Penetrano scarsamente la barriera emato-encefalica. Barriera ematoencefalica. Trasporto attivo di farmaci

La barriera ematoencefalica è estremamente importante per garantire l’omeostasi del cervello, ma molte domande riguardanti la sua formazione non sono ancora del tutto chiare. Ma è già assolutamente chiaro che la BBB rappresenta la barriera istoematica più pronunciata in termini di differenziazione, complessità e densità. La sua principale unità strutturale e funzionale sono le cellule endoteliali dei capillari cerebrali.

Il metabolismo del cervello, come nessun altro organo, dipende dalle sostanze che entrano nel flusso sanguigno. Numerosi vasi sanguigni che assicurano il funzionamento del sistema nervoso si distinguono per il fatto che il processo di penetrazione delle sostanze attraverso le loro pareti è selettivo. Le cellule endoteliali dei capillari cerebrali sono collegate tra loro da continue giunzioni strette, quindi le sostanze possono passare solo attraverso le cellule stesse, ma non tra di loro. Adiacenti alla superficie esterna dei capillari si trovano le cellule gliali, il secondo componente della barriera ematoencefalica. Nel plesso coroideo dei ventricoli del cervello, la base anatomica della barriera sono le cellule epiteliali, anch'esse strettamente collegate tra loro. Attualmente, la barriera emato-encefalica è considerata non come una struttura anatomica e morfologica, ma come una formazione funzionale in grado di passare selettivamente e in alcuni casi di fornire varie molecole alle cellule nervose utilizzando meccanismi di trasporto attivi. Pertanto, la barriera svolge funzioni di regolamentazione e protezione

Ci sono strutture nel cervello in cui la barriera ematoencefalica è indebolita. Questo è, prima di tutto, l'ipotalamo, così come una serie di formazioni nella parte inferiore del 3o e 4o ventricolo: il campo più posteriore (area postrema), gli organi subfornicali e sottocommissurali, nonché il corpo pineale. L'integrità della BBB viene interrotta durante le lesioni ischemiche e infiammatorie del cervello.

La barriera ematoencefalica è considerata completamente formata quando le proprietà di queste cellule soddisfano due condizioni. In primo luogo, il tasso di endocitosi in fase liquida (pinocitosi) in essi dovrebbe essere estremamente basso. In secondo luogo, tra le celle devono essere formate giunzioni strette specifiche, caratterizzate da una resistenza elettrica molto elevata. Raggiunge valori di 1000-3000 Ohm/cm2 per i capillari della pia madre e da 2000 a 8000 m/cm2 per i capillari intraparenchimali cerebrali. Per fare un confronto, la resistenza elettrica transendoteliale media dei capillari dei muscoli scheletrici è di soli 20 Ohm/cm2.

La permeabilità della barriera ematoencefalica per la maggior parte delle sostanze è in gran parte determinata dalle loro proprietà, nonché dalla capacità dei neuroni di sintetizzare queste sostanze in modo indipendente. Le sostanze che possono superare questa barriera includono, prima di tutto, ossigeno e anidride carbonica, oltre a vari ioni metallici, glucosio, aminoacidi essenziali e acidi grassi necessari per il normale funzionamento del cervello. Il trasporto di glucosio e vitamine viene effettuato utilizzando trasportatori. Allo stesso tempo, D e L-glucosio hanno velocità diverse di penetrazione attraverso la barriera: per il primo è più di 100 volte superiore. Il glucosio svolge un ruolo importante sia nel metabolismo energetico del cervello che nella sintesi di numerosi aminoacidi e proteine.

Il fattore principale che determina il funzionamento della barriera emato-encefalica è il livello di metabolismo delle cellule nervose.

La fornitura ai neuroni delle sostanze necessarie viene effettuata non solo con l'aiuto di capillari sanguigni a loro adatti, ma anche grazie ai processi delle membrane molli e aracnoidee attraverso le quali circola il liquido cerebrospinale. Il liquido cerebrospinale si trova nella cavità cranica, nei ventricoli del cervello e negli spazi tra le membrane del cervello. Nell'uomo, il suo volume è di circa 100-150 ml. Grazie al liquido cerebrospinale viene mantenuto l'equilibrio osmotico delle cellule nervose e vengono rimossi i prodotti metabolici tossici per il tessuto nervoso.

Il passaggio delle sostanze attraverso la barriera ematoencefalica dipende non solo dalla permeabilità della parete vascolare ad esse (peso molecolare, carica e lipofilicità della sostanza), ma anche dalla presenza o assenza di un sistema di trasporto attivo.

Le cellule endoteliali dei capillari cerebrali sono ricche del trasportatore stereospecifico del glucosio insulino-indipendente (GLUT-1), che garantisce il trasporto di questa sostanza attraverso la barriera ematoencefalica. L'attività di questo trasportatore può garantire il trasporto di glucosio in una quantità 2-3 volte superiore a quella richiesta dal cervello in condizioni normali.

Caratteristiche dei sistemi di trasporto della barriera ematoencefalica (secondo: Pardridge, Oldendorf, 1977)

I bambini con funzionamento compromesso di questo trasportatore sperimentano una significativa diminuzione dei livelli di glucosio nel liquido cerebrospinale e disturbi nello sviluppo e nel funzionamento del cervello.

