Селективные агонисты бета 2 адренорецепторов. Бронхоспазмолитические препараты, применяемые в неотложной терапии бронхиальной астмы у детей

Адреномиметики: группы и классификация, препараты, механизм действия и лечение

Адреномиметики составляют большую группу фармакологических препаратов, которые оказывают стимулирующее действие на адренорецепторы, расположенные во внутренних органах и стенках сосудов. Эффект от их влияния определяется возбуждением соответствующих белковых молекул, что вызывает изменение метаболизма и функционирования органов и систем.

Адренорецепторы имеются во всех тканях организма, они представляют собой специфические белковые молекулы на поверхности мембран клеток. Воздействие на адренорецепторы адреналина и норадреналина (естественных катехоламинов организма) вызывает самые разные терапевтические и даже токсические эффекты.

При адренергической стимуляции может происходить как спазм, так и расширение сосудов, расслабление гладкой мускулатуры или, наоборот , сокращение поперечнополосатой. Адреномиметики изменяют секрецию слизи железистыми клетками, усиливают проводимость и возбудимость мышечных волокон и т. д.

Эффекты, опосредованные действием адреномиметиков, очень разнообразны и зависят от вида рецептора, который в конкретном случае стимулируется. В организме представлены α-1, α-2, β-1, β-2, β-3 рецепторы. Влияние и взаимодействие адреналина и норадреналина с каждой из этих молекул представляют собой сложные биохимические механизмы, на которых мы не будем останавливаться, уточнив лишь наиболее важные эффекты от стимуляции конкретных адренорецепторов.

Рецепторы α1 расположены преимущественно на мелких сосудах артериального типа (артериолах), а стимуляция их приводит к сосудистому спазму, уменьшению проницаемости стенок капилляров. Результатом действия препаратов, стимулирующих эти белки, становится повышение артериального давления, уменьшение отека и интенсивности воспалительной реакции.

α2-рецепторы имеют несколько иное значение. Они чувствительны и к адреналину, и к норадреналину, но соединение их с медиатором вызывает обратный эффект, то есть, связавшись с рецептором, адреналин вызывает уменьшение собственной секреции. Воздействие на молекулы α2 приводит к уменьшению артериального давления, расширению сосудов, усилению их проницаемости.

Преимущественной локализацией β1–адренорецепторов считается сердце, поэтому и эффект от их стимуляции будет состоять в изменении его работы – усиление сокращений, возрастание пульса, ускорение проводимости по нервным волокнам миокарда. Результатом β1-стимуляции также будет увеличение артериального давления. Кроме сердца, рецепторы β1 расположены в почках.

β2-адренорецепторы имеются в бронхах, а активация их вызывает расширение бронхиального дерева и снятие спазма. β3-рецепторы присутствуют в жировой ткани, способствуют распаду жира с выделением энергии и тепла.

Выделяют разные группы адреномиметиков: альфа- и бета-адреномиметики, препараты смешанного действия, селективные и неселективные.

Адреномиметики способны сами связываться с рецепторами, полностью воспроизводя эффект от эндогенных медиаторов (адреналин, норадреналин) – препараты прямого действия. В других случаях лекарство действует опосредованно: усиливает выработку естественных медиаторов, препятствует их разрушению и обратному захвату, что способствует повышению концентрации медиатора на нервных окончаниях и усилению его эффектов (непрямое действие).

Показаниями к назначению адреномиметиков могут стать:

• , внезапное падение артериального давления, ;
• Бронхиальная астма и другие заболевания дыхательной системы, сопровождающиеся бронхоспазмом; острые воспалительные процессы слизистой носа и глаз, глаукома;
• Гипогликемическая кома;
• Проведение местной анестезии.

Неселективные адреномиметики

Адреномиметики неселективного действия способны возбуждать и альфа-, и бета-рецепторы, вызывая широкий спектр изменений во многих органах и тканях. К ним относятся адреналин и норадреналин.

Адреналин активирует все виды адренорецепторов, но считается преимущественно бета-агонистом. Его основные эффекты:

1. Сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и увеличение просветов сосудов мозга, сердца и мышц;
2. Повышение сократительной способности миокарда и частоты сокращений сердца;
3. Расширение просветов бронхов, уменьшение образования слизи бронхиальными железами, снижение отека.

Адреналин применяется в основном в целях оказания скорой и неотложной помощи при острых аллергических реакциях, в том числе, анафилактическом шоке, при остановке сердца (внутрисердечно), гипогликемической коме. Адреналин добавляют к анестезирующим препаратам для увеличения длительности их действия.

Эффекты норадреналина во многом схожи с адреналином, но меньше выражены. Оба средства одинаково влияют на гладкую мускулатуру внутренних органов и обмен веществ. Норадреналин повышает сократимость миокарда, сужает сосуды и увеличивает давление, но частота сердечных сокращений может даже уменьшиться, что обусловлено активацией других рецепторов клеток сердца.

Основное применение норадреналина ограничивается необходимостью подъема артериального давления в случае шока, травмы, отравления. Однако следует быть осторожными из-за риска гипотонии, почечной недостаточности при неадекватном дозировании, некроза кожи в месте введения вследствие сужения мелких сосудов микроциркуляторного русла.

Альфа-адреномиметики

Альфа-адреномиметики представлены препаратами, действующими, главным образом, на альфа-адренорецепторы, при этом они бывают селективными (только на один вид) и неселективными (действуют и на α1, и на α2-молекулы). Неселективным препаратов считается норадреналин, который стимулирует также бета-рецепторы.

К селективным альфа1-адреномиметикам относят мезатон, этилэфрин, мидодрин. Препараты этой группы оказывают хороший противошоковый эффект за счет повышения сосудистого тонуса, спазма мелких артерий, поэтому назначаются при выраженной гипотонии и шоке. Местное применение их сопровождается сужением сосудов, они могут быть эффективны при лечении аллергического насморка, глаукомы.

Средства, вызывающие возбуждение альфа2-рецепторов более распространены ввиду возможности преимущественно местного применения. Самыми известными представителями этого класса адреномиметиков считаются нафтизин, галазолин, ксилометазолин, визин. Эти препараты широко применяют для лечения острых воспалительных процессов носа и глаз. Показаниями для их назначения служат аллергические и инфекционные риниты, синуситы, конъюнктивит.

Ввиду быстро наступающего эффекта и доступности указанных средств, они пользуются большой популярностью как лекарства, способные быстро избавить от такого неприятного симптома как заложенность носа. Однако стоит быть внимательными при их применении, ведь при неумеренном и длительном увлечении подобными каплями развивается не только лекарственная устойчивость, но и атрофические изменения слизистой, которые могут носить необратимый характер.

Возможность местных реакций в виде раздражения и атрофии слизистой, а также системного влияния (повышение давления, изменение ритма сердца) не позволяет применять их длительно, а также они противопоказаны для грудных детей, лиц с гипертонией, глаукомой, диабетом. Понятно, что и гипертоники, и диабетики все же пользуются теми же каплями для носа, что и все остальные, но им стоит быть очень осторожными. Для детей производятся специальные средства, содержащие безопасную дозу адреномиметика, а мамы должны следить, чтобы ребенку не досталось лишнего их количества.

Селективные альфа2-адреномиметики центрального действия оказывают не только системное влияние на организм, они могут проходить сквозь гемато-энцефалический барьер и активировать адренорецепторы непосредственно в головном мозге. Основные их эффекты таковы:

• и частоту сокращений сердца;
• Нормализуют сердечный ритм;
• Оказывают успокоительное и выраженное обезболивающее действие;
• Снижают секрецию слюны и слезной жидкости;
• Уменьшают секрецию воды в тонкой кишке.

