È vero, l'amiotrofia spinale Kennedy è una malattia incurabile. Gene AR (amiotrofia spinale-bulbare Kennedy), identificazione di mutazioni frequenti. Stadi della malattia e assistenza

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Autore - Dottore in Scienze Mediche Elena Leonidovna ha consegnato una lettera all'autore

ATROFIA MUSCOLARE SPINALE E BULBARE KENNEDY (OMIM: )

Kennedy W. et al., nel 1968, descrissero 2 famiglie non imparentate con 9 uomini affetti.

CLINICA

La malattia si manifesta tra i 21 ed i 40 anni, con la comparsa di segni di paralisi periferica a livello delle braccia prossimali e dei muscoli sovraspinato e infraspinato. In alcuni casi, i primi segni della malattia sono fascicolazioni pronunciate nei muscoli della cintura scapolare e del viso, nonché tremore delle braccia tese. Con il progredire della malattia, i muscoli delle gambe prossimali e della cintura pelvica sono coinvolti nel processo patologico. Quando la lesione si diffonde ai nuclei del gruppo bulbare dei nervi cranici, si verificano sintomi di paresi bulbare, manifestati con disfagia, disfonia, diminuzione dei riflessi faringei e palatali e fascicolazioni della lingua. Alcuni pazienti manifestano disturbi endocrini causati dalla disfunzione dell'ipotalamo, da carenza di androgeni e da un aumento delle concentrazioni di estrogeni. In alcuni casi si riscontrano segni di atrofia testicolare, infertilità e ginecomastia. Vengono descritti i pazienti con gravi disturbi della sensibilità. Secondo alcuni autori, i disturbi sensoriali sono segni specifici di questa forma della malattia che, insieme ai disturbi bulbari, la distinguono da altre varianti di amiotrofia spinale a esordio tardivo. In un certo numero di pazienti è stata osservata la comparsa di pseudoipertrofia dei muscoli gastrocnemio.

ELETTRONEUROMIOGRAFIA

L'elettromiogramma rivela segni di danno ai motoneuroni del midollo spinale.

BIOCHIMICA

Caratteristico è una diminuzione della concentrazione di androgeni nel sangue e un aumento degli estrogeni. Alcuni pazienti sperimentano un leggero aumento dei livelli di creatina fosfochinasi e ipobetalipoproteinemia.

MORFOLOGIA

Un esame patomorfologico del cervello dei pazienti rivela segni di degenerazione e una diminuzione del numero di motoneuroni nelle corna anteriori del midollo spinale, nonché nei nuclei dei nervi cranici, nonché segni di danno alle fibre sensoriali dei nervi periferici.

GENETICA

Il tipo di ereditarietà è recessivo legato all'X.

EZIOLOGIA

Gene del recettore degli androgeni (AR, OMIM: 313700), le mutazioni che portano allo sviluppo della malattia sono mappate nella regione Xq12 e hanno una lunghezza di circa 90mila bp. Il gene AR comprende 8 esoni (vedi figura), che insieme ammontano a circa 2750 bp. mutazione - espansione delle ripetizioni CAG del trinucleotide nel primo esone del gene da 40 a 55 (normalmente il numero di ripetizioni varia da 17 a 24). Viene mostrata la dipendenza della gravità della malattia dal numero di ripetizioni. Si nota l'instabilità meiotica delle ripetizioni, tuttavia non si osserva l'anticipazione.

PATOGENESI

Si ritiene che la patogenesi della malattia si basi sull'alterata elaborazione delle forme mutanti del recettore degli androgeni. Dopo l'attivazione ormonale, il recettore adrenergico dovrebbe normalmente essere traslocato nel nucleo della cellula, mentre le forme mutanti della proteina con una traccia estesa di poliglutammina rimangono nel citoplasma. Le forme mutanti della proteina resistenti alla proteolisi sono neurotossiche e possono causare un effetto citotossico simile all'apoptosi.

PREVENZIONE

Sono possibili la diagnosi prenatale e la diagnosi di portatori di mutazioni nello stato eterozigote nei parenti materni del paziente.

LETTERATURA

Amiotrofia spinale benigna Kugelberg-Welander(sin. pseudomiopatico, o giovanile, amiotrofia, amiotrofia giovanile progressiva spinale) è caratterizzato da un decorso lentamente progressivo con sviluppo di debolezza, atrofia, contrazioni dei muscoli del tronco e degli arti prossimali. Numerosi autori considerano la malattia come una variante benigna della malattia di Werdnig-Hoffmann.

