Cirrosi biliare dell'eziologia del fegato. Cirrosi biliare della diagnosi epatica. Trattamento della cirrosi biliare del fegato

EN Shirokova

Epidemiologia. La malattia si manifesta con una frequenza di 19-151 per 1.000.000 di abitanti. Ogni anno si registrano 4-15 nuovi casi di malattia ogni 1.000.000 di abitanti. Nella struttura della mortalità globale dovuta a tutte le cirrosi epatiche, la quota della cirrosi biliare primitiva (PBC) è quasi del 2%.

La PBC colpisce persone di tutte le razze. Tra i pazienti, il 90-95% sono donne. La malattia di solito inizia tra i 30 ei 70 anni.

Genetica. I fattori genetici sembrano svolgere un ruolo nella comparsa della PBC, sebbene la malattia non sia ereditata in modo dominante o recessivo. Sono stati descritti casi familiari di PBC. La probabilità della malattia nelle famiglie in cui è presente un paziente affetto da PBC è 1000 volte maggiore rispetto alla popolazione generale.

La prova che un gemello non sviluppa la PBC mentre l'altro è affetto suggerisce la necessità di un fattore scatenante in un individuo geneticamente predisposto. Esiste una debole associazione tra la PBC e gli antigeni di istocompatibilità HLA DR8 e il gene DQB1.

Disturbi immunologici. Il gran numero di anomalie immunitarie nei pazienti affetti da PBC indica che la malattia è causata da qualche disturbo della regolazione immunitaria. Tuttavia, non esiste una conferma diretta di questa ipotesi.

Gli anticorpi antimitocondriali (AMA) si trovano nel 95% dei pazienti con PBC. Non influenzano il decorso della malattia e non sono specifici per la CBP, perché si verificano in alcuni pazienti con epatite autoimmune e indotta da farmaci.

L'AMA è una famiglia di anticorpi che interagiscono con vari antigeni mitocondriali. L'anti-M2 è considerato specifico per la PBC. Sono diretti direttamente contro la diidrolipoilacetiltransferasi (E2) del complesso piruvato deidrogenasi della membrana mitocondriale interna (Fig. 14.1).

Riso. 14.1. Schema del complesso della piruvato deidrogenasi

Nei pazienti con PBC sono stati determinati anche altri AMA: anti-M4, anti-M8 e anti-M9. Tuttavia, studi recenti che hanno utilizzato proteine ​​mitocondriali umane clonate altamente purificate come antigeni non hanno confermato l’esistenza di questi anticorpi. Potrebbero essere artefatti di tecnologie utilizzate in precedenza.

La relazione tra AMA e danno immunitario ai dotti biliari rimane poco chiara. Gli antigeni E2 del complesso della piruvato deidrogenasi stimolano la produzione di interleuchina 2 da parte delle cellule mononucleate del sangue periferico e delle cellule T clonate da materiale bioptico epatico di pazienti con PBC. Una molecola con alcune caratteristiche antigeniche del componente E2 del complesso della piruvato deidrogenasi è espressa in modo anomalo sulla superficie dell'epitelio del dotto biliare dei pazienti con PBC, ma non viene rilevata nel gruppo di controllo o nei pazienti con colangite sclerosante primitiva (PSC). Il componente E2 della piruvato deidrogenasi inizia ad essere espresso dalle cellule epiteliali del dotto biliare prima dell'espressione di altri due antigeni necessari per la citotossicità dei linfociti T: antigeni HLA di classe II e fattore BB1/B7.

Gli antigeni mitocondriali non sono specifici del tipo di tessuto. Non è stata stabilita alcuna correlazione tra il titolo AMA e la gravità della PBC. Titoli elevati di AMA possono essere riprodotti negli animali da esperimento mediante immunizzazione con piruvato deidrogenasi umana pura. Tuttavia, questi animali non sviluppano malattie del fegato.

Nei pazienti con CBP vengono rilevati anche altri anticorpi circolanti: antinucleare, antitiroideo, linfocitotossico, recettori anti-acetilcolina, antipiastrinici, antigene anti-ribonucleoproteico Ro, anti-istone, anti-centromero.

Vengono rilevati elevati livelli di immunoglobulina M (IgM) sierica, caratterizzati da elevata reattività immunitaria e crioprecipitazione. I test del complesso immunitario possono risultare falsi positivi a causa di elevati livelli di immunoglobuline sieriche.

La CBP può essere associata ad altre malattie autoimmuni: tiroidite, ipotiroidismo, artrite reumatoide, sindrome CREST ( C- calcinosi, R- La sindrome di Raynaud, E- ridotta motilità dell'esofago, S- sclerodattilia, T- teleangectasie), sindrome di Sjögren, sclerodermia.

I pazienti presentano alterazioni dell'immunità cellulare: alterata regolazione delle cellule T, diminuzione dei linfociti T circolanti, sequestro dei linfociti T all'interno delle triadi portali epatiche, test cutanei di ipersensibilità di tipo ritardato negativi.

Patogenesi. Sembra che ci siano due processi correlati che causano danno epatico e si manifestano come segni clinici di PBC (Figura 14.1).

Schema 14.1. Patogenesi proposta della PBC

Primo processo è una distruzione cronica dei piccoli dotti biliari, apparentemente causata da linfociti attivati. È probabile che il danno iniziale sia causato dai linfociti T citotossici. Le cellule del dotto biliare nei pazienti con PBC esprimono una maggiore quantità di antigeni di classe I del complesso di istocompatibilità HLA-A, HLA-B, HLA-C e antigeni di classe II HLA-DR, rispetto alle cellule del dotto biliare normali. Le lesioni del dotto biliare sono simili ai disturbi causati dai linfociti T citotossici, come la malattia del trapianto contro l’ospite e il rigetto dell’allotrapianto.

Secondo processo - danno chimico agli epatociti in quelle aree del fegato dove il drenaggio della bile è compromesso a causa del danno ai piccoli dotti biliari e si manifesta con una diminuzione del loro numero. Si verifica una ritenzione di acidi biliari, bilirubina, rame e altre sostanze che normalmente vengono secrete o escrete nella bile. L’aumento delle concentrazioni di alcuni di essi, come gli acidi biliari, può causare ulteriori danni alle cellule del fegato.

I sintomi della PBC sono causati da una colestasi di lunga durata. La distruzione dei dotti biliari porta infine all'infiammazione portale, alla fibrosi e infine alla cirrosi e all'insufficienza epatica.

Morfologia. Macroscopicamente il fegato, all'aumentare della colestasi, acquisisce un colore verdastro; allo stadio di cirrosi diventa finemente tuberoso e di colore verde scuro.

La CBP è una malattia a lungo termine caratterizzata dalla distruzione dei dotti biliari intraepatici con diminuzione del loro numero, proliferazione di colangioli (come tentativo di compensare la perdita dei dotti biliari), infiltrazione cellulare infiammatoria dei tratti portali e dei lobuli epatici, formazione di granulomi e successivo sviluppo di colestasi, distruzione del tessuto epatico, aumento dei cambiamenti fibrosi con formazione di cirrosi piccolo-nodulare nella fase finale.

Esistono quattro stadi morfologici della PBC:

• I - colangite distruttiva cronica non purulenta (stadio duttale),
• II - proliferazione dei colangioli e fibrosi periduttale (stadio duttulare),
• III - fibrosi stromale in presenza di infiltrazione infiammatoria del parenchima epatico,
• IV - cirrosi epatica.

Nello stadio I, i dotti biliari interlobulari vengono distrutti nella zona dell'infiammazione granelematosa. I dotti biliari collassati sotto forma di accoppiamenti sono circondati da cellule dell'infiltrato infiammatorio, principalmente linfociti, i tratti portali sono densamente infiltrati da linfociti, plasmacellule, macrofagi e un piccolo numero di eosinofili (Fig. 14.2).

Riso. 14.2. Cirrosi biliare primitiva del fegato (biopsia epatica, colorazione H&E, x400). Colangite distruttiva. Vicino al dotto - granuloma, infiltrato linfoide

Nello stadio II, la continua distruzione dei dotti biliari porta ad una diminuzione del loro numero, compaiono tratti portali senza dotti biliari (un tratto portale “vuoto”) e attorno ai dotti rimanenti cresce tessuto connettivo fibroso. Una diminuzione del numero dei dotti biliari nei tratti portali è un importante segno diagnostico della PBC. Si verifica anche la proliferazione dei colangioli. Compaiono segni di colestasi. Lo sviluppo dell'ipertensione portale in questo periodo relativamente precoce (stadi I - II della PBC) è spiegato dalla fibrosi e dall'infiltrazione cellulare dei tratti portali (Fig. 14.3).

Riso. 14.3. Cirrosi biliare primitiva del fegato (biopsia epatica, colorazione H/E, x100). Alterazioni fibrose e infiltrazione di cellule infiammatorie, i dotti biliari non sono visibili (duttopenia)

Nello stadio III, il danno chimico, la necrosi degli epatociti dovuta all'interruzione del deflusso intraepatico della bile e l'infiltrazione cellulare infiammatoria dei lobuli si intensificano, compaiono setti porto-portali e porto-centrali, che circondano i falsi lobuli in via di sviluppo.

