Sinergismo e antagonismo nell'azione delle sostanze medicinali, uso nella pratica medica. L'effetto combinato dei farmaci: sinergismo, antagonismo e loro tipi. Esempi. Il concetto di polifarmacia. Il concetto di sinergismo e antagonismo dei farmaci

Quando i farmaci vengono utilizzati in combinazione, il loro effetto può essere potenziato (sinergismo) o indebolito (antagonismo).

Il sinergismo (dal greco syn - insieme, erg - lavoro) è l'azione unidirezionale di due o più farmaci, in cui si sviluppa un effetto farmacologico più forte di quello di ciascuna sostanza separatamente. Il sinergismo dei farmaci si manifesta in due forme: sommatoria e potenziamento degli effetti.

Se la gravità dell'effetto dell'uso combinato di un farmaco è pari alla somma degli effetti delle singole sostanze comprese nell'associazione, l'effetto è definito di sommatoria, o effetto additivo. La sommatoria si verifica quando vengono introdotti nel corpo farmaci che colpiscono gli stessi substrati (recettori, cellule

Quando una sostanza potenzia in modo significativo l’effetto farmacologico di un’altra sostanza, l’interazione viene chiamata potenziamento. Con il potenziamento, l'effetto totale della combinazione di due sostanze supera la somma degli effetti di ciascuna.

I farmaci possono agire sullo stesso substrato (sinergismo diretto) oppure avere localizzazioni d’azione diverse (sinergismo indiretto).

L'antagonismo (dal greco anti - contro, agon - lotta) è una riduzione o la completa eliminazione dell'effetto farmacologico di un farmaco da parte di un altro quando vengono usati insieme. Il fenomeno dell'antagonismo viene utilizzato nel trattamento degli avvelenamenti e per eliminare le reazioni indesiderate ai farmaci.

Si distinguono i seguenti tipi di antagonismo:

Antagonismo funzionale diretto

· antagonismo funzionale indiretto,

antagonismo fisico

· antagonismo chimico.

L'antagonismo funzionale diretto si sviluppa quando i farmaci hanno effetti opposti (multidirezionali) sugli stessi elementi funzionali (recettori, enzimi, sistemi di trasporto). Un caso speciale di antagonismo diretto è l'antagonismo competitivo. Si verifica se i farmaci hanno una struttura chimica simile e competono per la comunicazione con recettore.

L'antagonismo funzionale indiretto si sviluppa nei casi in cui i farmaci hanno un effetto opposto sul funzionamento di un organo e, allo stesso tempo, la loro azione si basa su meccanismi diversi.

L'antagonismo fisico si verifica a seguito dell'interazione fisica dei farmaci: adsorbimento di un farmaco sulla superficie di un altro, con conseguente formazione di farmaci inattivi o scarsamente assorbiti

L'antagonismo chimico si verifica a seguito di una reazione chimica tra sostanze, che porta alla formazione di composti o complessi inattivi. Gli antagonisti che agiscono in questo modo sono chiamati antidoti.

Quando si prescrivono farmaci in combinazione, è necessario assicurarsi che non vi sia antagonismo tra loro. La prescrizione simultanea di più farmaci (politerapia) può portare a cambiamenti nella velocità di insorgenza dell'effetto farmacologico, nella sua gravità e durata.

Avendo una chiara comprensione dei tipi di interazioni farmacologiche, il farmacista può fornire le seguenti raccomandazioni per prevenire conseguenze indesiderabili per il paziente dei farmaci combinati:

- assumere i farmaci non contemporaneamente, ma ad intervalli di 30–40–60 minuti;

- sostituire uno dei farmaci con un altro;

- modificare il regime posologico (dose e intervallo tra le somministrazioni) dei farmaci;

Interrompere uno dei farmaci (se i primi tre passaggi non eliminano le conseguenze negative dell'interazione della combinazione di farmaci prescritta).

