Terapia fotodinamica per il cancro alla prostata. Trattamento fotodinamico del cancro alla prostata

Il cancro alla prostata (PCa) oggi nella Federazione Russa è una delle neoplasie maligne in più rapida crescita. Ogni anno cresce il numero di pazienti con cancro alla prostata localizzato: l'anno scorso il 44% di tutti i pazienti aveva un tumore di nuova diagnosi.
ghiandola del corpo (Chissov V.I., 2010). I metodi di trattamento principali o standard oggi includono la prostatectomia radicale (RP), la brachiterapia (BT), la radioterapia a fasci esterni (EBRT) e la terapia ormonale (HT). Sono noti sia i buoni risultati a lungo termine di questi metodi che le complicazioni che ciascuno di questi metodi presenta:

• possibili complicanze della RP: incontinenza urinaria, impotenza, stenosi uretrale, complicanze tromboemboliche, linfostasi, ecc.;
• possibili complicanze della DLT: rettite, cistite, enterocolite, stenosi, impotenza, incontinenza urinaria, ecc.;
• possibili complicanze della BT: sintomi irritativi, stenosi uretrale, sintomi intestinali, impotenza, ecc.;
• possibili complicazioni dell'HT: vampate di calore, impotenza, ginecomastia, osteoporosi, diabete mellito, complicazioni cardiovascolari, gastrointestinali, ecc.

Nuove opinioni sul trattamento del cancro alla prostata

A causa della presenza di complicanze del trattamento soprattutto nei pazienti con cancro alla prostata localizzato a basso rischio di progressione, le tattiche del trattamento ritardato o dell'attenta osservazione sono piuttosto popolari, non ancora in Russia, ma all'estero. Il trattamento ritardato (Wirth M. et al., 2010) è possibile quando:

• PSA ≤ 10 ng/ml;
• Punteggio di Gleason ≤ 6;
• cT1c-T2a;
• numero di biopsie positive ≤ 2;
• ≤ 50% di tumore nel nucleo della biopsia.

Tuttavia, il rischio di progressione della malattia, a volte difficile da valutare nonostante i nomogrammi, le tabelle e i gruppi di prognosi esistenti, nonché il disagio psicologico di un paziente con una diagnosi accertata ma che non riceve cure, complicano seriamente l’uso di questo metodo nella pratica clinica.

Durante il follow-up è molto difficile determinare quando passare dalla sorveglianza attiva al trattamento attivo. L'urologo si trova di fronte a domande difficili: si deve tener conto di un periodo di raddoppio del PSA inferiore a 3 anni, di una diminuzione del grado di differenziazione, di un aumento del grado di Gleason superiore a 6 con biopsie ripetute e della comparsa di sintomi (Wirth M. et al., 2010). Non tutti questi pazienti possono successivamente essere sottoposti a un trattamento radicale a causa dell'età avanzata e della presenza di patologie concomitanti. Dopo aver utilizzato metodi di trattamento radicali (RP e DLT), alcuni pazienti possono sviluppare una recidiva locale della malattia.

A nostro avviso, è in questi due gruppi di pazienti con processo localizzato e basso rischio di progressione, e in pazienti con recidiva locale del tumore dopo trattamento locale radicale, che sono indicati i metodi di terapia focale (ablativa).

L'uso di metodi di terapia focale fornisce sia una cura radicale che una minimizzazione degli effetti collaterali che caratterizzano le tecniche radicali standard, vale a dire la RP e la radioterapia (Lecornet et al., 2010).

Terapia fotodinamica per il cancro alla prostata

Il metodo della terapia fotodinamica si basa sull'uso di fotosensibilizzatori, seguito dall'irradiazione luminosa del tessuto prostatico attraverso guide ottiche. Sotto l'influenza della radiazione laser, un fotosensibilizzatore introdotto nel tessuto prostatico provoca una serie di reazioni che portano all'attivazione del processo di perossidazione, che a sua volta porta a:

• necrosi diretta delle cellule tumorali dovuta al rilascio di radicali liberi dell'ossigeno;
• interruzione della microcircolazione nei capillari e sviluppo di necrosi ischemica;
• lo sviluppo di un'infiammazione immunitaria locale, che può potenzialmente portare anche a un successivo effetto di ablazione del tumore (Moore CM et al., 2008).

La tabella 1 mostra diverse osservazioni cliniche sulla terapia fotodinamica in pazienti con cancro alla prostata.

Autore, anno	Moore et al. 2006	Zaak et al. 2003	Pintus et al. Verigos et al. Patel et al. 2008	Weersink et al., 2005 Trachtenberg et al. 2008 Haider et al., 2007
Una droga, dose	Temoporfina (0,5 mg/kg, e.v.)	Indotto dall'ALA protoporfirina IX (20 mg/kg, e.v.)	Motexafin- Lutezio (0,50 o 2,0 mg/kg, e.v.)	Padoporfina (0,10-2,0 mg/kg, e.v.)
Tempo di esposizione PS	2-5 giorni	4 ore	3,6 o 24 ore	10 minuti.
Zone di irradiazione	> 50% del volume dell'intero pancreas	50-100% del volume pancreatico	L'intero volume del pancreas	L'intero volume del pancreas
Caratteristica malato	Gleason 3+3, PSA 1,9-15 ng/ml, 6 pazienti – trattamento primario, 4 pazienti – ritrattamento	Gleason 5-8, Livello PSA 4,9-10,6 ng/ml, primario malato	Dopo la RT, 8 pazienti avevano DLT, 9 pazienti – dopo brachiterapia	Recidiva dopo DLT
Numero di pazienti	6	6	17	24 pazienti – con 2 fibre 28 pazienti – fino a 6 fibre
Risultato biopsia, PSA	Risultato biopsie, PSA	Fino a 51 cm3 di necrosi Necrosi e fibrosi con biopsie Riduzione del PSA in 8 trattamenti su 10	Necrosi dopo RP Diminuzione del livello di PSA fino al 55%	Negativo biopsia in 3 pazienti su 14, diminuzione del livello di PSA dopo alte dosi di PDT
Complicazioni	Sepsi (n = 1) Disuria (n = 6) Incontinenza urina (t = 1) Deterioramento della funzione erettile (n = 1)	Non aveva	Necessità cateterizzazione (n = 14) Disuria	Rettoretrale fistola (n = 2) Intraoperatoria ipotensione (n = 1) Fenomeni disurici fino a 6 mesi (n = 10)

