Плавикс 75 аналоги. Применение при беременности и кормлении грудью. Показания к применению

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой — 1 табл. клопидогрела гидросульфат в форме II — 97,875 мг (в пересчете на клопидогрел 75 мг) вспомогательные вещества: маннитол; макрогол 6000; МКЦ (с низким содержанием воды — 90 мкм); гипролоза низкозамещенная; касторовое масло гидрогенизированное; Opadry розовый*; воск карнаубский *Opadry розовый содержит — лактозы моногидрат; гипромелоза; титана диоксид (E171); триацетин; краситель железа оксид красный (E172) в блистере 10 или 14 шт.; в пачке картонной 1, 2 или 3 блистера.

Показания к применению

Плавикс применяется для профилактики ишемических нарушений у больных с выраженным атеросклерозом

Противопоказания к применению

• гиперчувствительность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение;
• беременность и период лактации;
• детский возраст до 18 лет;

Применение при беременности и детям

Лекарственное взаимодействие

Варфарин: одновременный прием с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: назначение совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях — см. раздел«Особые указания). Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до 1 года. Гепарин: по данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между Плавиксом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, потому одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой. НПВС: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВС, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений. Поэтому назначение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания»). Другая комбинированная терапия: был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали что: - при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось; - одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влиянии на фармакодинамику клопидогрела; - фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом; - антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела; - фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента 2С9 семейства цитохрома Р450, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых ЛС (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС), которые метаболизируются с помощью изофермента 2С9 семейства цитохрома Р450; - ингибиторы АПФ, мочегонные, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, холестерин-снижающие средства, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и антагонисты GPIIb/IIIa — в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Дозировка

Плавикс назначают 75 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи.
У больных с ОКС без подъема сегмента ST лечение Плавиксом должно быть начато однократной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг/сут в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сут.
Коррекции дозы Плавикс у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью не требуется

Действующее вещество Плавикса - клопидогрел. Клопидогрел - антитромбоцитарное средство, которое избирательно подавляет связывание АДФ (аденозиндифосфата) с поверхностными рецепторами тромбоцитов. Благодаря этому происходит АДФ-обусловленная активация комплекса GP IIb/IIIа, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов. Так же препарат вызывает и другие реакции, которые способствуют подавлению агрегации тромбоцитов. Действие препарата на тромбоциты - необратимое, поэтому такие тромбоциты в течение всей жизни будут неспособны образовывать агрегаты. Восстановление агрегационных свойств тромбоцитов происходит при образовании новых клеток. После внутреннего применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки происходит быстрое всасывание, но содержание исходного вещества в плазме крови небольшое - лишь спустя 2 часа наблюдается концентрация, доступная пределу измерения - 0,00025 мг/л. Абсорбция препарата - в пределах 50%, что можно проследить по уровню метаболитов, элиминирующихся с мочой. Главный метаболит - производное карбоксила - не обладает фармакологическим действием и составляет 85% от исходного вещества, которое циркулирует в крови. Метаболизм клопидогрела осуществляется в печени. Сmax (примерно 3 мл/кг) карбоксильного производного в плазме крови наблюдается через 60 минут при условии повторного приема Плавикса в дозе 75 мг.
Клопидогрел - пролекарство. Активный метаболит вещества - тиоловое производное - метаболизируется благодаря окислению клопидогрела в 2-оксоклопидогрел. Впоследствии 2-оксиклопидогрел гидролизируется. Фаза окисления клопидогрела регулируется в основном изоферментами цитохрома (ЗА4 и Р450 2В6) и незначительно - ферментами 1А2, 1А1 и 2С19. Тиоловое производное, выделенное in vitro, необратимо и быстро связывается с рецепторами тромбоцитов, что приводит к необратимому ингибированию их агрегации. Кинетические исследования главного метаболита показали линейные взаимоотношения при дозе от 50 до 150 мг клопидогрела (увеличение содержания плазменного метаболита в зависимости от дозировки). In vitro обнаружено обратимое связывание основного циркулирующего тиольного метаболита и клопидогрела с белками плазмы крови человека (соответственно, 94 и 98%). Период полувыведения тиольного метаболита - 8 часов как в случае однократного, так и в случае повторного применения. Элиминация: с мочой - 50%, с кишечником - 46%.