Широко распространены метилдопа, клофелин, гуанфацин, катапресан, допегит , которые используются в лечении . Способность их снижать выделение слюны, давать анестезирующий эффект и успокаивать позволяет применять их в качестве дополнительных препаратов при проведении наркоза и в виде анестетиков при спинальной анестезии.

Бета-адреномиметики

Бета-адренорецепторы находятся преимущественно в сердце (β1) и гладких мышцах бронхов, матки, мочевого пузыря, стенках сосудов (β2). β-адреномиметики могут быть селективными, воздействующими только на один вид рецепторов, и неселективными.

Механизм действия бета-адреномиметиков связан с активацией бета-рецепторов сосудистых стенок и внутренних органов. Главные эффекты этих средств состоят в повышении частоты и силы сокращений сердца, увеличении давления, улучшении сердечной проводимости. Бета-адреномиметики эффективно расслабляют гладкие мышцы бронхов, матки, поэтому успешно применяются в терапии бронхиальной астмы, угрозы выкидыша и повышенного тонуса матки при беременности.

К неселективным бета-адреномиметикам относится изадрин и орципреналин, стимулирующие β1 и β2-рецепторы. Изадрин используют в неотложной кардиологии для увеличения частоты сердечных сокращений при сильной брадикардии или атриовентрикулярной блокаде. Раньше его также назначали при бронхиальной астме, но сейчас из-за вероятности побочных реакций со стороны сердца предпочтение отдают селективным бета2-адреномиметикам. Изадрин противопоказан при ишемической болезни сердца, а это заболевание часто сопутствует бронхиальной астме у пожилых пациентов.

Орципреналин (алупент) назначают для лечения бронхиальной обструкции при астме, в случаях неотложных кардиологических состояний – брадикардия, остановка сердца, атриовентрикулярные блокады.

Селективным бета1-адреномиметиком является добутамин, используемый при экстренных состояниях в кардиологии. Он показан в случае острой и хронической декомпенсированной недостаточности сердца.

Широкое применение получили селективные бета2-адреностимуляторы . Препараты этого действия расслабляют преимущественно гладкую мускулатуру бронхов, поэтому их еще называют бронхолитиками.

Бронхолитики могут оказывать быстрый эффект, тогда они используются для купирования приступов бронхиальной астмы и позволяют быстро снять симптомы удушья. Наиболее распространены сальбутамол, тербуталин, изготавливаемые в ингаляционных формах. Эти средства нельзя применять постоянно и в высоких дозах, поскольку возможны такие побочные эффекты как тахикардия, тошнота.

Бронходилататоры длительного действия (сальметерол, вольмакс) имеют существенное преимущество перед выше упомянутыми лекарствами: они могут назначаться длительно в качестве базисного лечения бронхиальной астмы, обеспечивают продолжительный эффект и предупреждают появление самих приступов одышки и удушья.

Сальметерол обладает наиболее продолжительным действием, достигающим 12 и более часов. Препарат связывается с рецептором и способен стимулировать его многократно, поэтому не требуется назначения высокой дозы сальметерола.

Для снижения тонуса матки при риске преждевременных родов, нарушении ее сокращений во время схваток с вероятностью острой гипоксии плода, назначается гинипрал, стимулирующий бета-адренорецепторы миометрия. Побочными эффектами гинипрала могут быть головокружение, дрожь, нарушение ритма сердца, функции почек, гипотония.

Адреномиметики непрямого действия

Помимо средств, непосредственно связывающихся с адренорецепторами, есть и другие, оказывающие косвенно свой эффект за счет блокирования процессов распада естественных медиаторов (адреналина, норадреналина), увеличения их выделения, уменьшения обратного захвата «лишнего» количества адреностимуляторов.

Среди адреноагонистов непрямого действия применяют эфедрин, имипрамин, препараты из группы ингибиторов моноаминоксидазы. Последние назначаются в качестве антидепрессантов.

Эфедрин по своему действию очень схож с адреналином, а преимуществами его являются возможность применения перорально и более продолжительный фармакологический эффект. Отличие состоит в стимулирующем воздействии на головной мозг, что проявляется возбуждением, увеличением тонуса центра дыхания. Эфедрин назначается для снятия приступов бронхиальной астмы, при гипотонии, шоке, возможно местное лечение при ринитах.

Способность некоторых адреномиметиков проникать сквозь гематоэнцефалический барьер и оказывать там непосредственное влияние позволяет применять их в психотерапевтической практике как антидепрессанты. Широко назначаемые ингибиторы моноаминоксидазы препятствуют разрушению серотонина, норадреналина и других эндогенных аминов, тем самым повышая их концентрацию на рецепторах.

Для лечения депрессии используются ниаламид, тетриндол, моклобемид. Имипрамин, относящийся к группе трициклических антидепрессантов, уменьшает обратный захват нейромедиаторов, повышая концентрацию серотонина, норадреналина, дофамина в месте передачи нервных импульсов.

Адреномиметики оказывают не только хороший терапевтический эффект при многих патологических состояниях, но и очень опасны некоторыми побочными эффектами, в числе которых аритмии, гипотония или гипертонический криз, психомоторное возбуждение и т. д., поэтому препараты этих групп должны использоваться только по назначению врача. С особой осторожностью следует их применять лицам, страдающим сахарным диабетом, выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга, артериальной гипертонией, патологией щитовидной железы.

Видео: адреномиметики – информация для студентов

У большинства пациентов существует потребность в препаратах для снятия неприятных ощущений при – , приступов затрудненного дыхания. Считается, что , если ингаляция таких лекарств проводится не чаще, чем дважды в неделю, причем только в дневные часы. В случае если потребность в препаратах «скорой помощи» увеличивается, необходимо обратиться к врачу, чтобы избежать тяжелого осложнения – .

Купирование приступов или других симптомов астмы проводится с помощью β2-агонистов короткого действия, реже – ипратропия бромида. В некоторых случаях показано совместное использование этих препаратов. Все они называются «бронхолитики», что означает «расширяющие бронхи». Это действие помогает восстановить нормальную проходимость и быстро избавиться от беспокоящих симптомов астмы.

Итак, помощь при бронхиальной астме быстро оказывают β2-агонисты короткого действия и ипратропия бромид. Рассмотрим эти препараты подробнее.

Как средства «скорой помощи» применяются следующие вещества:

• сальбутамол;
• фенотерол;
• формотерол (препарат длительного действия, применяется для купирования приступов с ограничениями).

Сальбутамол

Сальбутамол – так называемый β-адреномиметик, он обладает сродством к β2-адренорецепторам. Эти чувствительные нервные окончания расположены в стенке бронхов, миометрии (мышце матки), кровеносных сосудах. В физиологических условиях их активируют катехоламины, прежде всего адреналин. Под действием адреналина или его агонистов, таких как сальбутамол, гладкая мускулатура в стенках бронхов и сосудов расслабляется.

Сальбутамол вызывает такие эффекты:

• расширяет бронхи, в результате уменьшается сопротивление дыхательных путей, увеличивается емкость легких, купируется спазм бронхов;
• вызывает расширение сосудов, питающих сердце, не влияя на артериальное давление;
• снижает тонус и сократимость матки;
• блокирует выделение гистамина и других медиаторов аллергии и воспаления;
• оказывает слабое действие на миокард, несколько учащая и усиливая сердечные сокращения.