La malattia può iniziare tra i 3 e i 17 anni. La paresi atrofica e le contrazioni muscolari compaiono prevalentemente negli arti prossimali. Spesso i pazienti sperimentano uno sviluppo eccessivo di grasso sottocutaneo, mascherando lo sviluppo di atrofia e contrazioni muscolari. Il processo si diffonde gradualmente, ma i pazienti possono conservare la capacità di muoversi autonomamente per molti anni (fino alla vecchiaia). La malattia di Arand-Duchenne (amiotrofia spinale degli adulti) inizia all'età di 40-60 anni. Gradualmente si verifica un'atrofia progressiva dei muscoli delle parti distali (lontane dal corpo) delle estremità (principalmente le mani).

Inoltre, nel processo possono essere coinvolti anche gli arti prossimali, i muscoli del bacino e del cingolo scapolare. Si osservano contrazioni nei muscoli interessati e si osserva tremore nei muscoli della lingua. Il decorso è lentamente progressivo. La morte avviene solitamente per broncopolmonite. Numerosi autori non riconoscono la malattia di Arand-Duchenne come amiotrofia spinale.

Amiotrofie neurali La forma principale di amiotrofie neurali è la malattia di Charcot-Marie-Tooth, così come alcune malattie più rare, la cui appartenenza alle amiotrofie neurali non è stata completamente dimostrata (ad esempio, la neuropatia ipertrofica interstiziale di Dejerine-Comma, clinicamente molto simile all’amiotrofia di Charcot-Marie-Tooth).

L'amiotrofia neurale di Charcot-Marie-Tooth (atrofia muscolare sin. peroneale) è caratterizzata dallo sviluppo di paralisi negli arti distali e disturbi della sensibilità di tipo polineuritico. Non ci sono contrazioni muscolari.

L'esordio della malattia si verifica più spesso nella fascia di età compresa tra 10 e 20 anni. I primi sintomi sono debolezza e atrofia dei muscoli peronei con il graduale sviluppo della cosiddetta andatura a “gallo”. La paresi atrofica aumenta molto lentamente; nelle fasi successive vengono coinvolte anche le mani. I riflessi tendinei scompaiono. Sono comuni dolore, disturbi della sensibilità cutanea delle gambe e una leggera diminuzione della sensibilità. La coordinazione dei movimenti e le funzioni pelviche non sono compromesse. Il decorso è lentamente progressivo. I pazienti spesso vivono fino a tarda età, mantenendo la capacità di prendersi cura di sé e persino di lavorare.

DIAGNOSTICA Nella diagnosi, un ruolo importante è svolto dalle caratteristiche cliniche del decorso della malattia, dai colloqui familiari e da speciali metodi di ricerca elettrofisiologica e morfologica.

Le amiotrofie spinali sono caratterizzate da danni alle cellule nervose del midollo spinale. Tipici per loro sono l'atrofia e la reazione della degenerazione muscolare nello studio dell'eccitabilità elettrica, delle contrazioni e dell'asimmetria della lesione.

Dovrebbe essere differenziata dalle distrofie muscolari progressive, dalle neuroinfezioni (poliomielite) e dalla sclerosi laterale amiotrofica.

Le amiotrofie neurali si verificano quando le fibre motorie o le radici nervose periferiche sono danneggiate. La diagnosi è difficile. Esistono molte forme rare di amiotrofia neurale, che possono essere distinte solo mediante studi speciali (biopsia del nervo cutaneo, determinazione della velocità di trasmissione dell'eccitazione lungo il nervo, chiarimento dei dati provenienti dagli esami dei familiari del paziente, ecc.) . L'amiotrofia di Charcot-Marie-Tooth si differenzia dalle polineuropatie (queste ultime si sviluppano molto più velocemente, anche con la natura cronica della lesione), dalle miopatie (l'elettromiografia e lo studio della velocità degli impulsi nervosi indicano un meccanismo neurogenico per lo sviluppo dell'amiotrofia), polineurite infettiva e neuroinfezioni (la composizione del liquido cerebrospinale nell'amiotrofia è normale ).

TRATTAMENTO Il trattamento dell'amiotrofia neurogena è sintomatico, complesso e permanente. Vengono utilizzate vitamine del gruppo B, E, acido glutammico, aminalon, prozerina, dibazolo. Periodicamente vengono somministrati cicli di steroidi anabolizzanti. Oltre alla farmacoterapia, sono ampiamente utilizzati corsi regolari di massaggio, terapia fisica, vari tipi di fisioterapia e balneoterapia. Con mobilità ridotta delle articolazioni e deformità scheletriche, i pazienti necessitano di correzione ortopedica.