Показания к применению

Плавикс показан к применению для профилактики атеротромбоза у пациентов с: ишемическим инсультом - назначается в промежутке от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта; подтвержденным заболеванием периферических артерий; инфарктом миокарда - назначение препарата обосновано через несколько дней (максимум - до 35 дней после инфаркта миокарда); острым коронарным синдромом без элевации сегмента S-T в комбинации с кислотой ацетилсалициловой (инфаркт миокарда при отсутствии патологического зубца Q на электрокардиограмме, нестабильная стенокардия).

Способ применения

Плавикс принимается внутрь. Доза для взрослых - 75 мг/сутки, вне зависимости от еды. У пациентов моложе 18 лет эффективность и безопасность препарата не установлены.
Острый коронарный синдром без элевации сегмента S-T - стартовая доза - 300 мг однократно, после чего назначают поддерживающее лечение в дозе 75 мг/сутки в сочетании с кислотой ацетилсалициловой от 75 до 325 мг в сутки. Оптимальная длительность курса терапии не установлена. Максимальный эффект зарегистрирован через 3 месяца приема Плавикса. Иногда показана терапия в течение до 1 года.
Предупреждение ишемии у больных после ишемического инсульта, инфаркта миокарда и при подтвержденном окклюзионном синдроме периферических артерий - по 75 мг/сутки с первых дней заболевания до 35 дней (при инфаркте миокарда) и с 7-го дня до 6 месяца - после перенесенного ишемического инсульта.

Побочные действия

Плавикс может вызвать следующие побочные действия: желудочно-кишечный тракт: боль в животе, диспепсичесике расстройства, диарея (распространенные - ≤1/10, 1/100); тошнота, метеоризм, гастрит, запор, рвота, пептическая язва двенадцатиперстной кишки и желудка (нераспространенные - ≤1/100, 1/1000); панкреатит, повышение активности трансаминаз, гепатит, колит, в том числе лимфоцитарный или язвенный (очень редко - ≤1/10 0000). Центральная нервная система: головокружение, головная боль, парестезия (нераспространенные); спутанность сознания, нарушение вкусовых ощущений галлюцинации (очень редко).
Кроветворная система: снижение количества эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, лейкопения, уменьшение количества тромбоцитов и повышение времени кровотечения (нераспространенные); тяжелая тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов ≤30×109/л, тромбогемолитическая тромбоцитопеническая пурпура (1 случай на 200 000 принимающих Плавикс), агранулоцитоз, гранулоцитопения, анемия и панцитопения/апластическая анемия (очень редко). Кожа: зуд, сыпь (нераспространенные); мультиформная эритема (буллезная сыпь), крапивница, эритематозная сыпь, ангионевротический отек, плоский лишай (очень редко). Реакции гиперчувствительности - очень редко (анафилактоидные реакции). Дыхательная система: бронхоспазм (очень редко). Опорно-двигательная система: артрит, боли в суставах (очень редко). Сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления, васкулит (очень редко). Мочевыделительная система: повышение уровня сывороточного креатинина, гломерулонефрит (очень редко). Другие: лихорадка (очень редко). Чаще кровотечения вследствие приема Плавикса наблюдались в течение первых 30 дней терапии. Зарегистрировано несколько случаев с летальным исходом - желудочно-кишечные, внутричерепные ретроперитонеальные кровотечения. Также зафиксированы случаи кровоизлияний в суставы - гематома, гемартроз, глазные кровотечения (ретинальные, конъюнктивные, окулярные), из респираторных путей (легочное кровотечение, кровохарканье), носовые кровотечения, кровотечения из операционной раны и гематурия.

Противопоказания

:
Противопоказаниями к применению препарата Плавикс являются: анафилактоидные реакции на действующее вещество или другие компоненты Плавикса; возраст до 18 лет; беременность и кормление грудью; дефицит лактазы, редкая наследственная непереносимость галактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы; острые кровотечения; тяжелые заболевания печени.

