Mutazioni in oncologia. La genetica del cancro, o cos'è l'oncogenetica. Approccio individuale alla prevenzione del cancro. Rischio associato a una mutazione BRCA

Il polimorfismo genetico, trasmesso di generazione in generazione, consente di valutare il rischio di cancro e adattare il trattamento per un processo tumorale già sviluppato.

La sindrome ereditaria del cancro al seno e/o alle ovaie è diventata oggetto di intense ricerche all’inizio degli anni ’90. Nel 1994 è stato scoperto il primo gene associato a questa malattia, BRCA1, e un anno dopo è stato scoperto il secondo gene, BRCA2. I geni BRCA1 e BRCA2 codificano sequenze di aminoacidi di proteine ​​nucleari coinvolte nella regolazione della riparazione del DNA e della divisione cellulare. In uno stato intatto (non mutante), entrambi i geni agiscono come soppressori del tumore e garantiscono l'integrità del genoma. I prodotti proteici dei geni reprimono la funzione trascrizionale del gene del recettore degli estrogeni, frenando così l'eccessiva proliferazione delle cellule del seno e di altri organi estrogeno-dipendenti, in particolare durante la pubertà e la gravidanza. Le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 portano ad un aumento dei livelli di instabilità cromosomica nelle cellule, che può contribuire alla loro trasformazione tumorale. Ad oggi sono note più di 1000 diverse mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2, associate ad un aumentato rischio di sviluppare cancro al seno, alle ovaie, alla prostata, all'intestino, alla laringe, alla pelle, ecc. Per rendersi conto dell'effetto oncogeno è sufficiente che la mutazione è presente in almeno un allele. Quando in una donna viene rilevata una mutazione nei geni BRCA1 e BRCA2, il rischio di sviluppare un cancro al seno e/o alle ovaie varia dal 50 all'80%.

Gli enormi sforzi degli scienziati sono volti a identificare altri geni responsabili del cancro ereditario al seno e/o alle ovaie. Durante questi studi sono state scoperte nuove mutazioni significative che portano all'inattivazione dei geni CHEK2, NBS1, PALB2, TP53, PTEN e altri. Il gene CHEK2 codifica la sintesi dell'enzima proteico checkpoint chinasi 2. Il prodotto proteico del gene CHEK2 è coinvolto nel mantenimento della stabilità del genoma e controlla i processi di divisione cellulare e riparazione del DNA. L'enzima si attiva in risposta al danno alla molecola del DNA, bloccando il ciclo cellulare nella fase G1 o innescando il processo di apoptosi, agendo come soppressore della trasformazione cellulare maligna. Le mutazioni del gene CHEK2 portano alla sintesi di una proteina troncata incompleta e sono associate alla comparsa di forme ereditarie di cancro al seno.

Le mutazioni c.1100delC, IVS2+1G>A del gene CHEK2 sono le più comuni. La frequenza dell'allele 1100delC nella popolazione europea è dell'1,1-1,4%. Tra i pazienti russi, la frequenza di comparsa dell'allele 1100delC è del 2-5%. Il rischio di cancro al seno nelle donne portatrici della mutazione 1100delC aumenta di 1,4-4,7 volte. La mutazione IVS2+1G>A del gene CHEK2 è più rara, rispetto a circa 1100delC, ed è più comune nei rappresentanti di Bielorussia, Polonia, Germania e Nord America. L'allele IVS2+1G>A CHEK2 è associato alla comparsa di patologie oncologiche di varia localizzazione, riscontrate più spesso in pazienti con cancro al seno.

Le mutazioni del gene CHEK2 sono ereditate con modalità autosomica dominante e vengono trasmesse di generazione in generazione con una probabilità del 50%. Si manifesta con uguale frequenza negli uomini e nelle donne. La probabilità di sviluppare la malattia aumenta anche in presenza di una mutazione nella forma eterozigote.

La frequenza della predisposizione ereditaria al cancro al seno è di circa il 25% di tutti i casi di cancro al seno.