При использовании сальбутамола в виде он быстро всасывается в кровь, однако его содержание в крови низкое. Метаболизм вещества происходит в печени, выделяется оно и продукты его обмена с мочой. Период полувыведения (время вывода из организма половины поступившей дозы) составляет 2 – 7 часов, поэтому эффект сальбутамола недолгий.

При бронхиальной астме сальбутамол используется для купирования приступов при любой тяжести болезни. Его можно принимать и для предупреждения приступа, например, при перед интенсивной нагрузкой.

Побочные эффекты:

• расширение сосудов, возможно снижение артериального давления и небольшое учащение сердцебиения;
• головная боль, головокружение, реже тошнота и рвота;
• редкие случаи аллергии – отек Квинке, крапивница, кожная сыпь, падение артериального давления и обморок;
• дрожь в руках, судороги мышц, в некоторых случаях – парадоксальный спазм бронхов.

Противопоказания:

• в 1 и 2 триместрах беременности вещество противопоказано при угрозе выкидыша, а в 3 триместре – при кровотечениях и токсикозе; вообще применение сальбутамолоа при беременности допускается, но необходимо оценить потенциальный риск для плода;
• возраст до 2 лет;
• индивидуальная непереносимость препарата.

Особенности применения:

• вещество выделяется с грудным молоком, поэтому при лактации нужно оценить риск для ребенка;
• с осторожностью следует использовать при нарушениях сердечного ритма, гипертонии, миокардите, пороке сердца, сахарном диабете, гипертиреозе и глаукоме – применение возможно только при разрешении врача и под контролем пульса, давления, уровня сахара в крови;
• при частом использовании возможно снижение уровня калия в крови, особенно это вероятно при тяжелой астме, поэтому необходим контроль этого биохимического показателя;
• риск гипокалиемии возрастает при одновременном приеме сальбутамола и теофиллина, глюкокортикостероидов для внутреннего применения, мочегонных препаратов (гипотиазида, фуросемида);
• если пациент одновременно принимает β-блокаторы по поводу болезней сердца или гипертонии (например, атенолол, метопролол, бисопролол), эффект и сальбутамола, и этих препаратов может уменьшаться, так как они имеют противоположное фармакологическое действие;
• при одновременном использовании сальбутамола и теофиллина повышается вероятность нарушений сердечного ритма, необходим регулярный контроль электрокардиограммы (ЭКГ).

Сальбутамол для купирования приступов бронхиально астмы можно использовать в следующих лекарственных формах:

• (ДАИ);
• раствор для ингаляций;
• порошок для ингаляций;
• капсулы для ингаляций.

Для купирования приступа обычно используется 1 – 2 вдоха, через 10 минут можно повторить введение лекарства. Дозировка индивидуальна и подбирается врачом и пациентом в зависимости от тяжести симптомов. Максимальное число доз препарата в сутки – 12.

• Асталин;
• Вентолин;
• Саламол Эко;
• Саламол Эко Легкое дыхание (активируемый вдохом);
• Сальбутамол;
• Сальбутамол АВ;
• Сальбутамол-МХФП;
• Сальбутамол-Тева.

Растворы для ингаляций предназначены для введения с помощью небулайзера. Улучшение наступает через 10 – 15 минут после ингаляции, поэтому для быстрого купирования приступа удушья такая форма не подходит.

Растворы сальбутамола для ингаляций через небулайзер представлены следующими препаратами:

• Вентолин небулы;
• Саламол Стери-неб;
• Сальгим.

Порошок для ингаляций Сальгим применяется с помощью ингалятора «Циклохалер». Для купирования приступа назначается однократно.

Капсулы для ингаляций Цибутол Циклокапс применяются с помощью ингалятора «Циклохалер», для купирования приступа достаточно 1 капсулы. Для профилактики бронхоспазма используется однократное введение в сутки. При обострении суточная доза может быть увеличена.

Фенотерол

Это вещество по свойствам очень близко к сальбутамолу. Фенотерол – β-адреномиметик с преимущественным сродством к β2-адренорецепторам.

Фармакологические эффекты:

• расширение бронхов;
• учащение дыхания и увеличение его глубины;
• активация ресничек мерцательного эпителия дыхательных путей;
• расширение сосудов;
• снижение тонуса и сократимости миометрия.

Препарат метаболизируется в печени, выводится с желчью и мочой.

Показания:

• профилактика бронхоспазма;
• купирование приступа бронхиальной астмы.

При использовании в качестве средства «скорой помощи» промежуток между ингаляциями – не менее 3 часов.

Побочные эффекты:

• учащенное сердцебиение, давящие боли за грудиной, иногда снижение артериального давления;
• головокружение и головная боль, тревожность и раздражительность, дрожь в руках;
• отрыжка, тошнота и рвота, запоры;
• возможно повышение уровня глюкозы в крови;
• кашель, иногда – парадоксальный спазм бронхов;
• потливость, слабость, боли в мышцах и их спазмы, снижение уровня калия в крови, редко – аллергическая реакция.

Противопоказания:

• возраст до 6 лет;
• гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта;
• гипертиреоз;
• тахиаритмии (например, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия);
• индивидуальная непереносимость;
• 2 и 3 триместры беременности;
• лактация.

Особые указания:

• с осторожностью используется в 1 триместре беременности, при сахарном диабете, недавно перенесенном инфаркте миокарда (до 3 месяцев как минимум), гипертиреозе, феохромоцитоме, тяжелой сердечной недостаточности;
• при передозировке может вызвать необратимый спазм бронхов;
• с осторожностью следует применять фенотерол с некоторыми лекарствами: глюкокортикоидами, антихолинергическими препаратами (в том числе ипратропия бромидом), теофиллином, мочегонными из-за возможности гипокалиемии;
• не рекомендуется одновременное использование с препаратами кальция, витамином Д и минералокортикоидами;
• эффект фенотерола снижается при одновременном назначении β-адреноблокаторов по поводу болезней сердца.

Фенотерол является действующим веществом ДАИ Беротек Н. Также он входит в состав растворов для ингаляций Беротек и Фенотерол-Натив. Эти растворы предназначены для использования в небулайзерах. Можно проводить ингаляцию перед физической нагрузкой при астме физического усилия.

Формотерол

Формотерол по своим свойствам, побочным эффектам и показаниям к применению аналогичен сальбутамолу и фенотеролу. Однако он обладает длительным действием, поэтому нередко используется как компонент базисной терапии и для предупреждения приступов в известных условиях (контакт с аллергеном, физическая нагрузка, выход на холод и так далее). Для купирования приступов его используют лишь в случае отсутствия короткодействующих β2-агонистов (сальбутамола и фенотерола).

Противопоказания:

• возраст до 6 лет;

Формотерол с осторожностью можно применять во время беременности и лактации, оценив риск для ребенка.

Особые указания:

• очень осторожно и под наблюдением врача препарат можно использовать при ИБС, нарушениях ритма и проводимости сердца, тяжело сердечной недостаточности, подклапанном аортальном стенозе, гипертрофической кардиомиопатии, тиреотоксикозе и удлинении интервала Q-T на ЭКГ;
• с осторожностью назначают при сахарном диабете и миоме матки;
• не рекомендуется комбинация с другими β-адреномиметиками, ингибиторами моноаминооксидазы, трициклическими антидепрессантами;
• совместное применение с глюкокортикоидами, мочегонными, теофиллином может вызвать гипокалиемию (необходим контроль калия в крови);
• есть опасность желудочковых аритмий, в том числе опасных для жизни, при одновременном приеме формотерола и хинидина, дизопирамида, прокаинамида (антиаритмических средств), фенотиазина, антигистаминных средств (использующихся для лечения аллергии), трициклических антидепрессантов;
• использование β-блокаторов может вызвать отсутствие эффекта формотерола.