Quando si considerano i meccanismi di sviluppo di una reazione biologica sotto l'influenza di due o più xenobiotici diversi, sono possibili tre situazioni: additività, sinergismo e antagonismo.

L'antagonismo è un indebolimento o una soppressione di un effetto biologico durante l'azione congiunta rispetto all'influenza dei singoli agenti.

L'additività è l'assenza di influenza di uno xenobiotico sulla natura dell'azione di un altro.

Il sinergismo è un potenziamento della risposta biologica dovuto all'azione combinata degli xenobiotici rispetto agli effetti causati da ciascuna sostanza separatamente.

Gli antagonisti sono divisi in classi:

1. L'antagonismo competitivo si verifica quando l'antagonista interagisce con gli stessi siti dell'agonista, ma a differenza di quest'ultimo, l'antagonista non provoca una reazione biologica.

2. Antagonismo non competitivo L'interazione di un antagonista non competitivo con i propri recettori non porta ad un effetto biologico indipendente, ma riduce l'effetto durante la formazione del complesso agonista-recettore.

A) metacoide. Antagonismo che porta ad una diminuzione dell'attività intrinseca dell'agonista

B).metaffinoide. antagonismo, in cui l'occupazione di un centro non competitivo da parte di un antagonista provoca alcuni cambiamenti nel recettore agonista, portando ad una diminuzione della sua affinità per l'agonista

5. L'antagonismo funzionale è l'interazione di due agenti con sistemi recettoriali indipendenti, causando effetti opposti nello stesso sistema effettore.

6.l'antagonismo fisico è causato dall'azione fisiologica opposta degli effettori, attivando sistemi recettore-effettore completamente indipendenti.

7. Antagonismo non competitivo - inattivazione del complesso agonista-recettore da parte di un ligando che non è in grado di formare un complesso con un recettore non occupato dall'agonista.

L'interazione di un antagonista non competitivo con il complesso agonista-recettore è possibile solo quando l'agonista e l'antagonista hanno affinità per diversi gruppi funzionali del recettore.

8. L'antagonismo misto è uno schema più generale di interazione dell'agonista A e dell'antagonista B con i recettori, che consente la complessazione dei recettori con entrambi i ligandi, nonché la formazione di un complesso ternario.

Equivalente all'azione di una miscela di antagonisti competitivi e non competitivi in ​​uguali concentrazioni.

Antagonismo chimico o antagonismo per neutralizzazione, si manifesta quando l'antagonista interagisce direttamente con l'agonista, portando all'inattivazione di quest'ultimo. Tali interazioni possono essere rappresentate nel caso più semplice sotto forma di una reazione bimolecolare reversibile della formazione di un complesso inattivo E: con costante di dissociazione K in = C A * C in / CE E, dove CA, C in e CE E sono rispettivamente la concentrazione di agonista, antagonista e prodotto di reazione.

L'antagonismo chimico è un'interazione competitiva che riduce l'apparente costante di dissociazione del complesso agonista-recettore dovuta alla “competizione” tra l'antagonista e i recettori per il legame con l'agonista.

Gli antagonismi funzionali e fisici possono essere rappresentati nel seguente schema generale:

dove R 1 e R 2 sono recettori agonisti e antagonisti; p A e p b - effetti secondari risultanti nelle catene recettore-effettore A e B; p AB è il primo sottoeffetto, la cui entità dipende dallo stimolo in entrambi i circuiti; rav - effetto osservato.

Antagonismo mistoè uno schema più generale per l'interazione dell'agonista A e dell'antagonista B con i recettori, consentendo la complessazione dei recettori con entrambi i ligandi, nonché la formazione di un complesso ternario.