La prevalenza della mutazione del gene BRCA1 o BRCA2 varia significativamente tra i gruppi etnici e le regioni geografiche. Mutazioni specifiche e ricadute di mutazione a seconda della popolazione sono state descritte in Islanda, Paesi Bassi, Svezia, Norvegia, Germania, Francia, Spagna, Canada, paesi dell'Europa centrale e orientale e tra i discendenti di ebrei tedeschi. A metà degli anni '90. Si è scoperto che popolazioni relativamente piccole e biologicamente isolate sono caratterizzate da un marcato effetto precursore: la predominanza delle cosiddette mutazioni ricorrenti in BRCA1 e BRCA2. Ad esempio, negli ebrei di origine europea, quasi tutti i danni ai geni BRCA1 e BRCA2 sono ridotti alle mutazioni BRCA1 185delAG, BRCA1 5382insC e BRCA2 6174delT, e nei residenti islandesi - all'allele BRCA2 999del5. Le caratteristiche dello spettro di mutazioni in una particolare regione geografica influenzano significativamente l'organizzazione della diagnosi del cancro al seno ereditario. Nei paesi senza un marcato effetto precursore, l'analisi genetica viene effettuata principalmente su quei casi di cancro in cui la probabilità di rilevare mutazioni è piuttosto elevata, vale a dire pazienti con una forte storia familiare di cancro e/o pazienti con tumori primitivi multipli e/o pazienti giovani donne con cancro al seno o cancro alle ovaie.

Utilizzando il metodo della reazione a catena della polimerasi in tempo reale, le mutazioni nei geni BRCA1, BRCA2 e CHEK2 vengono rilevate nei preparati di DNA umano ottenuti dal sangue periferico. Il rilevamento di un difetto genetico in donne clinicamente sane consente di effettuare una diagnosi tempestiva in caso di cancro al seno e/o alle ovaie e di prevenirne gravi conseguenze. Per i pazienti con cancro già confermato, questo studio consente di determinarne l'eventuale natura ereditaria e di selezionare la terapia più adeguata.

In questa recensione ti parlerò un po 'dell'oncogenetica, una branca della genetica che studia le cause e le leggi della comparsa e del funzionamento di un tumore. L'argomento è molto complesso, di grande volume e questo articolo non pretende di coprire tutte le questioni in quest'area. Ho cercato di parlare solo di disposizioni generali per facilitare la comprensione dei processi privati, di cui parleranno più avanti i miei colleghi.

introduzione
Quindi, dal completamento del programma Genoma Umano, siamo entrati nell'era della medicina molecolare, che, tra le altre cose, implica chiarire la natura genetica di molte malattie ereditarie e multifattoriali, nonché di varie condizioni patologiche che a prima vista non sono legati alla genetica. Una caratteristica importante della medicina molecolare è la sua carattere individuale E attenzione preventiva, grazie al quale è possibile ottenere informazioni su larga scala sul genoma molto prima dell'inizio della malattia e le misure preventive, se non completamente eliminate, riducono significativamente i rischi.

Cause del cancro
Naturalmente, l’oncologia è uno degli attuali ambiti di applicazione di questo settore della medicina perché, insieme alle malattie cardiovascolari, è la principale causa di disabilità e mortalità (circa il 20% di tutti i casi). Quasi ogni famiglia, in un modo o nell'altro, affronta questo problema. Quali sono le idee moderne sull’oncogenesi (le cause del cancro)?
In primo luogo, il cancro non è una malattia, è un complesso processo a più fasi, che si basa su mutazioni e squilibri nei meccanismi di funzionamento del genoma delle cellule somatiche. Quindi, secondo le idee moderne, il cancro è una malattia genetica (non dimentichiamo che la genetica non è solo lo studio dell'ereditarietà, ma anche lo studio della variabilità del genoma nel corso della vita). Esistono forme di cancro sia familiari che sporadiche.

Cancro ed ereditarietà
Le forme familiari, o mendeliane, sono chiaramente visibili nel pedigree. Fortunatamente, occupano non più del 5% di tutti i tipi di tumori, ma sono spesso accompagnati da un esordio precoce e aggressivo che coinvolge molti organi e tessuti. È su questi casi che spesso si dice: "cancro ereditario". Voglio sottolineare però che qui non si tratta dell'eredità di una malattia in quanto tale, né dell'eredità di un cancro, ma dell'eredità di una mutazione che aumenta significativamente la probabilità di un certo tipo di tumore.

