Cellule dendritiche. Trattamento per il cancro. Cellule dendritiche: ufficiali dell'intelligence professionale nella “Guerra dei tumori” Cellule dendritiche contro il cancro

Le cellule dendritiche appartengono al gruppo dei monociti nei globuli bianchi. Il ruolo delle cellule dendritiche è l'assorbimento delle cellule tumorali e di altri corpi estranei, il riconoscimento delle loro caratteristiche e la trasmissione delle informazioni ricevute ai linfociti T.

Si ritiene che una singola cellula dendritica sia in grado di trasmettere le informazioni e le caratteristiche di un nemico a diverse centinaia o diverse migliaia di cellule T, dopo di che le cellule T addestrate si diffondono in tutto il corpo, provocando una risposta immunitaria antitumorale.

L’immunoterapia utilizza la resistenza immunitaria, in cui il corpo ad un certo punto cerca di sbarazzarsi delle cellule tumorali e di altri corpi estranei, ma dividiamo l’immunoterapia in 3 grandi fasi.

Fase 1: la terapia vaccinale è l'introduzione di un marcatore (antigene tumorale) del nemico nell'organismo.

Fase 2: Terapia con cellule dendritiche: cattura, riconoscimento e presentazione del nemico da parte delle cellule dendritiche.

Fase 3: Linfocitoterapia: le cellule T addestrate dalle cellule dendritiche attaccano le cellule tumorali.

L’obiettivo della terapia con cellule dendritiche è aumentare l’efficacia della seconda fase del trattamento.

Attraverso l'assorbimento (fagocitosi) di un antigene tumorale, che è un segno di identificazione del nemico, da parte di una cellula dendritica e la sua presentazione sulla superficie della cellula dendritica, l'informazione sulla cellula tumorale attaccante viene trasmessa ai linfociti T. Dopo aver ricevuto informazioni da una cellula dendritica, il linfocita T diventa una cellula T citotossica (CTL), capace di riconoscere e attaccare la cellula tumorale.

Metodo di trattamento

Nella nostra clinica i monociti ottenuti dal sangue periferico vengono utilizzati per differenziare e indurre le cellule dendritiche, quindi il trattamento con cellule dendritiche può essere applicato anche a pazienti che hanno difficoltà a rimanere immobili per lungo tempo, a pazienti con vasi sanguigni sottili, a pazienti con condizioni generali instabili ecc., cioè per pazienti nei quali il prelievo degli emocomponenti mediante aferesi tradizionale risulta difficoltoso o impossibile. Tuttavia, poiché la terapia con cellule dendritiche richiede una grande quantità di sangue - circa 150 ml, i pazienti affetti da anemia necessitano di un'ulteriore consultazione con un medico per decidere sulla possibilità della terapia con cellule dendritiche.

I monociti differenziati dal sangue periferico vengono somministrati mediante iniezione sottocutanea: cellule dendritiche immature dopo una settimana, quelle mature dopo 2 settimane. Si ritiene che le cellule dendritiche immature abbiano un elevato potenziale fagocitario, mentre le cellule dendritiche mature abbiano un'eccellente capacità di presentare l'antigene.

Riteniamo che la maggior parte dei pazienti che sentono la diagnosi per la prima volta si rivolgono al proprio medico curante per domande sui metodi di trattamento. Tuttavia, in questo momento, poche persone pensano all’immunoterapia. Se viene somministrata un'ulteriore immunoterapia prima dell'intervento chirurgico, l'ospedale operatorio può congelare e conservare con cura il tumore canceroso, le cui cellule possono poi essere utilizzate per la terapia con cellule dendritiche.

La nostra clinica utilizza l'iniezione di cellule dendritiche immature o peptidi artificiali (marcatori del cancro) adattati per ogni singolo paziente.

Metodo di somministrazione, numero di iniezioni: 1 volta ogni 2~3 settimane, per via sottocutanea. Dopo 6-8 somministrazioni viene discussa l'opportunità di continuare la terapia.

Attualmente, la terapia con cellule dendritiche e la terapia T/NK possono essere eseguite simultaneamente utilizzando un unico prelievo di sangue. I pazienti che desiderano ricevere entrambi i metodi di trattamento sono pregati di consultare il nostro medico.

Risultati del trattamento

Di norma, ci vuole tempo perché si manifestino gli effetti dell’immunoterapia. Il trattamento non ha effetto immediato; la terapia viene effettuata con un occhio di riguardo fino a sei mesi, un anno prima.

L'effetto del trattamento, inclusa la scomparsa del tumore + il riassorbimento parziale del tumore + la stabilità del tumore per più di sei mesi, è stato osservato nel 25~30% dei casi, ma questi dati non possono essere considerati assoluti.

Riteniamo che la combinazione precoce dell’immunoterapia con gli altri 3 principali trattamenti antitumorali possa fornire risultati migliori, ma l’efficacia della terapia diminuisce con l’emergere di resistenza a vari tipi di trattamenti antitumorali.

Effetti collaterali

In alcuni casi si osservano arrossamento e gonfiore, indurimento nel punto di penetrazione dell'ago e un leggero aumento della temperatura, ma tutti questi fenomeni sono temporanei.

Tradotto dal greco, la parola "dendron" significa "albero". È proprio per il loro aspetto caratteristico e per la loro struttura ramificata che le cellule dendritiche hanno ricevuto il loro nome 40 anni fa. A differenza della maggior parte delle altre cellule immunitarie, sono state scoperte non molto tempo fa. Tuttavia, questa scoperta si è rivelata così significativa che lo scienziato Ralph Steinman, che li ha scoperti, ha ricevuto il premio Nobel. Cosa sono queste cellule e perché sono così preziose?

Struttura:

Le cellule dendritiche sono un gruppo eterogeneo, diviso in due tipi con funzioni diverse. Tuttavia, entrambi hanno approssimativamente lo stesso aspetto. Sono di dimensioni piuttosto grandi (rispetto ad altre cellule), circa 20 micron di diametro, hanno una forma rotonda o ovale e contorni irregolari, ramificati e ramificati. Come le altre cellule, hanno un nucleo e un citoplasma pieno di organelli e sulla loro superficie è presente un numero enorme di recettori.