Moore CM et al. (2008) Terapia fotodinamica per il cancro alla prostata: una revisione dello stato attuale e delle promesse future

La prima generazione di fotosensibilizzatori era caratterizzata da un lungo periodo di esposizione. Il meccanismo d'azione dei sensibilizzatori di seconda generazione attualmente utilizzati si basa sugli effetti vascolari, quindi il tempo di esposizione è calcolato in minuti. In diversi studi, diversi volumi (metà, tutta la ghiandola, tessuto residuo dopo TUR) della ghiandola prostatica sono stati esposti all'irradiazione laser. Il periodo di osservazione in questi lavori è molto breve; sostanzialmente gli autori hanno studiato la tossicità di questo metodo, la tollerabilità delle varie dosi dei farmaci somministrati e le dosi di potenza della radiazione laser fornita.

Nonostante in alcune pubblicazioni non sia stata osservata alcuna complicanza (Zaak, 2003), numerosi autori hanno descritto complicazioni piuttosto gravi, tra cui lo sviluppo di fistole rettoretrali, ritenzione urinaria acuta e persino sepsi (Weersink, 2005, Trachtenberg, 2008 ). Tali differenze sono associate all'uso di dosi diverse di farmaci e alla potenza dell'esposizione alla luce.

Propria esperienza

La tecnica della terapia fotodinamica consiste nella somministrazione di un fotosensibilizzatore diverse ore o pochi minuti prima dell'intervento. Non sono state registrate complicanze intra o postoperatorie. Probabilmente le dosi da noi utilizzate non hanno ancora raggiunto i valori ottimali.

Una diminuzione dei livelli di PSA di oltre il 50% è stata osservata in 10 pazienti - 5 in ciascun gruppo con tumori ricorrenti e con tumori di nuova diagnosi. Il livello medio di PSA prima del trattamento era 7,5 ng/ml, sei mesi dopo la terapia fotodinamica il livello medio era 3,4 ng/ml, dopo un anno - 3,1 ng/ml; mediana – poco più di 2 anni di osservazione.

Figura 1. Coltello informatico

La remissione, definita come l'assenza di segni di progressione sia clinica che biochimica, è stata osservata nel 37,5% dei pazienti. Abbiamo diagnosticato una recidiva biochimica o una progressione biochimica nel 50% dei pazienti, ma stiamo ancora osservando questi pazienti perché il loro tasso di raddoppio del PSA è basso, c'è solo progressione biochimica senza sviluppo di recidiva clinica e quindi non prescriviamo ancora una terapia ormonale immediata. Recidiva clinica rilevata con metodi
Diagnostica radiografica, diagnosticata solo in 2 pazienti. Un paziente è deceduto per patologia non tumorale.

L'effetto dei moderni farmaci PDT si basa sull'effetto vascolare, cioè sulla formazione di microtrombi. In particolare, questo è il farmaco "Tukad", il cui meccanismo d'azione è il rilascio di molecole di ossido nitrico che dilatano i vasi sanguigni. Successivamente si osserva un rapido danneggiamento della parete vascolare, la formazione di microtrombi nel letto capillare e zone di necrosi ischemica (Egeblad M. et al., 2010). Oggi, la terapia fotodinamica mirata ai vasi vascolari è considerata una delle aree più promettenti in questo campo.

Di interesse sono i risultati dello studio di fase II PCM203, che ha coinvolto 85 pazienti. Il trattamento consisteva nell'infusione endovenosa di Tucad alla dose di 4 mg/kg, nell'introduzione transperineale di guide luminose e in una sessione di PDT con potenza di radiazione di 200 J. 6 mesi dopo la sessione, i pazienti sono stati sottoposti a biopsia, che è risultata negativa nell'80% dei casi. . La percentuale di complicanze è stata del 6,2% (prostatite, ematuria, orchite, stenosi uretrale) (Azzouzi A. et al., 2011). Tutte queste complicazioni si sono risolte rapidamente nel primo periodo postoperatorio. Il volume della zona avascolare ottenuto a seguito della seduta era direttamente proporzionale alla dose di radiazioni. Pertanto, speriamo che i risultati della PDT vengano migliorati proprio aumentando la dose di radiazioni.

Pertanto, oggi la terapia fotodinamica è un promettente metodo di trattamento minimamente invasivo che può essere eseguito sia in pazienti con un basso rischio di progressione sia in pazienti con recidiva locale dopo radioterapia. Sono necessari ulteriori studi sulla tossicità e sull’efficacia di questa tecnica per posizionarla in modo più accurato nella pratica clinica.

Altri trattamenti per il cancro alla prostata

Coltello informatico. Si tratta di un sistema radiochirurgico ad alta precisione, che è un acceleratore lineare compatto
Un dispositivo con un sistema di posizionamento e controllo dell'immagine, che consente di somministrare dosi più elevate a volumi di tessuto minimi. Oggi questo dispositivo viene utilizzato principalmente per la radioterapia dei tumori cerebrali, sia primari che metastatici (Figura 1). Esistono ancora pochissimi dati clinici sull'uso di questa metodica nei pazienti affetti da cancro alla prostata, non sono stati sufficientemente studiati e non esistono risultati oncologici a lungo termine.

Tuttavia, nel 2011, i dati della ricerca sono stati pubblicati in
che includeva 67 pazienti con cancro alla prostata localizzato. Quando si utilizza la tecnica CyberKnife, una grande dose di radiazioni è stata somministrata al tumore - cinque frazioni di 36 grigi - per un totale di 180 grigi. Il follow-up mediano finora è di 2,7 anni (King C., 2011). Alla fine del periodo di follow-up di 2,5 anni, il livello medio di PSA era solo di 0,5 ng/ml. Pertanto, la sopravvivenza libera da recidiva è stata del 94%.

Un altro studio che ha coinvolto 55 pazienti con cancro alla prostata localizzato (T1c-T2c) riguardante CyberKnife è stato pubblicato nel 2011 (Tabella 2).