Cos’è una mutazione e perché si verifica?
Qualsiasi cambiamento nella molecola del DNA o nella struttura del cromosoma può essere chiamato mutazione (). La mutagenesi (il processo di comparsa delle mutazioni) è uno strumento di evoluzione, uno strumento di speciazione ed è in corso, ed è anche un meccanismo per l'adattamento degli organismi ai cambiamenti nell'ambiente.
Le mutazioni si verificano spesso sotto l'influenza di varie condizioni ambientali, tra cui radiazioni ionizzanti naturali e artificiali, varie sostanze chimiche, comprese quelle consumate nel cibo o assunte sotto forma di prodotti farmaceutici, ecc. Tali sostanze sono chiamate mutagene, ad es. provocando il verificarsi di mutazioni. Quasi tutti (allo stesso tempo) sono anche cancerogeni, cioè provocano il verificarsi di mutazioni che portano allo sviluppo di un tumore.
Alcune mutazioni possono essere contenute nel genoma delle cellule germinali (gameti): queste sono mutazioni germinali. Quindi vengono ereditati e causano malattie genetiche, la cui manifestazione è spesso accompagnata da gravi malformazioni di organi e sistemi.
Altre mutazioni si verificano nelle cellule somatiche (tutte le cellule del corpo tranne i gameti) e non vengono trasmesse alla prole: si tratta di mutazioni somatiche. Anche le conseguenze delle mutazioni somatiche possono essere molto diverse: da gravi malformazioni congenite, se la mutazione è avvenuta nelle prime fasi dell'embriogenesi, all'assenza di qualsiasi effetto visibile. Tuttavia, alcune mutazioni somatiche portano alla comparsa di una neoplasia: un tumore, maligno o benigno. Un tumore è un accumulo di cellule che si dividono in modo incontrollabile e che sono capaci (maligne) o incapaci (benigne) di crescere nei tessuti vicini e di migrare verso aree distanti del corpo (metastasi).

Perché le mutazioni portano ai tumori?
Il fatto è che tutti i geni del corpo svolgono un certo lavoro, alcuni di essi controllano i processi di divisione, crescita e morte cellulare tempestiva (apoptosi). Esistono 2 tipi di regolatori di questi processi: positivi, capaci di indurre la divisione, e negativi, che la impediscono. Nel processo di evoluzione sono stati sviluppati potenti meccanismi per mantenere l’equilibrio tra questi sistemi regolatori; la sua interruzione porta alla crescita del tumore.
I regolatori positivi includono i proto-oncogeni: questi sono geni sani, tutti li hanno e sono più attivi nel periodo embrionale, perché è in questo momento che la divisione cellulare deve essere sotto un controllo molto rigoroso. I proto-oncogeni codificano proteine ​​importanti che portano, ricevono e trasmettono segnali dall’esterno (fattori di crescita e recettori sulla superficie cellulare), proteine ​​che “accendono” i geni (fattori di trascrizione) e altre proteine ​​che svolgono molti altri lavori utili.
Una mutazione può convertire un proto-oncogene in un oncogene. Tali mutazioni compaiono già quando una copia del gene è danneggiata (in uno stato eterozigote), cioè sono attivanti e dominanti. L'attivazione avviene in 3 modi, che possono essere approssimativamente designati come:

1. Mutare. Se, a seguito di una mutazione, la sequenza codificante di un gene cambia, allora può iniziare a sintetizzare una proteina modificata iperattiva che, attraverso una catena di reazioni, porterà alla stimolazione della divisione cellulare.


2. Copia. Se, a seguito di una mutazione, la regione codificante di un gene viene amplificata (appaiono molte copie), allora tale oncogene sintetizza una proteina normale, ma in grandi quantità.


3. Mossa. Se, a seguito di una mutazione, un gene si sposta in un altro posto nel genoma e inizia a lavorare più attivamente, stimolato dal nuovo ambiente, sintetizza una proteina normale in grandi quantità o una proteina modificata iperattiva.

Ad oggi sono noti più di 100 oncogeni cellulari.
Sono noti molti altri regolatori negativi. Sono chiamati geni soppressori del tumore (a volte chiamati anche anti-oncogeni). L'effetto cancerogeno di questi geni si manifesta solo quando la loro funzione è completamente inattivata, cioè in uno stato omozigote. Pertanto, le mutazioni in questi geni sono recessive. Questi geni hanno diverse caratteristiche distintive, la più importante delle quali è che puoi ereditare una copia mutante del gene soppressore del tumore ed essere eterozigote per gli alleli di questo gene. Queste persone hanno una maggiore predisposizione ereditaria ai tumori. I geni soppressori sono molto eterogenei; sono convenzionalmente divisi in gruppi:

1. Custodi del ciclo cellulare (CCS): regolano il ciclo cellulare. I geni più famosi di questo gruppo sono RB1 (gene del retinoblastoma) e TP53 (“guardiano del genoma”)


