Лекарства от вич инфекции с диданозин, инструкция по применению препаратов. Лекарственный справочник гэотар

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика

Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, синтетический аналог деоксиаденозина (пуринового нуклеозида). Активен в отношении ВИЧ. После проникновения диданозина в клетку, метаболизируется клеточными ферментами до активного метаболита - дидеоксиаденозина трифосфата, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ. Под действием диданозина увеличивается число клеток с CD4 + -рецепторами, что считается подтверждением противовирусного действия. Одновременно нормализуются показатели периферической крови и содержание вирусного белка (антигена P24) в крови.

Фармакокинетика

Диданозин быстро разрушается при кислых значениях рН. Поэтому все лекарственные формы для приема внутрь содержат буферные вещества, которые повышают рН желудочного сока и тем самым уменьшают распад диданозина и усиливают его всасывание. C max в плазме достигается через 0.5-1 ч. Проникает через ГЭБ. V d составляет 0.7-1 л/кг. T 1/2 составляет 1.5 ч. Выводится с мочой.

Показания к применению:

Лечение СПИД с выраженными клиническими проявлениями инфекций при неэффективности или непереносимости зидовудина.

Относится к болезням:

• Инфекции

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к диданозину.

Способ применения и дозы:

При приеме внутрь в зависимости от лекарственной формы разовая доза для взрослых при массе тела 60 кг и более составляет 200-250 мг, при массе тела менее 60 кг - 125-167 мг. Кратность приема - 2 раза/сут.

У детей применяют в дозе 240 мг/м 2 . Интервал между приемами должен составлять 12 ч. Диданозин следует принимать натощак.

Побочное действие:

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, диарея, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ и амилазы в плазме крови, гепатит.

Со стороны ЦНС: периферическая невропатия, головная боль, судороги, общая слабость, головокружение, бессонница.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Прочие: повышение концентрации мочевой кислоты. При применении диданозина у детей отмечались также депигментация сетчатки, сахарный и несахарный диабет.

Применение при беременности и кормлении грудью:

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения диданозина при беременности у человека не проводилось. Применение при беременности возможно только при наличии четких показаний и в случаях, когда потенциальная польза терапии для матери превышает имеющийся риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диданозин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

При одновременном применении с хлорамфениколом, цисплатином, этамбутолом, этионамидом, гидралазином, изониазидом, метронидазолом, ставудином, зальцитабином, винкристином возможно развитие периферической невропатии.

При одновременном применении диданозина с ганцикловиром повышается риск развития миелодепрессии.

Особые указания и меры предосторожности:

В настоящее время отсутствуют результаты контролируемых исследований влияния диданозина при ВИЧ-инфекции. Проводятся клинические испытания для оценки его эффективности и оптимизации режима дозирования.

С осторожностью применяют диданозин при указании в анамнезе на панкреатит.

При лечении следует регулярно контролировать уровень амилазы, трансаминаз, билирубина, картину периферической крови, показатели функции почек, содержание T-лимфоцитов.

При применении диданозина мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Применение в детском возрасте

Детям необходимо проводить периодическое офтальмологическое исследование.

Диданозин
Инструкция по медицинскому применению - РУ № ЛП-001982

Дата последнего изменения: 22.03.2017

Лекарственная форма

Капсулы кишечнорастворимые

Состав

Одна капсула содержит:

действующее вещество: диданозин 250 мг или 400 мг; вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия 10 мг/ 16 мг, карбоксиметилцеллюлоза натрия 2,5 мг/ 4 мг, натрия лаурилсульфат 1,25 мг/ 2 мг, тальк 9,33 мг/ 14,93 мг, кремния диоксид коллоидный 0,8 мг/ 1,28 мг, гипромеллоза 12,5 мг/ 20 мг;

состав оболочки пеллет: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер 62,93 мг/ 100,69 мг (в виде 30 % водной дисперсии 233,073 мг/ 372,913 мг), диэтилфталат 9,44 мг/15,1 мг;

состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171) 3,4997 %, вода 14-15 %, желатин до 100 %;

состав чернил: шеллак 24-27 %, этанол 23-26 % (удаляется в процессе производства), изопропанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), бутанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), пропиленгликоль 3-7 %, аммиак водный 1-2 %, краситель железа оксид черный (Е172) 24-28 %, калия гидроксид 0,05-0,1 %, вода 15-18 %.

Описание лекарственной формы

Дозировка 250 мг: Твердые желатиновые капсулы. Размер капсулы - № 0. Цвет капсулы: корпус и крышечка белого цвета. На корпусе имеется надпись черными чернилами “10”; на крышечке имеется надпись черными чернилами “ D ”.

Дозировка 400 мг: Твердые желатиновые капсулы. Размер капсулы - № 00. Цвет капсулы: корпус и крышечка белого цвета. На корпусе имеется надпись черными чернилами “09”; на крышечке имеется надпись черными чернилами “ D ”.

Содержимое капсулы - пеллеты белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Противовирусное (ВИЧ) средство

Фармакодинамика

Диданозин (2",3"-дидезоксиинозин или ddl) - синтетический аналог нуклеозида дезоксиаденозина, ингибирует обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Доказано, что диданозин подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro .

После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит - дидезоксиаденозин-5"-трифосфат (ddAT Ф).

Активный метаболит ddAT Ф подавляет активность обратной транекриптазы ВИЧ-1 за счет конкуренции с дезоксиаденозин-5"-трифосфатом (d АТФ) за связывание с активными участками фермента. Связываясь с активным участком фермента, ddAT Ф препятствует росту цепи и, тем самым, подавляет репликацию вируса.

Фармакокинетика

• всасывание. После приема внутрь диданозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (С max) дозозависима при приеме в виде капсул дозировкой до 400 мг и отмечается через 30-90 минут. Биодоступность составляет около 42%.

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии составляет в среднем 2,60 мг*ч/л для взрослых пациентов и детей. При применении капсул с жирной пищей значения С max и AUC уменьшается на 46% и 19% соответственно.

• распределение. Кажущийся объем распределения - в среднем около 300 л для взрослых и 100 л - для детей. Связывание с белками плазмы крови - не более 5%.
• метаболизм. Метаболизм диданозина у человека не изучен. По данным исследований на животных предполагается, что у человека он происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов.
• выведение. После перорального приема период полувыведения (Т ½) диданозина составляет в среднем 1,2 часа; в моче обнаруживается приблизительно 20% принятой дозы. Клиренс составляет примерно 175 л/ч для взрослых и 90 л/ч для детей.