Tabella 2. Distribuzione dei pazienti affetti da cancro alla prostata per stadio (TNM), differenziazione del tumore e grado di prognosi

Tuttavia, in questo studio, le tossicità di grado 2 erano più comuni e le tossicità di grado 3 (quelle reazioni che richiedono l’intervento) sono state osservate meno frequentemente.

L'ablazione con radiofrequenza (RFA) è ancora un metodo sperimentale per il trattamento del cancro alla prostata (Figura 3). Se ne consiglia l'uso solo in via sperimentale e solo in grandi centri. Nel 2005 è stato pubblicato uno studio che includeva 11 pazienti sottoposti a RFA transperitoneale della ghiandola prostatica. Il periodo di osservazione è stato di 20 mesi. Sono stati ottenuti buoni risultati: il 90% dei pazienti ha mostrato una diminuzione dei livelli di PSA di oltre il 50%. In più del 50% dei pazienti, la biopsia dopo 1 anno ha mostrato risultati negativi.
Tuttavia, sono stati ottenuti risultati insoddisfacenti in termini di numero di complicanze (Shariat S. et al., 2005), dovute alle difficoltà nel controllo della temperatura al di fuori della zona di esposizione. Risultati oncologici discutibili e un alto rischio di complicanze limitano il nostro atteggiamento
a questo metodo nei pazienti con cancro alla prostata, anche se è probabile che continui a essere studiato.

Parole chiave: cancro alla prostata, trattamento ritardato, PDT, CyberKnife.
Parole chiave: cancro alla prostata, screening del cancro alla prostata, prostatectomia, brachiterapia, trattamento ritardato, terapia fotodinamica, CyberKnife.

Allegato	Misurare
	693,59KB

I metodi minimamente invasivi per il trattamento dell'oncologia in una fase iniziale della malattia si sono rivelati i metodi di trattamento più efficaci. Il minimo danno al corpo è combinato con un'elevata efficacia.

La terapia fotodinamica del cancro alla prostata è caratterizzata dalla selettività del danno tissutale e dalla possibilità, se necessario, di ripetere l'intervento.

Terapia fotodinamica: che cos'è?

Il metodo fotodinamico per il trattamento del cancro alla prostata (terapia fotodinamica mirata vascolare) si basa sulla capacità del corpo di accumulare fotosensibilizzatori, sostanze che, una volta irradiate, provocano il rilascio di ossigeno singoletto.

La distruzione delle cellule maligne viene effettuata in più fasi:

• Somministrazione di fotosensibilizzatori: somministrati attraverso una vena o mediante iniezione direttamente nella ghiandola prostatica. Dopo l'accumulo delle sostanze si passa alla seconda fase del trattamento.
• Irradiazione: eseguita con un emettitore laser o infrarosso. Quando esposti a un raggio di diverso spettro di intensità, i fotosensibilizzatori reagiscono e causano danni alla formazione maligna.

L'efficacia del metodo dipende in gran parte dalla sostanza utilizzata. Prima di prescrivere la terapia fotodinamica, il medico curante selezionerà i sensibilizzatori in base a diversi criteri:

• Selettività nella distruzione delle cellule tumorali.
• Tossicità e velocità di eliminazione dall'organismo.
• Accumulo nella pelle, ecc.

Il più utilizzato è l'utilizzo del palladio vegetale, meglio conosciuto come Tookad. Il farmaco è stato sviluppato da scienziati israeliani, importanti ricercatori in oncologia.

Sono state sviluppate diverse versioni di fotosensibilizzatori:

• WST-09.
• WST-11.

I farmaci differiscono tra loro per l'intensità dei loro effetti e la velocità di eliminazione dal corpo. Pertanto, WST-11 può essere irradiato entro 20 minuti dalla somministrazione, riducendo la tossicità del farmaco per l'organismo.

Il palladio vegetale appartiene all'ultima generazione di medicinali. Gli effetti negativi dell'uso di sostanze, inclusa la sensibilizzazione cutanea, sono stati ridotti.

Indicazioni e controindicazioni per la PDT

Il metodo della terapia fotodinamica per il cancro alla prostata utilizza sostanze che, dopo la trasformazione, risultano tossiche. Tutte le controindicazioni sono associate agli effetti negativi dei farmaci.

La PDT è vietata in presenza di numerosi processi patologici e malattie:

• Processi infiammatori del sistema genito-urinario.
• Malattie cardiache.
• Cambiamenti patologici nel fegato.
• Allergia a uno dei componenti attivi del preparato batterico-clorofilla.

L’efficacia della PDT è stata dimostrata per:

• Le formazioni maligne non sono sensibili agli effetti della chemioterapia, delle radiazioni e degli agenti ormonali.
• Recidiva del cancro.
• Presenza di metastasi.
• Rifiuto del paziente di sottoporsi all'asportazione chirurgica del tumore.

La PDT non è un metodo esclusivamente israeliano per combattere il cancro. Gli sviluppi degli specialisti russi hanno mostrato buoni risultati.

Come viene eseguito il PDT Tukad?

Il principio della fototerapia, indipendentemente dal luogo dell’intervento (cliniche straniere e nazionali), è identico. Differiscono solo i farmaci usati per trattare i tumori. La tecnica non richiede anestesia; non sono previste incisioni o suture postoperatorie.

Le recensioni dei pazienti mostrano l'efficacia del trattamento. L'efficienza (fino al 70%) è migliorata significativamente dall'invenzione dei sensibilizzatori di nuova generazione. Dopo la fototerapia, per prevenire le ricadute, il paziente viene regolarmente esaminato e testato.

Dove posso ottenere la terapia?

La scelta della clinica dipende interamente dalle preferenze e dalle capacità finanziarie del paziente. La fototerapia è un metodo con una popolarità sempre crescente.

Le grandi cliniche oncologiche in Russia e Ucraina pensano costantemente all'apertura di reparti PDT. In Israele, la terapia fotodinamica viene eseguita in quasi tutti i centri medici.

Puoi contattare i seguenti ambulatori oncologici:

• MC Tel Aviv CLINIC (Israele) - l'accoglienza si svolge a Tel Aviv, st. Weitzmann 14.
• MC Magic Ray (Russia) - la clinica si trova a Mosca, sulla strada. Talmanskaja 1, edificio 3.
• Assuta MC (Israele) - la clinica si trova a Tel Aviv, st. Ha-Berzel 20.