2. I geni dei “tergicristallo” sono coinvolti nella riparazione dei danni al DNA. Le mutazioni in entrambi gli alleli di questi geni portano al cancro “indirettamente”, a causa dell’accumulo di mutazioni secondarie. Questo gruppo comprende BRCA1, BRCA2 (cancro al seno e alle ovaie). Tuttavia, la trasformazione maligna di una cellula è un processo complesso a più fasi che comporta l’accumulo sia di mutazioni che di altri disturbi funzionali. Oggi viene utilizzato il modello di cancerogenesi “a due colpi”. Si presuppone che per la transizione da una cellula normale a una cellula tumorale siano necessari 2 eventi consecutivi (“hit”):

• 1 Impatto: una mutazione che aumenta il rischio di trasformazione del tumore, che può essere germinale o somatica.


• 2 Hit: mutazione somatica o perdita della funzione genetica dovuta a inattivazione chimica (ad es. metilazione), ovvero a causa di eventi epigenetici. La soppressione epigenetica dell’espressione genica (attività) è un normale meccanismo di “accensione e spegnimento” dei geni, tuttavia, se si verifica nel momento sbagliato, è considerata una mutazione funzionale.

Quindi, se una cellula viene colpita da 2 “colpi”, inizia una cascata di mutazioni che coinvolgono un numero crescente di geni, formando un serbatoio di cellule geneticamente instabili chiamate cellule staminali tumorali, che danno origine a numerosi cloni tumorali.
Si tratta di un modello molto generale, che costituisce tuttavia la base per comprendere i meccanismi della malattia e per trovare opzioni terapeutiche.

La mutazione non è la stessa cosa della malattia!
Fortunatamente, le mutazioni non portano necessariamente alla patologia; molte di esse non si manifestano in alcun modo e vengono chiamate polimorfismo neutro, “silente” o genetico. Cioè, nella maggior parte dei casi, cambiare un gene non peggiora la situazione, ma la rende diversa. Un semplice esempio che lo conferma è il fatto che i diversi colori di occhi, capelli e pelle sono una manifestazione di mutazioni nei geni corrispondenti. Tuttavia, non viene mai in mente a nessuno di dichiarare malate le persone con gli occhi azzurri o i capelli rossi.
Dobbiamo quindi comprendere bene che una mutazione e una malattia genetica non sono la stessa cosa! I geni non sono destinati a causare malattie!
L’uso del termine “mutazione” con un chiaro collegamento al processo patologico, equiparando i concetti di “mutazione e malattia” è puramente gergale medico, adottato per comodità di comunicazione e assimilazione delle informazioni, perché la medicina si occupa dello studio delle malattie e la ricerca di modi per trattarli.
Oggi, ad esempio, grazie alle conoscenze accumulate, è già possibile creare farmaci terapeutici mirati per alcuni tipi di cancro. Si tratta di farmaci che distruggono specificamente le cellule mutanti e malate, trattando quelle sane con la massima cura. La creazione di tali farmaci ha rivoluzionato il trattamento del cancro; la sopravvivenza senza recidive e la qualità della vita dei malati sono notevolmente aumentate. È la sistematizzazione delle conoscenze accumulate che ha permesso di introdurre con successo metodi diagnostici precoci nella pratica clinica, che contribuiscono sia alla diagnosi che alla prognosi accurata e all'ottimizzazione della terapia. L’oncofarmacogenomica in rapido sviluppo utilizza ampiamente metodi di test genetici per personalizzare ulteriormente il trattamento. Quindi nel mondo moderno, il cancro NON è una condanna a morte. Continua a leggere e sii sano!

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Per sconfiggere il cancro resistente alla chemioterapia convenzionale, è necessario attivare uno scenario alternativo di autodistruzione delle cellule tumorali.

La resistenza ai farmaci nelle cellule tumorali è solitamente attribuita a nuove mutazioni. Ad esempio, dopo una mutazione, una cellula diventa invisibile alle molecole del farmaco: il farmaco smette di interagire con alcune proteine ​​​​recettrici sulla cellula, oppure le cellule tumorali, dopo nuovi cambiamenti genetici, trovano una soluzione alternativa per processi importanti che la chemioterapia ha disattivato in loro; Gli scenari qui potrebbero essere diversi.