Gli acidi monocarbossilici (L-lattato, acetato, piruvato), così come i corpi chetonici, vengono trasportati da sistemi stereospecifici separati. Sebbene l’intensità del loro trasporto sia inferiore a quella del glucosio, costituiscono un importante substrato metabolico nei neonati e durante il digiuno.

Anche il trasporto della colina nel sistema nervoso centrale è mediato dai trasportatori e può essere regolato dalla velocità di sintesi dell'acetilcolina nel sistema nervoso.

Le vitamine non vengono sintetizzate dal cervello e vengono fornite dal sangue mediante speciali sistemi di trasporto. Nonostante questi sistemi abbiano un'attività di trasporto relativamente bassa, in condizioni normali possono trasportare la quantità di vitamine necessarie per il cervello, ma la loro carenza di cibo può portare a disturbi neurologici. Alcune proteine ​​plasmatiche possono anche attraversare la barriera ematoencefalica. Uno dei modi della loro penetrazione è la transcitosi mediata dai recettori. In questo modo l'insulina, la transferrina, la vasopressina e il fattore di crescita insulino-simile penetrano nella barriera. Le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno recettori specifici per queste proteine ​​e sono capaci di endocitosi del complesso proteina-recettore. È importante che, a seguito di eventi successivi, il complesso si disintegra, la proteina intatta può essere rilasciata sul lato opposto della cellula e il recettore può essere reincorporato nella membrana. Per le proteine ​​policationiche e le lectine, anche il metodo di penetrazione attraverso la BBB è la transcitosi, ma non è associato al lavoro di recettori specifici.

Molti neurotrasmettitori presenti nel sangue non sono in grado di penetrare nella BEE. Pertanto, la dopamina non ha questa capacità, mentre la L-DOPA penetra nella BBB utilizzando il sistema di trasporto degli aminoacidi neutri. Inoltre, le cellule capillari contengono enzimi che metabolizzano i neurotrasmettitori (colinesterasi, GABA transaminasi, aminopeptidasi, ecc.), Farmaci e sostanze tossiche, che proteggono il cervello non solo dai neurotrasmettitori circolanti nel sangue, ma anche dalle tossine.

La barriera ematoencefalica è presente in tutti i vertebrati. Passa tra il sistema nervoso centrale e quello circolatorio. Successivamente, diamo uno sguardo più da vicino al termine “barriera ematoencefalica”: cos’è, quali compiti svolge.

Informazioni storiche

La prima prova dell’esistenza di una barriera ematoencefalica fu ottenuta da Paul Ehrlich nel 1885. Ha scoperto che il colorante iniettato nel flusso sanguigno del ratto raggiungeva tutti i tessuti e gli organi, ad eccezione del cervello. Ehrlich ha suggerito che la sostanza non si è diffusa nel tessuto cerebrale durante la somministrazione endovenosa perché non era correlata ad essi. Questa conclusione si è rivelata errata. Nel 1909, uno studente di Ehrlich, Goldman, determinò che il colorante blu trypan non penetra nel cervello se somministrato per via endovenosa, ma colora il plesso dei vasi ventricolari. Nel 1913 dimostrò che un agente di contrasto introdotto nel liquido cerebrospinale di un cavallo o di un cane si distribuisce in tutti i tessuti del midollo spinale e del cervello, ma non influenza gli organi e i sistemi periferici. Sulla base dei risultati degli esperimenti, Goldman ipotizzò che tra il sangue e il cervello ci fosse un ostacolo che impediva la penetrazione dei composti neurotossici.

Fisiologia umana

Il cervello pesa circa il 2% del peso corporeo totale. Il consumo di ossigeno del sistema nervoso centrale è entro il 20% del volume totale che entra nel corpo. Il cervello differisce dagli altri organi perché ha il minor apporto di composti nutrizionali. Le cellule nervose non sono in grado di soddisfare i loro bisogni energetici utilizzando solo la glicolisi anaerobica. Quando il flusso di sangue al cervello si interrompe, la perdita di coscienza avviene entro pochi secondi e i neuroni muoiono dopo 10 minuti. La fisiologia umana è progettata in modo tale che i bisogni energetici delle strutture cerebrali siano soddisfatti attraverso il trasporto attivo di composti nutritivi e ossigeno attraverso la BEE. I vasi sanguigni del sistema nervoso centrale hanno alcune caratteristiche strutturali e funzionali. Questo li distingue dalle reti circolatorie di altri sistemi e organi. Queste caratteristiche distintive forniscono nutrimento, mantengono l’omeostasi e rimuovono i prodotti di scarto.

Barriera ematoencefalica: fisiologia

La normale attività cerebrale è possibile solo in condizioni di omeostasi biochimica ed elettrolitica. Le fluttuazioni del calcio nel sangue, del pH e di altri indicatori non dovrebbero influenzare le condizioni del tessuto nervoso. Deve inoltre essere protetto dalla penetrazione dei neurotrasmettitori che circolano nel sangue e possono modificare l'attività dei neuroni. Gli agenti estranei non dovrebbero entrare nel cervello: microrganismi patogeni e xenobiotici. Le caratteristiche strutturali della BBB contribuiscono al fatto che costituisce anche un ostacolo immunologico, poiché è impenetrabile a un gran numero di anticorpi, microrganismi e leucociti. I disturbi della barriera ematoencefalica possono provocare danni al sistema nervoso centrale. Molte patologie neurologiche sono indirettamente o direttamente correlate al danno alla BEE.

