Алкаптонурия наследуется. Причины появления алкаптонурии у детей. Молекулярные болезни. Популяционно-статистический метод

Что такое Алкаптонурия
Что провоцирует Алкаптонурия
Симптомы Алкаптонурии
Диагностика Алкаптонурии
Лечение Алкаптонурии

Что такое Алкаптонурия

Алкаптонурия - наследственное заболевание, обусловленное выпадением функций оксидазы гомогентизиновой кислоты и характеризующееся расстройством обмена тирозина и экскрецией с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты. На примере алкаптонурии сэр Арчибальд Гаррод (Archibald Garrod ) разработал концепцию метаболического блока.

Что провоцирует Алкаптонурия

Алкаптонурия возникает вследствие мутации гена, кодирующего синтез оксидазы гомогентезиновой кислоты. Данная патология характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Алкаптонурией чаще болеют мужчины. Ген оксидазы гомогетинзиновой кислоты человека (HGD) локализован на длинном плече 3 хромосомы человека (3q 21-23).

Патогенез (что происходит?) во время Алкаптонурии

В нормальных условиях гомогентезиновая кислота - промежуточный продукт распада тирозина и фенилаланина - переводится малеилацетоуксусную кислоту, из которой в конечном счёте образуются фумаровая и ацетоуксусная кислоты, вступающие в другие биохимические циклы. Из-за дефекта фермента этот процесс тормозится, и остающаяся в избытке гомогентезиновая кислота превращается полифенолоксидазой в хиноновый полифенол (алкаптон или бензохинонацетат), который и выводится почками. Не полностью экскретируемый мочой алкаптон откладывается в хрящевой и другой соединительной ткани, обусловливая их потемнение и повышенную хрупкость. Чаще всего вперёд появляется пигментация склер и ушных хрящей.

Симптомы Алкаптонурии

Ранний признак алкаптонурии - выделение у ребенка мочи, быстро темнеющей при стоянии на воздухе, подогревании, подщелачивают. В дальнейшем может присоединиться мочекаменная болезнь, осложняющаяся пиелонефритом. Признаки поражения опорно-двигательного аппарата появляются обычно после 30 лет. Характерно преимущественное поражение крупных суставов нижних конечностей: коленных, тазобедренных. Реже в процесс вовлекаются плечевые суставы. Изменения характеризуются вторичным остеоартрозом. Отмечаются боли механического характера, часто возникает синовит, резистентный к лечению. Количество воспалительных клеток в синовиальной жидкости невелико. У многих пациентов отмечается быстрое прогрессирование деструктивных изменений хряща суставов. Иногда срок, проходящий от дебюта суставного синдрома до развития выраженных изменений, требующих эндопротезирования суставов, может составлять 2-3 года. Нередко отмечается избыточное отложение гомогентезиновой кислоты в связках, сухожилиях и их оболочках, приводящее в ряде случаев к развитию локальных воспалительных изменений и кальцификации. Часто поражается позвоночник. Основные симптомы: боль и ограничение движений преимущественно в поясничном отделе, реже в грудном и шейном отделах позвоночника. На рентгенограммах выявляются изменения, характерные для распространенного остеохондроза, а также кальцификация межпозвоночных дисков, что является отличительным признаком охроноза. Возможно как изолированное поражение позвоночника, так и одновременное вовлечение крупных суставов. Клинические признаки поражения позвоночного столба при алкаптонурии могут напоминать анкилозирующий спондилит. При обследовании таких пациентов отмечается значительное ограничение движений позвоночника. При охронозе могут возникать рентгенологические изменения крестцово-подвздошных суставов (остеоартроз), отчасти сходные с таковыми при сакроилеите. Поражение хрящевой ткани ушных раковин встречается практически у всех больных алкаптонурией в развернутой стадии болезни. При этом меняется цвет ушных раковин: он может варьировать от голубого до серого, окраска может быть как интенсивной, так и слегка заметной. Меняется также эластичность ушных раковин: при пальпации они становятся более плотными и ригидными. Реже меняется цвет кожи в области носогубных складок, подмышечных впадин, ладоней. Эти изменения протекают бессимптомно. Очень часто у больных алкаптонурией развивается пигментация склер, что связано с отложением в них депозитов гомогентезиновой кислоты. Интенсивность таких отложений может быть разной. Эти изменения обычно не беспокоят пациентов, но являются одними из признаков данного заболевания, имеющим важное диагностическое значение. При алкаптонурии примерно у 20 % больных развиваются изменения аортального клапана (редко - митрального): кальцификация створок, фиброзного кольца, а также восходящего отдела аорты. Эти изменения могут быть значительными, приводить к существенным гемодинамическим нарушениям, требующим в ряде случаев оперативного лечения (протезирование клапанов). Имеются данные о развитии кальциноза коронарных артерий. Калькулезный простатит часто обнаруживается при алкаптонурии. Обычно он протекает мало- или бессимптомно, выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом исследовании.