Di solito in questi casi si tenta di creare un nuovo farmaco che agisca tenendo conto della nuova mutazione; risulta essere qualcosa come una corsa agli armamenti costante. Tuttavia, il cancro ha un’altra strategia con cui riesce a sfuggire all’attacco dei farmaci, e questa strategia non è associata a mutazioni, ma alla normale capacità delle cellule di adattarsi alle condizioni ambientali. Questa capacità si chiama plasticità: non si verificano cambiamenti nel testo genetico, solo i segnali provenienti dall'ambiente esterno cambiano l'attività dei geni: alcuni iniziano a lavorare più forte, altri più debole.

In genere, i farmaci antitumorali provocano l’apoptosi di una cellula, o un programma suicida in cui la cellula si distrugge con il minimo danno agli altri. Le cellule tumorali, a causa della plasticità, possono entrare in uno stato in cui diventa molto, molto difficile attivare il loro programma di apoptosi con qualsiasi cosa.

Possiamo spiegare cosa sta succedendo qui in questo modo: immagina che la cellula abbia un interruttore che attiva l'apoptosi e che ci sia una mano che preme l'interruttore. Nel caso della resistenza ai farmaci mutazionale, l'interruttore cambia forma così tanto che non puoi più afferrarlo con la mano; e in caso di stabilità dovuta alla plasticità, puoi afferrare questo interruttore, ma diventa così stretto che non c'è modo di girarlo.

Il fatto che le cellule tumorali possano, per così dire, sopprimere i loro desideri suicidi è noto da un tempo relativamente lungo, ma rimaneva la questione dell'efficacia di un simile trucco. I ricercatori ritengono che sia efficace e persino molto efficace.

Hanno analizzato l’attività genetica in diverse centinaia di tipi di cellule tumorali e sono giunti alla conclusione che quanto più chiaramente i geni “antisuicidio” funzionavano nelle cellule, tanto più queste erano resistenti ai farmaci. Esiste, in altre parole, una relazione diretta tra la plasticità cellulare e la capacità di resistere ai farmaci.

Inoltre, si scopre che le cellule utilizzano questa tattica con variazioni, che la tattica di non autodistruzione è attiva in molti, se non tutti, i tipi di cancro e che è attiva indipendentemente dalla terapia specifica. Cioè, la resistenza ai farmaci non mutazionale si è rivelata un modo universale e diffuso di affrontare le difficoltà tra le cellule maligne. (Ricordiamo che le metastasi si diffondono in tutto il corpo non tanto a causa di nuove mutazioni che incoraggiano le cellule tumorali a vagare, ma a causa di.)

Sorge la domanda: ha senso in questo caso l'uso dei farmaci, dal momento che esiste uno scudo così assoluto contro di loro? Ma ogni difesa ha un punto debole, e nell'articolo in Natura Gli autori del lavoro affermano che le cellule resistenti all'apoptosi possono essere uccise utilizzando la ferroptosi.

Le cellule possono morire secondo diversi scenari: secondo lo scenario di apoptosi, necroptosi, piroptosi, ecc., E la ferroptosi, scoperta relativamente di recente, è uno di questi. Dal nome è chiaro che il ruolo principale qui è giocato dal ferro: in determinate condizioni e in presenza di ioni ferro nella cellula, i lipidi che compongono le membrane iniziano a ossidarsi; Nella cellula compaiono prodotti di ossidazione tossici, le membrane iniziano a deteriorarsi, così che alla fine la cellula sceglie di morire lei stessa.

La ferroptosi, come ogni altra cosa, dipende da diversi geni e gli autori del lavoro sono riusciti a trovare il gene attraverso il quale è meglio agire qui: questo è il gene GPX4, che codifica per l'enzima glutatione perossidasi. Protegge i lipidi cellulari dall'ossidazione e, se viene spento, nella cellula inizierà inevitabilmente la ferroptosi. Disabilitazione GPX4, è possibile sopprimere la crescita di un'ampia varietà di cellule tumorali, dal cancro del polmone al cancro della prostata, dal cancro del pancreas al melanoma.

Tutto ciò suggerisce ancora una volta che le malattie maligne richiedono un trattamento complesso: le cellule tumorali hanno molti trucchi per aiutarle a sopravvivere. D'altro canto, poiché non sempre tutto si riduce a nuove mutazioni, si può sperare che si possa scegliere una terapia efficace per il paziente senza un'analisi genetica approfondita.

La diversità genetica di un tumore canceroso si è rivelata molto maggiore del previsto secondo i calcoli più audaci: un tumore di tre centimetri può avere circa centomila mutazioni!