Struttura

Qual è la struttura della barriera ematoencefalica? L'elemento principale sono le cellule endoteliali. La barriera ematoencefalica comprende anche astrociti e periciti. Nei vasi cerebrali sono presenti giunzioni strette tra le cellule endoteliali. Gli spazi tra gli elementi della BEE sono più piccoli che in altri tessuti del corpo. Le cellule endoteliali, gli astrociti e i periciti fungono da base strutturale della barriera ematoencefalica non solo negli esseri umani, ma anche nella maggior parte dei vertebrati.

Formazione

Fino alla fine del XX secolo si credeva che nei neonati e negli embrioni la barriera ematoencefalica e le sue funzioni non fossero completamente sviluppate. Questa opinione abbastanza diffusa era dovuta a diverse esperienze infruttuose. Durante gli esperimenti, agli embrioni e agli animali adulti sono stati iniettati coloranti legati a proteine ​​o altri marcatori. I primi esperimenti di questo tipo furono condotti nel 1920. I marcatori iniettati negli embrioni si diffondono nel tessuto cerebrale e nel liquido del midollo spinale. Ciò non è stato osservato negli animali adulti. Durante gli esperimenti sono stati commessi alcuni errori. In particolare, in alcuni esperimenti è stato utilizzato un volume troppo grande di colorante, in altri è stata aumentata la pressione osmotica. Di conseguenza, si è verificato un danno parziale nella parete vascolare, causando la diffusione del marcatore in tutto il tessuto cerebrale. Se l'esperimento è stato eseguito correttamente, non è stato notato alcun passaggio attraverso la barriera ematoencefalica. Nel sangue dell'embrione sono presenti in grandi quantità molecole di composti come la transferrina, l'alfa1-fetoproteina e l'albumina. Queste sostanze non vengono rilevate, tuttavia, il trasportatore della glicoproteina P è stato identificato nello spazio intercellulare del tessuto cerebrale, nell'endotelio embrionale. Ciò, a sua volta, indica la presenza della barriera ematoencefalica nel periodo prenatale.

Permeabilità

Durante lo sviluppo dell'organismo si nota un miglioramento della BBB. Per le piccole molecole polarizzate, ad esempio saccarosio e inulina, la permeabilità della barriera ematoencefalica nel neonato e nel feto è significativamente più elevata che negli adulti. Un effetto simile è stato riscontrato per gli ioni. Il passaggio dell'insulina e degli aminoacidi attraverso la barriera ematoencefalica viene notevolmente accelerato. Ciò è probabilmente dovuto alle grandi esigenze del cervello in crescita. Allo stesso tempo, l'embrione ha una barriera tra il tessuto e il liquido cerebrospinale - "contatti a cintura" tra gli elementi dell'ependima.

Meccanismi di passaggio attraverso la BEE

Esistono due modi principali per superare la barriera:

È più facile che piccole molecole (ossigeno, per esempio) o elementi facilmente solubili nei componenti lipidici della membrana situati nelle cellule gliali (etanolo, per esempio) penetrino nella barriera ematoencefalica. Utilizzando meccanismi altamente specializzati per superare la barriera emato-encefalica, funghi, batteri e virus penetrano attraverso di essa. Ad esempio, gli agenti patogeni dell'herpes attraversano le cellule nervose di un corpo debole ed entrano nel sistema nervoso centrale.

Utilizzando le proprietà della BBB in farmacologia

I moderni farmaci efficaci vengono sviluppati tenendo conto della permeabilità della barriera ematoencefalica. Ad esempio, l'industria farmaceutica produce analgesici sintetici a base di morfina. Ma a differenza di esso, i farmaci non passano attraverso la BBB. Grazie a ciò, i farmaci alleviano efficacemente il dolore senza rendere il paziente dipendente dalla morfina. Esistono vari antibiotici che attraversano la barriera ematoencefalica. Molti di essi sono considerati indispensabili nel trattamento di alcune patologie infettive. Va ricordato che un sovradosaggio di farmaci può provocare gravi complicazioni: paralisi e morte dei nervi. A questo proposito, gli esperti scoraggiano fortemente l’automedicazione con antibiotici.

Farmaci che passano attraverso la BBB

La barriera ematoencefalica è selettivamente permeabile. Pertanto, alcuni dei composti biologicamente attivi, ad esempio le catecolamine, non superano la BBB. Tuttavia, ci sono piccole aree vicino alla ghiandola pituitaria, alla ghiandola pineale e a diverse aree dell’ipotalamo dove queste sostanze possono attraversare la barriera ematoencefalica. Quando prescrive il trattamento, il medico tiene conto delle caratteristiche della BBB. Ad esempio, nella gastroenterologia pratica, la permeabilità della barriera viene presa in considerazione nel processo di valutazione dell'intensità degli effetti collaterali di alcuni farmaci sugli organi digestivi. In questo caso, cercano di dare la preferenza a quei farmaci che passano meno bene attraverso la BBB. Per quanto riguarda gli antibiotici, tra quelli che penetrano bene la barriera va segnalato il farmaco “Nifuratel”. È anche conosciuto come "McMirror". I procinetici di prima generazione superano bene la BBB. Questi, in particolare, includono farmaci come Bimaral e Metoclopramide. Il principio attivo in essi contenuto è il bromopride.

