиготным дефектом молекулы тромбина, а пациенты с гипопротромбинемией встречаются чрезвычайно редко.

Важнейшим ингибитором тромбина являет­ся антитромбин III. Несколько меньшую роль играет кофактор гепарина П.

Фактор XIII

Фактор XIII - трансглютаминаза. В плазме большая часть неактивного ф.ХIII связана с фиб­риногеном. Активация ф.ХIII происходит путем ог­раниченного протеолиза неактивного ф.ХIII тром­бином одновременно с отщеплением пептида А от фибриногена. Как и большинство других фермен­тов, он выполняет несколько функций в гемостазе:

Стабилизирует фибриновый сгусток путем
образования ковалентных связей между у-це-
пями мономеров фибрина.

Участвует в связывании, α-ингибитора плаз-
мина с фибрином, что способствует предотв­
ращению преждевременного лизиса фибрино-
вого сгустка.

Значительную роль ф.ХIII играет в процес­
сах полимеризации актина, миозина и других
компонентов цитоскелета тромбоцитов, что
чрезвычайно важно для активации тромбо­
цитов и ретракции образовавшегося фибри-
нового сгустка. Это объясняет наличие ф.ХIII
в цитоплазме тромбоцитов.

Обнаружены перекрестные реакции ф.ХIII с
ф.V, фон Виллебранд протеином.
Помимо непосредственно реакций гемостаза,

ф.ХIII участвует в процессах образования соеди­нительной ткани, репаративных реакциях:

Участвует в связывании молекул фибронек-
тина между собой и с молекулами фибрина.
Вероятно, это важно для направленной миг­
рации клеток и процессов репарации.

Играет роль в биосинтезе коллагена, катали­
зируя образование связей между молекулами
коллагена типов I, II, III и V.

крови и образовывать прочную объемную струк­туру, которая эффективно закрывает поврежде­ние сосуда и предотвращает потерю крови. Кон­центрация фибриногена в крови здорового чело­века значительно выше, чем концентрация дру­гих белков гемостаза, что связано с его уникаль­ной ролью.

Синтез фибриногена происходит в печени и не зависит от витамина К. Некоторое количество фибриногена синтезируется в мегакариоцитах и содержится в тромбоцитах. Этот фибриноген не­сколько отличается от фибриногена, синтезиро­ванного в печени.

Помимо гепатоцитов и мегакариоцитов, ак­тивность гена γ-цепей фибриногена обнаружена в некоторых других тканях - головном мозге, лег­ких, костном мозге, где γ-цепи фибриногена, ви­димо, выступают в роли молекул адгезии.

Фибриноген - большой многокомпонентный белок, который состоит из трех пар полипептид­ных цепей - 2α, 2β, 2γ, связанных между собой дисульфидными мостиками и переплетенных друг относительно друга (рис. 43).

Пространственная структура молекулы фибриногена состоит из центрального Е-доме-на и 2 периферических D-доменов. α- и β-цепи формируют глобулярные структуры - фибрино-пептиды А и В (ФПА и ФПВ), которые закры­вают комплементарные участки в фибриногене и не позволяют этой молекуле полимеризовать-ся. Процесс взаимодействия фибриногена и тром­бина происходит в жидкой фазе - кровотоке. Тромбин соединяется с фибриногеном и отщеп­ляет конечные последовательности от α- и β-це-пей - 2 ФПА и 2 ФПВ (рис. 44). Образуются ра-

Фибриноген.

Формирование гемостатического тромба

Фибриноген - уникальная молекула, облада­ющая свойством быстро полимеризоваться в токе

Рис. 43. Фибриноген состоит из 3 парных белковых мо­лекул α, β и γ, Фибринопептиды А и В (ФПА и ФПВ) отщеп­ляются тромбином от фибриногена, инициируя тем самым процесс полимеризации и превращение фибриногена в фибрин

Плазменные белки гемостаза

Рис. 44. Формирование фибрин-мономеров из фибри­ногена. Тромбин отщепляет фибринопептиды ФПА и ФПВ от молекулы фибриногена, тем самым образуются раство­римые мономеры фибрина, которые способны полимери-зоваться до линейного полимера, или «растворимого фиб­рина»

створимые мономеры фибрина. В дальнейшем происходит спонтанное соединение комплимен­тарных участков фибрин-мономеров. Сначала образуются димеры, далее олигомеры и в ко­нечном итоге собираются мононити полимери-зованного фибрина. Таким образом, фибрино-вая цепь формируется спонтанной, конец в ко­нец полимеризацией фибрин-мономеров, при которой концевая часть одного мономера вза­имодействует с центральной частью другого мо­номера в месте отщепления ФПА. Результатом такой полимеризации является линейный поли­мер шириной в 2 молекулы (рис. 44). На этом этапе фибрин легко растворим в 5-молярной

мочевине, поэтому он получил название раство­римого фибрина.

Соединяясь с фибриногеном, тромбин не толь­ко отщепляет фибринопептиды. но и активирует связанный с ним фактор XIII. Фактор ХIIIа обра­зует ковалентные связи между γ-цепями (D-доме-нами) нитей растворимого фибрина (рис. 45), ко­торые соединяются за счет образования пептид­ных мостиков между боковыми радикалами ли­зина и глютамина. Сшитые между собой моно­нити фибрина образуют прочную сеть, менее под­верженную фибринолизу и более устойчивую к механическим воздействиям. В такой форме фиб­рин не растворяется в 5-молярной мочевине и на­зывается нерастворимым фибрином.

Образовавшийся фибриновый сгусток - трех­мерная молекулярная сеть, в которую включены тромбоциты, эритроциты и лейкоциты (рис. 46). Активированные тромбоциты, связанные с нитями фибрина через рецепторы GPIIb-IIIa, сокращают-

Рис. 45. Образование нерастворимого фибрина под влиянием фактора ХIIIа

Плазменные белки гемостаза

ся под действием тромбостенина (тромбоцитарно-го актомиозина) вследствие присущих им контрак-тильных свойств (см. главу «Тромбоциты»). Про­исходит ретракция сгустка крови. Сгусток уплот­няется, из него выдавливается часть сыворотки. Формирование окончательного тромба наступает на 10-15-й минуте после полимеризации фибрина.

Если тромбоциты отсутствуют или имеют дефект GPIIb-IIIa, то ретракции кровяного сгуст­ка не происходит и он быстро лизируется в про­цессе фибринолиза. При отсутствии ретракции тромба в сосудистом русле возможен отрыв тром-ботических масс и эмболия удаленных сосудов (тромбоэмболия).