Le cellule diventano cancerose a causa dell'accumulo di mutazioni: i cambiamenti nelle sequenze genetiche portano al fatto che nella cellula vengono sintetizzate le proteine ​​sbagliate, comprese quelle che controllano la divisione cellulare, provocando un tumore maligno. È noto che esistono numerose mutazioni nelle cellule tumorali e che è proprio grazie alla diversità mutazionale che il cancro può resistere a una varietà di regimi terapeutici. Ma quanto è tanto? È realistico contare il numero di mutazioni in un tumore, dato che le sue diverse cellule possono differire l'una dall'altra in varia misura nel loro profilo mutazionale?

I ricercatori del Medical Center dell'Università di Chicago e del Genomic Institute di Pechino hanno provato a contare le mutazioni in un piccolo tumore al fegato umano: le sue dimensioni erano di circa 3,5 cm di diametro ed era formato da più di un miliardo di cellule. Le furono prelevati 300 campioni per l'analisi del DNA. Dopo aver contato le mutazioni in ciascuna delle trecento zone, il risultato è stato estrapolato all'intero tumore e si è scoperto che che in totale dovrebbero esserci circa 100.000 (!) danni al DNA, corrispondenti alle regioni codificanti dei geni (cioè quelle in cui sono crittografate le informazioni sulla sequenza aminoacidica delle proteine). Questo valore superava i calcoli più audaci: fino ad ora si credeva che le cellule tumorali differissero dalle cellule sane per diverse centinaia o diverse migliaia di difetti mutazionali (la stima limite era di sole 20.000 mutazioni). I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences.

Naturalmente, va ricordato che le mutazioni non sono distribuite uniformemente e la maggior parte di esse si verifica con una frequenza piuttosto bassa. Gli stessi autori del lavoro affermano che il 99% delle diverse mutazioni si verifica in meno di un centinaio di cellule e che le cellule con rari difetti genetici preferiscono stare insieme. Comunque, nuovi dati ci dicono che in un tumore canceroso ci sono moltissime mutazioni “di riserva”, di cui ovviamente non esiste un bisogno urgente, che non sono sotto pressione selettiva, cioè non rappresentano una necessità vitale per la cellula tumorale. È già noto molto tempo fa che i tumori presentano mutazioni benefiche (per il cancro), o mutazioni guida che aiutano il tumore a crescere, e mutazioni “passeggere” che non hanno alcun effetto sulla crescita e passano semplicemente di generazione in generazione. si sarebbe potuto pensare che il cancro potesse avere una diversità genetica così grande.

Ciò pone un problema enorme per la medicina: come dicevamo all’inizio, il cancro può sopravvivere grazie a mutazioni che conferiscono resistenza ai farmaci, e con un range di mutazioni così vasto sarà abbastanza facile trovare la mutazione desiderata; alcuni “passeggeri” " La mutazione si rivelerà improvvisamente molto necessaria in condizioni mutate, ad esempio quando si cambia il regime di trattamento. (In effetti, studi precedenti lo hanno dimostrato la prognosi clinica peggiora con l’aumento della diversità genetica del tumore.) Quindi con la terapia antitumorale è necessario eliminare assolutamente tutte le cellule tumorali il più rapidamente e completamente possibile, il che è molto, molto difficile.

Quando, nel 1962, uno scienziato americano scoprì in un estratto delle ghiandole salivari dei topi una sostanza complessa, il fattore di crescita epidermico (EGF), costituito da più di cinque dozzine di aminoacidi, non aveva idea di aver fatto il primo passo verso un’importante scoperta che cambierebbe la comprensione del cancro ai polmoni Ma solo all'inizio del 21° secolo si saprà con certezza che le mutazioni nel recettore a cui si lega l'EGF possono diventare il punto di partenza nello sviluppo di uno dei tumori più aggressivi: il cancro ai polmoni.

Cos'è il fattore di crescita epidermico?

Il fattore di crescita epidermico (versione inglese Epidermal Growth Factor, o EGF) è una proteina che stimola la crescita e la differenziazione delle cellule che rivestono la superficie del corpo (epidermide), le cavità e le mucose.

Va notato che l'EGF è una proteina necessaria per il nostro corpo. Pertanto, il fattore di crescita epidermico situato nelle ghiandole salivari garantisce la normale crescita dell'epitelio dell'esofago e dello stomaco. Inoltre, l’EGF si trova nel plasma sanguigno, nelle urine e nel latte.