Диагностика Алкаптонурии

Наиболее информативным для диагностики алкаптонурии является метод количественного определения гомогентезиновой кислоты и бензохиноуксусной кислоты в моче. Для этого используется ферментативная спектрофотометрия или жидкостная хроматография. Более простым, но менее точным способом выявления данного заболевания является оценка цвета мочи через 12-24 ч после пребывания её на воздухе. В этом случае происходит окисление алкаптона, что приводит к изменению цвета мочи (становится бурой или чёрной). Данные изменения происходят только при щелочных значениях рН мочи, поэтому при кислой реакции мочи необходимо её подщелачивание. В ряде случаев диагноз «алкаптонурия» может быть установлен при выявлении характерной пигментации хряща в ходе артроскопии, синовиальной оболочки во время микроскопического исследования или клапанов сердца в ходе их протезирования. Важно разграничить генетическую алкаптонурию от алкаптонурии при гиповитаминозе С. Последняя исчезает после назначения адекватной дозы аскорбиновой кислоты. Следует отличать алкаптонурию от гематурии, гемоглобинурии, меланинурии, порфирии.

Лечение Алкаптонурии

Радикального лечения нет, используется симптоматическая терапия и большие дозы аскорбиновой кислоты.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Алкаптонурия

Терапевт

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Алкаптонурия может проявляться в виде пигментации на различных тканях и органах у взрослых (охроноз), развиваются артрозы, у детей моча приобретает темный цвет. При алкаптонурии не страдает ни физическое ни умственное развитие людей.

Алкаптонурия, как врожденное системное заболевание встречается редко, оно связанно с нарушением работы аминокислотного обмена, которое наследуется по рецессивному типу. В последствии, обменная функция тирозина доходит только до стадии гомогентизиновой кислоты, после чего, из-за врожденного недостатка фермента - кислой оксидазы, которое расщепляет ее бензольное ядро, дальше трансформация не происходит, а откладывается в коже, костях, хрящах, склере и в других органах и выносится с мочой.

Алкаптонурию устанавливают сразу после рождения ребёнка - на пелёнках, смоченных мочой, остаются неотстирывающиеся пятна после чего выделяется большое количество гомогентизиновой кислоты.

ПРИЧИНЫ

Данная патология характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Причиной алкаптонурии являются мутации в генах, отвечающих за воспроизводство гомогентизиновой оксидазы, которая помогает расщеплять фенилаланиновые аминокислоты и тирозин (они важны при синтезе белков). Мутации в гене нарушают этот процесс. В результате, вещество под названием гомогентизиновая кислота, которая образуется посредством расщепления фенилаланина и тирозина, накапливается в организме человека. Избыток этой кислоты и других соединений откладывается в соединительных тканях человека, что и вызывает почернение хрящей и кожи. Со временем, накопление этого вещества в суставах ведет к артриту. Также гомогентизиновая кислота выделяется с мочой, поэтому моча становится темной на воздухе.