Почечный клиренс составляет 50% от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с клубочковой фильтрацией.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

После перорального приема период полувыведения (Т ½) увеличивается в среднем от 1,4 часа у пациентов с нормальной функцией почек до 4,1 часа у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа через 3-4 часа концентрация диданозина составляет 0,6-7,4 % от введенной дозы. Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

Средние значения С max и AUC у пациентов с нарушениями функции печени были несколько выше (13% и 19%, соответственно), чем у здоровых пациентов, однако коррекция доз для данной категории пациентов не требуется, так как разброс индивидуальных показателей у пациентов с нарушениями функции печени и без них был одинаковым.

Фармакокинетика у детей и подростков

Во время изучения фармакокинетики у детей в возрасте от 1 года до 17 лет всасываемость диданозина изменялась в широком диапазоне. Несмотря на это, значения С max и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при пероральном приеме препарата составляла приблизительно 36% после приема первой дозы и 47% в равновесном состоянии.

Период полувыведения (Т ½) составляет в среднем около 0,8 часов. После первой пероральной дозы концентрация диданозина в моче составляла 18% и 21% в стационарном состоянии. Почечный клиренс - около 243 мл/м 2 /мин, что составило 46% от общего клиренса из организма. Как и у взрослых, у детей наблюдалась активная канальцевая секреция. При пероральном приеме препарата в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдается.

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к диданозину и/или любому другому компоненту препарата, период грудного вскармливания, детский возраст до 6 лет.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов в повышенным риском развития панкреатита или с панкреатитом в анамнезе; у пациентов с факторами риска развития молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами); при прогрессирующей ВИЧ-инфекции; у пациентов с периферической нейропатией в анамнезе; у пациентов, принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии); у пожилых пациентов; при лечении пациентов с нарушенной функцией почек нескорректированными дозами препарата; у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной осторожностью следует применять диданозин у пациентов с нарушенной функцией печени из-за риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения препарата при беременности не проводились, поэтому неизвестно, оказывает ли диданозин вредное воздействие на плод и на репродуктивную функцию. Сообщалось о случаях возникновения молочнокислого ацидоза у беременных женщин, принимавших диданозин в комбинации со ставудином. Поэтому применение диданозина во время беременности возможно только при наличии строгих показаний и только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

На время лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь. Капсулу следует проглатывать целиком, не разжевывая, натощак, за 2 часа до или через 2 часа после приема пищи, запивая большим количеством воды.

Капсулу не следует открывать, так как это может уменьшить всасывание диданозина.

Принимают по 1 капсуле 1 раз в сутки или 2 раза в сутки.

• при массе тела e60 кг - 400 мг/сут;
• при массе тела от 25 до 60 кг - 250 мг/сут.

Пациентам с нарушенной функцией почек при клиренсе креатинина

e60 кг - 400 мг, для пациентов с массой тела от 25 до 60 кг - 250 мг. Пациентам с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин следует применять препарат в соответствующей лекарственной форме и дозировке. Пациенты, находящиеся на диализе, должны принимать суточную дозу препарата после диализа. Необходимости в дополнительной дозе диданозина после диализа нет.

Дети с нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по коррекции дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

Для пожилых пациентов необходим тщательный подбор дозы из-за возможного снижения функции почек. Необходимо проводить контроль функции почек и соответственно коррекцию дозы препарата.

Нейропатия. При появлении признаков периферической нейропатии следует приостановить терапию диданозином до их исчезновения. В дальнейшем пациент может принимать пониженную дозу препарата.

Пациентам с нарушенной функцией печени снижение дозы не требуется. Во время лечения препаратом необходимо исследовать активность ферментов печени. При клинически значимом превышении активности ферментов печени необходимо приостановить лечение препаратом. При быстро повышающейся активности аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка лечения любыми нуклеозидными аналогами.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, диспепсия, гепатит, панкреатит, тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, печеночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, молочнокислый ацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, снижение аппетита, диспепсия, метеоризм, диарея, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит, липодистрофия, липоатрофия.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, парестезии, боль в стопах и кистях, головная боль, тревожность, бессонница, эпилептические припадки.

Со стороны органов чувств: сухость глаз, депигментация сетчатки, неврит зрительного нерва.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миопатия, миалгия (с повышением или без повышения активности креатинфосфокиназы), рабдомиолиз.

Со стороны органов кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение активности амилазы и липазы, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гипо- и гипергликемия.

Прочие: кожная сыпь, зуд, анафилактоидные/аллергические реакции, озноб/лихорадка, острая почечная недостаточность, сахарный диабет, алопеция, астения, усталость.

Передозировка

Симптомы: панкреатит, периферическая нейропатия, диарея, гиперурикемия, нарушение функции печени.

Лечение: симптоматическое. Специфический антидот отсутствует. Необходим контроль за основными жизненно важными функциями организма.

Диданозин не удаляется из организма перитонеальным диализом и очень мало гемодиализом. Во время проведения сеансов гемодиализа продолжительностью 3-4 часа удаляется приблизительно 20-35% диданозина от общей концентрации диданозина, циркулирующей в крови к началу проведения гемодиализа.

Взаимодействие

При применении диданозина в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью (например, со ставудином) риск развития описанных побочных эффектов значительно возрастает.

Метадон. При применении диданозина у пациентов с опиоидной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном наблюдается уменьшение значения AUC диданозина на 57 %. При одновременном применении препаратов дозу диданозина следует повышать.

Тенофовир. При совместном применении наблюдается снижение концентрации диданозина в плазме крови, поэтому дозу препарата необходимо корректировать.

Делавирдин или индинавир следует принимать за 1 час до приема таблеток или порошка диданозина. В присутствии диданозина значение AUC делавирдина или индинавира значительно возрастает. Лекарственного взаимодействия между индинавиром и диданозином в капсулах не выявлено. В специальных исследованиях многократного применения дозы препарата одновременно с препаратами дапсон, невирапин, рифабутин, фоскарнет, ритонавир, ставудин и зидовудин и однократного применения дозы препарата одновременно с препаратами лоперамид, метоклопрамид, ранитидин, сульфаметоксазол, триметоприм лекарственных взаимодействий не выявлено.

Кетоконазол или итраконазол, на всасываемость которых при приеме внутрь влияет кислотность желудочного сока, следует принимать за 2 часа до приема таблеток или порошка диданозина. Капсулы диданозина не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия этих препаратов отсутствует.

При приеме диданозина (порошок) за 2 часа до приема ганцикловира или одновременно с ним показатель AUC в равновесном состоянии диданозина увеличивается в среднем до 111 %. Незначительное уменьшение AUC в равновесном состоянии (21%) ганцикловира отмечалось в тех случаях, когда пациенты принимали диданозин за 2 часа до ганцикловира. Изменений почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов не наблюдалось. Неизвестно, связаны ли эти изменения с изменениями безопасности применения диданозина или эффективности применения ганцикловира. Нет данных, подтверждающих усиление диданозином миелосупрессивных эффектов ганцикловира.