Le cellule si trovano nella maggior parte degli organi e dei tessuti e si accumulano in quantità particolarmente elevate nei luoghi in cui i "nemici" possono entrare nel corpo: batteri, virus, ecc.

Funzioni:

La funzione principale delle cellule dendritiche è la presentazione dell'antigene. Questo è il nome del processo in cui la cellula prima distrugge una particella estranea (le cellule dendritiche lo fanno attraverso la fagocitosi), e poi prende da essa i componenti responsabili della sua estraneità (antigeni).

Successivamente, i famigerati antigeni vengono trasferiti a tutte le cellule immunocompetenti. Agendo come portatrici di informazioni, le cellule dendritiche “informano” il sistema immunitario del pericolo, lo mobilitano e rendono il suo lavoro più diretto. Inoltre, grazie a loro, il sistema immunitario acquisisce la capacità di rispondere più rapidamente a un determinato oggetto dannoso in futuro se entra nuovamente nel corpo.

Come accennato in precedenza, le cellule dendritiche sono divise in due tipi. Il primo è mieloide. Cellule mieloidi- “parenti” di monociti, macrofagi, neutrofili e basofili. Questa tipologia svolge le classiche funzioni sopra descritte. Esistono anche cellule plasmocitoidi, che provengono dalla stessa linea cellulare da cui hanno origine i linfociti. La loro particolarità risiede nella capacità di secernere interferoni, fattori protettivi contro le infezioni.

Presentazione dell'antigene: incontro con il dendritico
cellule e linfociti

Trattamento con cellule dendritiche:

Queste cellule possono essere facilmente ottenute in laboratorio. Per fare ciò, gli specialisti separano i monociti dagli altri elementi del sangue, il che è tecnicamente abbastanza semplice. Possono anche prelevare un campione del midollo osseo del paziente e isolarne le cellule staminali. Successivamente alcuni fattori agiscono sulla coltura cellulare e già dopo pochi giorni i monociti o le cellule staminali si trasformano nelle cellule dendritiche desiderate, che possono essere utilizzate a scopi terapeutici.

Alcune cliniche offrono ai loro pazienti l'immunoterapia con cellule dendritiche. Numerosi studi hanno dimostrato che l’introduzione di una porzione aggiuntiva di tali cellule nell’organismo migliora l’immunità acquisita contro molte malattie, compreso il cancro. Inoltre, è stato dimostrato che la terapia con cellule dendritiche apporta benefici ai pazienti che soffrivano di infezioni croniche da anni. Dal 2010 questo metodo è stato ufficialmente approvato negli Stati Uniti e più recentemente, anche se non molto attivamente, viene utilizzato anche qui.

All'inizio dell'articolo si diceva che la scoperta era stata fatta
il suo autore è stato insignito del Premio Nobel. È interessante notare che è stato dato allo scienziato non solo per il fatto della scoperta e per i suoi reali benefici. È noto che l'immunologo non aveva paura di usare su se stesso il metodo di trattamento proposto (e a quel tempo non ancora molto studiato). Si curava con cellule dendritiche per combattere il cancro al pancreas, un tumore insidioso e aggressivo. Grazie all'immunoterapia con cellule dendritiche, Ralph Steinman visse 3 anni in più rispetto a quanto previsto dai medici.

Ralph Steinmann

Il metodo è davvero efficace. Purtroppo però in Russia non è possibile provarlo in ogni clinica e nemmeno in ogni città. Ma c’è un’alternativa: tutti possono assumere il farmaco Transfer Factor. Questo è un prodotto creato sulla base di citochine: molecole di informazione.

Svolgono anche un ruolo nella trasmissione delle informazioni nel sistema immunitario e quindi hanno un notevole effetto normalizzante sul suo funzionamento. Inoltre, il prodotto non solo migliora i processi immunitari, ma aiuta a dirigerli nella giusta direzione. Un gran numero di studi lo hanno dimostrato Fattore di trasferimento può davvero aiutare nel trattamento di molte malattie e ci riesce non peggio delle cellule dendritiche.

Il trattamento del cancro con cellule dendritiche è una delle nuove direzioni in oncologia, che si è già dimostrata efficace. Le cellule dendritiche sono cellule del sistema immunitario che hanno una forma poligonale con molteplici processi.

Vengono prese in considerazione le indicazioni classiche nel trattamento del cancro chirurgia, chemioterapia E radioterapia. Tuttavia, negli ultimi anni, sono emerse nuove tecniche. Molti di essi si basano sulla modulazione della risposta immunitaria del corpo. I metodi immunoterapeutici per il trattamento del cancro spesso mostrano buoni risultati in pazienti con cancro in stadio avanzato, quando altri metodi di targeting del tumore non portano più risultati significativi.

Una delle nuove direzioni in oncologia, che si è già dimostrata efficace. Le cellule dendritiche sono cellule del sistema immunitario che hanno una forma poligonale con molteplici processi. La loro funzione principale è la presentazione degli antigeni alle cellule T. In termini semplici, le cellule dendritiche indicano al sistema immunitario un bersaglio da attaccare.

Solo le cellule dendritiche del paziente vengono utilizzate per trattare il cancro. Vengono coltivati ​​in laboratorio per diversi giorni per aumentare il loro numero. Le cellule dendritiche sono stimolate dagli antigeni tumorali. Vengono poi reintrodotti nel corpo del paziente.

Le cellule dendritiche iniettate trasportano antigeni tumorali sulla loro superficie. "Mostrano" questi antigeni tramite le cellule T. Imparano a riconoscere il cancro. Di conseguenza, il tumore non può più nascondersi dal sistema immunitario. Le cellule T killer attaccano e distruggono le cellule tumorali.