Amiotrofia bulbospinale fine Kennedy Si manifesta in età adulta, più spesso tra i 20 e i 40 anni, con contrazioni fascicolari generalizzate, debolezza moderata e atrofia muscolare. In questo caso, i riflessi profondi sono generalmente ridotti o assenti. Predominano le amiotrofie prossimali, che colpiscono principalmente i muscoli della cintura pelvica. Successivamente, il processo patologico si diffonde lentamente, danneggiando i muscoli del cingolo scapolare, della lingua e della faringe. In questo caso sono caratteristiche manifestazioni moderatamente espresse della sindrome bulbare (vedi), debolezza dei muscoli masticatori e facciali. Lo sviluppo del processo miodistrofico porta ad affaticamento nel camminare, cambiamenti nell'andatura e difficoltà nel salire le scale, che aumentano lentamente. Sono possibili tremori e convulsioni tipo crampi (vedi Crampi). Il decorso è benigno. Molto rara. Sono comuni i disturbi endocrini: diabete mellito, disturbi delle ghiandole riproduttive (ginecomastia, infertilità). Gli studi istologici rivelano degenerazione di alcuni motoneuroni periferici, moderata gliosi nelle corna anteriori del midollo spinale e nei nuclei motori del tronco. Ereditato in modo recessivo legato al cromosoma X. Descritto nel 1968 dal neuropatologo americano W.R. Kennedy et al.

L'amiotrofia bulbospinale di Kennedy (G12.8) è una malattia ereditaria progressiva del sistema nervoso, caratterizzata da debolezza muscolare gradualmente crescente, atrofia muscolare e fascicolazioni negli arti prossimali, debolezza dei muscoli facciali e sindrome bulbare.

L'ereditarietà è recessiva, legata al cromosoma X.

Prevalenza: 2,5 ogni 100mila persone. Gli uomini soffrono; la malattia si manifesta dopo 40 anni. Il fenomeno dell'anticipazione può essere espresso.

La causa dell'amiotrofia bulbospinale Kennedy è una mutazione specifica del gene del recettore degli androgeni, situato sul cromosoma X.

In primo luogo, appare una debolezza muscolare in lento aumento nelle parti prossimali delle braccia, una diminuzione dei movimenti in esse e il tremore delle dita. Dopo 10-20 anni compaiono gradualmente debolezza dei muscoli masticatori e facciali, difficoltà di deglutizione, disturbi del linguaggio e possono svilupparsi contratture alle articolazioni delle mani. I cambiamenti metabolici endocrini sono spesso motivo di preoccupazione: ginecomastia, diminuzione della potenza sessuale, atrofia testicolare, diabete.

Un esame obiettivo rivela debolezza muscolare prossimale simmetrica nelle braccia (90%), atrofia muscolare del cingolo scapolare in lento aumento (60%), debolezza muscolare e atrofia nella parte prossimale delle gambe (20%), diminuzione dei riflessi tendinei nelle braccia (90 %), fascicolazioni delle sezioni prossimali (60%), debolezza dei muscoli facciali e masticatori, atrofia della lingua, sindrome bulbare (disfonia, disfagia, disartria) (30-40%) (Fig. 1). Un sintomo distintivo può essere la fascicolazione dei muscoli periorali e della lingua. Nel 30% dei casi si riscontrano disturbi endocrini.

Diagnostica

• Diagnostica del DNA.
• Esame del siero del sangue (moderato aumento del CPK).
• ENMG (neuropatia assonale, danno alle corna anteriori del midollo spinale).
• Biopsia del muscolo scheletrico (atrofia/ipertrofia delle fibre muscolari).

Diagnosi differenziale:

• Amiotrofia spinale di Werdnig-Hoffmann.
• Forma progressiva di poliomielite di encefalite trasmessa da zecche.

Trattamento dell'amiotrofia bulbospinale Kennedy

Il trattamento è prescritto solo dopo la conferma della diagnosi da parte di un medico specialista. È indicata la terapia sintomatica.

Farmaci essenziali

Ci sono controindicazioni. È necessaria una consulenza specialistica.

• (agente neurometabolico). Regime posologico: per via orale, alla dose iniziale di 2400 mg/die. per 3 dosi. Successivamente, man mano che la condizione migliora, la dose viene ridotta a 1200 mg/die. per 3 dosi. La durata del trattamento è fino a 6 mesi.
• (agente neurometabolico). Regime posologico: IM 1-5 ml/giorno. una volta o per via endovenosa 10-60 ml/die. una volta. Il corso del trattamento dura almeno 1 mese.
• Testosterone (androgeno, agente anabolizzante). Regime posologico: per via orale, alla dose di 25-35 mg/die. per 2 dosi.