Lo stadio IV, che può verificarsi molti anni dopo l'esordio della malattia, rivela la formazione di una cirrosi epatica piccolo-nodulare.

Il fegato svolge un ruolo importante nel corpo umano. Svolge un gran numero di funzioni vitali: produzione della bile, disintossicazione del corpo, produzione e distribuzione di vitamine, ormoni, digestione e metabolismo. Ogni giorno circa cento litri di sangue passano attraverso il fegato, che viene purificato dall'organo. Ma, sfortunatamente, la medicina conosce un numero enorme di malattie delle ghiandole. Una delle malattie gravi può essere chiamata cirrosi epatica. Esiste una forma speciale: la cirrosi biliare del fegato. Il tessuto epatico inizia a essere sostituito da tessuto fibroso e connettivo. La causa principale di questa patologia è considerata l'ostruzione a lungo termine delle vie biliari. Quindi, il deflusso della bile viene interrotto o si interrompe del tutto.

Cos'è la cirrosi biliare e le sue cause

La cirrosi biliare del fegato ha due forme: primaria e secondaria. Sulla base di ciò, vengono considerate anche le ragioni dello sviluppo della patologia. Inoltre, la cirrosi biliare primaria e secondaria differiscono l'una dall'altra nei sintomi e nel decorso della malattia. Poiché le cause delle forme della malattia sono diverse, anche il trattamento è diverso. A questo proposito è molto importante chiedere aiuto ad uno specialista qualificato che possa riconoscere la forma di cirrosi biliare e identificare la causa principale del problema.

Cirrosi biliare primitiva del fegato

La cirrosi biliare primitiva (PBC) si sviluppa molto lentamente. Qualsiasi disturbo autoimmune nel corpo innesca lo sviluppo della malattia. Questa forma può essere chiamata patologia cronica. La cirrosi biliare primitiva si basa su cambiamenti anormali nei dotti biliari dovuti a un'immunità compromessa. Questa forma della malattia si sviluppa principalmente nelle donne di età compresa tra 40 e 50 anni. Vale la pena notare che la cirrosi biliare primitiva del fegato è caratterizzata dalla distruzione dei dotti biliari intraepatici e non solo di quelli extraepatici.

Sullo sfondo dell'ostruzione del dotto, tutte le tossine vengono trattenute nel fegato e anche la bile epatica non viene escreta. L'organo cessa di svolgere le sue funzioni a causa del costante avvelenamento. Si verifica una sostituzione del normale tessuto epatico con tessuto connettivo. Questa forma non è molto comune tra la popolazione. Tra tutte le cirrosi, quella biliare primitiva si verifica solo nel 6-10% dei casi.

Oggi, purtroppo, l'eziologia e le principali cause dello sviluppo della cirrosi biliare primitiva sono sconosciute. La malattia è prevalentemente di natura familiare. Pertanto, possiamo evidenziare con sicurezza il fattore dell'ereditarietà. È la predisposizione genetica che gioca un ruolo decisivo. La cirrosi biliare primitiva viene diagnosticata nelle persone i cui familiari erano affetti dalla malattia. Quando si diagnostica questa forma di cirrosi, vengono spesso identificate varie infezioni del sistema genito-urinario. Pertanto, viene rilevata la microflora gram-negativa, che causa processi infiammatori nel sistema.

La cirrosi biliare primitiva spesso interrompe il funzionamento del sistema endocrino ed esocrino. Pertanto, si osserva spesso una combinazione di questa malattia con le seguenti malattie:

• Vasculite;
• Diabete;
• Sindrome di Sjogren;
• Artrite reumatoide;
• Lupus eritematoso sistemico;
• Sclerodermia;
• Sarcoidosi;
• miastenia;
• Glomeluronefrite.

Cirrosi biliare secondaria del fegato

Questa forma di cirrosi si verifica sullo sfondo di un deflusso biliare compromesso attraverso i grandi dotti biliari, sia intraepatici che extraepatici. Questa violazione è stata osservata per un lungo periodo di tempo. In questo caso a soffrire sono soprattutto gli uomini. Le fasce di età sono piuttosto sparse. Quindi puoi contrarre la malattia sia a 25 che a 50 anni.

Il normale movimento della bile attraverso i dotti viene interrotto per vari motivi. Nel caso della cirrosi biliare secondaria, il blocco meccanico dei dotti è più comune. Questo blocco si sviluppa sullo sfondo dei seguenti fattori:

• Formazione di calcoli nei dotti, cistifellea;
• Tumori del pancreas;
• Restringimento dei dotti biliari;
• Colangite;
• Cisti del dotto biliare;
• Restringimento dei dotti biliari a seguito di un intervento chirurgico.

È a causa di queste malattie che si sviluppa la cirrosi biliare secondaria. Inoltre, si osserva uno scarso deflusso della bile a causa di alcuni cambiamenti nel parenchima epatico dovuti al processo infiammatorio. La patologia viene diagnosticata dopo aver identificato l'epatite tossica, virale o alcolica. In rari casi, le cause della cirrosi biliare secondaria sono un fattore ereditario, malattie ereditarie e congenite.

Una tale interruzione a lungo termine del deflusso della bile provoca infiammazione e distruzione del parenchima epatico. Successivamente si verifica la necrosi del tessuto danneggiato e la sostituzione con tessuto fibroso. La cirrosi si sviluppa gradualmente. La durata dello sviluppo della cirrosi può variare da un paio di mesi a cinque anni. Sullo sfondo di infiammazione e ristagno si verifica un'infezione batterica. Ciò accelera il processo di degenerazione del tessuto fibroso. Le malattie autoimmuni non svolgono alcun ruolo nel caso della cirrosi biliare secondaria.

Stadi della cirrosi biliare primitiva

È la cirrosi biliare primitiva caratterizzata da diversi stadi. In base ai cambiamenti, si distinguono quattro stadi della malattia:

• Duttale: colangite distruttiva cronica non purulenta;
• Duttulare: proliferazione dei dotti intraepatici, fibrosi periduttale;
• Fibrosi stromale;
• Cirrosi.

Il primo stadio si verifica con grave infiammazione e cambiamenti nei dotti biliari interlobulari e settali. Lo studio determina l'espansione dei tratti portali, l'infiltrazione di questi tratti con linfociti, eosinofili e macrofagi. In questo caso vengono colpiti solo i tratti portali, ma il parenchima epatico rimane invariato. Inoltre, non vengono rilevati tutti i segni di colestasi.

Nella seconda fase l'infiltrazione dei linfoplasmciti si diffonde nel parenchima vicino. Il numero di dotti funzionanti all'interno del fegato inizia a diminuire drasticamente. Con la fibrosi stromale si sviluppano filamenti di tessuto connettivo, combinati con tutte le infiltrazioni e infiammazioni. A causa delle corde, i tratti del portale iniziano a connettersi. Aumenta la riduzione dei dotti biliari. Successivamente si osserva la necrosi degli epatociti epatici, aumenta la fibrosi nei cicli portali. Nell'ultimo quarto stadio si sviluppa un quadro completo della cirrosi della ghiandola.

Sintomi della cirrosi biliare primitiva

Ciò che è difficile è la cirrosi biliare primitiva, i cui sintomi non compaiono nella fase iniziale. Quindi, nel 30% dei casi questa malattia è completamente asintomatica. Ma non appena la malattia progredisce, iniziano a comparire i primi sintomi. I primi segni sono il prurito della pelle. È questo che si manifesta anche nella fase iniziale. Sfortunatamente, non tutti percepiscono questo sintomo come una malattia complessa.

Inizialmente, il prurito si verifica occasionalmente, periodicamente. Con lo sviluppo della cirrosi biliare primaria, il prurito della pelle persiste su base continuativa. La scabbia si intensifica in modo significativo dopo aver fatto il bagno, la doccia o di notte. Successivamente, inizia a comparire l'ittero. Vale la pena notare che solo il prurito può persistere per diversi mesi e persino anni. Pertanto, è molto difficile riconoscere la malattia senza speciali test di laboratorio. Per questo motivo può essere prescritto un trattamento errato. Dopotutto, con la pelle pruriginosa, le persone si rivolgono a un dermatologo e non a un gastroenterologo.

L'ittero di solito si sviluppa molto lentamente. Nella fase iniziale l'ingiallimento della pelle non è né brillante né intenso. In alcuni casi si colora solo la sclera degli occhi, ma il colore della pelle rimane invariato. Nel 60% dei casi si osserva iperpigmentazione della pelle. Inizialmente, le macchie dell'età compaiono nell'area tra le scapole e poi si diffondono in tutto il corpo. Nella maggior parte dei casi vengono diagnosticati xantomi: tubercoli cutanei.

Ma è molto raro vedere le vene dei ragni e il rossore dei palmi, che è molto tipico delle malattie del fegato. Negli uomini affetti da questa malattia si verifica spesso un ingrossamento delle ghiandole mammarie. Tutti i pazienti presentano un ingrossamento del fegato e della milza. Il processo di demineralizzazione del tessuto osseo è accompagnato da dolore alla parte bassa della schiena, alle articolazioni e alle ossa. C'è dolore nell'ipocondrio destro, nausea, vomito, diarrea, stitichezza, flatulenza, affaticamento, debolezza.