• Alta efficienza. Per molti tipi di cancro, i risultati del trattamento sono migliori di quelli ottenuti con radiazioni e chemioterapia.
• Nessun effetto collaterale significativo come nausea, vomito, perdita di capelli, grave debolezza. La maggior parte dei pazienti tollera bene il trattamento.
• Non c'è bisogno di ricovero in ospedale. La procedura di trattamento viene eseguita in regime ambulatoriale. Tutto quello che devi fare è visitare un medico in determinati giorni per un prelievo di sangue o un'altra iniezione di cellule dendritiche. Allo stesso tempo, il paziente conduce uno stile di vita normale.

I risultati del trattamento vengono valutati dopo 6-9 mesi. I cicli di terapia con cellule dendritiche possono essere ripetuti. Nella fase iniziale del trattamento, le iniezioni vengono somministrate più spesso, poi diventano sempre più rare. Il regime di trattamento è determinato dal medico individualmente per ciascun paziente.

Le cellule dendritiche sono altamente efficaci contro molti tipi di cancro. Molto spesso, questo metodo di trattamento dell'oncopatologia viene utilizzato per:

Meno comunemente, il trattamento con cellule dendritiche viene utilizzato per:

Potete scoprire più precisamente quali tipi di cancro vengono trattati con le cellule dendritiche e quali risultati aspettarvi in ​​uno dei centri che praticano questo tipo di immunoterapia.

Il trattamento con cellule dendritiche in molti casi ottiene buoni risultati anche in pazienti con forme avanzate di cancro quando altri metodi smettono di funzionare. Il metodo di trattamento aiuterà a prolungare la vita del paziente di diversi mesi o addirittura diversi anni.

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Cosa c'è che non va in queste cellule tumorali?

Nel corpo umano, la struttura cellulare si rinnova costantemente, le vecchie cellule muoiono, ne nascono di nuove. Ma insieme alle cellule sane, a seguito di mutazioni (cioè cambiamenti nell'insieme di informazioni ereditarie sotto l'influenza di forze esterne o interne), si formano cellule atipiche. Tali "eccentrici" molto spesso non possono svolgere correttamente le loro funzioni e, in uno scenario sfavorevole, il loro aspetto porta alla formazione di un tumore maligno.

Normalmente, queste cellule atipiche vengono distrutte dal sistema immunitario, che è una sorta di esercito che affronta i nemici del corpo. Ma la particolarità delle cellule maligne è la loro capacità di “sfuggire” al controllo immunitario. Lo fanno in modo molto sofisticato ed estremamente efficace, tanto che spesso le molecole scout immunitarie non riescono a rilevarli (Fig. 1) e le cellule killer vengono disattivate a causa dell'espressione di fattori bloccanti da parte delle cellule tumorali.

Figura 1. Abile camuffamento delle cellule tumorali.

Un ulteriore motivo per lo sviluppo delle cellule tumorali è l’indebolimento del sistema immunitario a causa di malattie, stress e stile di vita inadeguato. Di conseguenza, le cellule tumorali diventano “speciali” nel corpo; ignorano gli stimoli “anti-crescita”, i segnali che innescano la morte cellulare, ecc. Le caratteristiche delle cellule tumorali possono essere correlate con il comportamento di uno psicopatico egoista; non solo queste cellule non svolgono le loro funzioni adeguate, ma si dividono in modo incontrollabile e si diffondono in tutto il corpo, consumano sostanze nutritive in quantità pazzesche, che poi spendono per creare gli stessi “psicopatici”.” (Fig. 2) . Di conseguenza, il metabolismo e il funzionamento dei tessuti corporei vengono interrotti, il che molto spesso porta a conseguenze disastrose.

Figura 2. Cosa possono fare le cellule tumorali.

Perché è così difficile curare il cancro?

Vale la pena notare in anticipo che sotto il concetto di "cancro" si nasconde un intero insieme di un numero enorme di tipi di tumori maligni. Alcuni di loro sono così diversi che è estremamente difficile trovare qualcosa in comune tra loro. Inoltre, non tutti i tipi di malattie tumorali possono essere correttamente definite cancerose: il cancro è solo un caso speciale dell'oncologia, che studia sia i tumori maligni che quelli benigni. Ecco perché, molto probabilmente, non vedremo sugli scaffali delle farmacie una cura universale per il cancro. A causa di una tale varietà di malattie oncologiche, ogni paziente richiede un approccio personalizzato al trattamento. Ma anche questo trattamento personale spesso non è efficace nella pratica attuale. I metodi più comuni sono la chemioterapia, la chirurgia (quando possibile) e la radioterapia. Ma, sfortunatamente, anche questi metodi non sono sempre efficaci e spesso portano con sé effetti collaterali colossali, a volte incompatibili con la vita.

Le cellule tumorali sono simili a quelle sane, come fratelli. Allo stesso tempo, crescendo, un fratello diventa un lavoratore coscienzioso e l'altro un cattivo parassita. E a causa della loro grande somiglianza, è molto difficile indirizzare l’effetto terapeutico specificamente sulle cellule tumorali. Pertanto, la terapia tradizionale ha un focus molto basso, cioè agisce sia sulle cellule in buona fede che su quelle maligne in modo più o meno uguale.

Attualmente, molti gruppi di scienziati stanno lavorando per migliorare l’efficacia dei metodi tradizionali di trattamento delle malattie tumorali. Tuttavia, sta diventando quasi impossibile aumentare significativamente il tasso di sopravvivenza dei malati di cancro utilizzando solo la terapia standard, soprattutto negli ultimi stadi, e la diagnosi tempestiva è spesso impossibile a causa dei pazienti che cercano aiuto tardivamente. In un modo o nell’altro è troppo presto per arrendersi.

Immunoterapia

I progressi dell’immunologia negli ultimi decenni hanno portato alla creazione di approcci completamente nuovi al trattamento del cancro. I risultati della ricerca hanno già dato il diritto di esistere a molti metodi immunologici. Dopotutto, è una buona idea forzare il corpo stesso a combattere il tumore! L’immunoterapia consiste nell’influenzare il sistema immunitario per aumentarne l’efficacia contro le cellule tumorali. Per fare ciò, nel sangue del paziente vengono introdotte sostanze che, in un modo o nell'altro, rappresentano antigeni tumorali (molecole che l'organismo considera estranee e pericolose e lancia una risposta immunitaria contro di esse), favorendo la proliferazione di speciali cellule immunitarie killer che impediranno lo sviluppo del tumore e lo distruggeranno.