Беременность

:
Период беременности и лактации - противопоказание для приема Плавикса .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется использовать Плавикс в сочетании с варфарином, поскольку высока вероятность повышения интенсивности кровотечений.
Клопидогрел потенцирует действие аспирина на индуцированное коллагеном снижение агрегации тромбоцитов. Аспирин не влияет на подавляющее действие клопидлогрела на агрегацию тромбоцитов. Применение аспирина в дозе 0,5 г 2 р/сутки не вызывает клинически значимого повышения времени кровотечения, которое удлиняется за счет действия Плавикса. Не установлена безопасность продолжительного приема Плавикса в сочетании с аспирином. Тем не менее, прием комбинации из обоих препаратов не вызывал никаких негативных эффектов при условии приема не больше 1 года.
Клинические испытания на здоровых волонтерах показали, что коррекция дозы гепарина при приеме Плавикса не требуется. Однако безопасность сочетания Плавикса с гепарином не установлена, поэтому одновременное назначение этих препаратов проводится с осторожностью. Применение гепарина не изменяет антиагрегационный эффект клопидогрела. Клинические испытания на здоровых волонтерах показали, что сочетание Плавикса с напроксеном повышает вероятность развития скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Не исследованы сочетания Плавикса с другими нестероидными противовоспалительными средствами в плане риска возникновения кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

Назначение приема нестероидных противовоспалительных препаратов на фоне терапии Плавиксом требует осторожности. Не выявлено клинически значимого взаимодействия между приемом клопидогрела и нифедипином, или атенололом, или при сочетании всех трех препаратов. Фармакодинамика клопидогрела практически неизменна в случае комбинации с циметидином, фенобарбиталом или эстрогенами. При комбинации с Плавиксом не обнаружено фармакокинетических изменений при приеме теофиллина и дигоксина. Антациды на всасывание клопидогрела не влияют. Исследования клопидогрела с микросомами человеческой печени показали, что Плавикс может подавлять активность одного из ферментов цитохрома - CYP 2С9. Из-за этого концентрация толбутамида и фенитоина в крови может быть повышена (так как эти препараты метаболизируются именно посредством фермента цитохрома P450 CYP 2С9). Проведенное исследование CAPRIЕ доказало безопасность использования комбинации Плавикса с толбутамидом и фенитоином. Кроме вышеназванных препаратов, другие клинические испытания по взаимодействию клопидогрела с препаратами, которые назначаются для терапии атеротромбоза, не проводились. Пациенты, участвовавшие в клиническом исследовании Плавикса, чаще всего получали блокаторы бета-адренорецепторов, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора, противоэпилептические средства, гиполипидемические средства, антагонисты кальциевых каналов, коронаролитики, антидиабетические препараты (в том числе инсулин), гормональные препараты, антагонисты GP IIb/IIIa и другие средства. Клинически значимые взаимодействия при таких комбинациях не выявлены.

Передозировка

:
При передозировке препарата Плавикс может отмечаться увеличение времени кровотечения. Для быстрого восстановления времени кровотечения используют трансфузию тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.

Условия хранения

Препарата Плавикс хранить при температуре не более 25°С.

Форма выпуска

Таблетки по 75 мг, покрытые оболочкой. Оболочка пленочная, розового цвета. Таблетки слегка выпуклые, круглой формы, на изломе таблетки видно ядро белого цвета, на одной стороне гравировка «75», на другой - «1175». Блистер содержит 14 таблеток.

Состав

:
Активное вещество: клопидогрел сульфат (в виде основания).
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 90 мкм, макрогол 6000, маннитол, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидрогенизированное касторовое масло, воск карнауба.
Оболочка: опадри 32К14834 (гипромеллоза, лактоза, диоксид титана, красный оксид железа, триацетин).