La fase tardiva della malattia è caratterizzata dai seguenti sintomi:

• Perdita di appetito;
• Aumento della temperatura corporea;
• Aumento dell'ittero;
• Ispessimento e compattazione della pelle nelle aree di pigmentazione;
• Eruzioni cutanee di vario tipo;
• Il verificarsi della sindrome da malassorbimento;
• Vene varicose dello stomaco e dell'intestino;
• Enormi dimensioni del fegato;
• Disturbi del sistema endocrino;
• Diminuzione della funzione ovarica e testicolare;
• Pneumosclerosi;
• Linfonodi ingrossati.

In assenza di un trattamento tempestivo, la cirrosi biliare primitiva è quasi sempre accompagnata dalla sindrome di Sjogren. Il funzionamento del duodeno e dell'intestino tenue viene interrotto. Il pancreas cessa di svolgere le sue funzioni secretorie. I pazienti spesso sperimentano patologie dei reni e dei vasi sanguigni. Molto spesso la cirrosi biliare primitiva si associa a disfunzione tiroidea come risultato di una patologia autoimmune. Le complicazioni tardive di questa malattia includono il cancro del flusso biliare e l'insufficienza epatica.

Segni di cirrosi biliare secondaria del fegato

I segni di cirrosi biliare secondaria sono determinati dalla causa alla base dello sviluppo della patologia. Ma è possibile identificare alcuni sintomi generali che indicano la cirrosi epatica. Pertanto, i principali segni di cirrosi biliare secondaria sono l'ittero e il prurito cutaneo. Il prurito, di regola, appare fin dall'inizio dello sviluppo della patologia. Il giallo della pelle e delle mucose è piuttosto intenso, in contrasto con la cirrosi biliare primaria.

L'ittero è di natura meccanica. Sullo sfondo dell'ittero, l'urina si scurisce e le feci diventano quasi completamente scolorite. In tutti i casi si osservano disturbi delle feci, eruttazione, nausea e bruciore di stomaco. Inoltre, si notano sintomi di intossicazione del corpo:

• Aumento della temperatura corporea;
• Aumento della fatica;
• Debolezza;
• Diminuzione della capacità di lavorare;
• Drastica perdita di peso;
• Esaurimento;
• Aumento della sudorazione;
• Brividi.

Se si verifica un'infezione, la temperatura sale a 40 gradi. In ogni caso, la sindrome del dolore persiste. Il paziente avverte pesantezza all'addome e disagio. A volte la malattia è accompagnata da emorragia interna. Quando si esegue la diagnostica ecografica, si nota un aumento significativo delle dimensioni del fegato.

Negli stadi successivi della cirrosi biliare secondaria si può osservare la comparsa di teleangectasie e arrossamento dei palmi delle mani e dei piedi. Le vene dell'addome si espandono. Sullo sfondo di tutto ciò, in assenza di trattamento, si sviluppa l'insufficienza epatica. Lo stadio finale è considerato il coma epatico. È estremamente difficile rimuovere un paziente da tale stato, quindi esiste un'alta probabilità di morte.

Metodi diagnostici

Prima di tutto, il medico tiene conto dei reclami del paziente e delle manifestazioni cliniche della malattia. In questo contesto, uno specialista qualificato sarà in grado di effettuare una diagnosi preliminare. Per confermarlo o smentirlo è necessario condurre alcuni studi di laboratorio e strumentali. Un esame del sangue nella fase iniziale della cirrosi biliare primaria mostrerà un aumento della VES e una maggiore attività degli enzimi della colestasi:

• Fosfatasi alcalina;
• Gamma glutamil transferasi;
• Leucina aminopetidasi;
• 5-nucleotidasi.

Inoltre, un esame del sangue determina alcuni disturbi del metabolismo dei lipidi. Di norma, si tratta di un aumento dei livelli di colesterolo. In alcuni casi si può osservare anche un aumento della bilirubina. Ma questo non sempre accade, poiché il suo aumento è piuttosto lento. Tuttavia, lo stadio tardivo della cirrosi biliare primitiva segna un eccesso di bilirubina almeno dieci volte superiore alla norma. Inoltre, c'è una grande quantità di acidi biliari.

È molto importante testare la presenza di anticorpi antimitocondriali (AMA) per diagnosticare la cirrosi biliare primitiva. Questi anticorpi sono prodotti dall'organismo in modo indipendente contro i componenti delle proprie cellule. In questo caso sono importanti l’anti-M2, l’anti-M4, l’anti-M8, l’anti-M9. Con questa malattia aumenta il livello delle gammaglobuline. Qualsiasi studio strumentale (TC, ecografia, risonanza magnetica) consentirà di valutare le condizioni dei dotti biliari e di assicurarsi che il loro lavoro non sia compromesso a causa del blocco dei calcoli.

La cirrosi biliare secondaria viene diagnosticata tenendo conto dei segni della malattia originaria che ha causato tale patologia dei dotti. È molto importante che il paziente indichi se ha subito in precedenza un intervento chirurgico alle vie biliari, al pancreas o al fegato. Questa patologia è caratterizzata da segni di infiammazione in un esame del sangue generale: un gran numero di leucociti, VES accelerata. Un esame generale delle urine può mostrare la presenza di proteine ​​e bilirubina, che non dovrebbero essere presenti.

Un esame del sangue biochimico indica cambiamenti nel profilo proteico: bassi livelli di albumina, aumento di alfa2-globulina, gamma-globulina. Se si sospetta una cirrosi biliare secondaria, i metodi diagnostici strumentali svolgono un ruolo importante. Anche un semplice esame ecografico può determinare la vera causa dell'ostruzione dei dotti biliari. Quindi, il monitor mostra cisti, tumori maligni, calcoli. Per un quadro più accurato e completo, in entrambi i casi si consiglia di eseguire un'agobiopsia epatica.

Come trattare?

Il trattamento della cirrosi biliare primitiva comprende diversi principi. Questa è una dieta obbligatoria, terapia sintomatica, correzione dei disturbi nel corpo dovuti allo sviluppo di questa malattia. Una corretta alimentazione durante la terapia dovrebbe essere ricca di minerali e vitamine. È molto importante prestare attenzione alle vitamine liposolubili: E, K, A, D. I grassi animali, gli alimenti trasformati, i cibi fritti, salati e affumicati dovrebbero essere completamente esclusi. In generale, la dieta viene selezionata esclusivamente dal medico curante per ciascun paziente individualmente.

Alcuni farmaci possono aiutare ad alleviare i sintomi. Al paziente deve essere prescritto acido ursodesossicolico. Successivamente vengono utilizzati metotrexato e colchicina. Questi farmaci hanno un effetto immunomodulatore e prevengono lo sviluppo di complicanze. Il terzo stadio della malattia viene trattato con farmaci antifibrotici.

I seguenti farmaci possono alleviare i sintomi:

• Antistaminici;
• Colestipolo;
• rifampicina;
• colestiramina;
• Naloxina;
• Naltrexone.

In caso di cirrosi biliare secondaria è importante ripristinare il normale flusso della bile. Per questo è prescritta l'endoscopia o la chirurgia. Se per qualche motivo queste manipolazioni sono impossibili, vengono prescritti antibiotici per prevenire il passaggio della cirrosi allo stadio termico. Tra i tipi di interventi chirurgici si possono distinguere le seguenti manipolazioni:

• Coledocotomia;
• Coledocostomia;
• Rimozione di calcoli dalle vie biliari;
• Bougienage endoscopico;
• Stent endoscopico;
• Dilatazione dei dotti biliari;
• Drenaggio esterno delle vie biliari.

Ai pazienti viene prescritta la dieta n. 5. È consentito il consumo di verdura, frutta, succhi, composte, gelatine, zuppe di verdure, carni magre e cereali. Se parliamo di prognosi di vita, se la cirrosi biliare primitiva asintomatica viene rilevata tempestivamente, il paziente può vivere fino a 20 anni. Se il paziente ha già iniziato a mostrare qualche quadro sintomatico della malattia, l'aspettativa di vita è di 5-7 anni. Il trapianto di fegato migliora significativamente la qualità della vita del paziente. Con un trapianto riuscito, la vita si allunga di decenni. Nel caso della cirrosi biliare secondaria, la prognosi per la vita dopo il trattamento è più favorevole. Eliminando la causa del blocco dei dotti biliari, la vita completa del paziente viene gradualmente ripristinata. In generale, esami e test programmati regolarmente con un medico aiuteranno a identificare qualsiasi malattia in una fase iniziale del suo sviluppo. E poi il trattamento sarà il più efficace e di successo possibile.

è una malattia cronica progressiva caratterizzata dalla graduale sostituzione del tessuto epatico con cicatrici fibrose. La patologia non si manifesta per molto tempo. Nelle fasi successive sono caratteristici i piccoli segni epatici esterni, l'ipertensione portale e l'encefalopatia epatica. Una diagnosi preliminare di cirrosi viene stabilita sulla base di ecografia, TC del sistema epatobiliare, ERCP, test clinici e biochimici. La diagnosi finale viene effettuata sulla base della biopsia epatica e del rilevamento degli anticorpi antimitocondriali. Il trattamento non chirurgico consiste nella terapia sintomatica, disintossicazione, terapia vitaminica e dieta. Nelle fasi successive è indicato un trapianto di fegato.