Un vantaggio importante dell’immunoterapia è che, grazie al suo focus specifico, non provoca quasi alcun danno ai tessuti sani. Questo metodo è più efficace per il trattamento degli stadi avanzati del cancro rispetto agli approcci tradizionali. Inoltre, l’immunoterapia può essere utilizzata per ridurre gli effetti collaterali della radioterapia e della chemioterapia.

Tuttavia, non tutto è così roseo come potrebbe sembrare. L’immunoterapia si è rivelata estremamente inefficace nel trattamento di alcuni tipi di malattie tumorali, come il cancro alla prostata. Il problema, ancora una volta, era la mancata mirazione dei farmaci.

Ma io, coltivando il mio sogno, ho risolto ingegnosamente il problema...

Grazie ad un'intensa ricerca nel campo dell'immunologia sono stati scoperti molti fattori che influenzano la risposta immunitaria. È diventato chiaro che uno dei ruoli chiave nel gioco "Risposta immunitaria" è svolto da speciali cellule di processo - dendritico (Non so ). Furono scoperte nel 1868 dallo scienziato tedesco Paul Langerhans, che scambiò erroneamente queste cellule per terminazioni nervose con processi simili. Le DC furono nuovamente descritte nel 1973 da Ralph Steinman, che stabilì anche la loro appartenenza al sistema immunitario. Solo 38 anni dopo gli fu assegnato postumo il Premio Nobel per il suo lavoro.

Negli ultimi decenni si è assistito a una tendenza crescente verso l’uso delle cellule dendritiche come coadiuvanti nel trattamento di vari tipi di cancro. Secondo gli scienziati, il loro uso sistematico nell'immunoterapia raggiungerà il massimo effetto.

Le cellule dendritiche sono una popolazione di cellule speciali la cui funzione è quella di presentare antigeni “nemici” ad altre cellule del sistema immunitario. In questo modo attivano l’immunità adattativa. Scientificamente, vengono chiamate tali cellule intermedie presentazione dell'antigene (complesso agroindustriale ). Le DC hanno ricevuto il loro nome a causa dei processi ramificati della membrana, che ricordano i dendriti delle cellule nervose, che crescono in esse in determinate fasi di sviluppo. Le DC si trovano principalmente nel sangue e nei tessuti che entrano in contatto con l'ambiente esterno. Queste cellule hanno meccanismi speciali per riconoscere i “nemici”. Nei tessuti periferici, le DC assorbono gli antigeni attraverso diversi meccanismi aggiuntivi. In poche parole, sono capaci di fagocitazione estranea, cioè di fagocitosi e pinocitosi di antigeni, che sporgono dalla membrana cellulare e catturano la particella nemica.

Dopo un “pasto” si spostano attraverso il flusso sanguigno o attraverso i vasi linfatici fino ai linfonodi. Nel frattempo, nella DC, gli antigeni proteici vengono convertiti (elaborati) e divisi in pezzi peptidici, che alla fine si legano alle molecole complesso maggiore di istocompatibilità (complesso maggiore di istocompatibilità , MHC ), situato sulla superficie della DC. Successivamente le DC raggiungono la piena maturità e, con l'aiuto delle molecole MHC, presentano l'antigene nemico ad altre cellule del sistema immunitario.

Queste “altre cellule” sono “reclute dell’esercito”, cellule T non ancora addestrate che non hanno precedentemente incontrato un antigene nemico. Dopo la collisione, le cellule T iniziano a dividersi e differenziarsi attivamente in forze speciali o antigene-specifiche cellule T effettrici. Le unità speciali delle forze speciali - cellule T CD4+ - diventano assistenti indispensabili o Aiutanti T(Fig. 3). Stimolano i soldati delle forze chimiche - linfociti B che producono anticorpi. Si tratta di speciali molecole proteiche che, come degli antidoti, vanno a combattere specifiche particelle estranee. Questa difesa chimica o risposta immunitaria che coinvolge gli anticorpi si riferisce a immunità umorale.

Figura 3. Esercito immune.

Inoltre, le cellule T naïve e le cellule T helper, attraverso il rilascio di una sostanza attivante interleuchina-2 (IL-2 ), attirano i cecchini per aiutare T-killer, che successivamente distruggono le cellule infette sparando citotossine tossiche. Ecco come funziona l'immunità cellulare.

Alcune delle cellule T “addestrate” diventano cellule della memoria; vivono nel corpo per anni. Ogni volta che incontrano un vecchio nemico familiare, lanciano rapidamente una risposta immunitaria.

Il tipo di risposta immunitaria è determinato in parte da quali DC presentano l'antigene e da quali sostanze stimolano il rilascio. Pertanto, selezionando ed elaborando correttamente le DC, è possibile ottenere lo sviluppo delle risposte immunitarie che ci interessano, ad esempio quelle a cui nemmeno le cellule tumorali possono resistere.

Cellule dendritiche in immunoterapia

Poiché le cellule tumorali sono eccellenti nell’arte del mimetismo, è molto difficile per il sistema immunitario riconoscere gli antigeni sulla loro superficie. Sorge la domanda su come si possa creare una risposta immunitaria veramente potente volta a distruggerli.

Modelli murini hanno dimostrato che le DC possono catturare gli antigeni rilasciati dalle cellule tumorali e presentarli alle cellule T nei linfonodi. Ciò porta all'attivazione delle cellule T tumore-specifiche e al successivo rigetto del tumore. Rispetto ad altre APC come i macrofagi, le cellule dendritiche sono estremamente efficienti nella presentazione dell’antigene, il che spiega il loro soprannome di “APC professionali”. Ciò suggerisce che le DC possono essere utilizzate per interventi terapeutici nella patologia del cancro.