Anche la prossima generazione di farmaci procinetici passa attraverso il pozzo BBB. Tra questi ci sono farmaci come "Motilak", "Motilium". Il principio attivo in essi contenuto è domperidone. Farmaci come Itomed e Ganaton penetrano peggio la barriera ematoencefalica. Il principio attivo in essi contenuto è l'itopride. Il miglior grado di passaggio attraverso la BBB si osserva con farmaci come l'ampicillina e la cefazolina. Va anche detto che la capacità di penetrare la barriera ematoencefalica è maggiore per i composti liposolubili rispetto a quelli idrosolubili.

Capacità nascoste del nostro cervello Mikhail G. Weisman

Un sistema di autodifesa unico o causa di malattie incurabili? o Qual è la barriera emato-encefalica del cervello?

Un sistema di autodifesa unico o causa di malattie incurabili?

o Qual è la barriera emato-encefalica del cervello?

Non sono solo i virus o le infezioni che possono impedire ai neuroni di funzionare pienamente. Causano danni irreparabili a tutti i tessuti e non solo ai neuroni. Pertanto, al momento, è noto un solo tipo di tessuto, al cui sviluppo contribuiscono, in un certo senso, a questo. È vero, stiamo parlando di tessuti maligni, quindi è meglio rifiutare questo “aiuto”...

I batteri che hanno la capacità di attaccare le cellule del sangue, se penetrano nel cervello, sia nella testa che nel midollo spinale, possono causare molti problemi. Va bene se la gamma delle conseguenze è limitata a qualche tipo di nistagmo cronico (movimento caotico e incontrollato del bianco degli occhi) o crampi muscolari!

Sono almeno compatibili con la vita, proprio come l’epilessia. Ed è ora possibile fermare la maggior parte di queste manifestazioni grazie al forte sviluppo dell’industria farmaceutica. I rilassanti muscolari sono molto utili in questo caso e di solito mostrano il loro lato migliore.

Cosa succede se si verifica una paralisi o la motilità polmonare è compromessa?... Inoltre, quando anche gli agenti del sistema immunitario - leucociti e T-killer - aprono la "stagione di caccia" per l '"aggressore"? Anche se funzionano in modo completamente corretto, senza tener conto delle possibili (e sempre più comuni nel nostro mondo) reazioni autoimmuni? Se ci pensi, si scopre che non dovresti davvero permettere loro di creare dei “terreni di caccia” proprio nel cervello!

Ecco perché alle cellule immunitarie, come alle infezioni di qualsiasi tipo, viene impedito l’ingresso nei tessuti del cervello e del midollo spinale. Inoltre, la barriera ematoencefalica protegge il tessuto nervoso dalle tossine e dai prodotti di scarto contenuti nel sangue. Infatti non “consente” al sistema nervoso centrale nulla di superfluo che possa turbare la costanza del suo ambiente interno. E quindi, interrompere il suo lavoro ben consolidato.

Allo stesso tempo, respinge la stragrande maggioranza degli attacchi esterni contro questo ambiente. E tutto questo insieme garantisce una certa indipendenza dallo stato del sistema immunitario e da molti altri processi nel corpo.

Com'è possibile che tutto ciò che è necessario arrivi dal sangue alle cellule senza ostacoli e che non fuoriesca nulla di superfluo?

La prima linea della “difesa” ematoencefalica del cervello è formata dalla particolare densità delle pareti dei capillari che lo alimentano. Non è un segreto che le pareti dei vasi sanguigni in tutto il corpo abbiano una certa permeabilità. Dopotutto, è impossibile immaginare un sistema di vasi sanguigni in cui un capillare separato conduca a ciascuna cellula, non è vero? Il loro numero supererebbe il decimo di miliardo anche se contati su una mano da una mano al gomito! Pertanto, ogni ramo del vaso deve in qualche modo fornire nutrienti al sangue ad almeno diverse centinaia di cellule circostanti!

Ogni capillare, infatti, riesce a soddisfare i bisogni di un numero molto maggiore di essi. E tutto grazie al fatto che le sue pareti sono liberamente permeabili ai componenti nutrizionali e alle proteine, invasori sulla superficie delle membrane cellulari. Questa permeabilità non è la stessa ovunque e può variare a seconda del tipo di tessuto. Tuttavia, fino alla completa “sordità”, cambia solo nei vasi che portano direttamente al cervello.

Le cellule delle pareti vascolari che passano attraverso i tessuti del sistema nervoso centrale sono disposte secondo il principio della piastrella: uno strato si sovrappone parzialmente agli elementi dell'altro. Oltre alla tenuta dell'adattamento, le cellule dei capillari cerebrali hanno un'altra caratteristica. Contengono molti più mitocondri rispetto ad altre cellule endoteliali (rivestimento della parete vascolare). Da ciò ne consegue che i processi metabolici ed energetici in essi contenuti sono molto più intensi.

Sotto lo strato di cellule endoteliali della parete vascolare stessa è presente un ulteriore, caratteristico solo per la struttura della barriera ematoencefalica, membrana basale. Inoltre, è a tre strati. Svolge la stessa funzione di una rete da pesca, solo che non cattura pesci, ma molecole di una certa dimensione. È anche curioso che ci siano più mitocondri nelle cellule dei vasi cerebrali, ma ci sono meno vacuoli.