L'EGF svolge il suo lavoro legandosi al recettore del fattore di crescita epidermico, EGFR, situato sulla superficie delle cellule. Ciò porta all'attivazione degli enzimi tirosina chinasi, che trasmettono un segnale sulla necessità di attività attiva. Di conseguenza, si verificano diversi processi sequenziali, tra cui un aumento del tasso di produzione di proteine ​​e la sintesi di una molecola che garantisce la conservazione e l'attuazione del programma di sviluppo degli organismi viventi, il DNA. Il risultato di ciò è la divisione cellulare.

Se hai il cancro ai polmoni, probabilmente sentirai parlare sia del fattore di crescita epidermico che del recettore del fattore epidermico. Molto spesso nelle istruzioni per i farmaci e nella letteratura, quando si parla del recettore del fattore di crescita epidermico, si usa l'abbreviazione inglese EGFR - dalla frase inglese recettore del fattore di crescita epidermico.

Negli anni '90 del secolo scorso, divenne evidente il ruolo del recettore del fattore di crescita epidermico come oncogene, che svolge un ruolo di primo piano nello sviluppo di una serie di malattie maligne.

Fattore di crescita epidermico e cancro

Alla fine del XX secolo furono condotti numerosi studi che confermarono l’importanza dell’EGF nello sviluppo di malattie maligne. Nel 1990, gli scienziati americani hanno dimostrato che bloccando il legame del fattore di crescita epidermico con i recettori e, di conseguenza, impedendo l'attivazione dell'enzima tirosina chinasi, si arresta la crescita delle cellule maligne.

Naturalmente, non tutti e non sempre il fattore di crescita epidermico “innesca” processi di divisione cellulare anormale. Affinché una normale proteina necessaria per il funzionamento del nostro corpo diventi improvvisamente il suo peggior nemico, devono verificarsi cambiamenti genetici o mutazioni nella molecola del recettore del fattore di crescita epidermico, che portano ad un aumento multiplo del numero di recettori EGF - la loro sovraespressione.

La causa delle mutazioni può essere fattori ambientali potenzialmente aggressivi, ad esempio le tossine, nonché il fumo e l'assunzione di sostanze cancerogene dal cibo. In alcuni casi, i “danni” al recettore del fattore di crescita epidermico si accumulano nel corso di diverse generazioni, trasmessi dai genitori ai figli. Poi parlano di mutazioni ereditarie.

Le mutazioni dell'EGFR fanno sì che il processo di divisione cellulare diventi completamente fuori controllo, con conseguente sviluppo del cancro.

Va notato che i “guasti” nella molecola del recettore del fattore di crescita epidermico sono associati a diversi tipi di cancro. Prima di tutto, questo è il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC). Molto meno frequentemente, le mutazioni e, di conseguenza, la sovraespressione dell'EGFR portano allo sviluppo di tumori del collo, del cervello, del colon, dell'ovaio, della cervice, della vescica, dei reni, della mammella e dell'endometrio.

Hai una mutazione del fattore di crescita epidermico?

In alcune categorie di pazienti, la probabilità di "guasto" è significativamente aumentata. Pertanto, è noto che la mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico si verifica molto più spesso nelle persone che non hanno mai fumato. Ciò non significa che i fumatori di tabacco abbiano meno probabilità di contrarre il cancro ai polmoni, al contrario, è noto che una cattiva abitudine provoca lo sviluppo della malattia nel 90% dei casi. È solo che il cancro ai polmoni si sviluppa attraverso un meccanismo diverso nei fumatori.

Le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico si riscontrano più spesso nei pazienti con adenocarcinoma polmonare che non hanno mai fumato. Nella maggior parte dei casi, i “fallimenti” dell’EGFR vengono rilevati anche nelle donne.

Risultati indicativi che riflettono la distribuzione delle mutazioni del fattore di crescita epidermico tra i russi sono stati ottenuti in un ampio studio nazionale, che ha esaminato i dati di oltre 10mila pazienti con cancro ai polmoni. Hanno dimostrato che sono state trovate mutazioni dell'EGFR:

• Nel 20,2% dei pazienti con adenocarcinoma, nel 4,2% dei pazienti con carcinoma a cellule squamose e nel 6,7% dei pazienti con carcinoma polmonare a grandi cellule
• Nel 38,2% delle donne non fumatrici e solo nel 15,5% degli uomini non fumatori
• Nel 22% delle donne fumatrici e nel 6,2% degli uomini fumatori

Inoltre, lo studio ha rilevato che la probabilità di una “rottura” del recettore del fattore di crescita epidermico aumenta con l’età nei pazienti affetti da adenocarcinoma, passando dal 3,7% tra i 18 e i 30 anni al 18,5% tra gli 81 e i 100 anni.