Due argomenti di ricerca attuali riguardano il modo in cui le cellule tumorali alterano la fisiologia delle DC e come possiamo sfruttare le potenti proprietà delle DC per creare nuove immunoterapie contro il cancro.

Le cellule tumorali non si arrendono così facilmente!

Le cellule dendritiche si trovano nella maggior parte dei tumori. Le DC campionano gli antigeni tumorali catturando cellule morenti o letteralmente mordendo parti di quelle viventi. A loro volta, i tumori possono interferire con la presentazione e la produzione delle risposte immunitarie attraverso vari meccanismi. Gli esempi includono antigeni tumorali come antigene carcinoembrionale (REA) E mucina-1, che, una volta nelle DC, può essere limitato agli endosomi precoci, cioè alla membrana plasmatica, che impedisce l'efficiente elaborazione e presentazione dell'antigene alle cellule T.

I tumori possono anche interferire con la maturazione delle DC. Innanzitutto possono bloccare, cioè inibire, la maturazione delle DC rilasciando una speciale proteina IL-10, che porta ad una completa assenza di reazione (anergia antigene-specifica). In secondo luogo, fattori secreti dal tumore possono alterare la maturazione delle DC, provocando la formazione di cellule traditrici che promuovono indirettamente la crescita di questo tumore (cellule dendritiche “pro-tumorali”). Pertanto, comprendere le funzioni delle DC nei processi tumorali è una vasta area di ricerca. In definitiva, la “rieducazione” delle DC pro-tumorali in DC antitumorali potrebbe portare all’emergere di un nuovo approccio nell’immunoterapia.

Vaccino a base di cellule dendritiche

L’obiettivo dei vaccinologi è identificare risposte immunitarie tumore-specifiche che siano sufficientemente robuste da ottenere il controllo e l’eradicazione del tumore a lungo termine. È necessario definire protocolli vaccinali che rispondano alle domande: “cosa?”, “quanto spesso?” e “in quale quantità?” deve essere somministrato al paziente per generare forti risposte delle cellule T. Idealmente, dopo la vaccinazione, le cellule T dovrebbero riconoscere efficacemente i segnali antigenici sulle cellule tumorali e favorirne la morte rilasciando veleni di citotossine.

Le DC possono derivare dai globuli progenitori del paziente (monociti), che sono carichi di antigeni ex vivo, cioè vengono introdotti al nemico fuori dal corpo in condizioni sterili di laboratorio. Questi monociti vengono poi opportunamente maturati e reiniettati nel paziente durante la vaccinazione. In teoria, questo dovrebbe produrre un intero insieme di cellule dendritiche che innescano guerre immunitarie.

Nell’ultimo decennio, significative risorse sperimentali e cliniche sono state dedicate allo sviluppo di vaccini antitumorali basati sulle DC. Ciò ha portato alla creazione di numerosi tipi di vaccini che differiscono nei protocolli per caricare le DC con antigeni o per la manipolazione biochimica delle cellule. Ad esempio, un tipo di vaccino prevede l'introduzione di antigeni tumorali e la loro consegna diretta alle cellule dendritiche direttamente nel corpo del paziente.

Un’altra strategia di vaccinazione che più recentemente ha iniziato a guadagnare attenzione coinvolge sottoinsiemi di cellule dendritiche presenti in natura, che possono essere isolati utilizzando sfere magnetiche rivestite con anticorpi altamente efficienti. L’evidenza clinica crescente suggerisce che tali vaccini raggiungono un’efficacia promettente nei pazienti con melanoma, con una sopravvivenza libera da progressione a lungo termine (1-3 anni) nel 28% dei pazienti. Alcuni tipi di vaccini vengono utilizzati a seconda del tipo di malattia tumorale e del suo stadio.

Nel complesso, l’efficacia della vaccinazione basata sulle DC dipende da molti fattori diversi, tra cui la natura e le fonti degli antigeni, lo stato immunologico del paziente, il tipo di recettori sulle DC coinvolte e il sottoinsieme di DC specifiche prese di mira.

È importante notare il fatto che a partire da maggio 2017 solo una terapia cellulare che coinvolge le DC è autorizzata per il trattamento degli esseri umani, vale a dire Sipulteucel-T (Provenge, Stati Uniti). Dal 2010, Sipulteucel-T è stato approvato per il trattamento del cancro metastatico asintomatico e minimamente sintomatico e del cancro alla prostata.

La sicurezza è il nostro tutto!

La sicurezza dei vaccini antitumorali a base di DC è stata confermata e ben documentata in molti studi clinici. Le reazioni locali come prurito, eruzione cutanea o dolore sono generalmente lievi e autolimitanti. Sono anche tipici di altre procedure mediche. Esistono anche effetti collaterali sistemici associati all'influenza o ad altre infezioni dovuti al trasferimento di forze protettive sul fronte del tumore.

Uno dei problemi particolari dell'immunoterapia è la possibilità di svilupparsi autoimmunità . Questa è una condizione in cui il sistema immunitario scambia le cellule sane del corpo per cellule estranee e le attacca. Tuttavia, le strategie di vaccinazione contro il tumore delle cellule dendritiche sono raramente associate a grave immunotossicità. Si prevede che l’immunoterapia basata sulle DC manterrà la qualità della vita dei pazienti affetti da cancro a un livello più elevato.

La qualità della vita è un indicatore importante quando si valutano nuovi agenti antitumorali. Ad esempio, nel lavoro di Nikolai Leonardzberger, in tutti i 55 pazienti affetti da un tipo di cancro come il carcinoma renale, l’immunoterapia basata sulle DC non ha mostrato un effetto negativo sulla qualità della vita. Ciò si confronta favorevolmente con altri trattamenti esistenti che causano una tossicità significativa.

Tuttavia, i rapporti sui risultati dei cambiamenti nella qualità della vita dei pazienti dopo l’immunoterapia con cellule dendritiche sono insufficienti e richiedono ulteriori ricerche.