ICD-10

K74.3 K74.4 K74.5

informazioni generali

La cirrosi biliare è una grave patologia epatica in cui il normale tessuto epatico viene sostituito da tessuto fibroso. È più comune nelle donne dopo i quaranta anni e la prevalenza complessiva è di 40-50 casi per 1 milione di abitanti. È stata notata una stretta connessione tra la malattia e fattori ereditari: tra i parenti questa patologia si verifica 570 volte più spesso. Ad oggi, la patogenesi della cirrosi biliare primitiva non è stata completamente studiata, quindi le cause esatte della sua insorgenza sono sconosciute.

In oltre il 95% dei casi della malattia, nel sangue vengono rilevati anticorpi antimitocondriali. Tuttavia, gli scienziati non sono ancora riusciti a capire perché siano colpiti solo i mitocondri del tessuto epatico, mentre ciò non accade in altri tessuti. L'insidiosità di questa malattia risiede nel suo inizio nascosto: molto spesso i segni biochimici della malattia possono essere rilevati accidentalmente durante l'esame per altre malattie. Il decorso della malattia è progressivo; negli stadi avanzati del danno epatico è indicato il trapianto di fegato.

Cause

Patogenesi

Nonostante siano stati scoperti anticorpi contro i mitocondri in quasi tutti i pazienti affetti dalla forma primaria di cirrosi, non è stato possibile stabilire una connessione tra questi anticorpi e la distruzione delle cellule epatiche. È noto che la malattia inizia con un'infiammazione asettica delle vie biliari, una pronunciata proliferazione dell'epitelio e una fibrosi progressiva nell'area dei dotti. A poco a poco, il processo infiammatorio si attenua, ma la fibrosi continua a diffondersi al tessuto epatico, provocandone la distruzione irreversibile.

Nel sangue di questa malattia vengono rilevati non solo anticorpi contro i mitocondri e le cellule muscolari lisce, ma anche altri disturbi immunitari: aumento dei livelli di immunoglobulina M, ridotta produzione di linfociti B e T. Tutto ciò parla a favore della patogenesi autoimmune della cirrosi biliare primitiva.

Classificazione

La corretta classificazione della cirrosi biliare primitiva è importante per lo sviluppo di ulteriori tattiche di trattamento. La funzionalità epatica viene valutata utilizzando la scala Child-Pugh. Questa scala tiene conto della presenza di ascite, encefalopatia, bilirubina, albumina e indice di protrombina (un indicatore del sistema di coagulazione del sangue). A seconda della quantità di punti assegnati per questi indicatori, si distinguono le fasi di compensazione della cirrosi:

• Classe A. Caratterizzata da un numero minimo di punti, un'aspettativa di vita fino a 20 anni e un tasso di sopravvivenza dopo un intervento chirurgico addominale superiore al 90%.
• Classe B. L'aspettativa di vita è più breve e la mortalità dopo un intervento chirurgico addominale è superiore al 30%.
• Classe C. L'aspettativa di vita non supera i 3 anni e la mortalità dopo un intervento chirurgico addominale è superiore all'80%.

L'assegnazione di una classe B o C a un paziente indica la necessità di un trapianto di fegato. In Russia è ampiamente utilizzata la scala METAVIR, in cui il grado di fibrosi viene valutato sulla base dei dati bioptici, la gradazione del grado va da 0 a 4; Il grado 4 indica la presenza di cirrosi.

Sintomi della cirrosi biliare

Nelle fasi iniziali, i sintomi della cirrosi sono aspecifici e scompaiono. Quindi, nella maggior parte dei casi, i disturbi iniziano con prurito alla pelle. Più della metà dei pazienti lamenta prurito periodico della pelle e ogni decimo soffre di prurito insopportabile con graffi sulla pelle. Più spesso, il prurito compare sei mesi o addirittura diversi anni prima della comparsa dell'ittero, ma a volte questi due sintomi possono manifestarsi contemporaneamente. Anche i segni caratteristici della cirrosi incipiente sono aumento dell'affaticamento, sonnolenza e secchezza oculare. Occasionalmente, il primo segno della malattia può essere pesantezza e dolore nell'ipocondrio destro. L'esame rivela un aumento del livello di gammaglobuline, uno squilibrio nel rapporto AST/ALT e una tendenza all'ipotensione arteriosa.

Man mano che la malattia progredisce, compaiono altri segni. Esternamente, la cirrosi si manifesta con un gruppo di piccoli segni epatici: vene varicose sulla pelle; arrossamento del viso, dei palmi e dei piedi; ingrossamento delle ghiandole salivari; ingiallimento della pelle e di tutte le mucose; contrattura in flessione delle mani. Anche le unghie del paziente cambiano: diventano larghe e piatte (deformazione delle unghie come "vetri da orologio"), su di esse compaiono strisce trasversali biancastre; le falangi delle unghie si ispessiscono (“bacchette”). Noduli biancastri (depositi di grasso) si formano intorno alle articolazioni, sul viso e sulle palpebre.

Oltre alle manifestazioni esterne, compaiono i sintomi dell'ipertensione portale: a causa dell'aumento della pressione nella vena porta, la milza aumenta di dimensioni, si verifica un ristagno nelle vene degli organi addominali - si forma una dilatazione varicosa delle vene emorroidarie ed esofagee, un vaso venoso espanso sulla parete addominale anteriore si forma una rete simile alla “testa di una medusa””. La congestione venosa porta alla fuoriuscita di liquidi nella cavità addominale con formazione di ascite e, nei casi più gravi, di peritonite.

Complicazioni

Più grave è il danno epatico, maggiore è la probabilità di complicanze della cirrosi biliare. A causa del ridotto assorbimento della vitamina D, circa un terzo dei pazienti sviluppa osteoporosi, manifestata da fratture patologiche. Un ridotto assorbimento dei grassi porta ad una carenza di tutte le vitamine liposolubili (A, K, D, E), che si manifesta con segni di poliipovitaminosi. I grassi in eccesso vengono escreti nelle feci: steatorrea. In un quinto dei pazienti compare un concomitante ipotiroidismo e si sviluppano mielopatie e neuropatie.

Diagnostica

Se ci sono segni di ristagno biliare, viene valutato il profilo clinico e biochimico; gli stadi iniziali della cirrosi biliare sono caratterizzati da un aumento del livello di fosfatasi alcalina e G-GTP, uno spostamento del rapporto tra ALT e AST e il livello di bilirubina aumenta più tardi. Viene esaminato lo stato immunitario del paziente: aumenta il livello di immunoglobulina M e gli anticorpi contro i mitocondri; si osserva anche un aumento del livello del fattore reumatoide, degli anticorpi contro le fibre muscolari lisce, il tessuto tiroideo, i nuclei cellulari (anticorpi antinucleari).

Segni di fibrosi epatica possono essere rilevati con l'ecografia del fegato e la TC del sistema epatobiliare, ma una diagnosi definitiva può essere fatta solo dopo una biopsia epatica. Anche quando si esamina una biopsia, i cambiamenti nel fegato caratteristici della cirrosi biliare possono essere rilevati solo nelle prime fasi della malattia, quindi il quadro morfologico diventa lo stesso per tutti i tipi di cirrosi.

L'identificazione o l'esclusione delle malattie che portano allo sviluppo della cirrosi biliare secondaria è possibile attraverso ulteriori studi: ecografia degli organi addominali, colangiopancreatografia MR, ERCP.

Trattamento della cirrosi biliare del fegato

Un epatologo, un terapista, un gastroenterologo e un chirurgo partecipano attivamente al trattamento di questa malattia. Gli obiettivi della terapia per la cirrosi sono arrestare la progressione della cirrosi ed eliminare i fenomeni di insufficienza epatica. I processi di fibrosi possono essere rallentati con l'aiuto di farmaci immunosoppressori (inibiscono il processo autoimmune), agenti coleretici (eliminano la colestasi).

La terapia sintomatica consiste nella prevenzione e nel trattamento delle complicanze della cirrosi: l'encefalopatia epatica viene eliminata con l'aiuto della dietoterapia (riducendo la percentuale di proteine, aumentando la componente vegetale del cibo), la terapia disintossicante, riducendo l'ipertensione portale con l'aiuto dei diuretici. Sono necessari preparati multivitaminici e vengono prescritti enzimi per migliorare la digestione. Per la cirrosi di classe A e B, si raccomanda di limitare lo stress fisico ed emotivo e per la classe C - riposo a letto completo.

Il trattamento più efficace per la cirrosi biliare è il trapianto di fegato. Dopo il trapianto, oltre l’80% dei pazienti sopravvive nei successivi cinque anni. La recidiva della cirrosi biliare primitiva si verifica nel 15% dei pazienti, ma nella maggior parte dei pazienti i risultati del trattamento chirurgico sono eccellenti.

Prognosi e prevenzione

È quasi impossibile prevenire l'insorgenza della cirrosi biliare, ma la rinuncia all'alcol e al fumo, l'esame regolare da parte di un gastroenterologo se ci sono casi della malattia in famiglia, una buona alimentazione e uno stile di vita sano possono ridurne significativamente la probabilità.