Quando i farmaci interagiscono, possono svilupparsi le seguenti condizioni: a) aumento degli effetti di una combinazione di farmaci b) indebolimento degli effetti di una combinazione di farmaci c) incompatibilità dei farmaci

Il rafforzamento degli effetti di una combinazione di farmaci viene implementato in tre opzioni:

1) somma degli effetti o interazione additiva– un tipo di interazione farmacologica in cui l’effetto della combinazione è uguale alla semplice somma degli effetti di ciascun farmaco separatamente. Quelli. 1+1=2 . Caratteristico dei farmaci dello stesso gruppo farmacologico che hanno un obiettivo d'azione comune (l'attività di neutralizzazione dell'acido della combinazione di idrossido di alluminio e magnesio è uguale alla somma delle loro capacità di neutralizzazione dell'acido separatamente)

2) sinergismo - un tipo di interazione in cui l'effetto della combinazione supera la somma degli effetti di ciascuna delle sostanze prese separatamente. Quelli. 1+1=3 . Il sinergismo può riguardare sia gli effetti desiderati (terapeutici) che quelli indesiderati dei farmaci. La somministrazione combinata del diuretico tiazidico diclorotiazide e dell'ACE inibitore enalapril porta ad un aumento dell'effetto ipotensivo di ciascun farmaco, che viene utilizzato nel trattamento dell'ipertensione. Tuttavia, la somministrazione simultanea di antibiotici aminoglicosidici (gentamicina) e del diuretico dell'ansa furosemide provoca un forte aumento del rischio di ototossicità e dello sviluppo di sordità.

3) potenziamento - un tipo di interazione farmacologica in cui uno dei farmaci, che di per sé non ha questo effetto, può portare ad un forte aumento dell'effetto di un altro farmaco. Quelli. 1+0=3 (l'acido clavulanico non ha un effetto antimicrobico, ma può potenziare l'effetto dell'antibiotico β-lattamico amoxicillina perché blocca la β-lattamasi; l'adrenalina non ha un effetto anestetico locale, ma quando aggiunta alla soluzione di ultracaina, prolunga notevolmente il suo effetto anestetico rallentando l'assorbimento dell'anestetico dal sito di iniezione).

Effetti di riduzione I farmaci usati insieme sono chiamati antagonismo:

1) antagonismo o antidotismo chimico– interazione chimica delle sostanze tra loro con la formazione di prodotti inattivi (l'antagonista chimico degli ioni ferro deferoxamina, che li lega in complessi inattivi; protamina solfato, la cui molecola ha una carica positiva in eccesso - l'antagonista chimico dell'eparina, molecola di cui ha una carica negativa in eccesso). L'antagonismo chimico è alla base dell'azione degli antidoti (antidoti).

2) antagonismo farmacologico (diretto).- antagonismo causato dall'azione multidirezionale di 2 farmaci sugli stessi recettori nei tessuti. L’antagonismo farmacologico può essere competitivo (reversibile) o non competitivo (irreversibile):

a) antagonismo competitivo: un antagonista competitivo si lega in modo reversibile al sito attivo del recettore, cioè lo protegge dall'azione dell'agonista. Perché Il grado di legame di una sostanza al recettore è proporzionale alla concentrazione di tale sostanza, quindi l'effetto di un antagonista competitivo può essere superato aumentando la concentrazione dell'agonista. Sposterà l'antagonista dal centro attivo del recettore e causerà una risposta tissutale completa. Quello. un antagonista competitivo non modifica l'effetto massimo dell'agonista, ma è necessaria una maggiore concentrazione dell'agonista per l'interazione dell'agonista con il recettore. Antagonista competitivo sposta la curva dose-risposta dell'agonista verso destra rispetto ai valori iniziali e aumenta la EC 50 per l'agonista, senza alterare il valore di E massimo .