Дополнительно

:
При наличии повышенного сегмента S-T на ЭКГ пациентов с острым инфарктом миокарда терапию Плавиксом не рекомендуется назначать первые несколько дней после развития заболевания. Не рекомендуется принимать Плавикс пациентам с острым ишемическим инсультом, поскольку клинические данные о применении препарата в таких случаях отсутствуют. Можно применять Плавикс не ранее, чем через 7 дней после развития ишемического инсульта. В случае развития кровотечения на фоне приема Плавикса рекомендуется немедленно исследовать кровь (клинический анализ крови) с определением клеточного состава. С осторожностью Плавикс, как и другие антитромботические средства, следует назначать пациентам с высоким риском кровотечения из-за травмы, патологических состояний и во время оперативных вмешательств. С осторожностью Плавикс назначают пациентам, которые принимают нестероидные противовоспалительные средства, ацетилсалициловую кислоту, гепарин, тромболитики или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Отмечены тяжелые случаи кровотечений у пациентов, которые принимали ацетилсалициловую кислоту, гепарин, гепарин и ацетилсалициловую кислоту совместно с Плавиксом. При планировании оперативных вмешательств, если есть угроза кровотечения, лечение клопидогрелем отменяют за неделю до операции. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг за состоянием пациентов для своевременного выявления признаков кровотечения, в том числе и скрытого. Наиболее часты кровотечения а начале терапии Плавиксом (1-2 недели приема), а так же при проведении хирургических операций и(или) инвазивных кардиологических исследований. Назначается с осторожностью при повышенном риске глазных кровотечений и кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Пациента, который принимает Плавикс, предупреждают о том, что препарат удлиняет время кровотечения, поэтому он в обязательном порядке должен сообщать врачу о всех необычных признаках, сопровождающих приема препарата, особенно о случаях даже незначительной кровоточивости или кровотечения. Пациент обязан информировать других врачей (стоматолога, хирурга) о том, что он принимает Плавикс, особенно, если ему планируется хирургическое вмешательство или дополнительное лечение другими лекарственными средствами.
У больных с нарушением почечных функций клинический опыт применения препарата ограничен. При почечной недостаточности Плавикс назначают с осторожностью. У больных с нарушением печеночных функций клинический опыт применения препарата ограничен. При печеночной недостаточности на фоне приема клопидогрела возможно возникновение геморрагического диатеза, поэтому таким пациентам Плавикс назначают с осторожностью.
Плавикс не оказывает влияния на скорость психомоторной реакции, поэтому может применяться водителями и лицами, работающими со сложной техникой.

Основные параметры

Название:	ПЛАВИКС
Код АТХ:	B01AC04 -

Инструкция по применению

Действующие вещества

Форма выпуска

Таблетки

Состав

Клопидогрела гидросульфат (форма II) 97.875 мг, что соответствует содержанию клопидогрела 75 мг.Вспомогательные вещества: маннитол - 68.925 мг, макрогол 6000 - 34 мг, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкм) - 31 мг, гипролоза низкозамещенная - 12.9 мг, масло касторовое гидрогенизированное - 3.3 мг. Состав пленочной оболочки: опадрай розовый (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), триацетин, краситель железа оксид красный (Е172)) - 7.5 мг, воск карнаубский - следы.

Фармакологический эффект

Антиагрегант. Представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Т.к. образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы Р450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. Клиническое исследование ACTIVE-A, показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приемом только одной ацетилсалициловой кислоты) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта. Эффективность приема клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме того, прием клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Фармакокинетика

Всасывание: При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. После приема внутрь в разовой дозе 75 мг средние значения Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови достигаются примерно через 45 мин и составляет примерно 2.2-2.5 нг/мл. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%. Распределение: In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл. Метаболизм: Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через гидролиз с помощью эстераз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй - через изоферменты системы цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, в также некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Cmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема в нагрузочной дозе 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Cmax достигается в течение приблизительно 30-60 мин. Выведение: В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками с мочой и приблизительно 46% выводится через кишечник с калом. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После в однократного приема и приема повторных доз клопидогрела T1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч. Фармакогенетика: С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованная частота встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с лицами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5 день лечения) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5 день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5 день лечения) у добровольцев промежуточной активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5 день лечения), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета-анализ 6 исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ, составляющими 5.9% и 21.4% соответственно. Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях. В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19. В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19). В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма. Фармакокинетика в особых клинических случаях: Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих группах пациентов не изучалась. Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы у лиц пожилого возраста. Дети. Данные отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах. Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента СYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Показания