Il costo del trattamento del cancro alla prostata con PDT in Israele con un esame completo del corpo costerà in media $ 25-30.000. Il prezzo della terapia dipende dalla clinica scelta e dai fotosensibilizzatori utilizzati.

Efficacia e prognosi a lungo termine dopo PDT

L'esperienza nell'uso della terapia fotodinamica nel trattamento del cancro alla prostata ha dimostrato che il metodo è più efficace del metodo ed è approssimativamente uguale al tumore. In questo caso, il paziente si riprende più velocemente e inizia a condurre una vita piena.

Risultati positivi della terapia fotodinamica si osservano in tre pazienti su quattro. La tecnica non è limitata ai tumori cancerosi e può essere utilizzata anche dopo la comparsa delle metastasi.

L'invenzione e la successiva introduzione dei fotosensibilizzatori Tukad nel trattamento del cancro alla prostata hanno rappresentato una svolta significativa e hanno cambiato completamente l'approccio al cancro. Gli effetti collaterali sono stati minimizzati e il tempo di ospedalizzazione è stato ridotto.

Il campionato nel numero di pazienti guariti è occupato dalle cliniche israeliane, che hanno una vasta esperienza nell'aiutare i pazienti, compresi quelli agli stadi 3-4 dell'oncologia. Nelle cliniche russe e ucraine, la fototerapia dinamica non ha ricevuto un uso diffuso.

E.F.Stranadko, A.A.Radaev

introduzione

Cancro alla prostata (PCa)– una delle neoplasie più comuni negli uomini di mezza età e anziani. Con l’età, il rischio di sviluppare questa malattia aumenta di 3– 4% all’anno e smette di aumentare solo quando il tasso di mortalità per malattie cardiache inizia ad aumentare in una data popolazione– malattie vascolari.

In Russia, il cancro alla prostata è stato identificato come forma nosologica separata solo nel 1989. Nella struttura della morbilità tra la popolazione maschile, la quota di cancro alla prostata nel 1996 era del 4% ed è in costante crescita. Per il 1989– 2001 il numero delle malattie di nuova diagnosi è aumentato da 5,5mila a 11,6mila, ovvero più di 100%. Il numero di decessi per cancro alla prostata è di 6,8 persone ogni 100.000 abitanti (negli Stati Uniti– 17,9).

La scelta del trattamento per il cancro alla prostata localizzato e localmente avanzato è determinata dallo stadio della malattia:

• Chirurgia.

• Radioterapia a fasci esterni.

• Radioterapia interstiziale (brachiterapia) eradioterapia combinata.

La ricerca di metodi efficaci e delicati per il trattamento del cancro alla prostata si svolge in varie direzioni e una di queste è senza dubbio la terapia fotodinamica. Già all'inizio del XX secolo si scoprì che una cellula cancerosa possiede una proprietà estremamente interessante: può accumulare selettivamente e trattenere per qualche tempo sostanze colorate, sia quelle presenti nell'organismo (porfirine endogene) sia quelle introdotte in esso dalla l'esterno (porfirine esogene). È nata l’idea di esporre quest’area alla luce con una lunghezza d’onda che eccita solo questi composti, e l’energia luminosa totale dovrebbe essere bassa in modo che le cellule sane vicine non vengano danneggiate. Questa idea fu attuata nel 1978 dal professore americano T. Dougherty, che riferì il successo del trattamento dei primi 25 pazienti. Successivamente, il metodo della terapia fotodinamica del cancro (PDT) è stato sviluppato in Russia, Inghilterra, Francia, Germania, Italia, Giappone, Cina e numerosi altri paesi.

L'essenza del metodo della terapia fotodinamica del cancro

La PDT richiede una combinazione di chemioterapia e metodi fisici. Il sensibilizzatore e l'irradiazione laser a bassa energia presi separatamente non hanno praticamente alcun effetto.

In pratica, il metodo prevede quattro fasi. Nella prima fase, al paziente viene iniettata una soluzione sensibilizzante. La seconda fase, che dura da alcune ore a tre giorni, è necessaria per l'accumulo del sensibilizzatore nel tumore. In questo caso, a seconda della natura chimica della sostanza e del tipo di tumore, viene stabilito un certo rapporto tra la concentrazione del sensibilizzatore nel tumore e nel tessuto normale circostante. Per i farmaci oggi utilizzati, questo rapporto varia da 3 a 24. Nella terza fase, l'area interessata viene irradiata con luce di una certa lunghezza d'onda. Come sorgente luminosa vengono solitamente utilizzati un laser e un sistema di guida luminosa, che consente di fornire luce al sito del tumore. Nelle aree del tumore contenenti il ​​sensibilizzatore si sviluppano trasformazioni fotochimiche altamente tossiche che portano alla morte delle cellule tumorali. Allo stesso tempo, le cellule normali vicine vengono preservate. La quarta fase, che dura da 2 a 4 settimane, porta alla distruzione del tumore maligno e al ripristino parziale o completo delle aree colpite.

Meccanismi di distruzione delle cellule tumorali

Il trasporto del sensibilizzatore alla cellula viene effettuato da vari componenti del sangue, tra i quali di grande importanza sono i complessi di proteine ​​con lipidi, le cosiddette lipoproteine ​​​​a bassa densità. Utilizzando la microscopia a fluorescenza, è stato dimostrato che i sensibilizzatori vengono inizialmente adsorbiti sulla membrana esterna della cellula, passano attraverso la membrana nella cellula entro poche ore e quindi vengono adsorbiti sulle membrane interne degli organelli, come i mitocondri.

Come risultato dell'illuminazione, nella cellula iniziano i processi fotochimici, che si basano su due meccanismi. Le reazioni del primo tipo includono processi in cui la forma attiva risultante del sensibilizzante interagisce direttamente con una molecola di substrato, determinando la formazione di due radicali. La forma idrogenata del sensibilizzante viene ossidata dall'ossigeno atmosferico nella struttura originale. Il radicale substrato può ossidare altri substrati o aggiungere ossigeno, formando radicali perossido.