Nella pratica medica viene spesso utilizzato l'antagonismo competitivo. Poiché l'effetto di un antagonista competitivo può essere superato se la sua concentrazione scende al di sotto del livello dell'agonista, durante il trattamento con antagonisti competitivi è necessario mantenerne costantemente il livello sufficientemente elevato. In altre parole, l’effetto clinico di un antagonista competitivo dipenderà dalla sua emivita e dalla concentrazione dell’agonista completo.

b) antagonismo non competitivo: un antagonista non competitivo si lega in modo quasi irreversibile al centro attivo del recettore o generalmente interagisce con il suo centro allosterico. Pertanto, non importa quanto aumenta la concentrazione dell'agonista, non è in grado di spostare l'antagonista dalla sua connessione con il recettore. Poiché alcuni dei recettori associati ad un antagonista non competitivo non sono più in grado di attivarsi , Valore E massimo diminuisce, ma l'affinità del recettore per l'agonista non cambia, quindi il valore EC 50 rimane lo stesso. Su una curva dose-risposta, l’effetto di un antagonista non competitivo appare come una compressione della curva rispetto all’asse verticale senza spostarlo verso destra.

Schema 9. Tipi di antagonismo.

A – un antagonista competitivo sposta la curva dose-effetto verso destra, cioè riduce la sensibilità del tessuto all'agonista senza modificarne l'effetto B - un antagonista non competitivo riduce l'entità della risposta del tessuto (effetto), ma non influenza la sua sensibilità all'agonista. C – possibilità di utilizzare un agonista parziale in concomitanza con un agonista completo. All’aumentare della concentrazione, l’agonista parziale sposta quello completo dai recettori e, di conseguenza, la risposta tissutale diminuisce dalla risposta massima all’agonista completo alla risposta massima all’agonista parziale.

Gli antagonisti non competitivi sono utilizzati meno frequentemente nella pratica medica. Da un lato, hanno un indubbio vantaggio, perché il loro effetto non può essere superato dopo il legame con il recettore e quindi non dipende né dall'emivita dell'antagonista né dal livello dell'agonista nell'organismo. L'effetto di un antagonista non competitivo sarà determinato solo dalla velocità di sintesi di nuovi recettori. Ma d'altra parte, se si verifica un sovradosaggio di questo medicinale, sarà estremamente difficile eliminarne l'effetto.

Il losartan è un antagonista competitivo per i recettori dell’angiotensina AT 1; interrompe l’interazione dell’angiotensina II con i recettori e aiuta ad abbassare la pressione sanguigna. L'effetto del losartan può essere superato somministrando una dose elevata di angiotensina II. Valsartan è un antagonista non competitivo per questi stessi recettori AT1. Il suo effetto non può essere superato nemmeno con la somministrazione di alte dosi di angiotensina II.

Di interesse è l'interazione che avviene tra gli agonisti recettoriali completi e parziali. Se la concentrazione dell'agonista completo supera il livello dell'agonista parziale, si osserva una risposta massima nel tessuto. Se il livello di un agonista parziale inizia ad aumentare, sposta l’agonista completo dal legame al recettore e la risposta tissutale inizia a diminuire dal massimo per l’agonista completo al massimo per l’agonista parziale (vale a dire, il livello al quale inizia ad aumentare). occupa tutti i recettori).

3) antagonismo fisiologico (indiretto).– antagonismo associato all’influenza di 2 farmaci su vari recettori (bersagli) nei tessuti, che porta ad un reciproco indebolimento del loro effetto. Ad esempio, si osserva un antagonismo fisiologico tra insulina e adrenalina. L'insulina attiva i recettori dell'insulina, a seguito dei quali aumenta il trasporto del glucosio nella cellula e il livello glicemico diminuisce. L'adrenalina attiva i recettori  2 -adrenergici nel fegato e nei muscoli scheletrici e stimola la degradazione del glicogeno, che alla fine porta ad un aumento dei livelli di glucosio. Questo tipo di antagonismo viene spesso utilizzato nelle cure di emergenza di pazienti con un sovradosaggio di insulina che ha portato al coma ipoglicemico.

Interazioni farmacologiche.

Antagonismo, sinergismo, loro tipologie. La natura dei cambiamenti nell'effetto dei farmaci (attività, efficacia) a seconda del tipo di antagonismo.