I vacuoli sono vescicole citoplasmatiche in cui la cellula solitamente racchiude i prodotti di degradazione da rilasciare nel sangue per poi liberarsene “comodamente”. Inoltre, sono quasi completamente assenti nelle cellule più vicine al lume della nave. E in quelli adiacenti direttamente al tessuto cerebrale, il loro numero è vicino al normale.

Tutto ciò può significare solo una cosa: le cellule dei capillari cerebrali sono chiaramente focalizzate sulla rimozione dei rifiuti dal lavoro delle cellule cerebrali, ma la loro funzione di approvvigionamento è ridotta al minimo.

Tuttavia, tutte le precauzioni già elencate non bastavano alla natura. Questa conclusione è suggerita dal fatto che i neuroni, a differenza di qualsiasi altra cellula, non aderiscono direttamente alla superficie dei capillari. Sono adiacenti ovunque, ma non nel cervello.

La parete di ciascun capillare è circondata da uno strato intermedio di altre cellule speciali: astrociti. Il loro nome "stella" è spiegato dalla presenza di una fitta rete di processi - dendriti, che conferisce agli astrociti una somiglianza con una stella radiosa. Uno strato di queste cellule copre l'85-90% della superficie dei capillari cerebrali e viene chiamato neuroglia.

La neuroglia non è né un tessuto nervoso né un tessuto endoteliale, ma svolge una funzione intermedia tra l'uno e l'altro. Sono gli astrociti che lo compongono a catturare gli elementi necessari dal flusso sanguigno. E li trasmettono ulteriormente, ai processi delle cellule cerebrali bersaglio. Inoltre, gli astrociti sono dotati di un proprio sistema di segnalazione. Secondo il suo “comando”, la permeabilità della barriera ematoencefalica può aumentare o diminuire. Questo effetto si ottiene riducendo o aumentando la capacità ossidativa degli astrociti e, di conseguenza, la loro carica elettrica. Ciò significa che quando il potenziale ossidativo diminuisce, l'astrocita inizia ad attrarre più molecole dal sangue a causa della differenza di carica. Quando viene aumentata, la barriera diventa più densa.

È noto che tutti gli elementi del sangue sono caricati negativamente per evitare che si uniscano tra loro. Per lo più anche cellule. Per attirare le sostanze che "galleggiano" insieme al flusso sanguigno, di solito non usano le leggi dell'elettricità, ma le proteine ​​​​accoppiate con queste sostanze - recettori sulla superficie delle loro stesse membrane. L'attrazione degli elementi attraverso un improvviso cambiamento di carica da negativa a positiva “può” utilizzare, oltre alla neuroglia, solo l'endotelio vascolare stesso. Ciò accade durante un infortunio e avviene per attirare le piastrine dal flusso sanguigno al sito della lesione.

Il motivo per cui l’endotelio necessita di un meccanismo così specifico è chiaro: le piastrine non possono essere attivate tutte in una volta e ovunque. Altrimenti, il sistema cardiovascolare in luoghi diversi verrà bloccato contemporaneamente da centinaia di coaguli di sangue di diverse dimensioni. Per evitare ciò, solo le celle situate ai bordi del muro si rompono cambiano la loro carica. Ciò significa che le piastrine degli attivatori della coagulazione si attaccano solo attorno ad esse. La neuroglia, in modo simile, può, a seconda della situazione, regolare il grado di superabilità della barriera ematoencefalica per vari componenti.

Non è difficile indovinare in tali condizioni che la barriera ematoencefalica, sebbene sia una struttura naturale davvero ingegnosa, può essa stessa diventare fonte di problemi. Cos'altro appare periodicamente nel sangue, oltre alle tossine, ai prodotti di decomposizione e agli anticorpi? Esatto, farmaci. Antibiotici, composti oncotossici per la chemioterapia, vari tipi di marcatori diagnostici, elementi sostitutivi, scopi correttivi e profilattici... Nemmeno la protezione multilivello li ignora: semplicemente non è abbastanza intelligente da distinguere tali sottigliezze.

Allo stesso tempo, la pratica dimostra che alcune infezioni possono passare con successo attraverso il setaccio della barriera ematoencefalica. Tetano, sclerosi multipla, encefalite virale, meningite: questo non è un elenco completo delle malattie del sistema nervoso centrale causate da vari agenti patogeni. Vengono curati, ma sono ancora molto difficili, nonostante la perfezione dei moderni antibiotici. E sono i sistemi protettivi del sistema nervoso centrale che dovrebbero essere “ringraziati” per questo. Tecnicamente, la barriera ematoencefalica può essere parzialmente aggirata iniettando i farmaci prescritti direttamente nella cavità cranica. Ma il metodo presenta molti svantaggi che lo rendono inferiore, aumentano significativamente il rischio di complicanze e ne riducono l’efficacia.

In primo luogo, l'iniezione del farmaco nelle cavità piene di liquido che separano una membrana dall'altra implica una craniotomia indispensabile. Cioè un intervento chirurgico radicale, che ha le sue conseguenze e comporta il rischio di infezione secondaria di aree del cervello che non sono state ancora colpite.