СИМПТОМЫ

моча темного цвета,
поражение суставов (коленный, тазобедренный),
механические боли,
разрушение хрящей суставов,
воспаления,
кальцификация,
ограничение движений,
изменение цвета кожи,
пигментация склер

Поражается опорно-двигательный аппарат, наблюдается избыток отложения гомогентезиновой кислоты в связках, сухожилиях и их оболочках.Пораженный позвоночник имеет такие симптомы: боль, которая ограничивает движения в поясничном отделе, грудном и шейном отделах позвоночника.Возникает изменение ткани ушных раковин, их окраски, эластичности.При алкаптонурии примерно у 20 % людей может изменятся аортальный клапан (редко - митральный), происходит кальцификация створок, фиброзного кольца, а также восходящего отдела аорты.

ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическая терапия.
Аскорбиновая кислота в больших дозах.
Ограничений в диете нет.

– генетически обусловленное нарушение метаболизма, характеризующееся врожденным дефицитом фермента гомогентизиназы и приводящее к неполному расщеплению гомогентизиновой кислоты, ее экскреции с мочой и отложению данного метаболита в тканях (коже, суставных хрящах, сухожилиях, склерах и др.). Признаки алкаптонурии появляются в детстве и включают выделение быстро темнеющей на воздухе мочи, пигментацию кожи и склер, остеоартроз, нефролитиаз, охриплость голоса, дисфагию и т. д. Диагноз алкаптонурии устанавливается с учетом клинических проявлений и лабораторных тестов (биохимического исследования мочи, анализа синовиальной жидкости), рентгенографии, артроскопии. Лечение алкаптонурии носит симптоматический характер (диетотерапия, витамин С, хондропротекторы, НПВС, бальнеофизиотерапия); при необходимости проводится протезирование суставов или клапанов сердца.

Общие сведения

Алкаптонурия (гомогентизиновая ацидурия, наследственный охроноз) – наследственная патология обмена веществ, в основе которой лежит нарушение метаболизма тирозина, приводящее к избыточному образованию промежуточного метаболита - гомогентизиновой кислоты. Аккумуляция в организме гомогентизиновой кислоты и ее выделение с мочой и определяют течение симптомокомплекса, известного как алкаптонурия. Поскольку заболевание сопровождается полисистемным поражением, оно представляет практический интерес для ряда медицинских дисциплин: ревматологии , дерматологии , ортопедии , урологии , кардиохирургии, генетики и др. Алкаптонурия встречается редко, с частотой 1:250 тыс.-1:1 млн. людей в мире. В большей степени патология распространена среди мужского населения Доминиканской республики, Германии, Чехии, Словакии, Индии, США.

Причины алкаптонурии

Алкаптонурия относится к числу генетически обусловленных энзимопатий, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, т. е. для развития клинических проявлений заболевания ребенок должен получить от каждого из родителей по одной копии мутантного гена. При алкаптонурии мутации затрагивают ген оксидазы гомогентизиновой кислоты (HGD), локализованный на длинном плече 3 хромосомы (3q 21-23). В результате нарушается воспроизводство фермента гомогентизиназы (гомогентизиновой оксидазы), который участвует в расщеплении тирозина и фенилаланина.

В норме гомогентизиновая кислота, являющаяся промежуточным метаболитом обмена тирозина и фенилаланина, под действием гомогентизиназы трансформируется в малеилацетоуксусную кислоту и далее расщепляется до ацетоуксусной и фумаровой кислот, которые затем участвуют в последующих биохимических циклах. При алкаптонурии, в условиях врожденного дефицита фермента, гомогентизиновая кислота не подвергается дальнейшему метаболизму, а превращается в хиноновые полифенолы (пигмент алкаптон), которые накапливаются в соединительных тканях и в больших количествах экскретируются с мочой (до 4-8 г в сутки).

Симптомы алкаптонурии

Алкаптонурия характеризуется следующими основными симптомокомплексами: гомогентизиновой ацидурией, охронозом и артропатией . Эти признаки возникают в разное время: окрашивание мочи существует с рождения, пигментация тканей становится выраженной к 30 годам, поражение суставов развивается на четвертом десятилетии жизни.