Quando i farmaci interagiscono, possono svilupparsi le seguenti condizioni: a) aumento degli effetti di una combinazione di farmaci b) indebolimento degli effetti di una combinazione di farmaci c) incompatibilità dei farmaci

Il rafforzamento degli effetti di una combinazione di farmaci viene implementato in tre opzioni:

1) Somma degli effetti o interazione additiva– un tipo di interazione farmacologica in cui l’effetto della combinazione è uguale alla semplice somma degli effetti di ciascun farmaco separatamente. Questo è 1+1=2 . Caratteristico dei farmaci dello stesso gruppo farmacologico che hanno un obiettivo d'azione comune (l'attività di neutralizzazione dell'acido della combinazione di idrossido di alluminio e magnesio è uguale alla somma delle loro capacità di neutralizzazione dell'acido separatamente)

2) sinergismo - un tipo di interazione in cui l'effetto della combinazione supera la somma degli effetti di ciascuna delle sostanze prese separatamente. Questo è 1+1=3 . Il sinergismo può riguardare sia gli effetti desiderati (terapeutici) che quelli indesiderati dei farmaci. La somministrazione combinata del diuretico tiazidico diclorotiazide e dell'ACE inibitore enalapril porta ad un aumento dell'effetto ipotensivo di ciascun farmaco, che viene utilizzato nel trattamento dell'ipertensione. Tuttavia, la somministrazione simultanea di antibiotici aminoglicosidici (gentamicina) e del diuretico dell'ansa furosemide provoca un forte aumento del rischio di ototossicità e dello sviluppo di sordità.

3) potenziamento - un tipo di interazione farmacologica in cui uno dei farmaci, che di per sé non ha questo effetto, può portare ad un forte aumento dell'effetto di un altro farmaco. Questo è 1+0=3 (l'acido clavulanico non ha un effetto antimicrobico, ma può potenziare l'effetto dell'antibiotico b-lattamico amoxicillina perché blocca le b-lattamasi; l'adrenalina non ha un effetto anestetico locale, ma quando aggiunta alla soluzione di ultracaina, prolunga notevolmente il suo effetto anestetico rallentando l'assorbimento dell'anestetico dal sito di iniezione).

Effetti di riduzione I farmaci usati insieme sono chiamati antagonismo:

1) Antagonismo chimico o antidotismo– interazione chimica delle sostanze tra loro con la formazione di prodotti inattivi (l'antagonista chimico degli ioni ferro deferoxamina, che li lega in complessi inattivi; protamina solfato, la cui molecola ha una carica positiva in eccesso - l'antagonista chimico dell'eparina, molecola di cui ha una carica negativa in eccesso). L'antagonismo chimico è alla base dell'azione degli antidoti (antidoti).

2) Antagonismo farmacologico (diretto).- antagonismo causato dall'azione multidirezionale di 2 farmaci sugli stessi recettori nei tessuti. L’antagonismo farmacologico può essere competitivo (reversibile) o non competitivo (irreversibile):

A) antagonismo competitivo: un antagonista competitivo si lega reversibilmente al centro attivo del recettore, cioè lo scherma dall'azione dell'agonista. Poiché il grado di legame di una sostanza al recettore è proporzionale alla concentrazione di questa sostanza, l'effetto di un antagonista competitivo può essere superato aumentando la concentrazione dell'agonista. Sposterà l'antagonista dal centro attivo del recettore e causerà una risposta tissutale completa. Quello. un antagonista competitivo non modifica l'effetto massimo dell'agonista, ma è necessaria una maggiore concentrazione dell'agonista per l'interazione dell'agonista con il recettore. Antagonista competitivo Sposta la curva dose-risposta dell'agonista verso destra rispetto ai valori iniziali e aumenta l'EC50 dell'agonista senza influenzare il valore E Massimo.