Рибавирин может увеличивать содержание внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической нейропатии и системной гиперлактатемии/молочнокислого ацидоза. Совместного применения диданозина и рибавирина следует избегать, если потенциальная польза применения не перевешивает риск возникновения побочных эффектов.

Менее 5% диданозина находится в связанном состоянии с белками плазмы крови, указывая на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Особые указания

Связь между чувствительностью ВИЧ к диданозину in vitro и клиническим ответом на лечение не установлена. Результаты определения чувствительности in vitro варьируют в широком диапазоне. Установлена положительная корреляция in vivo между результатами измерений вирусной активности (например, определение методом полимеразной цепной реакции РНК ВИЧ) и клиническим прогрессированием заболевания.

При одновременном применении препарата с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.

При одновременном применении пентамидина внутривенно или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.

Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые его нарушения, такие как изменение восприятия цвета или расплывчатое видение предметов. Детям и взрослым следует проводить обследование сетчатки глаза каждые 6 месяцев или при появлении каких-либо изменений зрения.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром может наблюдаться в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci . Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения препарата. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у пациентов на разных этапах лечения и не зависеть от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей коррекции дозы препарата, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ- инфекцией.

При появлении симптомов панкреатита лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.

Молочнокислый ацидоз/ тяжелая форма стеатоза с гепатомегапией, в том числе с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдается у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин риск развития молочнокислого ацидоза с летальным исходом возрастает при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами. В связи с этим применять комбинацию этих препаратов у беременных можно с крайней осторожностью.

При появлении клинически подтвержденных симптомов гепатоксичности или молочнокислого ацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности «печеночных» трансаминаз), лечение препаратом следует приостановить. При значительном повышении активности «печеночных ферментов» и билирубина (повышение 3-4 степени: в 5 раз выше нормы для «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы; в 2 раза выше нормы для липазы; в 2,6 раз выше нормы для билирубина) лечение следует прекратить.

В постмаркетинговых исследованиях были отмечены случаи портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Не связанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Общие признаки развития портальной гипертензии включали: повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия.

Пациенты, принимающие диданозин, должны регулярно обследоваться на наличие ранних признаков портальной гипертензии (например, тромбоцитопения и спленомегалия) во время плановых визитов к врачу. Соответствующие лабораторные исследования, включающие исследование активности ферментов печени, концентрации билирубина, альбумина в плазме крови, развернутый анализ крови, международное нормализованное отношение (МНО) и ультрасонография, должны быть назначены таким пациентам.

Прием препарата должен быть прекращен при появлении у пациентов признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени.

Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. На ранних стадиях заболевания эти явления встречаются реже. Есть информация, что течение периферической нейропатии может быть отягощено при совместном приеме антиретровирусных препаратов, включая диданозин, ставудин, и гидроксикарбамид. При появлении признаков периферической нейропатии следует приостановить терапию диданозином до их исчезновения. После исчезновения указанных симптомов пациент может принимать пониженную дозу препарата.

Диданозин быстро разрушается в кислом содержимом желудка. Диданозин в виде гранул находится в капсулах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, вследствие чего всасываемость диданозина в кишечнике повышается.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы кишечнорастворимые 250 мг, 400 мг. По 30 капсул в полиэтиленовых флаконах белого цвета, укупоренных навинчивающейся полипропиленовой крышкой с защитой от вскрытия детьми, заполненных ватой и запаянных алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит пакетик с силикагелем. По 1 флакону по 30 капсул вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 500 капсул в полиэтиленовых флаконах белого цвета, укупоренных навинчивающейся полипропиленовой крышкой с защитой от детей, заполненных ватой и запаянных алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит пакетик с силикагелем. Каждый флакон снабжен инструкцией по применению.

По 5 или 10 капсул в блистер из А1/А1 фольги. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Диданозин - инструкция по медицинскому применению - РУ №

Действующее вещество
Диданозин

Лекарственная форма:
Капсулы кишечнорастворимые.

Состав:
Одна капсула содержит:
действующее вещество: диданозин 250 мг или 400 мг;
вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия 10 мг/ 16 мг,
карбоксиметилцеллюлоза натрия 2,5 мг/ 4 мг, натрия лаурилсульфат 1,25 мг/2 мг, тальк 9,33 мг/ 14,93 мг, кремния диоксид коллоидный 0,8 мг/ 1,28 мг, гипромеллоза 12,5 мг/ 20 мг;
состав оболочки пеллет: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер 62,93 мг/ 100,69 мг (в виде 30 % водной дисперсии 233,073 мг/ 372,913 мг), диэтилфталат 9,44 мг/15,1 мг;
состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171) 3,4997 %, вода 14-15 %, желатин до 100 %;
состав чернил: шеллак 24-27 %, этанол 23-26 % (удаляется в процессе производства), изопропанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), бутанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), пропиленгликоль 3-7 %, аммиак водный 1-2 %, краситель железа оксид черный (Е172) 24-28 %, калия гидроксид 0,05-0,1 %, вода 15-18 %.

Описание:
Дозировка 250 мг: Твердые желатиновые капсулы. Размер капсулы - № 0. Цвет капсулы: корпус и крышечка белого цвета. На корпусе имеется надпись черными чернилами "10"; на крышечке имеется надпись черными чернилами "D".

Дозировка 400 мг: Твердые желатиновые капсулы. Размер капсулы - № 00. Цвет капсулы: корпус и крышечка белого цвета. На корпусе имеется надпись черными чернилами "09"; на крышечке имеется надпись черными чернилами "D".
Содержимое капсулы - пеллеты белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:
Противовирусное (ВИЧ) средство.

МКБ-10:
I.B20-B24.B23.8 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других уточненных состояний

АТХ:
J.05.A.F.02 Диданозин

Фармакодинамика:
Диданозин (2",3"-дидезоксиинозин или ddI) -синтетический аналог нуклеозида дезоксиаденозина, ингибирует обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Доказано, что диданозин подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro.
После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит - дидезоксиаденозин-5-трифосфат (ddATФ).
Активный метаболит ddATФ подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ-1 за счет конкуренции с дезоксиаденозин-5"-трифосфатом (dАТФ) за связывание с активными участками фермента. Связываясь с активным участком фермента, ddATФ препятствует росту цепи и, тем самым, подавляет репликацию вируса.