• Descrizione
• Preparazione
• Indicazioni
• Interpretazione dei risultati

Studio delle mutazioni comuni nel gene AR.

L'amiotrofia spinale e bulbare di Kennedy (SBMA, OMIM313200) è caratterizzata da un esordio tardivo (a 40-60 anni), un lento aumento dei sintomi, il coinvolgimento del gruppo bulbare dei nervi cranici nel processo e una diffusione discendente della paralisi. Le prime manifestazioni della malattia sono solitamente debolezza e atrofia dei muscoli delle parti prossimali degli arti superiori, fascicolazioni spontanee (spasmi), gamma limitata di movimenti attivi nelle braccia, diminuzione dei riflessi tendinei dei muscoli bicipiti e tricipiti brachiali. Con l'intensificarsi della malattia si sviluppano disturbi bulbari (soffocamento, atrofia della lingua, disartria, fibrillazione della lingua). Quindi vengono coinvolti i muscoli prossimali degli arti inferiori, compaiono tecniche ausiliarie quando ci si alza in piedi, si sviluppa l'andatura dell'anatra, la pseudoipertrofia dei muscoli del polpaccio e la ginecomastia.

Tipo di eredità.

Recessivo legato all'X, cioè colpisce quasi esclusivamente i maschi, mentre le donne con un gene danneggiato su uno dei cromosomi X sono portatrici della malattia.

Geni responsabili dello sviluppo della malattia.

Gene del recettore degli androgeni AR(RECETTORE DEGLI ANDROGENI) è situato sul cromosoma X nella regione Xq21.3-q22.

Mutazioni in questo gene portano anche allo sviluppo della sindrome da insensibilità agli androgeni, sindrome da insensibilità parziale agli androgeni con/senza cancro al seno, ipospadia legata all'X di tipo 1 e predisposizione al cancro alla prostata.

Patogenesi e quadro clinico.

La patogenesi della malattia si basa sull'alterata elaborazione delle forme mutanti del recettore degli androgeni. Dopo l'attivazione ormonale, il recettore adrenergico dovrebbe normalmente essere traslocato nel nucleo cellulare, mentre le forme mutanti della proteina rimangono nel citoplasma. Le forme mutanti della proteina resistenti alla proteolisi sono neurotossiche e possono causare un effetto citotossico simile all'apoptosi.

La malattia si manifesta tra i 21 ed i 40 anni, con la comparsa di segni di paralisi periferica a livello delle braccia prossimali e dei muscoli sovraspinato e infraspinato. In alcuni casi, i primi segni della malattia sono fascicolazioni pronunciate nei muscoli della cintura scapolare e del viso, nonché tremore delle braccia tese. Con il progredire della malattia, i muscoli delle gambe prossimali e della cintura pelvica sono coinvolti nel processo patologico. Quando la lesione si diffonde ai nuclei del gruppo bulbare dei nervi cranici, si verificano sintomi di paresi bulbare, manifestati con disfagia, disfonia, diminuzione dei riflessi faringei e palatali e fascicolazioni della lingua. Alcuni pazienti manifestano disturbi endocrini causati dalla disfunzione dell'ipotalamo, da carenza di androgeni e da un aumento delle concentrazioni di estrogeni. In alcuni casi si riscontrano segni di atrofia testicolare, infertilità e ginecomastia. Vengono descritti i pazienti con gravi disturbi della sensibilità. Secondo alcuni autori, i disturbi sensoriali sono segni specifici di questa forma della malattia che, insieme ai disturbi bulbari, la distinguono da altre varianti di amiotrofia spinale a esordio tardivo. In un certo numero di pazienti è stata osservata la comparsa di pseudoipertrofia dei muscoli gastrocnemio.

L'elettromiogramma rivela segni di danno ai motoneuroni del midollo spinale. Caratteristico è una diminuzione della concentrazione di androgeni nel sangue e un aumento degli estrogeni. Alcuni pazienti sperimentano un leggero aumento dei livelli di creatina fosfochinasi e ipobetalipoproteinemia. Un esame patomorfologico del cervello dei pazienti rivela segni di degenerazione e una diminuzione del numero di motoneuroni nelle corna anteriori del midollo spinale, nonché nei nuclei dei nervi cranici, nonché segni di danno alle fibre sensoriali dei nervi periferici.

Frequenza dell'evento: non installato. La malattia è rara.

Un elenco delle mutazioni studiate può essere fornito su richiesta.

Per lo studio non è richiesta alcuna preparazione particolare.