Nella pratica medica viene spesso utilizzato l'antagonismo competitivo. Poiché l'effetto di un antagonista competitivo può essere superato se la sua concentrazione scende al di sotto del livello dell'agonista, durante il trattamento con antagonisti competitivi è necessario mantenerne costantemente il livello sufficientemente elevato. In altre parole, l’effetto clinico di un antagonista competitivo dipenderà dalla sua emivita e dalla concentrazione dell’agonista completo.

B) antagonismo non competitivo: un antagonista non competitivo si lega in modo quasi irreversibile al centro attivo del recettore o generalmente interagisce con il suo centro allosterico. Pertanto, non importa quanto aumenta la concentrazione dell'agonista, non è in grado di spostare l'antagonista dalla sua connessione con il recettore. Poiché alcuni dei recettori associati ad un antagonista non competitivo non sono più in grado di attivarsi , Valore EMassimo diminuisce, ma l'affinità del recettore per l'agonista non cambia, quindi il valore EC50 rimane lo stesso. Su una curva dose-risposta, l’effetto di un antagonista non competitivo appare come una compressione della curva rispetto all’asse verticale senza spostarlo verso destra.

Schema 9. Tipi di antagonismo.

A – un antagonista competitivo sposta verso destra la curva dose-effetto, cioè riduce la sensibilità del tessuto all’agonista senza modificarne l’effetto. B – un antagonista non competitivo riduce l’entità della risposta tissutale (effetto), ma non influenza la sua sensibilità all’agonista. C – possibilità di utilizzare un agonista parziale in concomitanza con un agonista completo. All’aumentare della concentrazione, l’agonista parziale sposta quello completo dai recettori e, di conseguenza, la risposta tissutale diminuisce dalla risposta massima all’agonista completo alla risposta massima all’agonista parziale.

Gli antagonisti non competitivi sono utilizzati meno frequentemente nella pratica medica. Da un lato hanno un indubbio vantaggio, perché il loro effetto non può essere superato dopo il legame con il recettore, e quindi non dipende né dall'emivita dell'antagonista né dal livello dell'agonista nell'organismo. L'effetto di un antagonista non competitivo sarà determinato solo dalla velocità di sintesi di nuovi recettori. Ma d'altra parte, se si verifica un sovradosaggio di questo medicinale, sarà estremamente difficile eliminarne l'effetto.

Il losartan è un antagonista competitivo per i recettori AT1 dell’angiotensina; interrompe l’interazione dell’angiotensina II con i recettori e aiuta ad abbassare la pressione sanguigna. L'effetto del losartan può essere superato somministrando una dose elevata di angiotensina II. Valsartan è un antagonista non competitivo per questi stessi recettori AT1. Il suo effetto non può essere superato nemmeno con la somministrazione di alte dosi di angiotensina II.

Di interesse è l'interazione che avviene tra gli agonisti recettoriali completi e parziali. Se la concentrazione dell'agonista completo supera il livello dell'agonista parziale, si osserva una risposta massima nel tessuto. Se il livello di un agonista parziale inizia ad aumentare, sposta l’agonista completo dal legame al recettore e la risposta tissutale inizia a diminuire dal massimo per l’agonista completo al massimo per l’agonista parziale (vale a dire, il livello al quale inizia ad aumentare). occupa tutti i recettori).

3) Antagonismo fisiologico (indiretto).– antagonismo associato all’influenza di 2 farmaci su vari recettori (bersagli) nei tessuti, che porta ad un reciproco indebolimento del loro effetto. Ad esempio, si osserva un antagonismo fisiologico tra insulina e adrenalina. L'insulina attiva i recettori dell'insulina, a seguito dei quali aumenta il trasporto del glucosio nella cellula e il livello glicemico diminuisce. L'adrenalina attiva i recettori b2-adrenergici nel fegato e nei muscoli scheletrici e stimola la degradazione del glicogeno, che alla fine porta ad un aumento dei livelli di glucosio. Questo tipo di antagonismo viene spesso utilizzato nelle cure di emergenza di pazienti con un sovradosaggio di insulina che ha portato al coma ipoglicemico.