Nel secondo meccanismo (tipo II), la molecola sensibilizzante eccitata interagisce con l'ossigeno, producendo una forma singoletta attiva di ossigeno. Quest'ultimo ha una mobilità significativamente maggiore rispetto alla prima forma e ossida più attivamente gli elementi interni della cellula. Il meccanismo di tipo II solitamente predomina nella PDT.

Fotosensibilizzatori

Esiste la seguente classificazione dei fotosensibilizzatori:

UN) Fotosensibilizzatori di prima generazione

Lo sviluppo e l'affermazione della terapia antitumorale fotodinamica è strettamente correlato allo sviluppo dei primi sensibilizzatori a base di porfirina. Le porfirine svolgono un ruolo importante in natura. Fanno parte di proteine ​​​​ben note come l'emoglobina, la mioglobina, gli enzimi catalasi, perossidasi e un ampio gruppo di citocromi. Queste emoproteine ​​​​sono coinvolte nel trasporto dell'ossigeno e nel fornire energia agli organismi animali.

Tutti i composti porfirinici sono basati su un anello macrociclico coniugato, costituito da quattro residui pirrolici collegati da ponti metilici.

Un gran numero di porfirine sono state studiate come sensibilizzatori per la PDT. Il più promettente tra questi era l'ematoporfirina-IX, e fu sulla base di esso che il professor R. Lipson e i suoi colleghi ottennero nel 1961 il cosiddetto "derivato dell'ematoporfirina", che T. Dougherty usò nel trattamento dei suoi primi pazienti. E oggi nella pratica medica i farmaci a base di ematoporfirina sono i più utilizzati. Questo Fotofrin negli Stati Uniti e in Canada, Fotosano in Germania, HPD in Cina, Fotogemma in Russia. Numerosi lavori, tra cui alcuni nostri studi, hanno dimostrato che il prodotto formato secondo il metodo del professor R. Lipson è costituito da porfirine monomeriche, dimeri e oligomeri ad alto peso molecolare. Inoltre, sono questi ultimi ad avere la maggiore attività nella PDT. I macrocicli porfirinici negli oligomeri sono collegati da tre tipi di legami: estere (A), etere (B) e legami carbonio-carbonio (C).

Una delle possibili strutture dell'ematoporfirina oligomerica.

Si presume che gli oligomeri, quando entrano nella cellula, subiscano la scissione dei legami A e B, rilasciando porfirine monomeriche. Ciò potrebbe spiegare l'aumento della fluorescenza del tumore durante la PDT, nonostante il fatto che gli oligomeri che inizialmente si accumulano lì abbiano una debole luminosità. Pertanto, possiamo dire che gli oligomeri agiscono come trasportatori di porfirine monomeriche nella cellula.

B) Fotosensibilizzatori di seconda generazione

Insieme ai farmaci attualmente utilizzati, vengono studiati attivamente nuovi composti chiamati sensibilizzatori di seconda generazione. I requisiti fondamentali per questi farmaci possono essere formulati come segue: 1) devono avere un'elevata selettività per le cellule tumorali e una debole ritenzione nei tessuti normali; 2) hanno una bassa tossicità e vengono facilmente escreti dall'organismo; 3) si accumulano debolmente nella pelle; 4) essere stabile durante la conservazione e l'introduzione nell'organismo; 5) avere una buona luminescenza per una diagnosi affidabile del tumore; 6) hanno un'elevata resa quantica dello stato di tripletto con un'energia di almeno 94 kJ/mol; 7) hanno un massimo di assorbimento intenso nella regione di 660 - 900 nm.

Derivati ​​della clorofilla A e della batterioclorofilla A

Hanno caratteristiche spettrali accettabili: 660 - 740 nm e 770 - 820 nm e rese quantiche abbastanza elevate di ossigeno singoletto.

La clorofilla A naturale non è sufficientemente stabile per l'uso nella PDT. La feoforbide-A, che si ottiene rimuovendo lo ione magnesio e il gruppo estere (fitolo), è più stabile. La feoforbide ha un intenso massimo di assorbimento nella regione di 660 nm e genera bene ossigeno singoletto. Il suo svantaggio, però, è la scarsa solubilità in acqua. Pertanto sono stati proposti numerosi derivati ​​feoforbidici con due, tre o più gruppi carbossilici.

Il prossimo importante derivato della clorofilla è il cloro e6. Tre residui acidi forniscono a questo sensibilizzatore una buona solubilità in acqua. Tra i derivati ​​​​del cloro, mono- e diammidi con acido aspartico naturale, chiamati MACE e DACE . Si accumulano con maggiore successo nel tumore e vengono facilmente escreti dal corpo.

Batterioclorofilla-A– il principale pigmento fotosintetico dei batteri viola - differisce dalla clorofilla A per l'ulteriore idrogenazione del doppio legame nelle posizioni 7 e 8. Ciò porta ad uno spostamento della banda di assorbimento principale nella regione del vicino IR di circa 100 nm. Per analogia con la clorofilla A sono stati ottenuti derivati ​​della batterioclorofilla e tra questi, relativamente recentemente, la batteriopurpurina con un'intensa banda di assorbimento intorno a 820 nm. In base alle loro caratteristiche spettrali e fotofisiche, i derivati ​​della batterioclorofilla sono composti promettenti per la PDT, ma la ricerca in questo settore è iniziata solo negli ultimi anni.

Tukad – il palladio vegetale è un preparato batterico-clorofillico. Inventato dal Dr. Avigdor Scherz (Israele) nel 1999. In condizioni di laboratorio, i Dr. A. Scherz e Y. Salomon hanno dimostrato che la fotoattivazione Tukada la radiazione endovenosa della fibra ottica immediatamente dopo la sua somministrazione provoca un danno ossidativo ai vasi tumorali, con conseguente ischemia e necrosi del tumore. Sono stati effettuati test farmacocinetici su colture cellulari e animali da laboratorio. Efficienza Tukada negli animali da laboratorio 90 giorni dopo la PDT per i tumori sottocutanei è del 73%, per i tumori ossei– 50 %.

Clorine sintetiche e batterioclorine

Insieme alle clorofille naturali, esistono un gran numero di di- e tetraidroporfirine sintetiche, per le quali sono già stati condotti con successo studi biologici e clinici.