Obbligatorio compilare:

• questionario di ricerca genetica *;
• modulo di riferimento;
• consenso informato.

*Riempimento " Questionari di ricerca genetica molecolare“È necessario affinché il genetista, sulla base dei risultati ottenuti, abbia, in primo luogo, l'opportunità di fornire al paziente la conclusione più completa e, in secondo luogo, formulare per lui raccomandazioni individuali specifiche.

INVITRO garantisce la riservatezza e la non divulgazione delle informazioni fornite dal paziente in conformità con la legislazione della Repubblica di Bielorussia.

Quadro clinico tipico.

Chi dovrebbe essere esaminato se viene rilevata una mutazione:

Se rilevato in un bambino - entrambi i genitori, fratelli e sorelle.

L'interpretazione dei risultati dello studio contiene informazioni per il medico curante e non costituisce una diagnosi. Le informazioni contenute in questa sezione non devono essere utilizzate per l'autodiagnosi o l'autotrattamento. Il medico effettua una diagnosi accurata utilizzando sia i risultati di questo esame sia le informazioni necessarie provenienti da altre fonti: anamnesi, risultati di altri esami, ecc.

Diagnosi differenziale:

Sclerosi laterale amiotrofica.

Risultato della ricerca:

1. Nessuna mutazione rilevata.
2. La mutazione è stata rilevata in uno stato eterozigote.
3. La mutazione è stata rilevata in uno stato omozigote.
4. La mutazione è stata rilevata nello stato eterozigote composto.

Letteratura

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6. OMIM.

Atrofia muscolare spinale-bulbare, O La malattia di Kennedy (SBMA) è caratterizzato da un esordio tardivo (a 40-60 anni), una progressione lenta, la partecipazione al processo del gruppo bulbare dei nervi cranici e una diffusione discendente della paralisi. Le prime manifestazioni della malattia sono solitamente debolezza e atrofia dei muscoli delle parti prossimali degli arti superiori, fascicolazioni spontanee (spasmi), gamma limitata di movimenti attivi nelle braccia, diminuzione dei riflessi tendinei dei muscoli bicipiti e tricipiti brachiali. Con il progredire della malattia si sviluppano disturbi bulbari (soffocamento, atrofia della lingua, disartria, fibrillazione della lingua), quindi vengono coinvolti i muscoli prossimali degli arti inferiori, compaiono tecniche ausiliarie quando ci si alza in piedi, un'andatura a "anatra", pseudoipertrofia dei muscoli del polpaccio e si sviluppa la ginecomastia.
Il tipo di ereditarietà della SBMA è recessivo legato all'X, cioè colpisce quasi esclusivamente i maschi, mentre le donne con un gene danneggiato su uno dei cromosomi X sono portatrici della malattia.
Gene del recettore degli androgeni (AR), responsabile dello sviluppo della SBMA, è mappato nel locus Xq21.3-q22. L'esone 1 di questo gene contiene una sequenza instabile di ripetizioni trinucleotidiche (CAG). Normalmente vengono registrate da 11 a 33 ripetizioni CAG e nei pazienti con SBMA ci sono da 40 a 62 ripetizioni CAG. È stata rivelata una chiara relazione tra la lunghezza di questa ripetizione e la gravità della SBMA: un numero maggiore di ripetizioni CAG dell'allele mutante corrisponde ad un'età più precoce di insorgenza della malattia, nonché a una velocità più rapida della sua progressione. Circa il 30% degli alleli mutanti sono instabili durante la trasmissione ereditaria e si osserva sia una diminuzione del numero di triplette che un loro aumento.
Il Centro di Genetica Molecolare esegue la diagnostica diretta del DNA della SBMA, che si basa sulla valutazione del numero di ripetizioni CAG localizzate nel 1° esone del gene AR. È possibile effettuare la diagnostica presintomatica e prenatale nelle famiglie in cui si osservano casi di questa malattia. Per ottenere risultati più attendibili è necessario fornire materiale biologico di un familiare malato.

Sviluppato da noi. I kit sono destinati all'uso nei laboratori di diagnostica genetica molecolare.

Quando si esegue la diagnostica del DNA prenatale (antenatale) in relazione a una malattia specifica, ha senso diagnosticare aneuploidie comuni (sindrome di Down, Edwards, Shereshevsky-Turner, ecc.) Utilizzando materiale fetale esistente, paragrafo 54.1. La rilevanza di questo studio è dovuta all'elevata frequenza totale di aneuploidia - circa 1 su 300 neonati, e all'assenza della necessità di campionamenti ripetuti di materiale fetale.