In secondo luogo, le meningi stesse, come già accennato, hanno le proprie “controargomentazioni” a qualsiasi tentativo di penetrarle. Pertanto, l'apertura del cranio e l'iniezione di farmaci sotto di esso non garantisce affatto che avrà alcun effetto evidente sulle aree infette. Ha una buona probabilità semplicemente di non raggiungere le cellule bersaglio.

In terzo luogo, è necessario un controllo molto attento del volume dei liquidi forniti, poiché ce n'è abbastanza del proprio liquido cerebrospinale. Inoltre il teschio, come si suol dire, non è di gomma...

In quarto luogo, la penetrazione parziale dei farmaci attraverso la pia madre del cervello non può nemmeno essere paragonata a un contagocce a tutti gli effetti. Quindi l'opzione con penetrazione diretta nella cavità cranica è adatta, come si suol dire, solo per le molecole più abili e intraprendenti. Esattamente come la selezione naturale. Ma non dovresti aspettarti di più da lui.

Naturalmente, un tale numero di carenze perseguita gli scienziati per molti anni consecutivi. E con la scoperta delle nanotecnologie le cose sembrano aver fatto passi avanti. Al momento, è ancora impossibile parlare dell'invenzione da parte di uno qualsiasi dei nanotecnologi di modi completamente affidabili, sicuri ed efficaci per "trasportare" le molecole dei farmaci attraverso le "ridotte" della barriera. Cioè, la direzione stessa del lavoro qui non è difficile da determinare. Tuttavia, ci sono alcune lacune nel comprendere quali sostanze del corpo la barriera consentirà sicuramente di entrare. E, naturalmente, come si può progettare una sostanza con dimensioni molecolari sufficientemente piccole da poter essere penetrata con successo?

L'essenza della nanotecnologia risiede nei metodi di laboratorio, nella creazione artificiale di molecole con una struttura che non può essere formata in natura. Nel senso più ampio, la nanotecnologia consente di modificare la struttura delle molecole naturali, conferendo alle sostanze nuove proprietà, pur mantenendo le proprietà di base. E questo metodo ti consente di combinare non solo quelli compatibili. Come esempio estremo, al limite dell’assurdo, la nanotecnologia rende possibile attaccare atomi di metallo a molecole di grasso o proteine. Oppure integrarli nella struttura piuttosto lunga, come è noto, delle molecole di benzene. Naturalmente, è interessante raccogliere modifiche così assurde solo per un “test della penna”, come prova delle capacità dell’approccio. È improbabile che questi ibridi trovino applicazione pratica. Anche se... In una delle parti del cult "Terminator", ricordo, apparve un robot del futuro, realizzato in metallo liquido. Sembrava addirittura possedere un talento incomparabile per la mimica... Beh, forse per tali scopi!

Cioè, mentre non si parla dell'imminente guerra delle macchine umanoidi, la nanotecnologia viene ampiamente introdotta in medicina. Qui possono (e lo fanno) portare più benefici. Molte moderne soluzioni di contrasto per studi radiologici si basano su di essi. Diciamo che il contrasto per la PET (tomografia a emissione di positroni) sono le normali sostanze biologicamente attive: glucosio o proteine. Alla molecola di queste sostanze viene aggiunto solo un isotopo radioattivo. Il significato della procedura è chiaro: le scansioni PET cercano spesso tumori maligni e le loro metastasi. Le cellule tumorali amano mangiare, quindi consumano indiscriminatamente quasi tutto ciò che è utile nel sangue. Se ciò che hanno "mangiato" questa volta è una fonte di radiazioni radioattive, il tomografo registrerà sicuramente le aree di tessuto che emettono più attivamente. Il tumore verrà trovato. E affinché l'isotopo possa entrare nella cellula maligna, è necessario il glucosio. Ricordiamo che questa sostanza funge da fonte universale di energia per tutte le cellule e i tessuti del corpo. Naturalmente distribuiranno immediatamente con entusiasmo la porzione iniettata nel sangue!

Senza la nanotecnologia l’esistenza di tali farmaci sarebbe impossibile. Bisognerebbe semplicemente irradiare la fiala con la soluzione, rischiando di raddoppiare la dose di radiazioni per il paziente o di ottenere una sostanza per nulla simile al glucosio. Le radiazioni distruggono i legami atomici nelle molecole! È improbabile che un farmaco semplicemente irradiato venga assorbito dalle cellule con la stessa rapidità e facilità di uno costruito in un nanolaboratorio. Una possibilità c'è, ma non così grande: anche i grassi trans sembrano essere assorbiti... Ma non proprio come i grassi normali. Tuttavia, il problema della cancerogenicità dei grassi trans è solo una questione di conseguenze ritardate. Ma nel caso della PET stiamo parlando di accuratezza diagnostica e tali errori sono inaccettabili!

Quando si tratta della permeabilità della barriera ematoencefalica, gli scienziati hanno maggiori difficoltà con le dimensioni delle molecole. Diverse barriere per il corpo sono progettate per consentire il passaggio di elementi di diverse dimensioni. Quindi, la barriera ematoencefalica è il “setaccio” più piccolo tra loro. Fondamentalmente, il sistema di difesa del cervello filtra le sostanze in base alla dimensione delle loro particelle e le sue tattiche hanno un senso. Allo stesso tempo, se la questione fosse limitata solo dalle dimensioni, la scienza avrebbe ottenuto ciò che cercava, probabilmente entro il 2000...