Предотвращение атеротромботических осложнений:- у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), с ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев), с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий- у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой)- у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии):- у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных компонентов препарата- тяжелая печеночная недостаточность- острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние- редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы- беременность- период лактации (грудного вскармливания)- детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).С осторожностью- При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).- При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения).- При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и особенно при одновременном применении лекарственных препаратов, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как АСК и НПВП).- У пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечений (из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний), а также у пациентов получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, а также другими лекарственными препаратами, применение которых ассоциируется с риском кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС).- При одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел).- У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.- При указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины, такие как тиклопидин, празугрел (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций).- После недавно перенесенного преходящего нарушения мозгового кровообращения или ишемического инсульта (при сочетании с АСК).

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19 Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий: Препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q): Лечение клопидогрелом следует начать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты, не превышает 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к 3 месяцу лечения. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST): Клопидогрел следует принимать однократно в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без приема нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании свыше 4-х недель не изучалась. Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия): Клопидогрел­ следует ­принимать 1 раз/сут в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом следует начинать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сут). Пропуск приема очередной дозы: Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем в следующие дозы принимать в обычное время. Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу). Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19 Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения препарата в более высоких дозах (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19. Особые группы пациентов: У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Отсутствует опыт применения препарата у детей. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата. После приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг ежедневно в течение 10 дней у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах. Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита различается у представителей различных этнических групп. Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события. Пациенты женского и мужского пола. В небольшом сравнительном исследовании фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Минимальный возраст от.	18 лет
Количество в упаковке	100 шт
Срок годности	36 мес
Максимальная допустимая температура хранения, °С	25 °C
Условия хранения	В сухом месте
Форма выпуска	Таблетка
Страна-изготовитель	Франция
Порядок отпуска	По рецепту
Действующее вещество	Клопидогрела гидросульфат (Clopidogrel hydrogensulfate)
Сфера применения	Сердечно-сосудистые заболевания
Фармакологическая группа	B01AC04 Клопидогрел

Инструкция по применению

Действующие вещества

Форма выпуска

Таблетки

Состав

Клопидогрела гидросульфат (форма II) 97.875 мг, что соответствует содержанию клопидогрела 75 мг.Вспомогательные вещества: маннитол - 68.925 мг, макрогол 6000 - 34 мг, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкм) - 31 мг, гипролоза низкозамещенная - 12.9 мг, масло касторовое гидрогенизированное - 3.3 мг. Состав пленочной оболочки: опадрай розовый (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), триацетин, краситель железа оксид красный (Е172)) - 7.5 мг, воск карнаубский - следы.

Фармакологический эффект

Антиагрегант. Представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Т.к. образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы Р450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. Клиническое исследование ACTIVE-A, показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приемом только одной ацетилсалициловой кислоты) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта. Эффективность приема клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме того, прием клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Фармакокинетика

Всасывание: При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. После приема внутрь в разовой дозе 75 мг средние значения Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови достигаются примерно через 45 мин и составляет примерно 2.2-2.5 нг/мл. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%. Распределение: In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл. Метаболизм: Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через гидролиз с помощью эстераз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй - через изоферменты системы цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, в также некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Cmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема в нагрузочной дозе 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Cmax достигается в течение приблизительно 30-60 мин. Выведение: В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками с мочой и приблизительно 46% выводится через кишечник с калом. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После в однократного приема и приема повторных доз клопидогрела T1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч. Фармакогенетика: С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованная частота встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с лицами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5 день лечения) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5 день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5 день лечения) у добровольцев промежуточной активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5 день лечения), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета-анализ 6 исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ, составляющими 5.9% и 21.4% соответственно. Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях. В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19. В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19). В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма. Фармакокинетика в особых клинических случаях: Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих группах пациентов не изучалась. Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы у лиц пожилого возраста. Дети. Данные отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах. Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента СYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Показания