Ранние признаки алкаптонурии можно заметить еще в раннем детском возрасте: на мокрых пеленках ребенка остаются темные разводы от мочи, которые невозможно отстирать. Из-за большого количества гомогентизиновой кислоты собранная моча при отстаивании также быстро приобретает темно-бурый цвет. В дальнейшем со стороны мочеполовых органов нередко развиваются пиелонефрит , мочекаменная болезнь , калькулезный простатит .

Кожный синдром при алкаптонурии характеризуется появлением серо-коричневой пигментации на лице (в области спинки носа, вокруг губ и глаз), на шее, ладонях, животе, подмышечной и паховой области. Типичным признаком алкаптонурии служит уплотнение и серо-голубое окрашивание ушных раковин, пигментация склеры и конъюнктивы. Диффузное отложение пигмента отмечается в хрящах гортани, что сопровождается охриплостью голоса, одышкой, дисфагией и болью при глотании. Со временем развивается кальцификация аорты и клапанов сердца, следствием чего являются атеросклероз , приобретенные аортальный и митральный пороки. При тяжелых формах алкаптонурии отложение пигмента может встречаться в щитовидной железе, надпочечниках, яичках, поджелудочной железе, селезенке.

Поражение опорно-двигательной системы при алкаптонурии, затрагивает, главным образом, крупные суставы нижних конечностей и позвоночник. Раньше всего изменения по типу деформирующего спондилеза развиваются в поясничном, затем в грудном отделе позвоночника. При этом постепенно нарастает сглаженность поясничного лордоза , боли и скованность при движениях, вплоть до полной потери подвижности в пораженных отделах позвоночника. Вслед за поражением позвоночника появляются признаки деформирующего остеоартроза коленных, плечевых и тазобедренных суставов. Характерны артралгии , припухлость суставов (реактивный синовит), крепитация, подвижность, развитие сгибательных контрактур . Нередко при алкаптонурии поражаются крестцово-подвздошные суставы и лонное сочленение.

Диагностика алкаптонурии

Чаще всего алкаптонурия диагностируется еще в раннем детском возрасте, однако в ряде случаев может выявляться только по мере развития полного симптомокомплекса. Важное значение имеют указания на выделение мочи, темнеющей на воздухе; наличие пигментации и уплотнения кожи; прогрессирующее поражение позвоночника и суставов. Правильной постановке диагноза способствует инструментальное (рентгенологическое, ультразвуковое, эндоскопическое) и лабораторное обследование. С целью оценки сопутствующих алкаптонурии нарушений пациенты нуждаются в консультации ревматолога , ортопеда , дерматолога , уролога , нефролога , кардиолога , офтальмолога .

При проведении рентгенографии позвоночника выявляются признаки хондрокальциноза межпозвонковых дисков и остеосклероза тел позвонков, сужение межпозвонковых щелей. Данные УЗИ и рентгенографии крупных суставов характеризуются сужением суставных щелей, остеосклерозом, наличием остеофитов и свободных внутрисуставных тел, оссификацией хрящей и периартикулярных тканей. Диагностическая артроскопия коленных и тазобедренных суставов при алкаптонурии позволяет обнаружить характерную пигментацию хряща. Камни в почках и простате выявляются в ходе пиелографии , УЗИ почек и предстательной железы . Состояние клапанов сердца и сосудов уточняется при проведении ЭхоКГ , УЗДГ аорты . При проведении ларингоскопии можно увидеть темную окраску хрящей гортани.

Патогенетическая диагностика алкаптонурии предусматривает биохимическое исследование мочи с помощью метода ферментативной спектрофотометрии или жидкостной хроматографии и определение в ней гомогентизиновой и бензохиноуксусной кислот. Оценка цвета мочи позволяет заметить ее значительное потемнение при нахождении на воздухе, подогревании и подщелачивании. Определенную помощь может оказать исследование синовиальной жидкости , в которой отсутствуют признаки воспаления, но содержатся частицы охронотического пигмента. Специфические для алкаптонурии изменения обнаруживаются в синовиальной оболочке, полученной с помощью

Алкаптонурия (Алк), охроноз, болезнь черной мочи – это врожденное аутосомно-рецессивное заболевание, при котором повышено выделение с мочой гомогентизиновой кислоты (ГГК). Аутосомно-рецессивное наследование заболеваний – это вариант наследования, при котором болезнь проявляется только в том случае, если «дефектный» ген был унаследован от обоих родителей. Мальчики и девочки болеют Алк с одинаковой частотой.