Формотерол входит в состав ДАИ Атимос. При появлении симптомов можно ингалировать 1 – 2 дозы.

Препараты формотерола в виде порошка или капсул с порошком для ингаляций:

• Оксис Турбухалер;
• Форадил, капсулы с порошком и устройство для ингаляции (аэролайзер);
• Формотерол изихейлер;
• Формотерол-Натив, капсулы с порошком для ингаляций, с устройством для введения или без него.

Оксис Турбухалер назначают для поддерживающей терапии. Его можно дополнительно принимать для купирования приступов бронхоспазма. должно стать поводом для скорейшего обращения к врачу. Нужно помнить, что формотерол нежелательно регулярно использовать как средство «скорой помощи».

Ипратропия бромид

Это вещество относится к блокаторам М-холинорецепторов. Эти нервные окончания блокируются атропином. Активация м-холинорецепторов приводит к сокращению гладкой мускулатуры, в том числе и в стенке бронхов, а их блокада – к расслаблению мышечных клеток и увеличению бронхиального просвета.

Одним из препаратов, блокирующих м-холинорецепторы в стенке бронхов, является ипратропия бромид. Это вещество также угнетает секрецию слизи бронхиальными железами, уменьшая количество мокроты, закупоривающей дыхательные пути. При ингаляционном введении он мало всасывается в кровь, в основном проглатывается и выводится с калом.

Ипратропия бромид используется как препарат второго выбора для купирования и предупреждения приступов бронхиальной астмы, в тех случаях, когда β-адреномиметики не показаны, например, при болезнях сердца.

Побочные эффекты:

• сухость во рту, раздражение глотки, кашель;
• повышенная вязкость мокроты;
• головная боль и головокружение;
• запор, понос, тошнота, рвота.

Противопоказания:

• 1 триместр беременности;
• индивидуальная непереносимость.

Особые указания:

• во 2 и 3 триместрах беременности применение возможно лишь при наличии серьезных показаний;
• безопасность во время лактации не установлена;
• с осторожностью использовать у детей до 6 лет;
• следует с осторожностью использовать вещество у больных с сопутствующей закрытоугольной глаукомой (повышенным внутриглазным давлением) и аденомой предстательной железы;
• для купирования приступа удушья рекомендуется использовать совместно с β2-агонистами короткого действия, поскольку эффект ипратропия бромида развивается позднее, однако такая комбинация повышает риск внезапного повышения внутриглазного давления.

Ипратропия бромид выпускается в виде ДАИ и раствора для ингаляций через небулайзер.

Дозированные аэрозоли:

• Атровент Н;
• Ипратропиум Аэронатив.

Растворы для ингаляций:

• Атровент;
• Ипратропиум Стери-неб;
• Ипратропиум-Натив.

Для лечения острого бронхоспазма можно применять одновременно с β2-агонистами короткого действия, при необходимости ингаляцию повторяют.

Комбинированные препараты

Очень часто для купирования приступа астмы назначаются комбинированные препараты:

1. Беродуал-Н, ДАИ, содержащий фенотерол и ипратропия бромид. Эффект наступает быстро. Дозировка β-агонистов снижена по сравнению с монотерапией, что позволяет избежать побочных эффектов.
2. Ипрамол Стери-неб, раствор для ингаляций, содержащий ипратропия бромид и сальбутамол. Противопоказан детям до 12 лет.
3. Ипратерол-Натив, раствор для ингаляций, содержащий ипратропия бромид и фенотерол. Раствор можно применять по назначению врача у детей младшего возраста, в сниженной дозировке.
4. Симбикорт Турбухалер, порошок для ингаляций, содержащий формотерол и будесонид (глюкокортикоид). Он применяется для , но с его помощью можно и купировать приступ астмы. Особенно он показан при тяжелом течении и недостаточном контроле над заболеванием, при частой потребности в купировании симптомов. Препарат не рекомендуется детям младше 12 лет. Как и другие препараты с содержанием формотерола, он не рекомендуется для постоянного купирования симптомов. При увеличении потребности в лекарстве следует обратиться к врачу для коррекции базисной терапии.

Бронхиальная астма (БА) — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей (ДП), в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, приводящей к повторным эпизодам генерализованной бронхиальной обструкции различной выраженности, обратимой спонтанно или под действием лечения. По данным ВОЗ, во всем мире БА страдают около 300 миллионов человек.

Терапия БА предполагает преимущественное использование ингаляционных форм медикаментов, которые разделяют на средства для купирования приступа и средства для длительного контроля. Свойствами купировать приступ астмы и контролирующим действием на течение заболевания обладают агонисты β-адренергических рецепторов, имеющиеся на фармацевтическом рынке в различных лекарственных формах.

Все процессы, протекающие в организме начиная от клеточного уровня, строго согласованы между собой по времени, скорости и месту протекания. Эта согласованность достигается благодаря наличию сложных механизмов регуляции, которая осуществляется за счет секреции определенных веществ одними клетками и рецепции их другими. Подавляющее большинство таких веществ (нейропередатчиков, гормонов, простагландинов) действуют на клетку, не проникая в нее, а взаимодействуя с особыми белковыми макромолекула-ми — рецепторами, встроенными в наружную поверхность клетки (поверхностную мембрану) .

Клеточная мембрана представляет собой бимолекулярный слой фосфолипидов, заключенный между двумя слоями адсорбированных белков. Неполярные гидрофобные концы молекул фосфолипидов направлены к середине мембраны, а полярные гидрофильные концы — к краям, отделяющим ее от водной фазы. В бислойный липидный матрикс включены большие белковые молекулы. Некоторые белки проникают через всю толщу мембраны, в то время как другие встраиваются только в один из слоев (рецепторы нейромедиаторов, аденилатциклаза). Мембрана обладает некоторой текучестью, и белки и липидные молекулы могут передвигаться вдоль ее плоскости. Текучесть мембраны определяется ее молекулярным составом и электрическими свойствами: при повышении содержания холестерина текучесть снижается, а при повышении содержания ненасыщенных или ветвящихся гидрофобных хвостов фосфолипидных молекул — повышается .

Влияние циркулирующих катехоламинов осуществляется путем взаимодействия с адренорецепторами (АР). По определению Б.Н. Манухина, адренорецепторы — функциональные образования клетки, воспринимающие воздействие нейромедиатора и гормона адренергической системы и трансформирующие его в специфическую количественно и качественно адекватную реакцию эффекторной клетки. Количество таких рецепторов невелико — единицы на квадратный микрон поверхности. Это обусловливает другую особенность регуляции — действующие количества регуляторов ничтожно малы. Для того чтобы изменить метаболизм и функциональную активность всей клетки, включающей сотни миллионов различных молекул, по-видимому, достаточно связывания с мембраной клетки 2-5 молекул регулятора. Во всей цепи от рецептора до рассматриваемой клеточной реакции происходит усиление сигнала в 10-100 миллионов раз .

Первоначально адренорецепторы были охарактеризованы согласно функциональному ответу на стимуляцию при ингибировании различными фармакологическими препаратами . Впоследствии они были квалифицированы согласно их аффинному подобию при связывании мечеными лигандами. a-адренорецепторы определены как олигомерные протеины, локализующиеся на поверхности клеточных мембран; β-адренорецепторы идентифицированы как протеолипиды и нуклеопротеиды . В 1948 г. R. Ahlquist установил, что адренорецепторы подразделяются на два типа — α и β. A. Lands в 1967 г. определил, что существуют подтипы β-АР. Использование методов молекулярной биологии подтвердило неоднородность подтипов адренорецепторов как продуктов различных генов. Это позволило в дальнейшем идентифицировать по крайней мере девять подтипов адренорецепторов: α 1А, α 1В, α 1С, α 2А, α 2В, α 2С, β 1 , β 2 , β 3 .