Prospettive

Lo sviluppo di vaccini basati su cellule dendritiche è un argomento molto caldo. La maggior parte dei ricercatori utilizza DC esposte all'RNA tumorale, ai lisati di cellule tumorali e agli antigeni delle cellule tumorali. Tuttavia, molti lavori scientifici stanno testando la somministrazione di vaccini a base di DC in combinazione con la chemioterapia o la radioterapia standard. Alcuni studi stanno testando combinazioni di vaccini e farmaci antinfiammatori.

Secondo i dati del database ufficiale ClinicalTrials.gov A febbraio 2017, c’erano almeno 72 studi clinici arruolati dopo il 1 settembre 2014, che valutavano i vaccini antitumorali DC.

Ciò ci consente di sperare nella rapida introduzione di nuovi metodi efficaci di immunoterapia contro il cancro, che consentiranno di combattere con successo vari tipi di cancro.

Conclusione

Gli scienziati stanno scoprendo sempre più che l’immunoterapia basata sulle cellule dendritiche è una modalità immunoterapica praticabile, sicura e ben tollerata che può indurre risposte immunitarie anche nei pazienti con cancro in stadio avanzato. Recentemente sono state sviluppate molte strategie per sfruttare l'attività antitumorale delle DC. C’è una reale necessità di studi clinici che dimostrino che i vaccini basati su cellule dendritiche possono indurre risposte obiettive durature e migliorare la sopravvivenza dei pazienti a lungo termine.

Lo sviluppo complessivo dei vaccini DC deve continuamente affrontare molti ostacoli. Oltre alle preoccupazioni sull’efficacia del vaccino, lo sviluppo di terapie per uso clinico è costoso e richiede laboratori moderni e ben attrezzati e una forza lavoro scientifica altamente qualificata per consentire studi clinici multicentrici in fase avanzata che coinvolgono un gran numero di pazienti.

In conclusione, vorrei dire che l’immunoterapia è molto promettente e richiede un’ulteriore divulgazione del suo potenziale. Non stiamo parlando solo di vaccini a base di DC, ma anche di numerosi anticorpi specifici, ecc. L'oncologia non può fare a meno di combinare diversi metodi terapeutici, tradizionali e innovativi. D'altro canto si pone la questione della disponibilità di queste tecniche innovative proprio nei luoghi di cura dei malati di cancro.

In Russia oggi l’immunoterapia è poco sviluppata e non prevale sulle strategie della radioterapia e della chemioterapia. Allo stesso tempo, negli Stati Uniti e in Israele, l'immunoterapia si sta sviluppando più rapidamente ed è già utilizzata attivamente nei centri oncologici sia come vaccini preventivi che per prolungare la vita dei pazienti gravemente malati. L’immunoterapia basata sulle cellule dendritiche è appena all’inizio della sua storia, nella quale le pagine migliori devono ancora essere scritte.

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Yulia Smirnova

Anatoly Iosifovich è un uomo alto e imponente con bellissimi capelli grigi. Ha costruito la BAM, si interessa di mineralogia e va ancora in montagna. Sei anni fa, durante una visita medica di routine, gli fu diagnosticato un cancro al terzo stadio. Hanno eseguito un intervento chirurgico per rimuovere il tumore al fegato, ma dopo un po’ di tempo sono apparse metastasi, senza lasciare alcuna possibilità al paziente. Larisa Viktorovna, la moglie di Anatoly Iosifovich, era determinata a trovare un trattamento che prolungasse la vita di suo marito. La ricerca li ha portati all'Istituto di ricerca oncologico di San Pietroburgo da cui prende il nome. N. N. Petrova. Qui Anatoly Iosifovich subì un'altra operazione: le parti interessate del polmone e della pleura furono rimosse e contemporaneamente fu somministrata la chemioterapia alla fonte della malattia (questa tecnologia si chiama “chemioperfusione”). E poi, sulla base del tessuto rimosso, è stato realizzato un vaccino che ha aiutato a dimenticare la malattia. È stato davvero possibile creare un vaccino contro il cancro?

Non proprio. Apparentemente non esiste una cura miracolosa universale in grado di eliminare qualsiasi tumore una volta per tutte. Quando scelgono un metodo di trattamento, gli oncologi creano regimi complessi che includono sia procedure chirurgiche che farmaci. I vaccini basati sulle cellule dendritiche sono recentemente diventati una componente promettente della complessa terapia antitumorale. Qual è la loro caratteristica?

Un tipo speciale di linfociti T è responsabile della distruzione delle cellule maligne. Per eliminare una cellula tumorale, il linfocita deve in qualche modo riconoscerla. I tumori hanno molecole marcatori specifiche che possono essere utilizzate per distinguerli dai tessuti sani. Ma i linfociti stessi non riconoscono “amici” e “nemici”: aspettano istruzioni dalle cellule dendritiche. Queste cellule hanno ricevuto questo nome perché ad un certo stadio di sviluppo assomigliano ai dendriti neurali. Sono le cellule dendritiche che identificano molecole discutibili che indicano patologia, le elaborano in un modo speciale e quindi "danno" ai linfociti T un segno molecolare già pronto. E ora i linfociti vanno a caccia, rintracciando chi ha questo segno. In generale, tale caratteristica viene chiamata antigene: senza entrare nei dettagli, un antigene è un frammento di una biomolecola (proteina, lipoproteina, ecc.) che le cellule immunitarie sono in grado di riconoscere. Le cellule dendritiche e i loro “colleghi” che svolgono funzioni simili sono chiamate cellule presentanti l'antigene: nel linguaggio delle interazioni molecolari, insegnano ad altre cellule del sistema immunitario a riconoscere antigeni estranei e pericolosi.

L'essenza dei metodi immunoterapici è rendere il sistema immunitario più sensibile alle molecole tumorali. Questi metodi presentano un enorme vantaggio rispetto alla chemioterapia convenzionale: da un lato vengono utilizzate le armi immunitarie dell’organismo e dall’altro l’immunoterapia agisce in modo mirato, senza intaccare i tessuti sani. Tali metodi di trattamento sono chiamati mirati (dall'inglese target - goal), e sono gli approcci immunologici mirati al trattamento del cancro che sono diventati una tendenza globale in oncologia.