Фармакокинетика:
- всасывание. После приема внутрь диданозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) дозозависима при приеме в виде капсул дозировкой до 400 мг и отмечается через 30-90 минут. Биодоступность составляет около 42 %.
Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) в равновесном состоянии составляет в среднем 2,60 мгхч/л для взрослых пациентов и детей. При применении капсул с жирной пищей значения Сmах и AUC уменьшается на 46 % и 19 % соответственно.
- распределение. Кажущийся объем распределения - в среднем около 300 л для взрослых и 100 л - для детей. Связывание с белками плазмы крови - не более 5 %.
- метаболизм. Метаболизм диданозина у человека не изучен. По данным исследований на животных предполагается, что у человека он происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов.
- выведение. После перорального приема период полувыведения (Т1/2) диданозина составляет в среднем 1,2 часа; в моче обнаруживается приблизительно 20 % принятой дозы. Клиренс составляет примерно 175 л/ч для взрослых и 90 л/ч для детей.
Почечный клиренс составляет 50 % от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с клубочковой фильтрацией.
Фармакокинетика при нарушении функции почек
После перорального приема период полувыведения (T1/2) увеличивается в среднем от 1,4 часа у пациентов с нормальной функцией почек до 4,1 часа у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа через 3-4 часа концентрация диданозина составляет 0,6-7,4 % от введенной дозы. Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина.
Фармакокинетика при нарушении функции печени
Средние значения Сmах и AUC у пациентов с нарушениями функции печени были несколько выше (13 % и 19 %, соответственно), чем у здоровых пациентов, однако коррекция доз для данной категории пациентов не требуется, так как разброс индивидуальных показателей у пациентов с нарушениями функции печени и без них был одинаковым.
Фармакокинетика у детей и подростков
Во время изучения фармакокинетики у детей в возрасте от 1 года до 17 лет всасываемость диданозина изменялась в широком диапазоне. Несмотря на это, значения Сmах и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при пероральном приеме препарата составляла приблизительно 36 % после приема первой дозы и 47 % в равновесном состоянии.
Период полувыведения (Т1/2) составляет в среднем около 0,8 часов. После первой пероральной дозы концентрация диданозина в моче составляла 18 % и 21 % в стационарном состоянии. Почечный клиренс - около 243 мл/м2/мин, что составило 46 % от общего клиренса из организма. Как и у взрослых, у детей наблюдалась активная канальцевая секреция. При пероральном приеме препарата в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдается.

Показания:
Лечение ВИЧ-1 инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к диданозину и/или любому другому компоненту препарата, период грудного вскармливания, детский возраст до 6 лет.
С осторожностью:
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов в повышенным риском развития панкреатита или с панкреатитом в анамнезе; у пациентов с факторами риска развития молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами); при прогрессирующей ВИЧ-инфекции; у пациентов с периферической нейропатией в анамнезе; у пациентов, принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии); у пожилых пациентов; при лечении пациентов с нарушенной функцией почек нескорректированными дозами препарата; у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной осторожностью следует применять диданозин у пациентов с нарушенной функцией печени из-за риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом.

Беременность и лактация:
Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения препарата при беременности не проводились, поэтому неизвестно, оказывает ли диданозин вредное воздействие на плод и на репродуктивную функцию. Сообщалось о случаях возникновения молочнокислого ацидоза у беременных женщин, принимавших диданозин в комбинации со ставудином. Поэтому применение диданозина во время беременности возможно только при наличии строгих показаний и только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. На время лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы:
Внутрь. Капсулу следует проглатывать целиком, не разжевывая, натощак, за 2 часа до или через 2 часа после приема пищи, запивая большим количеством воды.
Капсулу не следует открывать, так как это может уменьшить всасывание диданозина.
Принимают по 1 капсуле 1 раз в сутки или 2 раза в сутки.
Взрослые и дети с массой тела от 25 кг: рекомендуемая суточная доза
зависит от массы тела:
- при массе тела > 60 кг - 400 мг/сут;
- при массе тела от 25 до 60 кг - 250 мг/сут.
Пациентам с нарушенной функцией почек при клиренсе креатинина
> 60 мл/мин рекомендуемая суточная доза для пациентов с массой тела
> 60 кг - 400 мг, для пациентов с массой тела от 25 до 60 кг - 250 мг. Пациентам с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин следует применять препарат в соответствующей лекарственной форме и дозировке. Пациенты, находящиеся на диализе, должны принимать суточную дозу препарата после диализа. Необходимости в дополнительной дозе диданозина после диализа нет.
Дети с нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по коррекции дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.
Для пожилых пациентов необходим тщательный подбор дозы из-за возможного снижения функции почек. Необходимо проводить контроль функции почек и соответственно коррекцию дозы препарата.
Нейропатия. При появлении признаков периферической нейропатии следует приостановить терапию диданозином до их исчезновения. В дальнейшем пациент может принимать пониженную дозу препарата.
Пациентам с нарушенной функцией печени снижение дозы не требуется. Во время лечения препаратом необходимо исследовать активность ферментов печени. При клинически значимом превышении активности ферментов печени необходимо приостановить лечение препаратом. При быстро повышающейся активности аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка лечения любыми нуклеозидными аналогами.

Побочные эффекты:
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, диспепсия, гепатит, панкреатит, тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, печеночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, молочнокислый ацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, снижение аппетита, диспепсия, метеоризм, диарея, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит, липодистрофия, липоатрофия.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, парестезии, боль в стопах и кистях, головная боль, тревожность, бессонница, эпилептические припадки.
Со стороны органов чувств: сухость глаз, депигментация сетчатки, неврит зрительного нерва.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миопатия, миалгия (с повышением или без повышения активности креатинфосфокиназы), рабдомиолиз.
Со стороны органов кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.
Лабораторные показатели: гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение активности амилазы и липазы, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гипо- и гипергликемия.
Прочие: кожная сыпь, зуд, анафилактоидные/аллергические реакции, озноб/лихорадка, острая почечная недостаточность, сахарный диабет, алопеция, астения, усталость.

Передозировка:
Симптомы: панкреатит, периферическая нейропатия, диарея, гиперурикемия, нарушение функции печени.
Лечение: симптоматическое. Специфический антидот отсутствует. Необходим контроль за основными жизненно важными функциями организма.
Диданозин не удаляется из организма перитонеальным диализом и очень мало гемодиализом. Во время проведения сеансов гемодиализа продолжительностью 3-4 часа удаляется приблизительно 20-35 % диданозина от общей концентрации диданозина, циркулирующей в крови к началу проведения гемодиализа.