In Inghilterra, il professor R. Bonnett ha proposto come sensibilizzantitetraidrossifenilcloro (Foscan)e corrispondente batterioclorina. Questi composti hanno massimi intensi nella regione di 650 e 735 nm, generano un eccellente ossigeno singoletto e hanno una bassa fototossicità. Denominazione commerciale cloro Temoporfina testato con successo in clinica.

Tetraazaporfirinesono porfirine con quattro atomi di azoto invece di ponti meso-carbonio. I composti più studiati di questa serie sono le ftalocianine e le naftalocianine.

Ftalocianine (13, M = 2H) hanno quattro anelli benzenici coniugati al macrociclo. Sono caratterizzati dalla presenza di un picco ad alta intensità nella regione di 670 nm. È noto un gran numero di ftalocianine con vari sostituenti R e ioni metallici nel macrociclo. I complessi con zinco, alluminio e silicio mostrano una maggiore attività biologica. Risultati particolarmente buoni sono stati ottenuti per il complesso di zinco della ftalocianina con quattro gruppi idrossilici (13, M = Zn, R = OH) e colesterolo come ligando assiale allo ione metallico centrale.

Naftalocianine hanno un massimo di assorbimento nella regione di buona permeabilità alla luce attraverso il tessuto a 750 - 780 nm, una lunga durata dello stato di tripletto e generano efficacemente ossigeno singoletto. Le difficoltà nel lavorare con questi composti includono la loro elevata idrofobicità e, di conseguenza, la scarsa solubilità in acqua. Uno dei vantaggi delle naftalocianine è la possibilità di utilizzare laser a diodi relativamente economici e compatti quando si lavora con loro. In conclusione, va notato che nel 1994 sono iniziati gli studi clinici sul farmaco russoFotosensore: solfoftalocianina di alluminio. Questo è il primo utilizzo delle ftalocianine nella PDT contro il cancro.

L'uso della PDT per il trattamento del cancro alla prostata apre ulteriori opportunità per gli oncologi. La buona tollerabilità della PDT e la possibilità di utilizzo ambulatoriale di questa tecnica sono i suoi indubbi vantaggi. Lo sviluppo di protocolli PDT con derivati ​​del cloro e6 e dell'acido aminolevulenico risolverà il problema della fototossicità cutanea a lungo termine caratteristica dei fotosensibilizzatori.

Fotoditazina (una miscela naturale modificata di cloro proveniente da microalghe del genere Spirulina, di cui circa il 90% è cloro e6) è un fotosensibilizzatore di seconda generazione destinato alla terapia fotodinamica. Spettro massimo di assorbimento del farmaco Fotoditazinaè nell'intervallo di 662 ± 5 nm. Concentrazione Fotoditazina nel siero sanguigno raggiunge il massimo dopo 15 - 30 minuti e diminuisce rapidamente, ammontando a 10 mcg/l dopo somministrazione alla dose di 0,7 mg/kg dopo 1 ora e 1 mcg/l dopo 24 ore. La concentrazione del farmaco nel tessuto tumorale è in media 15 - 20 volte superiore a quella dei tessuti sani circostanti, dipende dalla struttura morfologica del tumore ed è pari a 2 - 10 μg/ml. Oltre il 95% del farmaco viene metabolizzato nel fegato in biladieni. Il farmaco viene escreto immodificato nelle feci (15%) e nelle urine (3%). Parte principale Fotoditazina(98%) viene eliminato o metabolizzato entro le prime 28 ore.

Progettazione di un programma di trattamento del cancro alla prostata

1. Obiettivo principale

L'obiettivo principale di questo piano di trattamento è determinare l'efficacia della terapia fotodinamica interstiziale utilizzando un fotosensibilizzatore Fotoditazina come metodo di trattamento radicale del cancro della prostata localizzato e localmente avanzato sotto forma di monoterapia e in combinazione con la terapia ormonale nella modalità di massimo blocco degli androgeni e/o con radioterapia a raggi esterni.

2. Obiettivi secondari

• Determinazione della durata dell'effetto della terapia fotodinamica e del tempo fino alla progressione della malattia.
• Determinazione della frequenza di insorgenza e della gravità delle complicazioni che si presentano durante l'utilizzo di questa tecnica, determinazione delle misure necessarie per la loro prevenzione e correzione.
• Definizione di sopravvivenza.

3. Popolazione studiata

In generale, questo programma includerà pazienti con cancro alla prostata localizzato e localmente avanzato, con recidive locali.

Criteri per includere i pazienti nel programma

I pazienti possono essere inclusi nel programma di trattamento se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Diagnosi di cancro prostatico primario localizzato e localmente avanzato, confermato dall'esame istologico, recidiva locale dopo qualsiasi trattamento radicale, confermato biochimicamente o istologicamente in assenza di evidenza di generalizzazione della malattia.
2. Età dai 50 agli 85 anni.
3. Pazienti per i quali è possibile un follow-up con monitoraggio mensile dei livelli di PSA e uroflussometria con determinazione del volume urinario residuo e TRUS una volta ogni tre mesi durante il primo anno di osservazione.
4. Aspettativa di vita 5 anni.

4. Piano di trattamento

Il programma prevede di condurre tre protocolli a seconda della fase del processo e della situazione clinica.

Protocollo 1. Fase T 1-2 N 0 M 0 . Livello di PSA massimo/basale inferiore o uguale a 10 ng/ml, indice di Gleason inferiore o uguale a 6.

I pazienti di questo gruppo vengono sottoposti a terapia fotodinamica interstiziale in modalità mono. La prescrizione della terapia ormonale non è obbligatoria. Il trattamento viene effettuato immediatamente dopo la conferma della diagnosi o della recidiva locale.

Protocollo 2. Fase T 1-2 N 0 M 0 . Livello di PSA massimo/basale superiore a 10 ng/ml, ma inferiore o uguale a 20 ng/ml, indice di Gleason inferiore o uguale a 7. Livello di PSA massimo/basale inferiore o uguale a 10 ng/ml, ma indice di Gleason pari a 7.