Come si può dirigere l’immunità verso un bersaglio maligno? Sulla base di ciò che abbiamo appena detto sulle cellule dendritiche, la risposta è ovvia: dobbiamo in qualche modo attivarle, farle funzionare meglio in modo che raccolgano più energicamente segni molecolari di antigeni tumorali e li mostrino ai linfociti T. Le cliniche leader nel mondo sono impegnate nello sviluppo e nell'uso di farmaci a base di "cellule dendritiche". Nel 2013, alla conferenza dell'American Association of Clinical Oncologists, che tradizionalmente riporta le ultime tecnologie nel trattamento dei tumori maligni, questa tecnologia è stata presentata come un modo efficace per trattare il sarcoma dei tessuti molli. Anche in Russia è in corso il lavoro con i vaccini dendritici: specialisti dell'Istituto di ricerca oncologica da cui prende il nome. N. N. Petrov è stato raccontato al II Forum internazionale di oncologia “White Nights”, tenutosi nel giugno 2016 a San Pietroburgo. Gli oncologi di San Pietroburgo hanno iniziato a lavorare sui vaccini dendritici nel 1998, ma solo ora l'esperienza clinica accumulata consente ai medici di dichiarare con sicurezza che la tecnica funziona. Con l'aiuto del vaccino gli specialisti sono riusciti in molti casi a fermare lo sviluppo di tumori e a controllare malattie come il melanoma della pelle, il sarcoma dei tessuti molli, il condrosarcoma e il cancro del rene.

Un vaccino nel suo senso comune è una preparazione di microbi uccisi o fortemente indeboliti, che viene somministrata a persone sane per renderle immuni a una specifica infezione. Il vaccino a cellule dendritiche funziona diversamente. Viene utilizzato quando la malattia è già iniziata molto tempo fa e la preparazione del vaccino è prodotta per un paziente specifico e non può essere utilizzata per qualcun altro.

"In condizioni di laboratorio, le cellule dendritiche sono ottenute da monociti", afferma il capo del dipartimento di oncoimmunologia e del Centro per le tecnologie cellulari dell'Istituto di ricerca oncologica. N. N. Petrova, dottore in scienze mediche Irina Aleksandrovna Baldueva. - In presenza di alcune proteine ​​di segnalazione che controllano la proliferazione e lo sviluppo cellulare, i monociti possono differenziarsi in fagociti o cellule dendritiche responsabili dell'immunità antitumorale. Ad oggi l’istituto ha sviluppato 15 vaccini, ma finora solo uno ha raggiunto lo stadio di tecnologia registrata: quello creato sulla base delle cellule del midollo osseo”.

Il vantaggio delle cellule ottenute dal midollo osseo è che non sono state ancora “rovinate” dall’ambiente e non hanno avuto il tempo di incontrare eventuali agenti patogeni. Nel corso del tempo, i medici si sono resi conto che il vaccino funziona meglio se somministrato direttamente in un tumore, ma solo dopo che il tumore è stato sottoposto a qualche tipo di impatto fisico, anche se non lo ha distrutto, ma lo ha comunque praticamente distrutto.

Ad un paziente ricoverato viene somministrato un fattore proteico che promuove il rilascio di cellule staminali dal midollo osseo nel sangue periferico per cinque giorni. Successivamente, viene eseguita la leucaferesi: questo è il nome della procedura per estrarre i leucociti dal sangue. Durante la leucaferesi, le giovani cellule mononucleate (cellule immunitarie mononucleate, che includono i monociti) vengono selezionate per la loro ulteriore differenziazione in cellule dendritiche e ciò che non è utile viene restituito al corpo. Quindi, entro cinque giorni, le cellule isolate maturano in cellule dendritiche e vengono preparate per diventare un vaccino. Prima della vaccinazione, al paziente viene iniettato un fotosensibilizzatore, una sostanza in grado di trasferire l'energia luminosa ad altre sostanze, in particolare all'ossigeno. Il fotosensibilizzatore penetra in tutte le cellule in divisione (cioè principalmente nelle cellule tumorali) e due ore dopo il paziente viene sottoposto a una procedura di irradiazione fotodinamica, durante la quale le cellule tumorali vengono riempite con specie reattive dell'ossigeno formate durante la reazione fotochimica. Di conseguenza, nelle cellule tumorali inizia l’apoptosi, ovvero la morte cellulare programmata. E dopo altre quattro ore, nel paziente vengono iniettate circa 100 milioni di cellule dendritiche. Una persona riceve questa dose per cinque giorni. Le cellule dendritiche vengono iniettate in un sito specifico della malattia, ma l’obiettivo finale è innescare una risposta immunitaria in tutto il corpo. “Il processo di preparazione del vaccino è sia individualizzato che standardizzato. Per questo viene utilizzato materiale di leucaferesi e il tessuto tumorale del paziente, il che rende il farmaco strettamente personalizzato”, afferma la professoressa Baldueva. - Allo stesso tempo, tutti i vaccini vengono creati nelle stesse condizioni. Si tratta di un lavoro manuale molto delicato, molto responsabile e scrupoloso, accompagnato da un po’ di automazione: dispositivi speciali supportano l’attività vitale delle cellule e valutano la qualità del materiale”. Una procedura di leucaferesi è sufficiente per preparare un vaccino per sei cicli di trattamento.

Dal 2010 presso l'Istituto di Ricerca Oncologica omonimo. N.N. Petrova ha condotto 1585 cicli di terapia vaccinale a base di cellule dendritiche, 203 pazienti hanno sperimentato questo metodo di trattamento su se stessi. Ma, ahimè, ci sono limitazioni all’uso del vaccino. Ad esempio, non dovrebbe essere utilizzato per le malattie autoimmuni, poiché il vaccino potrebbe causare una riacutizzazione; è controindicato anche durante la gravidanza e se il tumore sta metastatizzando attivamente al cervello. Diversi tipi di malattie maligne rispondono in modo diverso a tale terapia. Il melanoma, un tipo di cancro molto aggressivo, è considerato il più immunogenico, cioè curabile con metodi immunitari. La chemioterapia è impotente contro il melanoma, ma l'8-12% dei pazienti risponde all'immunoterapia, che è considerata un buon indicatore. I medici hanno ottenuto buoni risultati anche utilizzando il vaccino nel trattamento del sarcoma dei tessuti molli. Così, grazie alle cellule dendritiche, è stato possibile salvare la gamba della sedicenne Sabrina del Daghestan, affetta da sarcoma sinoviale.