Взаимодействие:
При применении диданозина в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью (например, со ставудином) риск развития описанных побочных эффектов значительно возрастает.
Аллопуринол не рекомендуется применять одновременно с диданозином. Риск развития панкреатита возрастает пропорционально увеличению концентрации препарата.
Метадон. При применении диданозина у пациентов с опиодной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном наблюдается уменьшение значения AUC диданозина на 57 %. При одновременном применении препаратов дозу диданозина следует повышать.
Тенофовир. При совместном применении наблюдается снижение концентрации диданозина в плазме крови, поэтому дозу препарата необходимо корректировать.
Делавирдин или индинавир следует принимать за 1 час до приема таблеток или порошка диданозина. В присутствии диданозина значение AUC делавирдина или индинавира значительно возрастает. Лекарственного взаимодействия между индинавиром и диданозином в капсулах не выявлено. В специальных исследованиях многократного применения дозы препарата одновременно с препаратами дапсон, невирапин, рифабутин, фоскарнет, ритонавир, ставудин и зидовудин и однократного применения дозы препарата одновременно с препаратами лоперамид, метоклопрамид, ранитидин, сульфаметоксазол, триметоприм лекарственных взаимодействий не выявлено.
Кетоконазол или итраконазол, на всасываемость которых при приеме внутрь влияет кислотность желудочного сока, следует принимать за 2 часа до приема таблеток или порошка диданозина. Капсулы диданозина не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия этих препаратов отсутствует.
При приеме диданозина (порошок) за 2 часа до приема ганцикловира или одновременно с ним показатель AUC в равновесном состоянии диданозина увеличивается в среднем до 111 %. Незначительное уменьшение AUC в равновесном состоянии (21%) ганцикловира отмечалось в тех случаях, когда пациенты принимали диданозин за 2 часа до ганцикловира. Изменений почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов не наблюдалось. Неизвестно, связаны ли эти изменения с изменениями безопасности применения диданозина или эффективности применения ганцикловира. Нет данных, подтверждающих усиление диданозином миелосупрессивных эффектов ганцикловира.
Рибавирин может увеличивать содержание внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической нейропатии и системной гиперлактатемии/молочнокислого ацидоза. Совместного применения диданозина и рибавирина следует избегать, если потенциальная польза применения не перевешивает риск возникновения побочных эффектов.
Менее 5 % диданозина находится в связанном состоянии с белками плазмы крови, указывая на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Особые указания:
Связь между чувствительностью ВИЧ к диданозину in vitro и клиническим ответом на лечение не установлена. Результаты определения чувствительности in vitro варьируют в широком диапазоне. Установлена положительная корреляция in vivo между результатами измерений вирусной активности (например, определение методом полимеразной цепной реакции РНК ВИЧ) и клиническим прогрессированием заболевания. При одновременном применении препарата с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.
При одновременном применении пентамидина внутривенно или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.
Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые его нарушения, такие как изменение восприятия цвета или расплывчатое видение предметов. Детям и взрослым следует проводить обследование сетчатки глаза каждые 6 месяцев или при появлении каких-либо изменений зрения. У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром может наблюдаться в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения препарата. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у пациентов на разных этапах лечения и не зависеть от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей коррекции дозы препарата, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ- инфекцией.
При появлении симптомов панкреатита лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.
Молочнокислый ацидоз/ тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в том числе с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдается у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин риск развития молочнокислого ацидоза с летальным исходом возрастает при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами. В связи с этим применять комбинацию этих препаратов у беременных можно с крайней осторожностью. При появлении клинически подтвержденных симптомов гепатоксичности или молочнокислого ацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности "печеночных" трансаминаз), лечение препаратом следует приостановить. При значительном повышении активности "печеночных ферментов" и билирубина (повышение 3-4 степени: в 5 раз выше нормы для "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы; в 2 раза выше нормы для липазы; в 2,6 раз выше нормы для билирубина) лечение следует прекратить. В постмаркетинговых исследованиях были отмечены случаи портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Не связанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Общие признаки развития портальной гипертензии включали: повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия.
Пациенты, принимающие диданозин, должны регулярно обследоваться на наличие ранних признаков портальной гипертензии (например, тромбоцитопения и спленомегалия) во время плановых визитов к врачу. Соответствующие лабораторные исследования, включающие исследование активности ферментов печени, концентрации билирубина, альбумина в плазме крови, развернутый анализ крови, международное нормализованное отношение (MHO) и ультрасонография, должны быть назначены таким пациентам.
Прием препарата должен быть прекращен при появлении у пациентов признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. На ранних стадиях заболевания эти явления встречаются реже. Есть информация, что течение периферической нейропатии может быть отягощено при совместном приеме антиретровирусных препаратов, включая диданозин, ставудин, и гидроксикарбамид. При появлении признаков периферической нейропатии следует приостановить терапию диданозином до их исчезновения. После исчезновения указанных симптомов пациент может принимать пониженную дозу препарата.
Диданозин быстро разрушается в кислом содержимом желудка. Диданозин в виде гранул находится в капсулах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, вследствие чего всасываемость диданозина в кишечнике повышается.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:
Капсулы кишечнорастворимые 250 мг, 400 мг.

Упаковка:
По 30 капсул в полиэтиленовых флаконах белого цвета, укупоренных навинчивающейся полипропиленовой крышкой с защитой от вскрытия детьми, заполненных ватой и запаянных алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит пакетик с силикагелем. По 1 флакону по 30 капсул вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 500 капсул в полиэтиленовых флаконах белого цвета, укупоренных навинчивающейся полипропиленовой крышкой с защитой от детей, заполненных ватой и запаянных алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит пакетик с силикагелем. Каждый флакон снабжен инструкцией по применению.
По 5 или 10 капсул в блистер из А1/А1 фольги. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
2 года. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту

Видекс (Videx).

Состав и форма выпуска

Диданозин. Таблетки для приготовления раствора для приема внутрь (25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг); сухое вещество для приготовления раствора для приема внутрь (в 1 пакете - 100 мг, 167, 250 мг, 375 мг); сухое вещество для приготовления раствора для приема внутрь для детей (в 1 фл. - 2 г, 4 г).

Фармакологическое действие

Диданозин — синтетический аналог деоксиаденозина (пуринового нуклеозида), активный в отношении вируса ВИЧ. После проникновения диданозина в клетку он превращается клеточными энзимами в активный антивирусный агент - дидеоксиаденозин трифосфат. Под действием препарата увеличивается число клеток с С04-рецепторами, что считается подтверждением противовирусного действия диданозина. Улучшаются показатели периферической крови и содержания вирусного белка (антигена Р24) в крови.

Показания

Препарат предназначен для лечения взрослых и детей (старше 6 мес), страдающих вторичными инфекциями, вызываемыми вирусом ВИЧ, в случаях неэффективности или непереносимости зидовудина.

Применение

Разовая доза для взрослых - 125 мг (для таблеток) и 167 мг (для порошка), при массе тела 60 кг и более разовая доза составляет 200 мг и 250 мг соответственно. Детям препарат назначают из расчета 200 мг/мг площади поверхности тела. Интервал между приемами препарата составляет около 12 ч.