Предотвращение атеротромботических осложнений:- у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), с ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев), с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий- у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой)- у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии):- у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных компонентов препарата- тяжелая печеночная недостаточность- острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние- редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы- беременность- период лактации (грудного вскармливания)- детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).С осторожностью- При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).- При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения).- При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и особенно при одновременном применении лекарственных препаратов, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как АСК и НПВП).- У пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечений (из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний), а также у пациентов получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, а также другими лекарственными препаратами, применение которых ассоциируется с риском кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС).- При одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел).- У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.- При указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины, такие как тиклопидин, празугрел (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций).- После недавно перенесенного преходящего нарушения мозгового кровообращения или ишемического инсульта (при сочетании с АСК).

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19 Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий: Препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q): Лечение клопидогрелом следует начать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты, не превышает 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к 3 месяцу лечения. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST): Клопидогрел следует принимать однократно в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без приема нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании свыше 4-х недель не изучалась. Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия): Клопидогрел­ следует ­принимать 1 раз/сут в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом следует начинать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сут). Пропуск приема очередной дозы: Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем в следующие дозы принимать в обычное время. Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу). Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19 Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения препарата в более высоких дозах (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19. Особые группы пациентов: У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Отсутствует опыт применения препарата у детей. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата. После приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг ежедневно в течение 10 дней у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах. Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита различается у представителей различных этнических групп. Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события. Пациенты женского и мужского пола. В небольшом сравнительном исследовании фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Плавикс является ингибитором агрегации тромбоцитов и препарат назначают пациентам для предупреждения развития серьезных осложнений атеротромботического характера.

Механизм воздействия препарата на организм связан с:

• выборочным ингибированием связывания аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоците;
• ингибированием агрегации тромбоцитов;
• блокадой повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ;
• оказанием коронарорасширяющего влияния;
• предупреждением развития атеротромбоза, независимо от того, где локализируется сосудистый процесс.

Уже в первые дни применения лекарственного состава организм сталкивается со значительным торможением агрегации тромбоцитов. Усиление терапевтического эффекта и стабилизация состояния достигается уже к концу первой недели лечебного курса. После прекращения приемов Плавикса возвращение к исходному состоянию наблюдается уже через 4-5 суток.

Форма выпуска

Плавикс выпускается в форме округлых таблеток с розововатой оболочкой.

Основной действующий компонент препарата представлен клопидогрела гидросульфатом.

В качестве вспомогательных веществ производители препарата пользуются касторовым маслом гидрогенезированным, макроголом 6000, диоксидом титана, красителем железа оксида красным, маннитолом, микрокристаллической целлюлозой, гипролозой низкозамещенной.

Инструкция по применению

Как уже было отмечено, препарат разработан с целью предупреждения атеротромботических осложнений. Назначают его пациентам, которые перенесли опасные сердечно-сосудистые патологии, представленные:

• ишемическим инсультом;
• окклюзионной болезнью, поражающей периферические артерии;
• инфарктом миокарда, давность которого не превышает 35 дней;
• острым коронарным синдромом;
• нестабильной стенокардией;
• острым инфарктом миокарда;
• инсультом мерцательной аритмии, при котором могут развиться осложнения атеротромботического и тромбоэмболического характера.

В профилактических целях средство может быть назначен и тем пациентам, которые входят в категорию повышенного риска развития сосудистых осложнений или не могут проходить терапию, основанную на применении антикоагулянтов.

В таком случае Плавикс должен использоваться в качестве дополнения к лечению ацетилсалициловой кислотой.

Цена

Производством препарата занимается французская фармацевтическая копания Санофи-Авентис. Лекарственное средство можно приобрести как в городских аптеках, так и на сайтах фармацевтических компаний.