“Prima si credeva che il vaccino avesse la stessa efficacia dell’interferone alfa. Ora ci sono prove che il vaccino è più efficace”, chiarisce I. A. Baldueva. Il protocollo di vaccinazione sviluppato a San Pietroburgo è già utilizzato presso l'Istituto di tecnologie cellulari di Ekaterinburg e nel prossimo futuro questo metodo di trattamento sarà introdotto presso l'Istituto di ricerca oncologica di Rostov.

Buoni risultati nel trattamento del cancro si ottengono combinando la vaccinazione con l’ipertermia, in cui la temperatura corporea del paziente viene aumentata appositamente a 43,5°C. È difficile credere che una persona possa resistere a tali temperature. Tuttavia, con la terapia ipertermica, si creano le condizioni in cui una persona sopravvive, mentre le cellule tumorali muoiono per shock termico (tali manipolazioni, ovviamente, vengono eseguite solo sotto la supervisione dei medici).

Un aumento della temperatura sconvolge la struttura delle molecole proteiche e queste smettono di funzionare come dovrebbero. Per mantenere in forma gli enzimi intracellulari, la cellula sintetizza speciali molecole di stress, le cosiddette proteine ​​da shock termico (HSP), che si legano ad altre proteine, aiutandole a rimanere in funzione. Secondo la dottoressa in scienze biologiche Irina Vladimirovna Guzhova, direttrice del laboratorio sui meccanismi di difesa cellulare presso l'Istituto di citologia dell'Accademia delle scienze russa, nel tumore sono presenti molte proteine ​​da shock termico anche senza surriscaldamento. Tuttavia, il riscaldamento del corpo fa sì che il sangue del paziente aumenti il ​​livello di una di queste proteine, una proteina chiamata HSP70 (HSP70), che viene rilasciata non solo dalle cellule tumorali, ma anche dalle cellule sane. La proteina rilasciata dalle cellule sane penetra nelle cellule tumorali ed espelle l'HSP70 tumorale insieme alle molecole con cui ha interagito. Tra i peptidi associati all'HSP70 tumorale, potrebbero esserci quelli specifici per le cellule maligne, che ora che sono all'esterno vengono “visti” dal sistema immunitario. Di conseguenza, la risposta immunitaria adattativa viene attivata. Tuttavia, i dettagli di questo processo non sono ancora chiari.

Sebbene i medici affermino con sicurezza di avere un altro metodo efficace nella lotta contro il cancro, resta ancora molto da scoprire. Ad esempio, per quanto tempo si dovrebbe continuare la vaccinazione e quale dovrebbe essere esattamente la dose. Innanzitutto, il paziente riceve quattro vaccini nell’arco di due mesi, poi una volta al mese, una volta ogni tre mesi e infine una volta ogni sei mesi. Si ritiene che se la malattia non ritorna entro cinque anni, la persona è guarita dal cancro. Ma non è ancora chiaro se la malattia tornerà se la vaccinazione verrà annullata.

Secondo Irina Aleksandrovna Baldueva, i metodi immunologici per il trattamento del cancro sono efficaci in combinazione con altre opzioni terapeutiche e in molti casi è difficile dire quale sia stato esattamente il punto chiave nel percorso verso la guarigione o il miglioramento della qualità della vita del paziente: un vaccino o altri mezzi utilizzati insieme a lei. Tuttavia, la cosa principale in oncologia è il risultato, che si ottiene grazie agli sforzi di molti specialisti e, ovviamente, del paziente stesso.

Quando gli oncologi di San Pietroburgo iniziarono a sviluppare il loro vaccino nel 1998, selezionarono pazienti con esaurite opzioni mediche, ma che erano ancora pieni di voglia di vivere. La professoressa Baldueva mette il desiderio di vita quasi al primo posto nel successo della terapia antitumorale: “Nel corso degli anni di lavoro ci siamo convinti che se un paziente è circondato da persone vicine che si prendono cura di lui, allora le possibilità di il recupero, l’aumento dell’aspettativa di vita e il miglioramento della sua qualità aumentano notevolmente. Il sistema immunitario e quello nervoso hanno un’enorme influenza l’uno sull’altro”. Centinaia di pazienti sono passati per le mani della professoressa e, come lei stessa afferma, è importante non accettare la diagnosi come una condanna a morte.

Anche la moglie di Anatoly Iosifovich è d'accordo con il medico: "Trascorsi meno di tre mesi dopo il nostro ritorno da San Pietroburgo, siamo andati in montagna in modo che Anatoly Iosifovich sentisse di essere vivo", ricorda Larisa Viktorovna.

Il fatto che l'atteggiamento psicologico sia di grande importanza nel trattamento dei malati di cancro era noto già nell'antichità. Ma la psico-oncologia ha preso forma come disciplina scientifica indipendente solo negli anni '70 del secolo scorso. La moderna psicooncologia si occupa di due aspetti principali: in primo luogo, delle reazioni psico-emotive dei pazienti e dei loro cari, e in secondo luogo, di quei fattori psicologici e sociali che contribuiscono sia all'insorgenza della malattia sia al recupero o al miglioramento della qualità della vita. Ogni storia medica è individuale, ma quando si tratta di malati di cancro, la psicologia personale del paziente gioca un ruolo speciale e né i metodi di trattamento più moderni né i medici più qualificati possono sostituirla.

● I monociti sono cellule del sistema immunitario che vagano per il corpo e mangiano letteralmente sconosciuti pericolosi.

● I fagociti sono cellule immunitarie che inglobano particelle estranee dannose.

● L'interferone alfa è una proteina con effetto antivirale, utilizzata anche nel trattamento del cancro.