Препарат принимают натощак. При лечении следует регулярно контролировать активность амилазы, трансаминаз, содержание билирубина, картину периферической крови, лабораторные показатели функции почек, динамику Т-лимфоцитов. Детям необходимо периодическое офтальмологическое исследование.

При назначении диданозина пациентам с фенилкетонурией и/или находящимся на бессолевой диете следует учитывать, что 1 таблетка препарата содержит натрий (264,5 мг) и фенилаланин (22,5 мг).

Беременность и лактация

Применение в период беременности допустимо только по абсолютным показаниям, когда потенциальная польза от применения препарата превышает возможный риск для плода. Женщинам детородного возраста и мужчинам необходимо воздерживаться от зачатия.

Побочное действие

Панкреатит, периферические нейропатии, глухота. Реже - диарея, тошнота, рвота, озноб, лихорадка, головная боль, алопеция, судороги, общая слабость, пневмония, головокружение, бессонница.

Связь указанных эффектов с приемами диданозина четко не установлена, поскольку при СПИД часто возникают подобные явления. Отмечаются также лейкопения, тромбоцитопения, анемия, повышение концентрации мочевой кислоты, билирубина, активности печеночных трансаминаз, ЩФ и амилазы в плазме крови. При применении препарата у детей отмечались также депигментация сетчатки, сахарный и несахарный диабет.

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

Производитель: Ranbaxy Laboratories Limited

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Didanosine

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№020177

Дата регистрации: 11.10.2013 - 11.10.2018

Предельная цена: 212.63 KZT

Инструкция

• русский

Торговое название

Международное непатентованное название

Диданозин

Лекарственная форма

Капсулы с отложенным высвобождением 250 мг и 400 мг

Состав

Одна капусла содержит

активное вещество - диданозин 250 мг или 400 мг,

вспомогательные вещества:

гранулы - натрия крахмала гликолят

покрытие гранул : гипромеллоза (3 cps), полиэтиленгликоль 400, тальк, титана диоксид (Е171)

кишечнорастворимая оболочка гранул : сополимер кислоты метакриловой (эквивалентно сухому полимеру), диэтилфталат, натрия гидроксид, тальк

смазка гранулята : тальк, кремния диоксид коллоидный

оболочка капсулы : корпус - титана диоксид (Е171), вода, желатин; крышечка - титана диоксид (Е171), вода, желатин

печатные чернила (состав на 1 г) : шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, калия гидроксид, железа оксид черный (Е172).

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером №1 с непрозрачным корпусом и крышкой от белого до почти белого цвета, с черной печатью «RА 49» (для дозировки 250 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером «0еl» с непрозрачным корпусом и крышкой от белого до почти белого цвета, с черной печатью «RА 50» (для дозировки 400 мг).

Содержимое капсул - гранулы от белого до почти белого цвета.

Ф армакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды - ингибиторы

обратной транскриптазы. Диданозин.

Код АТХ J05AF02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Диданозин быстро разрушается желудочной кислотой. Таким образом, диданозин в капсулах с отложенным высвобождением защищён от разрушения благодаря кишечнорастворимому покрытию гранул. Покрытие гранул растворяется, когда гранулы высвобождаются в тонкий кишечник - место всасывания препарата. Клинические данные показывают, что при приёме препарата вместе с жирной пищей, площадь под кривой на 19% и максимальные плазменные концентрации на 46% были ниже в сравнении с приёмом натощак. Так же, одновременный приём капсул с отложенным высвобождением и лёгкой закуской, за 1 час до или через 2 часа после еды, приводит к значительному уменьшению площади под кривой (27%, 24% и 10%) и максимальных плазменных концентраций диданозина (22% , 15% и 15%) по сравнению с приёмом натощак. Чтобы свести к минимуму воздействие пищи на фармакокинетику диданозина, капсулы следует принимать на пустой желудок, по крайней мере за 1,5 часа до или через 2 часа после еды. Время достижения максимальной концентрации увеличивается с 0,67 часов для таблетированной формы до 2 часов для капсул с отложенным высвобождением. Фармакокинетические параметры в состоянии равновесия не отличаются сильно от значений, полученных после однократной дозы. Биодоступность препарата составляет приблизительно 42%, объем распределения составляет 1,08±0,22 л/кг. Связывание диданозина с белками плазмы in vitro низкое (менее 5%).

Метаболизм диданозина полностью не изучен, однако на основании данных in vitro , предполагается, что метаболизм диданозина происходит теми же путями, которые ответственны за выведение эндогенных пуринов. Около 20% дозы диданозина выводится с мочой. Общий клиренс у взрослых составляет 13,0±1,6 мл/мин/кг, а период полувыведения приблизительно составляет 1,5 часа.

Печёночная недостаточность. У пациентов со средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности средние значения площади под кривой и максимальной концентрации после однократного приёма диданозина в дозе 400 мг были выше на 13% и 19% по сравнению с результатами здоровых пациентов. Несмотря на это, значения площади под кривой и максимальной концентрации находятся в пределах изменчивости фармакокинетики диданозина, следовательно, коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность. Опубликованные исследования с использованием диданозина в форме таблеток показали, что кажущийся общий клиренс диданозина снижается, а конечный элиминационный период полувыведения увеличивается с понижением клиренса креатинина. После перорального приёма, диданозин не определялся в перитонеальном диализате; в гемодиализате определялся в диапазоне от 0,6% до 7,4% от принятой дозы через 3-4 часа диализного времени. Пациенты с клиренсом креатинина <60 мл/мин подвержены большему риску токсического действия диданозин за счёт уменьшения клиренса диданозина. Для этих пациентов рекомендуется уменьшение дозы.

Пожилые пациенты. Фармакокинетика диданозина не изучалась у пациентов старше 65 лет.

Пол. Влияние пола на фармакокинетику диданозина не известно.

Фармакодинамика

Механизм действия. Диданозин является синтетическим нуклеозидным аналогом естественного нуклеозидного дезоксиаденозина, в котором 3"-гидроксильная группа заменена водородом. Внутриклеточно диданозин преобразуется клеточными ферментами в активный метаболит дидезоксиаденозин 5"-трифосфат. Дидезоксиаденозин 5"-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с природным субстратом дидезоксиаденозин 5"-трифосфатом, и включаясь в вирусную ДНК препятствует росту цепи вирусной ДНК.

После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит дидезоксиаденозин-трифосфат (ddATР). При репликации нуклеиновой кислоты вируса включение 2,3-дидеоксинуклеозида препятствует росту цепи и тем самым подавляет репликацию вируса.

Кроме того, дидезоксиаденозин-трифосфат (ddATФ) подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с диоксиаденозин 5-трифосфата (dATФ) за связывание с активными участками фермента, предотвращая синтез провирусной ДНК.