Форма выпуска	Стоимость, руб.	Аптека
28 таблеток по 0,075 г.	2 782,00	https://apteka.ru
100 таблеток по 75 мг.	6 760,00	http://www.eapteka.ru
28 таблеток по 75 мг.	2 484,00	http://www.eapteka.ru
10 таблеток по 300 мг.	1 989,00	http://www.eapteka.ru
28 таблеток по 75 мг.	2 739,00	https://www.piluli.ru
100 таблеток по 75 мг.	7 014,00	https://www.piluli.ru
10 таблеток по 300 мг.	2 264,00	https://www.piluli.ru
Таблетки п/обол. 75мг № 28	2 421,00	ЛекОптТорг
Таблетки п/обол. 75мг № 28	2 491,00	Горздрав
Таблетки п/обол. 75мг № 28	2 500,00	Народная аптека
Таблетки п/обол. 75мг № 28	2 503,50	Неофарм
Таблетки п/обол. 75мг № 28	2 506,00	Вита-Экспресс
Таблетки п/обол. 75мг № 28	2 531,50	Алоэ
Таблетки п/обол. 75мг № 28	2 580,00	Аптека для бережливых
Таблетки п/обол. 75мг № 100	6 660,00	ЛекОптТорг
Таблетки п/обол. 75мг № 100	6 759,00	Горздрав
Таблетки п/обол. 75мг № 100	6 768,00	Аптеки Столички
Таблетки п/обол. 75мг № 100	6 885,00	Родник здоровья
Таблетки п/обол. 75мг № 100	6 920,00	Алоэ
Таблетки п/обол. 300мг № 10	2 198,00	ПетроАптека
Таблетки п/обол. 300мг № 10	2 305,00	Оптифарм
Таблетки п/обол. 300мг № 10	2 160,00	Аптека для бережливых

Аналоги

Ввиду высокой стоимости далеко не все пациенты могут позволить себе лечение с применением Плавикса. В таком случае можно воспользоваться его следующими структурными аналогами:

• Лопирел – антиагрегантное средство, назначаемое для профилактики тромбозов, вызванных ишемической болезнью и атеросклерозом. Основной действующий компонент препарата представлен клопидогрела гидросульфатом, концентрация которого в одной таблетке составляет 75 мг. Производством аналога занимается Актавис ЛТД – фармацевтическая компания из Исландии, а стоимость лекарства колеблется в диапазоне от 300 до 1 100 рублей в зависимости от количества средств в упаковке.
• Клопидогрел – препарат, который схож с Плавиксом по действующему веществу и характеру воздействия на организм. Также выпускается в форме таблеток с концентрацией основного элемента в 75 мг. Производством препарата занимаются как отечественные, так и иностранные компании, а цены стартуют от 170 рублей (упаковка с 14 таблетками, Северная Звезда, Россия).
• Плогрель – антиагрегантный состав на основе клопидогрела. Продается упаковками по 28 таблеток с концентрацией основного вещества в 75 мг. Средняя стоимость лекарства составляет 318 рублей.
• Тромборель – еще один не менее эффективный антиагрегантный препарат на основе клопидогрела. Выпускается упаковками по 14 и 28 таблеток с концентрацией основного действующего вещества в 75 мг. В зависимости от количества таблеток цены на препарат находятся в диапазоне от 230 до 350 рублей.
• Листаб – лекарственное средство на основе клопидогрела, оказывающее антиагрегационное воздействие на организм. Концентрация основного элемента в одной таблетке составляет 75 мг. Производством препарата занимается Сортекс – фармацевтическая компания из Македонии. Минимальная стоимость упаковки с 28 таблетками – 880 рублей.
• Зилт – антиагрегант, который схож с Плавиксом по характеру воздействия и составу. Выпускается в форме таблеток, цены на которые находятся в диапазоне от 550 до 2 030 рублей в зависимости от количества в одной упаковке.
• Эгитромб – препарат с клопидогрелом в основе. Продается упаковками по 14 и 28 таблеток, в каждой из которых содержание основного действующего вещества составляет 75 мг. Средняя стоимость препарата составляет 620 рублей (14 таблеток) и 880 рублей (28 таблеток).