ГГК - продукт обмена в тканях незаменимой аминокислоты фенилаланина (рис.)

При дефекте гена, обеспечивающего синтез фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты , ее метаболизм в малеилацетоуксусную кислоту блокируется и ГГК не метаболизирует, а стремительно повышается в тканях. При Алк содержание ГГК в крови и моче повышается в сотни раз. При стоянии такой мочи на воздухе она постепенно окисляется с образованием продукта окисления черного цвета - алкаптона . Именно поэтому заболевание называется Алк (алкаптон в моче). Так как Алк - врожденное заболевание, то первым проявлением Алк у младенца являются черные пятна на пеленках и подгузниках .

ГГК - токсическое соединение. Хотя ГГК выделяется с мочой и потом (он тоже черный), большое количество ее накапливается в тканях; при алкаптонурии образование ГГК в 2000 раз превышает нормальную скорость.

Накопление ГГК проявляется в разной степени выраженнной черной пигментацией. Черная пигментация при Алк наиболее часто встречается в четырех местах: суставы, сердечно-сосудистая система, почки и кожа. Накопление ГГК приводит к тяжелым изнурительным проблемам со здоровьем.

Пациенты, страдающие Алк, уже рождаются с алкаптонурией. Тем не менее, за исключением черной мочи, ни один из симптомов, характерных для Алк не проявляется, пока пациент не достигнет 20 лет . Причины такого течения Алк неясны. Предполагают, что при алкаптонурии ГГК накапливается в детстве и только к 20 -30 годам ее содержание достигает порогового уровня. Тот факт, что у женщин сиптомы алкаптонурии проявляются на 5 - 10 лет позже, чем у мужчин и особенно усиливаются после менопаузы, свидетельствует о роли эстрогенов в формировании и проявлении клинических форм заболевая.

Клинические проявления алкаптонурии

Остеоартрит

Одним из основных симптомов Алк является остеоартрит.

В 20 или в 30 лет пациенты с алкаптонурией начинают испытывать боли в суставах - в частности, в спине или позвоночнике. Это связано с процессом, который называют охроноз - ГГК накапливается в соединительной ткани организма (например, в костях, хрящах и в коже). Охроноз является одним из главных признаков алкаптонурии: у пациентов появляютя черные пятна в глазах и хрящах; ушные раковины становятся плотными и темными.

Охроноз атакует кости и хрящи, со временем превращая их в черные и ломкие. Суставы становятся тугоподвижными, очень болезненными, отекают. Многие пациенты вынуждены делать операции, чтобы заменить черные, хрупкие тугоподвижные, чрезвычайно болезненные суставы, часто пациенты с остеоартритом при Алк оказываются в инвалидной коляске. Многие пациенты с алкаптонурией переносят от пяти до десяти опереаций по замене суставов, а иногда и больше.

Сердце и сосуды при алкаптонурии

При алкаптонурии ГГК может накапливаться в кровеносных сосудах (венах и артериях) и внутри сердца. Как правило, страдают сосуды и аортальный и митральный клапаны сердца. Клапаны сердца при Алк теряют эластичность, становятся черными, хрупкими, не выполняют своей функции, поэтому многие пациенты с Алк проводят замену клапанов сердца. Поражение сердца при алкаптонурии - единственный сиптом, который может стать причиной смерти. Как правило, он проявляется в более позднем возрасте.

Изменение цвета ушей при алкаптонурии

Уши почти всех пациентов с Алк приобретают сине-черный цвет. Это связано с тем, что ГГК связывается с хрящем уха. Черные пятна в глазах и сине-черные уши не вызывают боли или осложнений.

Сера в ушах пациентов с алкаптонурией тоже черная. Причина - тот же процесс, который вызывает почернение суставов, черную мочу или черный пот.