β-адренорецепторы , идентифицированные как протеолипиды и нуклеопротеиды, расположены на сарколемме клеток, что делает их легко доступными для нейромедиатора и гормона симпато-адреналовой системы. β-адренергические рецепторы представляют собой не стабильные образования, а скорее динамическую структуру, свойства которой могут варьировать в ответ на физиологические нагрузки, заболевания, прием лекарственных веществ. Роль рецепторных модуляторов, способных трансформировать α- и β-адренорецепторы, могут выполнять эндорфины, адениловые нуклеотиды, простагландины и другие вещества эндогенного и экзогенного происхождения, включая катионы. Весь комплекс рецепторов необходимо рассматривать как единую систему, обеспечивающую взаимодействие клеток с окружающей средой, так как практически все изучаемые рецепторные популяции функционально взаимосвязаны через системы вторичных посредников и цитоскелет.

Гормоночувствительная аденилатциклазная сигнальная система (АЦС) играет ключевую роль в регуляции важнейших ростовых и метаболических процессов клетки . Молекулярные механизмы функционального сопряжения белков — компонентов АЦС, несмотря на большое число работ, посвященных этой проблеме, исследованы недостаточно; однако отдельные детерминанты, ответственные за процесс передачи гормонального сигнала от рецептора к эффекторным системам клетки, в настоящее время уже выявлены. В этом аспекте наиболее полно исследован адренореактивный комплекс. Согласно современным взглядам, он является сложной системой, локализованной в плазматической мембране и состоящей по крайней мере из трех молекулярных компонентов: рецепторного, регуляторного и каталитического. Последний представляет собой аденилатциклазу — фермент, катализирующий реакцию синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Регуляторный компонент по своей природе является белком, который участвует в реализации регуляторных влияний на каталитическую функцию аденилатциклазы агентов негормональной природы — нуклеотидов, анионов и др. .

Наряду с этим гуаниловым нуклеотидам приписывают функцию гормоноиндуцируемого сопряжения рецепторного и каталитического компонентов. Имеются данные, свидетельствующие об участии в указанном процессе и мембранных липидов. Неоднородность участников сопряжения указывает на его сложность. Эти и ряд других фактов послужили основанием для предположения о существовании самостоятельного (четвертого) компонента в гормоночувствительной системе, несущего функцию сопряжения. В отсутствие гормонального сигнала указанные компоненты существуют независимо друг от друга, в его присутствии они вступают во взаимодействие, образуя временный короткоживущий комплекс .

Для активации аденилатциклазы необходимы связывание агониста с рецептором и последующее образование комплекса «гормон — рецептор — N s -белок». В процессе активации происходит перемещение белков АЦС в мембране, эффективность которого зависит от доли жидкокристаллических липидов. Изменения макроструктуры клеточной мембраны в значительной мере изменяют эффективность воздействия гормональных веществ . Нарушения в системе циклического нуклеотида обусловливают изменение чувствительности клеток к нервным и гуморальным воздействиям, что, в свою очередь, может лежать в основе либо усугублять течение многих патологических процессов.

β-адренорецепторы формируют комплексы с гетеротриметрическим гуанозинтрифосфат(ГТФ)-скоплением, состоящим из α-, β- и γ-протеиновых субъединиц. Формирование этого комплекса изменяет свойства и рецептора, и G-протеина. В дальнейшем Gs α -ГТФ субъединица может активировать аденилатциклазу. Эта стимуляция осуществляется с участием гуанозин трифосфатазы, гидролиза ГТФ и формирования гуанозин дифосфата (ГДФ). Gs α -ГДФ связывается с βγ-субъединицами, что обеспечивает возможность повторного цикла активации комплекса . При стрессе и физических нагрузках значительно возрастает продукция катехоламинов, которые стимулируют β-адренорецепторы. Это вызывает образование цАМФ, который активирует фосфорилазу, вызывающую расщепление внутримышечного гликогена и образование глюкозы и участвующую в активации ионов кальция. Помимо этого, катехоламины повышают проницаемость мембраны для ионов кальция и мобилизуют Са 2+ из внутриклеточных депо .

Краткая история β-агонистов. История применения β-агонистов — это последовательная разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств со все более возрастающей β 2 -адренергической селективностью и увеличивающейся продолжительностью действия.

Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных бронхиальной астмой в 1900 году . Кратковременность действия и большое количество побочных эффектов явились стимулом к поиску более привлекательных препаратов.

В 1940 г. появился изопротеренол. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии катехолометилтранферазы), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия, а образующиеся метаболиты (метоксипреналин) обладали β-блокирующим действием.

Первым селективным β 2 -агонистом стал в 1970 г. сальбутамол. Затем появились тербуталин и фенотерол. У новых препаратов сохранилось быстродействие (начало через 35 минут) при заметном увеличении продолжительности (46 часов). Это улучшало возможности контроля за симптомами БА в течение дня, но не спасало от ночных приступов .

Появившаяся возможность приема отдельных β 2 -агонистов внутрь (сальбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) в некоторой степени решала проблему ночных приступов БА. Однако необходимость принимать более высокие дозы (> в 20 раз) способствовала появлению нежелательных явлений, связанных со стимуляцией α- и β 1 -адренорецепторов. Кроме того, была выявлена и более низкая терапевтическая эффективность этих препаратов .

Значительно изменило возможности терапии БА появление пролонгированных ингаляционных β 2 -агонистов сальметерола и формотерола. Первым на рынке появился сальметерол, действие которого продолжалось в течение 12 ч, но начиналось медленно . Вскоре к нему присоединился формотерол, со скоростью развития эффекта, аналогичной сальбутамолу. Уже в первые годы применения пролонгированных β 2 -агонистов было отмечено, что они способствуют урежению обострений БА, уменьшению количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных кортикостероидах.

Наиболее эффективным путем введения препаратов при БА, в том числе β 2 -агонистов, признан ингаляционный. Важными преимуществами этого пути являются:

— возможность непосредственной доставки препаратов к органу-мишени;

— минимизация нежелательных эффектов.

Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы, реже — дозированные порошковые ингаляторы и небулайзеры. Пероральные β 2 -агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах БА или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих β 2 -агонистах у больных, получающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) (> 1000 мкг беклометазона/сутки) .

В бронхах имеются неиннервируемые β 2 -адренорецепторы, стимуляция которых вызывает бронходилатацию на всех уровнях бронхиальной иерархии. β 2 -рецепторы широко представлены в дыхательных путях. Плотность их увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов, а у больных БА плотность β 2 -рецепторов в ДП выше, чем у здоровых. Это обусловлено возрастанием уровня цАМФ и уменьшением содержания внутриклеточного Са 2+ в гладких мышцах дыхательных путей. АР представляют собой трансмембранные рецепторы, в основе структуры которых лежит полипептидная цепочка из нескольких сотен аминокислот. β 2 -АР образует в клеточной мембране гидрофобный участок, состоящий из 7 трансмембранных доменов; N-терминальный участок находится вне клетки, С-терминальный — в цитоплазме. Структура, отвечающая за взаимодействие с β 2 -агонистом, располагается на наружной поверхности клетки. Внутри клетки β 2 -АР связаны с регуляторными G-протеинами различных типов. G-протеины взаимодействуют с аденилатциклазой, которая отвечает за синтез цАМФ. Это вещество активирует ряд ферментов, обозначаемых как цАМФ-зависимые протеинкиназы, одна из которых (протеинкиназа А) угнетает фосфорилирование легких цепей миозина, гидролиз фосфоинозитида, активирует пераспределение кальция из внутри- во внеклеточное пространство, открытие больших кальцийактивируемых калиевых каналов. Кроме этого, β 2 -агонисты могут связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ .

Многочисленные β 2 -рецепторы найдены на поверхности тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов.

Эффекты респираторных β 2 -адреномиметиков. β 2 -агонисты рассматриваются как функциональные антагонисты, обусловливающие обратное развитие бронхоконстрикции вне зависимости от имевшего места констрикторного воздействия. Это обстоятельство представляется чрезвычайно важным, поскольку многие медиаторы воспаления и нейротрансмиттеры обладают бронхоконстрикторным эффектом.

В результате воздействия на β-адрено-рецепторы, локализующиеся в различных отделах ДП, выявляются дополнительные эффекты β 2 -агонистов, которые объясняют возможность их профилактического использования.

Стимуляция β 2 -адренорецепторов эпителиальных клеток, железистых клеток, гладких мышц сосудов, макрофагов, эозинофилов, тучных клеток уменьшает высвобождение медиаторов воспаления и эндогенных спазмогенов, способствует восстановлению мукоцилиарного клиренса и микрососудистой проницаемости. Блокада синтеза лейкотриенов, интерлейкинов и фактора некроза опухолей-альфа тучными клетками и эозинофилами препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, тормозя выделение гистамина, секрецию слизи, и улучшает мукоцилиарный клиренс, подавляет кашлевой рефлекс, снижает проницаемость кровеносных сосудов. Стимуляция β 2 -адренорецепторов холинергических волокон уменьшает бронхоконстрикцию, обусловленную гиперпарасимпатикотонией.

Микрокинетическая диффузионная теория G. Andersen. Продолжительность действия и время наступления бронхолитического эффекта определяются различной липофильностью β 2 -агонистов. Формотерол занимает промежуточное место по показателю липофильности (420 ± 40 ед.) между сальбутамолом (11 ± 5 ед.) и сальметеролом (12 450 ± 200 ед.). Сальметерол проникает в липофильный слой мембраны и затем медленно диффундирует через мембрану к рецептору, приводя к его длительной активации (при более позднем начале действия). Сальбутамол, попадая в водную среду интерстициального пространства, быстро взаимодействует с рецептором и активирует его, не образуя при этом депо. Формотерол образует депо в плазматической мембране, откуда диффундирует во внеклеточную среду и затем связывается с β 2 -АР .

Рацематы. Препараты селективных β 2 -агонистов являются рацемическими смесями двух оптических изомеров R и S в соотношении 50: 50. Установлено, что фармакологическая активность R-изомеров в 20 100 раз выше, чем S-изомеров. Показано, что R-изомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика . В то же время S-изомер обладает прямо противоположными свойствами: оказывает провоспалительное действие, увеличивает гиперреактивность, усиливает бронхоспазм; кроме того, он значительно медленнее метаболизируется. Недавно был создан новый препарат для небулайзеров, содержащий только R-изомер, эффективный в дозе 25 % от рацемической смеси .

Полные и частичные агонисты β 2 -АР. Полнота β-агонизма определяется в сравнении с изопреналином, который способен активировать рецептор так же, как естественные катехоламины. Сальметерол называют «сальбутамолом на ножке»: его молекула состоит из активной части (которая непосредственно взаимодействует с рецептором и фактически является сальбутамолом) и длинной липофильной части, которая обеспечивает пролонгированный эффект, связываясь с неактивной частью рецептора. При этом частичные β 2 -агонисты увеличивают концентрацию цАМФ в 2-2,5 раза. «Шарнирный» механизм активации β 2 -АР сальметеролом и необходимость занимать 1 из 30 возможных его пространственных положений обусловливают частичный агонизм. Формотерол является полным агонистом β 2 -АР: после его применения внутриклеточная концентрация цАМФ увеличивается в 4 раза. Это обстоятельство клинически наиболее выраженно проявляется у больных, не отвечающих на терапию сальметеролом (EFORA, 2003) .

Развитие толерантности. Интенсивная стимуляция β 2 -агонистами β 2 -АР приводит к торможению передачи сигнала (десенситизации рецепторов), интернированию рецепторов (уменьшению числа рецепторов на поверхности мембраны), а в дальнейшем и к прекращению синтеза новых рецепторов (down-регуляция) . В основе десенситизации β 2 -АР лежит фосфорилирование цитоплазматических участков рецептора цАМФ-зависимыми протеинкиназами. Нужно отметить, что β-рецепторы гладких мышц ДП обладают довольно значительным резервом, и поэтому они более устойчивы к десенситизации, чем рецепторы нереспираторных зон. Десенситизация β 2 -АР вызывает снижение ответа на 40 % после 2-недельного применения формотерола и на 54 % после аналогичного применения сальметерола. Установлено, что у здоровых лиц быстро развивается толерантность к высоким дозам сальбутамола, а к фенотеролу и тербуталину — нет. Вместе с тем у больных БА толерантность к бронхолитическому эффекту β 2 -агонистов появляется редко, гораздо чаще развивается толерантность к их бронхопротективному действию. H.J. van der Woude et al. (2001) установили, что на фоне регулярного применения больными БА формотерола и сальметерола их бронхолитический эффект не снижается, бронхопротективное действие оказывается выше у формотерола, но при этом значительно меньше выражено бронхолитическое действие сальбутамола. Восстановление β 2 -АР при десенситизации происходит в течение нескольких часов, при down-регуляции — в течение нескольких суток. ИГКС обеспечивают быстрое (в течение 1 часа) восстановление и высокую плотность β 2 -АР на мембранах клеток-мишеней, препятствуя развитию феномена down-регуляции .

Фармакогенетика. Индивидуальную вариабельность ответа на β 2 -агонисты и развитие толерантности к их бронходилатирующему эффекту многие исследователи связывают с полиморфизмом генов. Выявлено 9 вариантов полиморфизма гена β 2 -адренорецепторов, из которых 2 встречаются особенно часто. Они связаны с заменой аминокислот во внеклеточном N-фрагменте гена: β 2 -адренорецепторы-16 с замещением аргинина (Arg-16) на глицин (Gly-16) и β 2 -адренорецепторы-27 с замещением глютамина (Gln-27) на глутаминовую кислоту (Glu-27). Вариант Gly-16 ассоциируется с развитием тяжелой БА с частыми ночными приступами и ослаблением эффективности сальбутамола. Второй вариант обусловливает высокую активность метахолина в отношении бронхоконстрикции. Полиморфизм β 2 -АР (замена треонина изолейцином в положении 164 в IV трансмембранном домене) изменяет связывание сальметерола с экзосайтом, снижая на 50 % продолжительность действия сальметерола (но не формотерола) .

Безопасность и потенциальный риск. Сальметерол и формотерол проявляют свойства β 2 -агонистов длительного действия только в виде ингаляционных препаратов, чем объясняется небольшая частота нежелательных эффектов (поглощенная фракция быстро инактивируется). Более высокая бронхолитическая активность формотерола не сопровождается увеличением частоты нежелательных эффектов. Особенностью формотерола является доказанный дозозависимый характер бронхолитического эффекта: при увеличении дозы происходит дополнительная бронходилатация.