Противопоказания

Применение Плавикса в лечебных целях противопоказано, если речь идет о пациентах с:

• повышенной чувствительностью к основному действующему веществу или вспомогательным компонентам в составе;
• тяжелой формой почечной недостаточности;
• острыми кровотечениями, к примеру, из пептических язв или при внутричерепном кровоизлиянии;
• редкой наследственной непереносимостью лактозы;
• недостатком лактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Запрещено назначение состава беременным женщинам в период кормления грудью, а также пациентам младше 18-летнего возраста.

Патологии и нарушения функционирования жизненно важных органов и систем, при которых допускается назначение лекарственного состава с осторожностью, представлены:

• почечной недостаточностью с умеренной формой;
• печеночной недостаточностью;
• предрасположенностью к развитию кровотечений, что связано с имеющимися заболеваниями;
• низкой активностью изофермента CYP2C19;
• недавно перенесенными преходящими нарушениями мозгового кровообращения или ишемическим инсультом.

Производители Плавикса рекомендуют с аккуратностью подходить к назначению препарата тем людям, у которых наблюдаются высокие риски развития кровотечений. Речь идет об одновременных приемах препарата на фоне лечения ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами, а также о перенесенных или предстоящих хирургических вмешательствах.

Дозировка

Принимать Плавикс можно независимо от приемов пищи. Взрослым рекомендована суточная дозировка в 75 мг. При этом терапию следует начинать не позже 35 дней с момента инфаркта миокарда и в период от 1 недели до полугода пациентам, перенесшим ишемический инсульт.

Лекарство следует принимать в одно и то же время. В случае пропуска, с момента которого прошло не более 12 часов, необходимо незамедлительно принять таблетку, а последующие приемы продолжить согласно стандартной схеме.

Если же с момента пропуска прошло больше 12 часов, лучше подождать времени приема и принять следующую таблетку. Необоснованное увеличение дозировки должно быть исключено.

Пациентам, у которых диагностирована острая форма коронарного синдрома без подъема сегмента ST, рекомендуется на первом этапе принять около 300 мг препарата. После первого приема следует придерживаться стандартной поддерживающей схемы: по 75 мг один раз в сутки.

Побочные эффекты

На фоне лечения Плавиксом нередко развивается малоприятная побочная симптоматика. Пациенты могут столкнуться с:

• кровотечениями и кровоизлияниями, возникающими в органах ЖКТ, сердечно-сосудистой системы;
• тяжелой формой нейтропении и тромбоцитопении, апластической анемией;
• внутричерепным кровоизлиянием, что встречается достаточно редко;
• головными болями, головокружением, парестезией, вертиго;
• диспепсией, болезненностью в области живота, диареей, тошнотой, обострением гастрита, повышенным метеоризмом, запорами, приступами рвоты, развитием язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• кожными высыпаниями и зудом;
• лейкопенией и эозинофилией;
• увеличением продолжительности кровотечения;
• гломерулонефритом;
• спутанностью сознания, галлюцинациями;
• острой печеночной недостаточностью, панкреатитом, гепатитом;
• артралгией, артритом, миалгией;
• лихорадкой.

Совместимость

Совместные приемы препарата с аспирином, гепарином, непрямыми антикоагулянтами, НПВП способствуют усилению антиагрегантного эффекта. При этом в разы повышается риск развития кровотечений органов желудочно-кишечного тракта. Не рекомендуется дополнять клопидогрил варфарином, ведь такой тандем также чреват серьезными кровотечениями.

Передозировка

При превышении рекомендуемых суточных дозировок есть риск столкнуться с серьезными побочными проявлениями, которые представлены увеличением продолжительности кровотечения и развитием осложнений в виде распространения воспалительных процессов.

В таком случае для стабилизации состояния должны быть своевременно проведены соответствующие лечебные мероприятия. На сегодняшний день не существует антидота клопидогрела. Для быстрого восстановления затянувшегося времени кровотечения специалисты отдают предпочтение переливаниям тромбоцитарной массы.