La prognosi della patologia è sfavorevole. La comparsa dei primi sintomi è possibile solo a dieci anni dall'esordio della malattia, ma l'aspettativa di vita con l'insorgenza della cirrosi non supera i 20 anni. Prognosticamente sfavorevole è la rapida progressione dei sintomi e del quadro morfologico, l'età avanzata e le malattie autoimmuni associate alla cirrosi. La prognosi più sfavorevole è la scomparsa del prurito, la diminuzione delle placche xantomatose e la diminuzione dei livelli di colesterolo nel sangue.

Per preventivo: Kaplan M.M., Gershwin M.E. Cirrosi biliare primitiva // Cancro al seno. 2007. N. 23. S.1747

La cirrosi biliare primitiva (CBP) è una malattia epatica autoimmune lentamente progressiva che si manifesta prevalentemente nelle donne. La cirrosi biliare si sviluppa più spesso tra i 40 e i 50 anni ed è estremamente rara nelle persone di età inferiore ai 25 anni. L'esame istologico rivela alterazioni infiammatorie nei tratti portali e distruzione autoimmune dei dotti biliari intraepatici. Ciò porta a una ridotta secrezione biliare e alla ritenzione di sostanze tossiche nel fegato, che causa una diminuzione della funzionalità epatica, fibrosi, cirrosi e insufficienza epatica.
Nella cirrosi biliare primitiva compaiono gli anticorpi antimitocondriali (nel 90-95% dei pazienti), spesso molto prima della comparsa dei primi segni clinici della malattia. Una caratteristica inspiegabile della cirrosi biliare primitiva, come di molte altre malattie autoimmuni, è che nonostante la presenza di mitocondri in tutte le cellule del corpo, il processo patologico è limitato al fegato. Gli antigeni mitocondriali, contro i quali vengono prodotti gli anticorpi nella cirrosi biliare primitiva, sono stati stabiliti con precisione.
Quadro clinico
La cirrosi biliare primitiva viene oggi diagnosticata in stadi molto più precoci rispetto agli anni passati (il 50-60% dei pazienti non presenta ancora manifestazioni cliniche al momento della diagnosi). Debolezza e prurito cutaneo sono i disturbi precoci più comuni, presenti rispettivamente nel 21% e nel 19% dei pazienti. Sintomi lievi si sviluppano nella maggior parte dei pazienti entro 2-4 anni dall'esordio della malattia, mentre circa un terzo dei pazienti non presenta manifestazioni cliniche per molti anni. La debolezza si verifica nel 78% dei pazienti ed è un'importante causa di disabilità. La gravità della debolezza non dipende dal grado dei cambiamenti nel fegato e attualmente non esistono trattamenti efficaci per questo. La comparsa del prurito (nel 20-70% dei casi) precede solitamente l'ittero di mesi o anni. Il prurito può essere localizzato o generale. Di solito è più pronunciato di notte e spesso peggiora con il contatto con la lana e altri tessuti, nonché con il caldo. Le cause del prurito sono sconosciute, ma gli oppioidi endogeni possono svolgere un ruolo importante nel suo sviluppo. La pesantezza nell'ipocondrio destro è presente in circa il 10% dei pazienti.
Inoltre, iperlipidemia, ipotiroidismo, osteopenia e malattie autoimmuni, tra cui la sindrome di Sjögren e la sclerodermia, vengono spesso osservati in pazienti con cirrosi biliare primitiva. L'ipertensione portale di solito si sviluppa nelle fasi successive della malattia, malassorbimento, carenza di vitamine liposolubili e steatorrea - solo nelle forme gravi. In rari casi, i pazienti presentano ascite, encefalopatia epatica o sanguinamento delle vene dilatate esofagee. L’incidenza del cancro al fegato è aumentata nei pazienti con cirrosi biliare primitiva a lungo termine. Altre malattie associate alla cirrosi biliare primitiva sono la polmonite interstiziale, la celiachia, la sarcoidosi, l'acidosi tubulare renale, l'anemia emolitica e la trombocitopenia autoimmune.
L'esame generale in pazienti senza sintomi, di regola, non rivela alcuna caratteristica, tuttavia, con il progredire della malattia, possono comparire pigmentazione della pelle, nevi e graffi. Il 5-10% dei pazienti presenta xantelasmi, il 70% presenta epatomegalia. La splenomegalia è rara nelle fasi iniziali, ma può svilupparsi con il progredire della malattia. Anche l'ittero è una manifestazione tardiva. Negli stadi successivi possono verificarsi atrofia dei muscoli temporali e prossimali degli arti, ascite ed edema.
Per stabilire la diagnosi di cirrosi biliare primitiva, attualmente esistono tre criteri: la presenza di anticorpi antimitocondriali nel siero del sangue, livelli elevati di enzimi epatici (principalmente fosfatasi alcalina) per più di 6 mesi e cambiamenti istologici caratteristici nel tessuto epatico. Per una diagnosi presuntiva è necessaria la presenza di due dei tre cambiamenti elencati, per una diagnosi definitiva - tutti e tre. Alcuni esperti ritengono che non sia necessario eseguire una biopsia epatica. Allo stesso tempo, i dati bioptici consentono di determinare la fase del processo e offrono anche l'opportunità di valutare l'efficacia del trattamento nel tempo. Il 5-10% dei pazienti non presenta anticorpi antimitocondriali, ma per il resto non presentano differenze rispetto alla forma classica della malattia.
Manifestazioni morfologiche
La cirrosi biliare primitiva è divisa in quattro stadi istologici. Va notato che anche secondo una biopsia, un paziente può avere segni di tutti e quattro gli stadi contemporaneamente. In questo caso la diagnosi viene stabilita in base allo stadio più grave. La cirrosi biliare primitiva è caratterizzata dalla distruzione asimmetrica dei dotti biliari nell'area delle triadi portali (Fig. 1). Nella prima fase, l'infiammazione è limitata all'area delle triadi portali, nella seconda fase si osserva una diminuzione del numero dei dotti biliari normali e il processo infiammatorio si diffonde oltre le triadi portali nel parenchima circostante. Al terzo stadio compaiono setti fibrosi che avvicinano le triadi portali e al quarto stadio appare un quadro istologico tipico della cirrosi con aree di rigenerazione.
Decorso clinico e prognosi
Al giorno d’oggi, i pazienti hanno molte più probabilità rispetto a prima di essere asintomatici al momento della diagnosi. Come risultato di un inizio precoce del trattamento, la prognosi migliora. I dati di sopravvivenza che indicano una prognosi molto sfavorevole provengono da studi condotti decenni fa, quando non erano disponibili trattamenti efficaci. Al giorno d'oggi, la maggior parte dei pazienti con cirrosi biliare primitiva vengono trattati con ursodiolo e vengono utilizzati anche altri farmaci. Almeno il 25-30% dei pazienti con cirrosi biliare primitiva sperimenta un'elevata efficacia dell'ursodiolo, caratterizzata dalla normalizzazione dei parametri biochimici e dal miglioramento del quadro morfologico del fegato. Almeno il 20% dei pazienti trattati con ursodiolo non presenta evidenza istologica di progressione della malattia per 4 anni e alcuni per 10 anni o più. In un recente studio su 262 pazienti con cirrosi biliare primitiva trattati con ursodiolo per una media di 8 anni, la sopravvivenza dei pazienti con malattia di stadio 1 e 2 non differiva da quella della popolazione generale.
Tuttavia, non tutti i pazienti affetti da cirrosi biliare primitiva vengono diagnosticati nelle fasi iniziali della malattia e pertanto l'efficacia del trattamento è ridotta. Ad esempio, nello studio sopra menzionato, i pazienti con malattia agli stadi 3 e 4 presentavano un rischio relativo di morte o di trapianto di fegato significativamente aumentato (fino a 2,2) rispetto alla popolazione generale, nonostante il trattamento con ursodiolo. In uno studio condotto su 770 pazienti dell'Inghilterra settentrionale a cui era stata diagnosticata una cirrosi biliare primitiva tra il 1987 e il 1994, l'aspettativa di vita media o il tempo necessario al trapianto di fegato era di soli 9,3 anni, non superiore a quello calcolato per i pazienti senza trattamento. Non sono state riscontrate differenze nell'aspettativa di vita tra i pazienti con e senza manifestazioni cliniche della malattia al momento della diagnosi (questo non è coerente con i risultati di altri studi in cui i pazienti senza sintomi avevano un'aspettativa di vita significativamente più lunga). I fattori che hanno ridotto la sopravvivenza includevano ittero, perdita irreversibile dei dotti biliari, cirrosi e presenza di altre malattie autoimmuni. In due studi, il tempo medio necessario alla progressione dalla malattia di stadio 1 o 2 alla cirrosi tra i pazienti che non ricevevano terapia farmacologica era di quattro-sei anni. Nei pazienti con cirrosi, i livelli di bilirubina sierica hanno raggiunto 5 mg/dl (35,5 μmol/l) in circa 5 anni. Né la presenza né il titolo di anticorpi antimitocondriali erano associati alla progressione della malattia, alla sopravvivenza del paziente o alla risposta al trattamento.
Eziologia
Fattori epidemiologici e genetici
La cirrosi biliare primitiva è più comune nel Nord Europa. La sua frequenza varia in modo significativo tra le regioni, variando da 40 a 400 per milione. La cirrosi biliare primitiva è molto più comune nei parenti di primo grado che nella popolazione generale. I dati disponibili indicano che l'1-6% dei pazienti ha almeno un membro della famiglia affetto da questa malattia (molto spesso tale relazione è presente nelle coppie madre-figlia e sorella-sorella). Nei gemelli monozigoti, il tasso di concordanza per la cirrosi biliare primitiva è del 63%. Allo stesso tempo, a differenza della maggior parte delle altre malattie autoimmuni, la cirrosi biliare primitiva non è associata ad alcun allele del complesso maggiore di istocompatibilità. Inoltre, ad eccezione di un’aumentata frequenza dei polimorfismi del gene del recettore della vitamina D, non sono stati identificati altri fattori genetici associati ad un’aumentata incidenza di cirrosi biliare primitiva. Il rapporto tra donne e uomini tra i pazienti è 10:1. A differenza della sclerodermia, la cirrosi biliare primitiva non è associata a disturbi dello sviluppo fetale, tuttavia, dati recenti indicano che la predominanza delle donne tra i pazienti è dovuta ad una maggiore frequenza della monosomia del cromosoma X nelle cellule linfoidi.