Селективность β 2 -адреномиметиков относительна и дозозависима. Незначительная активация α- и β1-адренорецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня. Дозозависимый эффект β 2 -агонистов необходимо учитывать при лечении обострений БА, особенно жизнеугрожающих состояний, когда повторные ингаляции в течение короткого времени в 5-10 раз превышают допустимую суточную дозу .

β 2 -адренорецепторы найдены в разно-образных тканях и органах, особенно в левом желудочке, где они составляют 14 % всех β-адренорецепторов, и в правом предсердии (26 % всех β-адренорецепторов). Стимуляция этих рецепторов может привести к развитию нежелательных явлений (> 100 мкг сальбутамола):

— тахикардия;

— ишемия миокарда;

— аритмия;

— снижение диастолического артериального давления при стимуляции сосудистых ∆-рецепторов;

— гипокалиемия, удлинение интервала QT и фатальные нарушения ритма (при активации больших калиевых каналов);

— гипоксемия и усугубление дыхательной недостаточности в результате дилатации сосудов системы малого круга в зоне гиперинфляции у больных хроническими обструктивными болезнями легких;

— тремор скелетных мышц (при стимуляции β-рецепторов скелетных мышц).

При системном введении больших доз возможно увеличение уровня свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата. Поэтому у больных сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии. Особенно выражены нежелательные кардиальные эффекты в условиях тяжелой гипоксии во время обострений БА: увеличение венозного возврата (особенно в положении ортопноэ) может вызвать развитие синдрома Bezold — Jarisch с последующей остановкой сердца .

Противовоспалительным эффектом β 2 -агонистов, способствующим модификации острого воспаления бронхов, можно считать угнетение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и уменьшение проницаемости капилляров. В то же время при биопсии слизистой бронхов больных БА, регулярно принимающих β 2 -агонисты, было установлено, что количество клеток воспаления, в том числе активированных (макрофаги, эозинофилы, лимфоциты), не уменьшается . Регулярное применение β 2 -агонистов может маскировать развитие обострений БА, в том числе фатальных.

Впервые серьезные сомнения в безопасности ингаляционных β-агонистов возникли в 1960-х годах, когда в ряде стран (Англия, Австралия, Новая Зеландия) разразилась «эпидемия смертей» среди больных БА. В возрасте от 5 до 34 лет за период 1961-1967 гг. умерли 3500 человек (при показателе 2 на 1 000 000). Тогда в печати стали появляться публикации о том, как больных БА находили мертвыми с пустым (или почти пустым) аэрозольным ингалятором в руках. Предполагалось, что смертность была связана с развитием фатальных аритмий и блокадой β-рецепторов метаболитами изопротеренола, хотя причинно-следственные отношения между применением β-агонистов и возросшей смертностью так и не были установлены .

Выявлена связь между приемом фенотерола и повышением смертности от БА в Новой Зеландии в 80-е годы прошлого века. В результате эпидемиологического исследования, проведенного в Канаде (W.O. Spitzer et al., 1992) , было показано, что возрастание частоты летальных исходов ассоциируется с высокодозовой терапией ингаляционными β 2 -агонистами. В то же время больные с неконтролируемой и тяжелой БА менее привержены к приему противовоспалительных средств — ингаляционных кортикостероидов. Ошибочное представление о возможности сальметерола купировать приступы острой астмы привело к тому, что за первые 8 месяцев с момента появления препарата на фармацевтическом рынке в США было зарегистрировано не менее 20 случаев смерти от астмы. По результатам исследования SMART было принято решение о применении пролонгированных β 2 -агонистов (LABA) только совместно с ИГКС. При этом добавление LABA равноценно удвоению дозы ИГКС.

Режим дозирования ингаляционных короткодействующих β 2 -агонистов (SABA). Являются препаратами выбора для ситуационного симптоматического контроля БА , а также для предупреждения развития симптомов астмы физического усилия (АФУ). Регулярное же их применение может привести к утрате адекватного контроля над течением заболевания. M.R. Sears et al. (1990) установили в группе больных БА, употреблявших фенотерол регулярно (4 раза в день), плохой контроль над симптомами БА, более частые и тяжелые обострения. У больных, применявших фенотерол по требованию, отмечено улучшение показателей функции внешнего дыхания, утренней пиковой скорости выдоха, снижение ответа на бронхопровокационную пробу с метахолином. Имеются доказательства того, что регулярное применение сальбутамола сопровождается возрастанием частоты эпизодов АФУ и увеличением выраженности воспаления в ДП .

Короткодействующие β-агонисты должны применяться только по требованию. Больные, получающие высокие (более 1,4 баллончика аэрозоля в месяц) дозы, нуждаются в эффективной противовоспалительной терапии. Бронхопротективное действие β-агонистов ограничивается пределами 3-4 ингаляций в сутки. Пероральные β-агонисты способствуют повышению работоспособности за счет увеличения мышечной массы, белкового и липидного анаболизма, психостимуляции. Так, 41 из 67 спортсменов с АФУ, регулярно употреблявших SABA на Олимпийских играх 1984 года, получили медали разного достоинства.

Режим дозирования пролонгированных ингаляционных β 2 -агонистов. Различия между сальметеролом и формотеролом заключаются в том, что бронходилатация после применения последнего наступает быстро, нежелательных явлений существенно меньше, чем при применении сальбутамола. Эти препараты могут назначаться в качестве монотерапии у больных с легким течением БА и в качестве бронхопротекторов при АФУ. При использовании формотерола чаще 2 раз в неделю необходимо добавлять к лечению ИГКС.

До настоящего времени не проведены исследования, соответствующие принципам качественной клинической практики (GCP), в которых был бы доказан болезньмодифицирующий эффект монотерапии LABA.

Проведенные к настоящему времени исследования свидетельствуют о возможности более раннего назначения пролонгированных ингаляционных β 2 -агонистов. Дополнение формотерола к 400-800 мкг/сут ИГКС (по будесониду) обеспечивает более полный и адекватный контроль по сравнению с увеличением дозы ИГКС .

Список литературы

1. Lefkowitz R.J., Caron M.G. Adrenergic receptors: models for the study of receptors coupled to guanine nucleotide regulatory proteins // J. Biol. Chem.—1988. — № 263. — Р. 4993-4996.

2. Dhalla N.S., Ziegelhoffer A., Hazzow J.A. Regulatory role of membrane systems in heart function // Canad. J. Physiol. Pharmacol. — 1977. — № 55. — Р. 1211-1234.

3. Glitsch H.G. Activation of the electrogenic sodium pump in guinea-pig auricles by internal sodium ions // J. Physiol. (Lond.). — 1972. — № 220. — Р. 565-582.

4. McDonald T.F., McLeod D.P. Maintenance of resting potential in anoxic guinea pig ventricular muscle: electrogenic sodium pumping // Science. — 1971. — № 172. — Р. 570-572.

5. Noma A., Irisawa H. Electrogenic sodium pump in rabbit sinoatrial node cell // Pflugers. Arch. — 1974. — № 351. — Р. 177-182.

6. Vassale M. Electrogenic suppression of automacity in sheep and dog Purkinje fibers // Circulat. Res. — 1970. — № 27. — Р. 361-377.

7. Манухин Б.Н. Физиология адренорецепторов. — Москва: Наука, 1968. — 236 с.

8. Ahlquist R.P. A study of the adrenergic receptors // Am. J. Physiol. — 1948. — № 153. — Р. 586-600.

9. Подымов В.К., Гладких С.П., Пирузян Л.А. Молекулярные механизмы лигандной патологии хелатной фармакологии // Хим.-фармац. журн. — 1982. — № 1. — С. 9-14.