I risultati di uno studio straniero, che ha coinvolto più di 2000 pazienti con adenocarcinoma polmonare, hanno mostrato che la mutazione dell’EGFR è stata identificata:

• Nel 15% dei pazienti che hanno fumato in passato
• Il 6% dei pazienti erano fumatori attuali
• Il 52% dei pazienti non ha mai fumato

Questi dati confermano che le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico possono essere riscontrate anche in coloro che non riescono a immaginare la vita senza sigaretta, solo molto meno frequentemente rispetto ai sostenitori di uno stile di vita sano.

Nonostante la tendenza molto chiara nella diffusione delle “mutazioni driver” dell’EGFR, una risposta accurata alla domanda se si ha questo “danno” può essere ottenuta solo dai risultati dei test genetici molecolari, che vengono eseguiti su tutti i pazienti affetti da cancro ai polmoni .

Se hai una mutazione dell'EGFR

Solo dieci anni fa, la metà dei pazienti affetti da cancro ai polmoni aveva molte meno probabilità di combattere con successo il tumore. Tuttavia, oggi sono diventati disponibili farmaci che hanno cambiato radicalmente questa situazione. Stiamo parlando della terapia mirata, resa disponibile nell'ultimo decennio.

La presenza di una mutazione del fattore di crescita epidermico, confermata dai risultati di uno studio di genetica molecolare, offre agli oncologi l'opportunità di introdurre farmaci mirati nel regime di trattamento. La creazione di farmaci mirati per il trattamento del cancro ai polmoni è diventata una svolta nella moderna oncologia.

I farmaci mirati agiscono sulla causa principale di una malattia maligna, influenzando il meccanismo stesso che innesca la crescita e la divisione cellulare illimitate. Bloccano l'enzima tirosina chinasi, che trasmette un segnale per "iniziare le ostilità" e, di fatto, attiva i processi di riproduzione e crescita cellulare.

I farmaci mirati “funzionano” solo se sono presenti le mutazioni corrispondenti. Se non c’è “rottura” del gene, sono inefficaci!

La terapia mirata contro il cancro può ritardarne significativamente la progressione, anche rispetto alla chemioterapia standard. Questo è un vantaggio significativo dei farmaci mirati.

La sopravvivenza libera da progressione è il tempo che intercorre tra l’inizio del trattamento e la progressione della malattia.

La capacità dei farmaci mirati (inibitori della tirosina chinasi EGFR) di prolungare il tempo di progressione del tumore è stata dimostrata in un’ampia analisi che ha esaminato i risultati di 23 studi che hanno coinvolto più di 14mila pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con una mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico .

È importante notare che in presenza di una mutazione dell'EGFR, il trattamento del cancro, di regola, non si limita ai farmaci mirati. Devi essere preparato per una terapia complessa, lunga e complessa, inclusa la chirurgia, la radioterapia, ecc.

Se non hai una mutazione dell'EGFR

Un risultato negativo del test genetico molecolare per la mutazione dell’EGFR non significa che la terapia mirata non ti aiuterà. Prima di tutto è importante scoprire se è presente qualche altra “rottura” riscontrata nel tuo tumore. Sebbene la mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico sia la più comune tra i pazienti con cancro ai polmoni, non si può escludere la possibilità di altri “errori” più rari.

I protocolli moderni, a cui fanno affidamento gli oncologi quando scelgono un regime di trattamento individuale per il NSCLC, raccomandano fortemente di condurre un’analisi genetica molecolare dettagliata per identificare non solo le “mutazioni driver” più comuni, ma anche i “guasti” rari. La moderna selezione di farmaci mirati consente di selezionare un farmaco “mirato” per le mutazioni più conosciute nel cancro del polmone.

Se nel campione tumorale non è stato riscontrato alcun “errore” genetico, la terapia mirata non è davvero indicata per te. I farmaci progettati per colpire nel segno non vengono assunti senza scopo, perché semplicemente non funzionano. Ma gli oncologi hanno altre opzioni terapeutiche che saranno efficaci nel tuo caso: la chemioterapia e, possibilmente, l’immunoterapia. Eppure devi ricordare: il tuo regime terapeutico individuale sarà determinato dal tuo medico curante, sulla base dei dati relativi al tipo istologico del tumore, allo stadio della malattia, ecc.

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