I pazienti di questo gruppo devono essere sottoposti a terapia ormonale neoadiuvante in regime MAB per almeno 3 mesi. Se si osserva un effetto positivo sotto forma di diminuzione del volume della ghiandola prostatica secondo TRUS o MRI e una diminuzione dei livelli di PSA, la terapia ormonale in modalità neoadiuvante può essere continuata fino a 6 mesi.

Protocollo 3.

Fase T 1-2 N 0 M 0 . Livello di PSA di picco/basale superiore a 20 ng/ml ma inferiore o uguale a 100 ng/ml e/o punteggio di Gleason uguale o superiore a 8.

Fase T3N0M0

Fase T 1-3 N 1 M 0 . Livello di PSA massimo/basale inferiore o uguale a 100 ng/ml.

I pazienti di questo gruppo vengono trattati in due fasi:

Fase I. Radioterapia a fasci esterni per l'intero volume della piccola pelvi fino a SOD 44 - 46 Gray.

Fase II. 1 - 2 settimane dopo la fine della radioterapia a fasci esterni, viene eseguita la terapia fotodinamica interstiziale.

A tutti i pazienti viene prescritta la terapia ormonale in modalità MAB per un periodo da 3 a 6 mesi prima dell'inizio della radioterapia a raggi esterni e per la durata del trattamento fino alla fine della sua seconda fase.

Tutti i pazienti vengono sottoposti a cateterizzazione della vescica con un catetere di Foley per un periodo da 5 a 7 giorni dopo la terapia fotodinamica (in assenza di drenaggio della cistostomia). Inoltre vengono prescritti anche alfa-bloccanti, uroantisettici e farmaci antinfiammatori non steroidei.

5. Farmaci e metodi della loro somministrazione

Fotoditazina – soluzione per somministrazione endovenosa 0,50%, fornita in flaconi da 10 ml, ciascuno dei quali contiene 50 mg (5,0 mg/ml) del principio attivo sotto forma di N-dimetilglucamina sale del cloro e6 in 10 ml di soluzione acquosa per somministrazione endovenosa . Confezione: flaconi da 10ml. Fotoditazinaè un fotosensibilizzatore potente e altamente selettivo per la terapia fotodinamica. È in grado di rapidamente (entro 1– 1,5 ore) si accumulano nelle neoplasie maligne e l'indice di contrasto massimo varia da 10 a 24 e dipende dalla nosologia del tumore. Il suo effetto si manifesta solo quando eccitato dalla luce con una lunghezza d'onda di 662 ± 5 nm e consiste nella generazione effettiva di particelle citotossiche, come l'ossigeno singoletto, nel tumore canceroso. Fotoditazina, una soluzione per somministrazione endovenosa allo 0,50%, alla dose di 0,7 mg/kg di peso corporeo del paziente, viene somministrata lentamente per via endovenosa in 100 ml di soluzione fisiologica per 30 minuti immediatamente prima della terapia, dopodiché viene effettuata l'irradiazione. L’irradiazione inizia e termina entro 1–2,5 ore dalla somministrazione del farmaco. Densità superficiale dell'energia fornita 100 – 250 J/cm 2 . L'esposizione varia da tre a sessanta minuti.

6. Ferramenta

Apparato Cristallo 2000 appartiene al gruppo dei laser a diodi di fabbricazione russa con una lunghezza d'onda di 662 nm. La potenza massima di uscita del laser è 3 W. Tipo di connettore per fibra ottica – SMA-905. Tensione di alimentazione nominale– 220 V, frequenza di alimentazione– 50 Hz, consumo di energia elettrica– non più di 200 VA. Sul pannello frontale del dispositivo è presente un display che mostra la potenza di uscita della radiazione laser e il tempo di esposizione fino alla fine della sessione. Dimensioni complessive del dispositivo– 290 x 210 x 240 mm. Peso del dispositivo– non più di 4 kg.

L'opera utilizza una guida luminosa terminale, una guida luminosa con microlente e diffusori di varie lunghezze.

7. Terapia concomitante

Nessun'altra chemioterapia, immunoterapia o terapia ormonale è consentita come parte della partecipazione del paziente a questo programma. Qualsiasi progressione della malattia che richieda altre forme di terapia antitumorale specifica è motivo di ritiro anticipato del paziente dal programma. I pazienti devono ricevere una terapia di accompagnamento completa (compresa l'anestesia, i mezzi per la prevenzione e il trattamento delle complicanze da radiazioni, ecc.).

8. Efficienza

8.1. Parametri di prestazione

Lo stato patologico di ciascun paziente deve essere valutato entro e non oltre 2 settimane prima dell’iscrizione al programma, utilizzando le seguenti procedure:

• Anamnesi ed esame fisico, compreso l'esame rettale digitale e il completamento dell'IPSS.
• Ecografia transrettale e/o RM della pelvi.
• Ecografia degli organi addominali, reni, linfonodi retroperitoneali, vescica, prostata.
• Scintigrafia dello scheletro, se necessario, integrata da radiografia o tomografia computerizzata delle zone di iperfissazione del radiofarmaco.

8.2. Criteri di rendimento

• Durata del periodo biochimico (secondo il monitoraggio del PSA) senza recidive.
• Durata del periodo fino alla recidiva clinica locale o alla progressione sistemica.
• Tasso di recidiva in 5 anni.
• Sopravvivenza libera da malattia per 5 anni.

9. Modalità d'esame

Studi prima dell'inclusione nel protocollo:

• Dati demografici (nome completo, età), storia medica, reclami (incluso IPSS).
• Esame fisico completo (compreso l'esame rettale digitale).
• Esame del sangue clinico.
• Analisi del sangue biochimica (inclusa la determinazione del livello di fosfatasi alcalina).
• Analisi clinica delle urine.
• RW, HIV, HBs-Ag, HCV-AT.
• Coagulogramma.
• Determinazione del livello di PSA totale (nei pazienti con diagnosi non confermata vengono determinati il ​​PSA totale e libero).
• Ecografia transaddominale degli organi addominali e pelvici, linfonodi retroperitoneali.
• Ecografia transrettale della prostata e/o RM della pelvi.
• Biopsia polifocale (almeno 6 punti) della ghiandola prostatica in pazienti con diagnosi non confermata o consultazione su preparati di vetro.
• Radiografia/fluorografia digitale del torace.
• Scintigrafia scheletrica, integrata se necessario con radiografia o tomografia computerizzata.
• Elettrocardiografia.
• Uroflussometria con determinazione del volume urinario residuo.
• EGDS, Dopplerografia dei vasi degli arti inferiori, ecocardiografia, colonscopia, tomografia computerizzata del torace, dell'addome e della pelvi, linfoscintigrafia e nefroscintigrafia secondo indicazione.
• Esame da parte di un terapista.
• Consultazione con un chemioterapista e un radiologo.