Перекрестная резистентность. В одном из опубликованных исследовании ВИЧ-1 изоляты от нескольких пациентов, принимавших комбинированное лечение (в течение 2 лет) с использованием диданозина и зидовудина, продемонстрировали сниженную восприимчивость к диданозину, ламивудину, ставудину, залцитабину и зидовудину в клеточной культуре. Данные изоляты накапливали пять замещений (A62V, V75I, F77L, F116Y и Q151M) в гене обратной транскриптазы. Присутствие мутации резистентности к аналогам тимидина (M41L, D67N, L210W, T215Y, K219Q) было отмечено как снижающее реакцию на диданозин.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами

Способ применения и дозы

Адозин DR необходимо принимать натощак за 1,5-2 часа до или после еды.

Капсулы Адозин DR необходимо глотать целиком, не разжёвывая.

Рекомендуемая суточная дозировка зависит от массы тела пациента. Пациентам с массой тела менее 60 кг - Адозин DR 250 мг по 1 капсуле/сутки, пациентам с массой тела более 60 кг - Адозин DR 400 мг по 1 капсуле/сутки.

Взрослым пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в зависимости от клиренса креатинина: при клиренсе креатинина 60 мл/мин и более следует применять рекомендуемую суточную дозу соответственно массе тела, пациентам с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин следует подобрать другой альтернативный препарат в другой лекарственной форме.

Пациентам, находящим на диализе, препарат назначают в суточной дозе после диализа. Необходимость в дополнительной дозе препарата отсутствует.

Побочные действия

Головная боль

Периферическая нейропатия, парестезии

Алопеция

Озноб, астения

Сухость глаз, неврит зрительного нерва, депигментация сетчатки

Гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит

Сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея и повышенное газообразование

Гепатит, печеночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, панкреатит

Зуд, кожная сыпь, анафилактоидные/аллергические реакции,

Миалгия, артралгия, миопатия, боль в кистях рук и ног, рабдомиолиз

Молочнокислый ацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, липодистрофия, липоатрофия

Анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения

Повышение активности печеночных трансаминаз и щелочных фосфатаз, повышение концентрации амилазы и липазы, гипербилирубинемия

Гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, гипо- и гипергликемия

Важно знать!

Панкреатит является тяжёлым следствием токсического эффекта препарата. Панкреатит различной степени тяжести нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии.

Молочнокислый ацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией , в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов при монотерапии или в комбинации с другими антивирусными препаратами, включая Адозин DR. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидов могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. Лечение препаратом следует прекратить при развитии у пациентов клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности трансаминаз).

Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах ног (и, меньше, в кистях рук). На ранних стадиях заболевания эти явления менее частые. Имеется информация, что течение периферической нейропатии может быть отягощено при совместном приеме антиретровирусных препаратов, включая диданозин и гидроксикарбамид.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к диданозину и другим компонентам препарата

Детский и подростковый возраст до 18 лет

Фенилкетонурия

Тяжелая печеночная недостаточность

Одновременный прием с аллопуринолом, рибавирином, эстрогенами, метилдопой, фуросемидом, сульфаниламидами, тетрациклинами, тиазидными диуретиками, вальпроевой кислотой, т.к. увеличивается риск возможного увеличения токсичности Адозин DR и развитие панкреатита

- беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Диданозин в капсулах с отложенным высвобождением не содержит антациды. В связи с этим, во время одновременного приёма Адозин DR с лекарственными препаратами, на абсорбцию которых влияет кислотность желудочного сока, лекарственные взаимодействия не предполагаются.

Специальные исследования взаимодействия с ципрофлоксацином, индинавиром, кетоконазолом, итраконазолом и флуконазолом не показали никаких признаков клинически значимого взаимодействия.

Ганцикловир и валганцикловир способствуют увеличению концентрации диданозина. Если нет подходящей альтернативной замены для ганцикловира и валганцикловира, то при использовании в комбинации с Адозин DR следует наблюдать токсичность, связанную с применением последнего.

Метадон способствует снижению концентрации диданозина. Несмотря на то, что снижение концентрации диданозина было более выраженным у диданозина в таблетках, при одновременном приёме Адозин DR и метадона следует обратить внимание на проявление клинических реакций, включая наблюдение за изменением вирусной нагрузки РНК ВИЧ.

Взаимодействие отсутствует, если нелфинавир принимается через 1 час после приема Адозин DR.

При совместном применении диданозина с тенофовир дизопроксил фумаратом, действие диданозина повышается, что увеличивает риск более сильного проявления побочных реакций (панкреатит, симптоматическую гиперлактатемию/лактоцидоз и периферическую нейропатию). Необходимо следить за общей клинической реакцией, а при развитии признаков или симптомов панкреатита, симптоматической гиперлактатемии или лактоцидоза, прием диданозина следует прекратить. Супрессия количества клеток CD4 наблюдалась у пациентов, принимающих тенофовир дизопроксил фумарат с диданозином.

При одновременном применении диданозина с хлорамфениколом, цисплатином, этамбутолом, этионамидом, гидралазином, изониазидом, метронидазолом, ставудином, зальцитабином, винкристином возможно развитие периферической нейропатии.

Особые указания

Адозин DR следует принимать раз в сутки, так как период полувыведения диданозина в капсулах с отложенным высвобождением значительно увеличивается в сравнении с периодом полувыведения диданозина представленного в других лекарственных формах.

Синдром восстановления иммунитета наблюдался у пациентов, проходивших комбинированную антиретровирусную терапию, включая диданозин. На начальной фазе такого лечения у пациентов может развиться реакция иммунной системы в виде воспалительной реакции на хроническую или остаточную инфекцию (например, Mycobacterium avium, цитомегаловирус, плазмоклеточная пневмония или туберкулез), в связи, с чем может потребоваться дальнейшая оценка их состояния и последующее лечение. Во время лечения необходимо регулярно контролировать динамику Т-лимфоцитов.

Остеонекроз . Хотя этиология считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, серьезная иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза были отмечены, в особенности, у пациентов с запущенным ВИЧ-заболеванием и/или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам рекомендуется обратиться за медицинской консультацией, если они испытывают ломоту и боль в суставах, тугоподвижность суставов или затруднение движения.

Митохондриальная дисфункция . In vitro и in vivo , отмечено, что нуклеозиды и аналоги нуклеозида вызывают разную степень митохондриального повреждения. Отмечены случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подверженных in utero и/или после родов воздействию аналогов нуклеозида. Главными отмеченными побочными явлениями были гематологические расстройства (анемия, нейтропения), метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Данные явления часто кратковременные. Отмечены некоторые неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). В настоящее время неизвестно, кратковременны ли, или постоянны неврологические расстройства. Любой ребенок, подверженный in utero воздействию нуклеозидов и аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-отрицательные дети, должны подвергаться клиническому и лабораторному наблюдению и должны быть полностью обследованы на наличие возможной митохондриальной дисфункции в случае соответствующих признаков или симптомов. Данные результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Терапия диданазином или другими антиретровирусными препаратами, может провоцировать обострение оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекций. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением врачей, имеющих опыт в лечении заболеваний, связанных с ВИЧ.