Prima di tutto, la distribuzione di qualsiasi sostanza nel corpo è naturale, cioè obbedisce a determinate leggi. Naturalmente i componenti liposolubili si accumuleranno prima nei tessuti adiposi. Solubile in acqua - nel sangue e nel citoplasma delle cellule. Da questo punto di vista esistono sostanze più e meno universali, e possono essere collocate secondo le posizioni di questa scala, anche, forse, senza calcoli particolarmente complessi. Ma dopo aver completato questa analisi, è subito il momento di passare a quella successiva: le molecole di alcune sostanze si disintegrano nell'ambiente interno del corpo più spesso e altre meno spesso.

Disintegrarsi non è la stessa cosa che essere assorbiti. Il punto è che una certa parte delle molecole di qualsiasi sostanza perde la sua struttura immediatamente dopo essere entrata nel corpo. Cioè, prima che inizi il processo di assimilazione. Ci sono molte ragioni per la distruzione prematura delle molecole in ioni. Diciamo che il sangue ha una propria carica elettrica. Inoltre, questo è un ambiente chimicamente attivo. E la molecola stessa potrebbe semplicemente essere “incollata insieme” senza successo. Questo fenomeno si osserva ovunque, non solo nel corpo. L'incidente con il temporale è già stato descritto sopra. Quindi, chi può dire esattamente perché alcuni legami di valenza nella molecola di ossigeno si rompono sotto l'influenza di cariche statiche e formano ioni liberi? Dopotutto, la maggior parte delle molecole di ossigeno tollerano i disturbi dei campi atmosferici con assoluta calma e catturano gli ioni rilasciati successivamente, formando ozono!

Tali elementi di decadimento prematuro non possono oltrepassare nessuna delle barriere del corpo. Pertanto è necessario tenere conto anche della stabilità della struttura ottenuta in laboratorio. E poi abbiamo elencato solo le proprietà che il farmaco stesso può avere o meno. Ma ci sono anche caratteristiche strutturali individuali del corpo - e non possono causare meno problemi!

Nel tessuto cerebrale, la percentuale di grasso è piuttosto elevata, soprattutto rispetto ai muscoli e alle ossa dello scheletro. Tuttavia non è un segreto che anche il midollo osseo contenga molti lipidi. In generale, il grasso è necessario al corpo per la costruzione di molte membrane elastiche e permeabili: membrane cellulari, pelle, capelli, unghie... Quindi l'idea dei lipidi nel nostro corpo è lungi dall'essere limitata al concetto di cellulite solo. Tuttavia, può succedere che la quantità totale di tessuto adiposo nel corpo di qualcuno sia notevolmente ridotta. Ciò non è necessariamente dovuto a una dieta ingiustificata: ciò accade spesso a causa di disturbi del metabolismo dei grassi. Ad esempio, qualcosa del genere può provocare il diabete. Oppure c'è una malattia che è accompagnata dalla demielinizzazione degli assoni della sostanza bianca - mentre la guaina mielinica degli assoni si forma con la partecipazione del colesterolo simile al grasso. L’efficacia di un farmaco progettato per accumularsi nello strato lipidico di un cervello del genere cambierà? Ovviamente!

Il sistema immunitario umano è ancora più complesso e sottile della barriera ematoencefalica. Se quest'ultimo è in grado di modificare la permeabilità dei muri, il primo può fare qualcosa di più: fissare obiettivi per l'attacco e sconfiggere completamente il "nemico". Inoltre, il sistema immunitario stabilisce le priorità (e divide tutti gli elementi del corpo in “nostri” e “altri”) sulla base di un'esperienza puramente individuale, non sempre calcolata. Come già accennato, questo meccanismo non ha “potere” nella cavità cranica proprio a causa dell'eccessiva intransigente natura dei suoi metodi di lotta. La cosa più importante per noi qui è che il sistema immunitario ha una proprietà spiacevole: la maggior parte delle sostanze modificate, la cui portata è in aumento, provocano la sua reazione. Solo una reazione speciale: autoimmune. La sua "particolarità" sta nel fatto che l'immunità non attacca la sostanza estranea stessa, ma le cellule del corpo - e non sempre anche quelle che ne sono colpite.

E il doppio problema qui è che il sistema immunitario non classifica i neuroni né del cervello né del midollo spinale come “propri”. Sono fuori dalla sua portata, quindi come potrebbe "conoscerli" in anticipo? Esatto, nessuno. Ciò significa che per lei sono gli stessi “alieni” dei virus. E da ciò ne consegue che le sostanze appositamente progettate per un effetto mirato sulle cellule cerebrali hanno tutte le possibilità di semplicemente non "nuotare" verso la barriera. Per fare questo, sarà sufficiente che siano troppo diversi da qualsiasi cosa familiare al sistema immunitario del paziente per esperienza precedente. Almeno con il metodo di somministrazione di cui stiamo parlando ora - quando introdotto nel sangue e non direttamente nella cavità cranica.