Fattori ambientali
Il mimetismo molecolare è, secondo la maggior parte dei ricercatori, un possibile meccanismo per lo sviluppo del processo autoimmune nei pazienti con cirrosi biliare primitiva. I possibili fattori causali includono batteri, virus e sostanze chimiche. L'interesse maggiore si è concentrato sui batteri, principalmente Escherichia coli, a causa dell'evidenza di un'aumentata incidenza di infezioni del tratto urinario in pazienti con cirrosi biliare primitiva e della persistenza di autoantigeni mitocondriali. Gli anticorpi contro il complesso della piruvato deidrogenasi umana reagiscono con un complesso enzimatico simile nell'E. coli.
Abbiamo condotto uno studio sul batterio gram-negativo Novo-sphin-go-bium aromaticivorans. Questo batterio ha attirato la nostra attenzione per diversi motivi: è molto diffuso nell'ambiente; ha quattro molecole lipoiliche, estremamente simili agli autoantigeni lipoilati umani; può essere rilevato utilizzando la reazione a catena della polimerasi in circa il 20% delle persone; capace di metabolizzare gli estrogeni in estradiolo attivo. Nei pazienti con cirrosi biliare primitiva, i titoli anticorpali contro le molecole lipoiliche di N. aromaticivorans sono circa 1000 volte superiori a quelli contro le molecole lipoiliche di E. coli; tali anticorpi possono essere rilevati sia in pazienti senza sintomi che in pazienti nelle prime fasi della malattia. È stato suggerito un ruolo anche per altri batteri, compresi i lattobacilli e la clamidia, che hanno qualche somiglianza strutturale con gli autoantigeni, ma la frequenza e i titoli degli anticorpi contro di essi sono significativamente inferiori rispetto a quelli contro E. coli e N. aromaticivorans. È stato anche segnalato che la cirrosi biliare primitiva è causata da un virus della famiglia dei retrovirus, simile al virus murino che causa i tumori al seno, ma questi risultati non sono stati confermati.
Un'altra possibile causa potrebbe essere l'esposizione a sostanze chimiche ambientali. Recentemente, è stato dimostrato che sostanze chimiche simili al complesso della piruvato deidrogenasi si legano ad anticorpi isolati dal siero di pazienti con cirrosi biliare primitiva e gli autoanticorpi hanno spesso un'affinità maggiore per queste sostanze che per gli antigeni mitocondriali. Molte di queste sostanze sono carboidrati alogenati, ampiamente distribuiti in natura e presenti anche nei pesticidi e nei detersivi. Una di queste sostanze, l'estere bromoesanoato, quando combinata con l'albumina del sangue bovino, provoca la comparsa di titoli elevati di anticorpi antimitocondriali, che hanno caratteristiche quantitative e qualitative simili a quelle degli anticorpi antimitocondriali umani. Allo stesso tempo, se osservati per 18 mesi, negli animali non si è sviluppato danno al fegato. Attualmente non è stabilito se tale immunizzazione chimica sia importante nello sviluppo della cirrosi biliare primitiva.
Risposta autoimmune
Anticorpi antimitocondriali
Gli antigeni degli anticorpi antimitocondriali sono membri della famiglia del complesso 2-ossoacido ossigenasi, compreso il complesso dell'unità E2 della piruvato deidrogenasi, il complesso 2-ossoacido deidrogenasi a catena ramificata, il complesso della chetoglutarato deidrogenasi e la proteina legante la diidrolipoamide deidrogenasi. Esiste una significativa somiglianza tra questi quattro autoantigeni, inoltre sono tutti coinvolti nella fosforilazione ossidativa e contengono acido lipoico. Nella maggior parte dei casi, gli anticorpi reagiscono con il complesso della piruvato deidrogenasi E2 (PDH-E2). Tutti gli antigeni si trovano nella matrice mitocondriale interna e catalizzano la decarbossilazione ossidativa dei chetoacidi (Fig. 2). Gli enzimi del gruppo E2 hanno una struttura comune. La parte periferica di questi enzimi è responsabile del legame reciproco dei componenti E1 ed E3, mentre la parte C-terminale, in cui si trova il sito attivo, svolge l'attività acil-transferasi.
In generale, PDK-E2 è una grande struttura multidimensionale composta da circa 60 elementi interconnessi. È più grande del ribosoma e richiede l'acido lipoico per metabolizzare il piruvato. La cirrosi biliare primitiva è l'unica malattia in cui vengono rilevate cellule T e B che reagiscono con PDC-E2. Diversi studi utilizzando oligopeptidi e proteine ​​ricombinanti hanno dimostrato che il principale epitopo a cui si legano gli anticorpi antimitocondriali è localizzato nella regione dei gruppi lipoilici. Inoltre, quando si utilizzano autoantigeni ricombinanti per scopi diagnostici, la rilevazione di anticorpi antimitocondriali consente in modo quasi inequivocabile di stabilire la diagnosi di cirrosi biliare primitiva o, come minimo, indica che una persona ha un rischio significativamente aumentato di sviluppare cirrosi biliare primaria entro i prossimi anni, 5-10 anni. Sebbene gli anticorpi antimitocondriali siano la forma predominante di autoanticorpi nella cirrosi biliare primitiva, quasi tutti i pazienti presentano livelli elevati di immunoglobuline M.
Sebbene il meccanismo di distruzione biliare rimanga poco chiaro, la specificità dei cambiamenti patologici nelle vie biliari, la presenza di infiltrazione linfocitaria nell'area dei tratti portali e la presenza di antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II sull'epitelio biliare indicano che un un intenso processo autoimmune è diretto verso l'epitelio del dotto biliare. Esistono ampie prove che la distruzione dei dotti biliari viene effettuata principalmente dai linfociti T autoreattivi.
Linfociti T antimitocondriali
I linfociti T che infiltrano il fegato nella cirrosi biliare primitiva sono specifici per PDC-E2. Inoltre, la frequenza di comparsa dei precursori dei linfociti T CD4+ autoreattivi nel fegato e nei linfonodi regionali è 100-150 volte superiore a quella nel flusso sanguigno. Anche il contenuto di linfociti T CD8+, di cellule natural killer e di linfociti B che reagiscono con PDK-E2 è maggiore nel fegato rispetto al sangue. Uno studio dettagliato della molecola PDK-E2 ha rivelato che gli aminoacidi da 163 a 176 sono un epitopo dei linfociti T. Quest'area si trova nella regione degli elementi lipoilici e nello stesso punto in cui gli autoanticorpi si legano alla molecola PDK-E2. I linfociti T autoreattivi hanno i recettori CD4, CD45RO, nonché i recettori dei linfociti T del gruppo a/b e interagiscono con HLA-DR53. Studi più dettagliati hanno dimostrato che gli amminoacidi E, D e K nelle posizioni 170, 172 e 173, rispettivamente, sono necessari affinché le cellule T autoimmuni si leghino alle molecole PDC-E2. Di particolare interesse è l'amminoacido K (lisina), poiché lega l'acido lipoico.
L'acido lipoico ha un legame disolfuro che può essere facilmente rotto; si trova sulla superficie della molecola. I linfociti T autoreattivi del sangue periferico che reagiscono con un singolo epitopo vengono rilevati solo nei pazienti con stadi iniziali della malattia, indicando che il numero di autoantigeni aumenta con il progredire della malattia. L'uso dei tetrameri di classe I del complesso maggiore di istocompatibilità ha dimostrato che i linfociti T CD8+ specifici per PDC-E2 sono 10-15 volte più comuni nel fegato rispetto al sangue. Un attento esame dell'epitopo di HLA-A*0201 ha mostrato il legame con gli aminoacidi da 165 a 174 di PDC-E2, la stessa regione a cui si legano gli autoanticorpi e i linfociti T. Questi dati indicano inoltre gli elementi lipoilici e l'acido lipoico come siti di legame critici.
Cellule dei dotti biliari e apoptosi
Il principale paradosso associato alla cirrosi biliare primitiva è che le proteine ​​mitocondriali sono presenti in tutte le cellule che hanno nuclei, mentre allo stesso tempo il processo autoimmune colpisce esclusivamente l'epitelio dei dotti biliari. A questo proposito, sono importanti le differenze nel metabolismo del PDC-E2 durante l'apoptosi nelle cellule del dotto biliare e nelle cellule di controllo. Tre fatti recentemente accertati riguardanti queste differenze sono particolarmente importanti per comprendere la cirrosi biliare primitiva. Uno di questi fatti è che lo stato della cellula, vale a dire se la regione lisina-lipoile della proteina E2 viene alterata dal glutatione durante l'apoptosi, determina la possibilità della comparsa di autoanticorpi contro PDC-E2. Il fatto successivo è che nelle cellule epiteliali il metabolismo del PDC-E2 differisce da quello delle altre cellule del corpo: durante l'apoptosi, il glutatione non si combina con la regione lisina-lipoile. Infine, specifiche modifiche della regione interna lisina-lipoile del PDK-E2 sotto l'influenza di xenobiotici hanno portato alla comparsa di reattività immunitaria nel siero dei pazienti, il che sottolinea ancora una volta l'importanza dello stato della regione lisina-lipoile. Questi dati mostrano che le cellule del dotto biliare non sono semplicemente “vittime” di un processo autoimmune. Al contrario, essi stessi causano un processo autoimmune a causa delle caratteristiche metaboliche del PDK-E2. Va anche notato che le cellule del dotto biliare sintetizzano il recettore della poliimmunoglobulina, che potrebbe essere un altro meccanismo per lo sviluppo del processo autoimmune.