Периферическая нейропатия , проявляющаяся онемением, покалыванием или болью в ладонях или стопах, отмечена у пациентов, принимавших диданозин. Периферическая нейропатия возникала чаще у пациентов с запущенным ВИЧ заболеванием, у пациентов с нейропатией в анамнезе или у пациентов, которых лечили нейротоксической лекарственной терапией, включая ставудин, прием Адозин DR следует прекратить.

Перераспределение/накопление телесного жира, включая центральное ожирение, дорсоцервикальное увеличение жира (бычий горб), лицевое истощение, увеличение грудной клетки и «кушингоидное» ожирение отмечены у пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Механизм и долгосрочные последствия данных явлений в настоящее время не известны. Причинно-следственная связь не установлена.

Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина меньше 60 мл/мин) могут быть подвержены большему риску проявления токсичности диданозина по причине сниженного клиренса препарата. Для данных пациентов рекомендуется снижение дозы.

С осторожностью следует применять у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функций печени. Во время комбинированного антиретровирусного лечения, пациенты с предсуществующим нарушением функций печени, включая хронический активный гепатит, могут иметь повышенную частоту нарушений функций печени, включая серьезные и потенциально смертельные побочные эффекты, воздействующие на печень, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов наблюдается ухудшение печеночного заболевания, необходимо прервать или отменить лечение диданазином. Были сообщения о случаях гепатолинеального фиброза, включая случаи, повлёкшие пересадку печени или смерть. Случаи гепатолинеального фиброза, связанные с приемом диданозина, были подтверждены биопсией печени у пациентов без признаков вирусного гепатита. Развитие признаков и симптомов варьировалось от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения диданазином. Наиболее часто регистрируемые нежелательные явления включали повышение активности ферментов печени, расширение вен пищевода, асцит и спленомегалию.

Гиперурикемия. Д иданозин связан с бессимптомной гиперурикемией; если клинические меры, направленные на снижение уровней мочевой кислоты будут не эффективны может потребоваться отмена лечения.

Панкреатит. Во время лечения диданозином сообщалось о случаях возникновения панкреатита, даже с летальным исходом, в монотерапии и в комбинированных режимах как у пациентов не получавших лечение, так и у пациентов получавших лечение, независимо от длительной супрессии иммунного ответа. Диданозин необходимо приостановить у пациентов с признаками или симптомами панкреатита и отменить у пациентов с подтверждённым панкреатитом. Пациенты, которых лечили диданозином, в комбинации со ставудином, с гидроксимочевиной или без нее, могут быть подвержены повышенному риску панкреатита. При необходимости применения препаратов поддерживающих жизнь (которые вызывают панкреатическую токсичность) лечение диданозином следует приостановить. У пациентов с факторами риска панкреатита, диданозин необходимо использовать с предельной осторожностью и только в тех случаях, если это, безусловно, показано. Пациенты с запущенной ВИЧ-инфекций, особенно пожилые, подвержены повышенному риску панкреатита и их необходимо тщательно наблюдать. Пациенты с почечной недостаточностью могут быть подвержены большему риску панкреатита, если их лечить без коррекции дозы. Частота возникновения панкреатита зависит от дозы. В клинических исследованиях с использованием буферных форм диданозина, частота возникновения варьировалась от 1% до 10% при дозах превышающих текущую рекомендуемую дозу и от 1% до 7% при рекомендуемой дозировке.

Лактоцидоз/Серьезная гепатомегалия со стеатозом. Лактоцидоз и серьезная гепатомегалия со стеатозом, включая смертельные случаи, были отмечены при использовании аналогов нуклеозида в отдельности или в комбинации, включая диданозин и другие антиретровирусные средства. Большинство из данных случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и длительное воздействие нуклеозидов могут быть факторами риска. Смертельный лактоцидоз отмечен у беременных женщин, принимавших комбинацию диданозина и ставудина с другими антиретровирусными препаратами. Комбинацию диданозина и ставудина необходимо использовать с осторожностью во время беременности и она рекомендуется только если потенциальная польза очевидно превосходит потенциальный риск. Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении диданозина любому пациенту с известными факторами риска печеночных заболеваний: однако, также отмечены случаи у пациентов без известных факторов риска. Лечение диданозином необходимо приостановить у любого пациента, у которого проявляются клинические или лабораторные признаки, предполагающие лактоцидоз или выраженную гепатотоксичность (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии заметных увеличений трансаминазы).

Пациентов, принимающих диданозин, необходимо наблюдать на наличие ранних признаков портальной гипертензии (напр., тромбоцитопения и спленомегалия) во время плановых медицинских визитов. Необходимо конролировать соответствующие лабораторные показатели, включая ферменты печени, сывороточный билирубин, альбумин, полный анализ крови, а также ультразвуковую эхографию. Необходимо прекратить прием диданозина у пациентов с признаками гепатолинеального фиброза.

Изменения сетчатки и неврит зрительного нерва были отмечены у пациентов, принимающих диданозин. Необходимо проводить офтальмологическое обследование на остроту зрения, изменения в восприятии цвета и расширенное исследование глазного дна на ежегодной основе или при возникновении изменений со стороны зрения.

Применение диданозина у пожилых пациентов старше 65 лет не изучалось.

Беременность и период лактации . Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения диданозина у беременных женщин отсутствуют.

ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью своих младенцев во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ. Не известно, выделяется ли диданозин в человеческое молоко, однако прием Адозин DR следует прекратить из-за возможности возникновения серьезных побочных эффектов у младенцев.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами и машинным оборудованием Не наблюдалось.

Передозировка

Антидота при передозировке диданозина нет. Опыт в ранних исследованиях, в которых диданозин в таблетках был изначально назначен в дозе в 10 раз превышающей рекомендуемые дозировки, показывает, что появление гиперурикемии или, возможно, нарушений функции печени будут предшествовать остальным предполагаемым осложнениям при передозировке.

Симптомы : панкреатит, периферическая невропатия, гиперурикемия, нарушения функции печени.

Лечение : диданозин не удаляется из организма перитонеальным диализом и очень незначительно удаляется гемодиализом. Во время проведения сеансов гемодилиза продолжительностью 3-4 ч удаляется приблизительно 25-30% диданозина от общей концентрации диданозина, циркулирующей в крови к началу проведения гемодиализа.