Другие симптомы алкаптонурии

Камни почек, мочевого пузыря и простаты

ГГК мочи может откладываться в виде камней в почках или мочевом пузыре мужчин и женщин и в предстательной железе мужчин. Камни довольно распространенный симптом алкаптонурии, но они не оказывают серьезного влияния на здоровье. Они могут быть болезненными, но большинство выходят из организма естественным путем. Иногда крупные камни могут быть удалены путем простых операций.

Дыхательная система при алкаптонурии

ГГК откладывается в хрящах гортани, трахеи и в бронхах (трахеи), но не вызывает серьезных медицинских проблем.

Кожа при алкаптонурии

Воздействие ГГК на кожу наиболее заметно в местах, подверженных воздействию солнца и в месте расположения потовых желез. Кожа приобретает сине-черный пятнистый цвет. Пот может испачкать одежду в коричневый цвет. Пигментация кожи более заметна у одних пациентов, по сравнению с другими. Часто первой окрашивается мочка уха, иногда переносица, щеки, кожа рук. Возраст, при котором эти эффекты становятся заметными, варьирует в зависимости от индивидуума.

Другие системы организма

Зубы, центральная нервная система (головной и спинной мозг) и эндокринные органы (которые продуцируют гормоны) также могут быть затронуты отложением ГГК. Симптомы алкаптонурии варьируют от одного человека к другому, и проявляются в разном сочетании и степени выраженности..

Потенциальная терапия при алкаптонурии - орфадин и антиоксиданты, которые блокируют фермент, ответственный за образование ГГК.

Алкаптонурия встречается в целом 1 случай на 250000 населения, но в Словакии - один случай на 19 000.

Темный цвет мочи (ФОТО ), не всегда связан с симптомами алкаптонурии, причиной могут быть

Алкаптонурия у детей – заболевание довольно редкое. Развивается оно в раннем возрасте, и сопровождает человека на протяжении всей его жизни. Со временем на коже образуется выраженная пигментация в области скуловой части лица, на гениталиях, а также в подкрыльцовых впадинах. Во время развития данной болезни у больных детей наблюдается общая слабость, развитие оститов и артритов. При стоянии на воздухе моча больного ребенка темнеет, нередко наблюдается хрипота голоса.

Причины появления алкаптонурии у детей

Алкаптонурия – патология, характеризующаяся наследственностью. Причинами возникновения данного заболевания являются мутации в генах, которые отвечают за восстановление гомогентизиновой оксидазы, способствующей расщеплению фенилаланиновых аминокислот и тирозина (играют важную роль при выработке белков). Таким образом, мутации в гене этот процесс нарушают и гомогентизиновая кислота, образующаяся за счет расщепления тирозина и фенилаланина, накапливается в человеческом организме. С течением времени избыток в суставах гомогентизиновой кислоты может привести к артриту. Кроме того, данное вещество выделяется вместе с мочой, в связи с чем моча принимает более темный оттенок на воздухе.

Диагноз: алкаптонурия

Алкаптонурия у ребенка может быть установлена практически сразу после рождения малыша – пеленки, на которые попала моча не отстирываются из-за большого количества выделяемой гомогентизиновой кислоты. Само по себе, алкаптонурия – заболевания, которое встречается довольно редко. При этом мальчики подвержены ему больше чем девочки: соотношение, примерно, один к двум.

Симптомы возникновения алкаптонурии у детей

Данное заболевание у детей характеризуется проявлением одного единственного симптома – выделения мочи темного цвета. При алкаптонурия не оказывает никакого воздействия на психофизическое развитие малыша. На протяжении всей жизни протекание данной патологии имеет благоприятный характер. Зачастую, у некоторых детей, подверженных данному заболеванию, после четырех лет, наблюдается откладывание гомогентизиновой кислоты в почках, хрящах, щитовидной железе, надпочечниках и склерах.

Лечение алкаптонурии у детей

Лечение алкаптонурии у детей сводится к единственному «медицинскому препарату» - аскорбиновой кислоте, которая назначается в дозах, равных 5-6 граммам ежедневно.