Anticorpi antinucleari
Gli autoanticorpi contro gli antigeni nucleari vengono rilevati in circa il 50% dei pazienti con cirrosi biliare primitiva e spesso anche in pazienti che non hanno anticorpi antimitocondriali. Molto spesso, gli anticorpi formano un anello attorno al nucleo, così come molti punti formati da autoanticorpi contro GP210 e nucleoporina 62 nella regione dei nucleopori, così come la proteina nucleare sp100. Questa disposizione degli anticorpi è estremamente specifica per una determinata malattia.
Trattamento dei sintomi e delle complicanze
Pelle pruriginosa
La tabella 1 presenta i farmaci usati per trattare il prurito nei pazienti con cirrosi biliare primitiva.
Osteoporosi
L'osteoporosi si sviluppa in circa un terzo dei pazienti. Tuttavia, le forme gravi, che spesso portano a fratture ossee, sono ormai rare. Attualmente non esistono trattamenti per il danno osseo nella cirrosi biliare primitiva, ad eccezione del trapianto di fegato. L’osteopenia può peggiorare durante i primi sei mesi dopo il trapianto, ma la densità minerale ossea ritorna ai valori basali dopo 12 mesi e successivamente migliora. L'alendronato può aumentare la densità minerale ossea, ma non ci sono dati a supporto della sua efficacia a lungo termine. Il trattamento sostitutivo con estrogeni può ridurre la gravità dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa.
Iperlipidemia
I livelli di lipidi nel sangue possono essere significativamente elevati nei pazienti con cirrosi biliare primitiva, ma il rischio di morte per aterocirrosi non è aumentato. Nella maggior parte dei casi l’uso di farmaci per abbassare il colesterolo non è necessario, ma secondo la nostra esperienza le statine e l’ezetimibe sono abbastanza sicure.
Ipertensione portale
A differenza dei pazienti con altre malattie del fegato, in cui il sanguinamento dalle vene dilatate dell'esofago si sviluppa solitamente nelle fasi successive, nei pazienti con cirrosi biliare primitiva, tale complicanza si verifica spesso nelle fasi iniziali, prima dello sviluppo dell'ittero o della cirrosi stessa. Attualmente, lo shunt splenorenale distale è stato sostituito dalla legatura endoscopica e, se quest'ultima è inefficace, dallo shunt portosistemico intraepatico transgiugulare con stent. I pazienti possono vivere per molti anni dopo un’emorragia senza trapianto di fegato.
Trattamento della malattia di base
Acido ursodesossicolico
L'acido ursodesossicolico (ursodiolo), che è un epimero dell'acido chenodesossicolico, costituisce il 2% degli acidi biliari umani e ha attività coleretica. Ursodiol alla dose di 12-15 mg per kg di peso corporeo è l'unico farmaco approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento della cirrosi biliare primitiva (Tabella 2). Riduce i livelli sierici di bilirubina, fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, colesterolo e immunoglobulina M. Ursodiol ha ridotto significativamente la probabilità di trapianto di fegato o di morte in quattro anni, secondo lo studio, che ha riunito i risultati di tre studi controllati che hanno coinvolto un totale di 548 pazienti. Ursodiol è sicuro e ha pochi effetti collaterali. Alcuni pazienti manifestano aumento di peso, perdita di capelli e, in rari casi, diarrea e gonfiore. Ursodiol continua ad essere efficace nel trattamento per 10 anni. Rallenta la progressione della fibrosi epatica nella cirrosi biliare primaria precoce e lo sviluppo delle varici esofagee, ma è inefficace nelle fasi successive della malattia.
Ursodiol rallenta il tasso di progressione della malattia nella maggior parte dei pazienti ed è altamente efficace nel 25-30% dei pazienti. L’aspettativa di vita nei pazienti trattati con ursodiolo era simile a quella di un gruppo di età simile di persone sane osservate per 20 anni. Tuttavia, la malattia spesso progrediva, rendendo necessaria la prescrizione di ulteriori farmaci.
Colchicina e metotrexato
Questi farmaci sono utilizzati da tempo nel trattamento della cirrosi biliare primitiva, anche se il loro ruolo non è ancora del tutto chiaro. La colchicina riduce i livelli sierici di fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi in diversi studi prospettici in doppio cieco, ma è meno efficace dell'ursodiolo. Secondo due studi la colchicina riduce l'intensità del prurito cutaneo e secondo un terzo migliora il quadro istologico del fegato, mentre in un altro studio la colchicina non si è rivelata efficace. Una recente meta-analisi ha dimostrato che la colchicina riduce l’incidenza di complicanze gravi, di cirrosi e aumenta il tempo necessario al trapianto di fegato.
A basse dosi utilizzate nel trattamento della cirrosi biliare primitiva (0,25 mg per kg a settimana per via orale), il metotrexato può avere effetti immunomodulatori piuttosto che antimetabolici. Secondo alcuni studi, il metotrexato migliora i parametri biochimici e il quadro istologico del fegato quando combinato con l'ursodiolo in pazienti con inefficacia di quest'ultimo. L'uso del metotrexato ha portato ad una remissione stabile in alcuni pazienti con cirrosi biliare primitiva precirrotica. Allo stesso tempo, in altri studi, l'uso del metotrexato in monoterapia, così come in combinazione con ursodiolo, non si è rivelato efficace. Inoltre, secondo uno studio decennale pubblicato nel 2004, la sopravvivenza dei pazienti trattati con metotrexato e ursodiolo era la stessa di quelli trattati con colchicina e ursodiolo ed era coerente con la prognosi basata sul modello Mayo. In un terzo dei pazienti dopo 10 anni di trattamento, il numero di sintomi di cirrosi biliare primitiva era piccolo. Nessuno dei pazienti che si trovavano nella fase precirrotica prima del trattamento ha sviluppato cirrosi. Il metotrexato può causare polmonite interstiziale, simile a quella osservata nei pazienti con artrite reumatoide.
Altri farmaci
Budesonide migliora i parametri biochimici e riduce la gravità dei cambiamenti morfologici se usata in combinazione con ursodiolo, ma può aggravare l'osteopenia. Il prednisolone è inefficace e aumenta l’incidenza dell’osteoporosi. La silimarina, il componente attivo del cardo marino, è inefficace. Il bezafibrato (un derivato fibrato usato per trattare l'ipercolesterolemia) ha migliorato i parametri biochimici e il tamoxifene ha ridotto i livelli di fosfatasi alcalina in due donne che lo assumevano dopo un intervento chirurgico per cancro al seno. Sulindac ha migliorato i parametri biochimici se combinato con ursodiolo. Altri farmaci che si sono rivelati inefficaci o tossici includono clorambucile, penicillamina, azatioprina, ciclosporina, malotilato, talidomide e micofenolato mofetile.
Trapianto di fegato
Il trapianto di fegato può prolungare significativamente la vita dei pazienti affetti da cirrosi biliare ed è l’unico trattamento efficace per i pazienti con insufficienza epatica. I tassi di sopravvivenza sono rispettivamente del 92 e dell'85% dopo uno e cinque anni. Nella maggior parte dei pazienti non vi sono segni di danno epatico dopo l’intervento chirurgico, ma rimangono anticorpi antimitocondriali. La cirrosi biliare primitiva recidiva entro 3 anni nel 15% dei pazienti ed entro 10 anni nel 30%.
Discussione del trattamento
Il trattamento ottimale per la cirrosi biliare primitiva non è ancora chiaro. L'approccio a ciascun paziente deve essere individuale. Il trattamento inizia con ursodiolo. La colchicina viene aggiunta se l'efficacia del trattamento con ursodiolo per un anno è insufficiente. Se anche la combinazione di ursodiolo e colchicina non è sufficientemente efficace per il trattamento nel corso di un anno, viene aggiunto il metotrexato. Il trattamento è considerato efficace quando il prurito scompare, il livello di fosfatasi alcalina diminuisce a valori superiori alla norma non più del 50% e anche quando il quadro istologico secondo la biopsia epatica migliora. Smetti di prendere il metotrexato se non ha alcun effetto entro un anno. L'effetto positivo più probabile derivante dall'assunzione di colchicina e metotrexato è nei pazienti con un aumento dei livelli di fosfatasi alcalina di cinque o più volte rispetto alla normale e intensa infiammazione portale e periportale.
Indicazioni per la ricerca futura
La mancanza di un modello animale di cirrosi biliare primitiva rappresenta un ostacolo allo studio di questa malattia. Gli studi sugli esseri umani hanno cercato di spiegare il fatto che gli anticorpi contro gli antigeni mitocondriali comuni colpiscono solo l’epitelio del dotto biliare. Gli studi hanno dimostrato che la modifica post-traduzionale di PDK-E2 porta ad una ridotta percezione di questa proteina da parte del sistema immunitario. È possibile, ad esempio, che l’interruzione del metabolismo della lisina lipoato in questi antigeni mitocondriali sia il meccanismo più importante che porta allo sviluppo di una reazione autoimmune. È anche probabile che questa reazione coinvolga ulteriormente l'epitelio biliare a causa delle proprietà biochimiche uniche dei dotti biliari, inclusa la presenza del recettore della poliimmunoglobulina sulle cellule epiteliali e le caratteristiche della loro apoptosi.