10. Motivi per cui i pazienti abbandonano il programma

Se si verificano le seguenti circostanze, il paziente deve essere escluso da questo programma:

• Se viene registrata la generalizzazione della malattia.
• Se il medico curante ritiene che il paziente debba interrompere questo trattamento.
• Se il paziente esprime il desiderio di interrompere la partecipazione al programma.

11. Osservazione dopo il completamento del programma

Il periodo di follow-up per ciascun paziente nell'ambito di questo programma inizia la data successiva alla terapia fotodinamica e continua fino a cinque anni o fino a quando non viene stabilita la progressione/recidiva della malattia.

Ambito e frequenza degli esami:

• Determinazione del livello di PSA durante il primo anno di osservazione– mensile, secondo anno di osservazione e oltre fino a cinque anni– 1 volta ogni 3 mesi.
• Tre mesi dopo la PDT, se i valori del PSA aumentano e non vi è evidenza di generalizzazione del processo (supposta recidiva locale), è possibile eseguire una biopsia di controllo della ghiandola prostatica.
• Uroflussometria con determinazione del volume urinario residuo, TRUS, IPSS nel primo anno– Una volta ogni 3 mesi, secondo anno di osservazione e oltre– Una volta ogni 6 mesi.
• Radiografia del torace (fluorografia digitale), ecografia degli organi addominali, reni, linfonodi retroperitoneali, vescica e prostata, osteoscintigrafia– 1 anno dopo la terapia fotodinamica e poi annualmente fino a cinque anni.
• Se il trattamento è inefficace (il PSA è superiore a quello iniziale 1 mese dopo il trattamento), compaiono segni biochimici (aumento del PSA in tre misurazioni consecutive con un intervallo di 1 mese) o clinici di progressione/recidiva della malattia, i metodi di esame strumentale sopra indicati possono essere eseguito. Inoltre si possono eseguire: radiografia ossea, TC o RM della testa, del torace, dell'addome, del bacino, delle ossa, biopsia della prostata, ecc.

La sopravvivenza viene misurata dalla data della terapia fotodinamica alla data della morte. I risultati degli esami di controllo devono essere registrati nella cartella ambulatoriale dei pazienti.

Terapia fotodinamica (PDT)- una nuova direzione nel trattamento dei tumori di varia origine. La somministrazione endovenosa o locale di sostanze non tossiche, dette fotosensibilizzatori, e l'esposizione dell'organo colpito alla luce di una certa lunghezza d'onda, provocano la morte delle cellule patologicamente alterate per apoptosi o necrosi tissutale, a causa di un progressivo processo infiammatorio abatterico.

Questa tecnica minimamente invasiva può essere utilizzata con una buona prognosi o come terapia di “salvataggio” in pazienti con cancro alla prostata dopo radioterapia infruttuosa. I vantaggi di questo tipo di trattamento includono l'assenza di tossicità sistemica o locale, come con la chemioterapia o la radioterapia. Allo stesso tempo, l'uso di fotosensibilizzatori di prima generazione (famiglia delle porfirine) è stato accompagnato da una pronunciata reazione fototossica cutanea, che ne ha limitato il significato clinico. Un altro svantaggio del metodo nella fase iniziale era che la luce visibile utilizzata per il trattamento non penetra in profondità nel tessuto e viene parzialmente assorbita dal sangue.

Recentemente, una nuova generazione di agenti fotosensibilizzanti, derivati ​​​​della batterioclorofilla, è stata avviata agli studi clinici. Quello principale, chiamato "Tookad", presenta una serie di vantaggi fondamentali. Assorbe la luce nella gamma rossa dello spettro con un picco massimo di assorbimento = 760 nm. Quest'ultimo è caratterizzato da una penetrazione profonda nei tessuti e, anche a bassa energia, può provocare la sensibilizzazione di tumori estesi. Il nuovo farmaco viene rapidamente rilasciato dal plasma sanguigno e non si accumula in vari organi e tessuti, come la pelle, il che riduce significativamente il rischio di sviluppare reazioni fototossiche. Le proprietà farmacocinetiche di Tookad consentono di completare l'intera sessione di trattamento entro 1 ora dalla sua somministrazione endovenosa.

La terapia fotodinamica può influenzare il tessuto tumorale attraverso un fotosensibilizzatore in due modi:

• mediante cessione di elettroni alle molecole di ossigeno, con formazione di radicali OH, O2-, R+ e R-;
• trasferendo energia per formare ossigeno molecolare.

Questi prodotti dell'ossigeno di breve durata hanno un effetto citotossico che porta a danni ai vasi sanguigni e alle cellule tumorali, soprattutto nel caso di neoplasie ipervascolari. Pertanto, la PDT provoca un danno preferenziale al tessuto ghiandolare, senza avere un effetto significativo sul tessuto connettivo dell'organo.

L'efficacia antitumorale della PDT è stata dimostrata da esperimenti su linee cellulari maligne in vitro, xenotrapianti di cellule di cancro alla prostata e modelli in vivo in situ. L'efficacia e la buona tollerabilità del trattamento, dimostrate negli animali di grandi dimensioni (maiali, scimmie, cani), hanno permesso di proporre un metodo da utilizzare in clinica.

La tecnica PDT per il cancro alla prostata prevede le seguenti fasi:

• introduzione di un fotosensibilizzatore (minuti);
• il suo accumulo nel tessuto bersaglio (giorni);
• irradiazione del tumore con un laser attraverso guide luminose a fibre ottiche inserite per via transperineale nel tessuto prostatico (minuti).

La pianificazione della procedura PDT viene effettuata utilizzando uno speciale sistema informatico che, sulla base di un modello tridimensionale, consente di posizionare in modo ottimale le guide di luce laser nel tessuto prostatico, a seconda del volume e della configurazione dell'organo.