Tuttavia, la fattibilità dello sviluppo di tali farmaci è messa in dubbio dagli stessi scienziati. Dopotutto, molte sostanze corporee penetrano quotidianamente nella barriera ematoencefalica, senza ostacoli e in grandi quantità. Sarebbe logico provare prima a renderli “messaggeri” del principio attivo. Infatti, uno dei primi ricercatori ha seguito questa strada ed è riuscito a costruire una molecola in grado di attraversare con successo la barriera ematoencefalica.

Fondatore di un'azienda americana di biotecnologia Tecnologie ArmaGen W. Pardridge studia la barriera ematoencefalica da circa 40 anni. Scoprì e dimostrò che i recettori dell'insulina nei capillari che servono il cervello svolgono anche una funzione di trasporto. Come già accennato, il cervello umano dipende poco dai livelli di insulina e, in linea di principio, può farne a meno. Tuttavia, durante il normale funzionamento, continua a controllare il suo livello nel sangue, per il quale ha bisogno di questi recettori. L'insulina, prodotta dal pancreas (isole di cellule speciali nei suoi tessuti), funge da catalizzatore per l'assorbimento del glucosio da parte delle cellule. L'importanza di questo ormone è insostituibile. Pertanto, il controllo sulla sua produzione è sicuramente uno dei compiti del cervello. Ma il fatto che i recettori lo catturino anche dal flusso sanguigno e lo inviino ai tessuti del nostro “centro del pensiero” è rimasto a lungo sconosciuto. È solo che nessuno pensava che il cervello potesse usare l'insulina, anche se di solito gli sforzi della sola formazione reticolare sono sufficienti per questo.

Sulla base di queste osservazioni, il professor Pardridge ha creato una struttura molecolare sintetica in grado di penetrare nel tessuto cerebrale. Più precisamente, ha sviluppato per primo una tecnica per superare la barriera con anticorpi monoclonali (attaccano solo un tipo di molecola). Questi elementi appartengono alle formazioni immunitarie e quindi, naturalmente, non possono superare da soli la barriera ematoencefalica. E il dottor Pardridge è riuscito a legare l'anticorpo alla molecola di insulina in modo che non interferisse con il “riconoscimento” di questa molecola da parte del recettore sulla parete del vaso. Ha fornito una relazione su questo lavoro nel 1995. E si mise subito all'opera per creare una molecola in cui una sostanza terapeutica prendesse il posto dell'antigene. Pertanto, è stata scelta una proteina da un gruppo di ligandi (agenti di molecole che si attaccano ai recettori dopo la cattura), che consiste di quattro fattori di crescita neuronali.

Una maggiore attenzione agli elementi di questo gruppo è evidente da molto tempo: sono in grado di rallentare la distruzione dei neuroni sotto l'influenza di qualsiasi tipo di influenza. Inoltre, avvia il processo di crescita attiva di nuove connessioni al posto delle cellule morte. Per il morbo di Parkinson, l'Alzheimer e la malattia di Huntington, questa proprietà non potrebbe essere più utile! Ma nessuno è ancora riuscito a trasmetterlo al cervello con un metodo efficace. La droga sintetica di W. Pardridge fornisce in modo affidabile e semplice 2 % della quantità totale di proteine ​​somministrate. E senza alcun intervento chirurgico. Si tratta approssimativamente della stessa quantità di qualsiasi altro farmaco in grado di attraversare la barriera ematoencefalica senza assistenza. Si tratta solitamente di farmaci con una struttura molecolare compatta, come gli antidepressivi.

Le prime molecole della proteina modificata erano infatti troppo grandi per oltrepassare la barriera, ma il gruppo di Pardridge alla fine riuscì a “impacchettarle” più strettamente. L'azienda ha sviluppato il proprio Tecnologie ArmaGen chiamato AGT-190.

Va notato separatamente che al momento i test del farmaco non sono stati completati. Autorizzazione a condurli da parte della FDA (Food and Drug Administration, negli USA - Food and Drug Administration) è stato rilasciato solo nel 2010. Inoltre, dal punto di vista della pura teoria, sono molto probabili ostacoli derivanti dal livello di sicurezza di questa proteina. Il fatto è che il metodo di W. Pardridge porta ad una distribuzione uniforme della sostanza su tutte le aree del tessuto cerebrale. E questa sostanza provoca una crescita intensiva del tessuto nervoso, anche dove non ce n'è bisogno...

È naturale che questa osservazione sia stata fatta per primi dai concorrenti diretti Tecnologie ArmaGen, e anche con un nome molto consonante Amgen. Questa azienda è impegnata nel miglioramento dei cateteri e di altri componenti della tecnologia per l'iniezione tradizionale transcranica (nella cavità cranica) dello stesso fattore di crescita. Ma ciò non significa che il loro avvertimento sia privo di significato medico. Alla fine, anche il professor W. Pardridge non ha mancato di ricordare ai suoi avversari in risposta tutti i difetti più e meno significativi della tecnica di trapanazione sviluppata dall'azienda Amgen. In ogni caso, se le proteine ​​vengono testate AGT-190 avrà successo, non sarebbe affatto ingiusto affermare che il futuro della medicina risiede proprio nel lavoro di Pardridge e della sua équipe. I cateteri chiaramente non sono un metodo per curare le infezioni cerebrali, e prima diventeranno obsoleti (in relazione a tali operazioni, ovviamente), meglio sarà per tutti...