Abstract preparato da V.V. Iremashvili basato sull'articolo di Kaplan M.M., Gershwin M.E. "Cirrosi biliare primitiva", New England Journal of Medicine 2005;
NO. 353: pp.1261-1273.

Letteratura
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– un processo distruttivo-infiammatorio cronico progressivo di origine autoimmune che colpisce le vie biliari intraepatiche e porta allo sviluppo di colestasi e cirrosi. La cirrosi biliare primitiva del fegato si manifesta con debolezza, prurito, dolore nell'ipocondrio destro, epatomegalia, xantelasma e ittero. La diagnostica comprende uno studio del livello degli enzimi epatici, del colesterolo, degli anticorpi antimitocondriali (AMA), IgM, IgG e uno studio morfologico della biopsia epatica. Il trattamento della cirrosi biliare primitiva richiede una terapia immunosoppressiva, antinfiammatoria, antifibrotica e la somministrazione di acidi biliari.

informazioni generali

Nello sviluppo della cirrosi biliare primitiva non si può escludere il ruolo scatenante di agenti batterici e fattori ormonali che avviano le reazioni immunitarie.

Stadi della cirrosi biliare primitiva del fegato

In base ai cambiamenti istologici che si verificano, si distinguono 4 stadi della cirrosi biliare primaria: duttale (stadio della colangite distruttiva cronica non purulenta), duttulare (stadio di proliferazione dei dotti intraepatici e fibrosi periduttale), stadio della fibrosi stromale e stadio della cirrosi .

Lo stadio duttale della cirrosi biliare primitiva si manifesta con sintomi di infiammazione e distruzione dei dotti biliari interlobulari e settali. Il quadro microscopico è caratterizzato dall'espansione dei tratti portali, dalla loro infiltrazione con linfociti, macrofagi ed eosinofili. La lesione è limitata ai tratti portali e non si estende al parenchima; Non ci sono segni di colestasi.

Nello stadio duttulare, corrispondente alla proliferazione dei colangioli e della fibrosi periduttale, si osserva una diffusione dell'infiltrazione linfoplasmocitaria nel parenchima circostante e una diminuzione del numero di dotti intraepatici funzionanti.

Nello stadio della fibrosi stromale, sullo sfondo dell'infiammazione e dell'infiltrazione del parenchima epatico, si nota la comparsa di filamenti di tessuto connettivo che collegano i tratti portali, la progressiva riduzione dei dotti biliari e un aumento della colestasi. Si verifica la necrosi degli epatociti e aumenta la fibrosi nei tratti portali.

Nella quarta fase si sviluppa un quadro morfologico dettagliato della cirrosi epatica.

Sintomi della cirrosi biliare primitiva del fegato

Il decorso della cirrosi biliare primitiva può essere asintomatico, lento e rapidamente progressivo. Nei casi asintomatici, la malattia viene rilevata sulla base di cambiamenti nei parametri di laboratorio: aumento dell'attività della fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di colesterolo e rilevamento dell'AMA.

La manifestazione clinica più tipica della cirrosi biliare primitiva è il prurito cutaneo, che precede la comparsa della colorazione itterica della sclera e della pelle. Il prurito della pelle può persistere per diversi mesi o anni, quindi spesso i pazienti vengono trattati senza successo da un dermatologo per tutto questo tempo. Il prurito fastidioso porta a graffi multipli della pelle della schiena, delle braccia e delle gambe. L'ittero di solito si sviluppa da 6 mesi a 1,5 anni dopo la comparsa del prurito cutaneo. I pazienti con cirrosi biliare primitiva avvertono dolore nell'ipocondrio destro ed epatomegalia (la milza molto spesso non è ingrandita).

L'ipercolesterolemia porta abbastanza presto alla comparsa di xantomi e xantelasmi sulla pelle. Le manifestazioni cutanee della cirrosi biliare primitiva comprendono anche vene varicose, palme del "fegato" ed eritema palmare. A volte si sviluppano cheratocongiuntivite, artralgia, mialgia, parestesia delle estremità, polineuropatia periferica e cambiamenti nella forma delle dita come "bacchette".

Nello stadio avanzato della cirrosi biliare primaria del fegato compaiono febbricola, aumento dell'ittero, deterioramento della salute e esaurimento. La colestasi progressiva provoca disturbi dispeptici: diarrea, steatorrea. Le complicanze della cirrosi biliare primitiva possono includere colelitiasi, ulcere duodenali e colangiocarcinoma.

Nella fase tardiva si sviluppano osteoporosi, osteomalacia, fratture patologiche, sindrome emorragica e varici esofagee. La morte dei pazienti avviene per insufficienza epatica, che può essere provocata da ipertensione portale, sanguinamento gastrointestinale e asistoma.

Diagnosi di cirrosi biliare primitiva del fegato

I criteri diagnostici precoci per la cirrosi biliare primitiva sono i cambiamenti nei parametri biochimici del sangue. Quando si studiano i test epatici, si nota un aumento dell'attività della fosfatasi alcalina, dei livelli di bilirubina, delle aminotransferasi e un aumento della concentrazione degli acidi biliari. Caratterizzato da un aumento del contenuto di rame e una diminuzione dei livelli di ferro nel siero del sangue. Già nelle fasi iniziali viene determinata l'iperlipidemia: un aumento del livello di colesterolo, fosfolipidi, b-lipoproteine. Di decisiva importanza è il rilevamento di un titolo di anticorpi antimitocondriali superiore a 1:40, un aumento del livello di IgM e IgG.

Secondo l'ecografia del fegato e la risonanza magnetica del fegato, i dotti biliari extraepatici non risultano modificati. Per confermare la cirrosi biliare primitiva è indicata la biopsia epatica con esame morfologico del campione bioptico.

La cirrosi biliare primitiva del fegato si differenzia dalle malattie che si manifestano con ostruzione delle vie epetobiliari e colestasi: stenosi, tumori epatici, calcoli, colangite sclerosante, epatite autoimmune, carcinoma dei dotti intraepatici, epatite virale cronica C, ecc. In alcuni casi, ai fini della diagnosi differenziale si ricorre all'ecografia delle vie biliari, all'epatobiliscintigrafia, alla colangiografia transepatica percutanea, alla colangiografia retrograda.

Trattamento della cirrosi biliare primitiva del fegato

La terapia per la cirrosi biliare primitiva comprende la somministrazione di farmaci immunosoppressori, antinfiammatori, antifibrotici e acidi biliari. La dieta per la cirrosi biliare primitiva del fegato richiede un apporto proteico sufficiente, il mantenimento del contenuto calorico richiesto del cibo e la limitazione dei grassi.

I farmaci per la terapia patogenetica comprendono glucocorticosteroidi (budesonide), citostatici (metotrexato), colchicina, ciclosporina A, acido ursodesossicolico. L'uso a lungo termine e complesso di farmaci può migliorare i parametri biochimici del sangue, rallentare la progressione dei cambiamenti morfologici, lo sviluppo dell'ipertensione portale e della cirrosi.

La terapia sintomatica della cirrosi biliare primitiva prevede misure volte a ridurre il prurito cutaneo (UVR, sedativi), la perdita ossea (vitamina D, integratori di calcio), ecc. Per le forme di cirrosi biliare primitiva refrattarie alla terapia primaria è indicato il trapianto di fegato il più precocemente possibile. .

Prognosi della cirrosi biliare primitiva del fegato

Con la cirrosi biliare primitiva asintomatica, l'aspettativa di vita è di 15-20 anni o più. La prognosi per i pazienti con manifestazioni cliniche è molto peggiore: la morte per insufficienza epatica avviene entro circa 7-8 anni. Lo sviluppo di ascite, vene varicose dell'esofago, osteomalacia e sindrome emorragica aggrava significativamente il decorso della cirrosi biliare primaria.

Dopo il trapianto di fegato, la probabilità di recidiva della cirrosi biliare primitiva raggiunge il 15-30%.