10. Lands A.M., Lunduena F.P., Buzzo H.J. Differentiation of receptors responsiveness to isoproterenol // Life Sci. — 1967. — № 6. — Р. 2241-2249.

11. Перцева М.Н. Мембранный комплекс гормонрецептор-аденилатциклаза и его функциональное формирование в онтогенезе // Успехи современной биологии. — 1982. — № 3. — С. 382-396.

12. Helmreich E.L.M., Bakardjieva A. Hormonally stimulated adenylate cyclase: a membranous multicomponent system // Biosystems. — 1980. — № 3-4. — Р. 295-304.

13. Rodbell M. The role of hormone receptors and GTP-regulatory proteins in membrane transduction // Nature. — 1980. — № 5751. — P. 17-22.

14. Шпаков А.О. Структурные элементы молекул ГТФ-связывающих белков и эффекторов, опосредующие сопряжение между ними // Укр. биохим. журн. — 1997. — № 1. — С. 3-20.

15. Шпаков А.О., Перцева М.Н. Структурно-функциональная характеристика β- и γ-субъединиц G-белков и молекулярные механизмы их сопряжения с другими компонентами систем сигнальной трансдукции // Журн. эволюц. биохим. физиол. — 1997. — № 6. — С. 669-688.

16. Pertseva M.N., Kuznetzova L.A., Mazina T.I., Plesneva S.A. On the role of guanyl nucleotides in adenylate cyclase system of embryonic skeletal muscle // Biochem. Internal. — 1983. — № 6. — P. 789-797.

17. Drummond G.J., Nambi P. Proteolysis of skeletal muscle adenylate cyclase. Destruction and reconstruction of fluoride and guanylnucleotide sensitivity // Biochim. et Biophys. Acta. — 1980. — № 2. — P. 393-401.

18. Казаров А.Р., Розенкранц А.А., Соболев А.С. Зависимость характеристической активности β-адренергического агониста изопротеренола от перколяционных свойств плазматической мембраны клетки // БЭБиМ. — 1988. — № 9. — С. 319-321.

19. Packer M. Neurohormonal interactions and adaptations in congestive heart failure // Circulation. — 1988. — Vol. 77. — P. 721-730.

20. Rubenstein R.C., Wong S.K., Ross E.M. The hydrophobic triptic core of the β-adrenergic receptor retains Gs regulatory in response to agonists and thiols // J. Biol. Chem. — 1987. — № 262. — Р. 16655-16662.

21. Косицкий Г.И. Регуляция деятельности сердца, системного и коронарного кровообращения // Превентивная кардиология: Руководство. — Москва: Медицина, 1987. — С. 91-122.

22. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. В 2 т. — Москва: Медицина, 1984.

23. Show M. B2-agonists, from pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop report (based on a workshop heid in London, UK, February 28-29, 2000).

24. Barnes P.J. b-Agonists, Anticholinergics, and Other Nonsteroid Drugs // R. Albert, S. Spiro, J. Jett., eds. Comprehensive respiratory Medicine. — UK: Harcourt Publishers Limited, 2001. h.34.13410.

25. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; April 1997. NIH publication 974051.

26. Updating guidelines on asthma in adults (editorial) // BMJ. — 2001. — 323. — 1380-1381.

27. Jonson M. b2-adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile // The role of b2 agonists in asthma management. — Oxford: The Medicine Group, 1993. — Р. 68.

28. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulation of Ca2+ dependent K+ channel activity in tracheal myocytes by phosphorylation // Nature. — 1989. — 341. — 152-154.

29. Anderson G.P. Long acting inhaled beta-adrenoceptor agonists: the comparative pharmacology of formoterol and salmeterol // Agents Actions (Suppl). — 1993. — 43. — 253-269.

30. Stiles G.L., Taylor S, Lefkowitz RJ. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding // Life Sci. — 1983. — 33. — 467-473.

31. Prior J.G., Cochrane G.M., Raper S.M., Ali C., Volans G.N. Selfpoisoning with oral salbutamol // BMG. — 1981. — 282. — 19-32.

32. Handley D. The asthmalike pharmacology and toxicology of (S)isomers of beta agonists // J. Allergy. Clin. Immunol. — 1999. — 104. — S69-S76.

33. Цой А.Н., Архипов В.В. Вопросы клинической фармакологии β-адреностимуляторов // Рус. мед. журн. — 2001. — Т. 9, № 21(140) . — С. 930-933.

34. Brambilla C., Le Gros V., Bourdeix I. et.al. Formoterol 12 administered via single-dose dry powder inhaler in adults with asthma suboptimally controlled with salmeterol or on demand salbutamol a multicenter, randomized, open-label, parallel group study // Clin. Ther. — 2003. — V. 25. — P. 2022-2036.

35. Jonson M., Coleman R. Mechanisms of action b2 adrenoceptor agonists / W. Bisse, S. Holgate, eds/ Asthma and Rhinitis. — Blackwell Science, 1995. — Р. 1278-1308.

36. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Decreased bronchodilating effect of salbutamol in relieving methacholine induced moderate to severe bronchoconstriction during high dose treatment with long acting b2agonists // Thorax. — 2001. — 56. — 529-535.

37. Van Shayck C.P., BijlHoffland I.D., Closterman S.G.M. et. al. Potential masking effect in dyspnoea perception by short- and long-acting b2-agonists in asthma // ERJ. — 2002. — 19. — 240-245.

38. Taylor D.R., Sears M.R., Cocroft D.W. The use of beta-agonists controversy // Med. Clin. North Am. — 1996. — 80. — 719-748.

39. Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P. et al. The use of betaagonusts and the risk of death and near death from asthma // N. Engl. J. Med. — 1992. — 326. — 501-506.

40. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G. Added salmeterol versus higherdose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group // Lancet. — 1994. — 334. — 219-224.

Для цитирования: Синопальников А.И., Клячкина И.Л. b2-агонисты: роль и место в лечении бронхиальной астмы // РМЖ. 2002. №5. С. 236

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Введение

Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое - симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе - противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) .

Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое - симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе - противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) .

Центральное место среди средств симптоматического контроля БА, очевидно, занимают b 2 -агонисты, характеризующиеся выраженной бронхолитической активностью (и бронхопротективным действием) и минимальным числом нежелательных побочных явлений при их правильном использовании.

Краткая история b 2 -агонистов

История применения b -агонистов в XX веке - это последовательная разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств со все более возрастающей b 2 -адренергической селективностью и увеличивающейся продолжительностью действия.

Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных БА в 1900 г. . Поначалу адреналин широко применялся как в инъекционной форме, так и в виде ингаляций. Однако неудовлетворенность врачей кратковременностью действия (1-1,5 ч), большим количеством негативных побочных эффектов препарата явилась стимулом к дальнейшему поиску более «привлекательных» лекарственных средств.

В 1940 г. появился изопротеренол - синтетический катехоламин. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехол-о-метилтрансферазы - КОМТ), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1-1,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболиты (метоксипреналин) обладали b -адреноблокирующим действием. В то же время изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности адренорецепторов . По отношению к последним адреналин оказался универсальным прямым a -b -агонистом, а изопротеренол - первым короткодействующим неселективным b -агонистом .

Первым селективным b 2 -агонистом стал появившийся в 1970 г. сальбутамол , характеризовавшийся минимальной и клинически незначимой активностью в отношении a - и b 1 -рецепторов. Он по праву приобрел статус «золотого стандарта» в ряду b 2 -агонистов. За сальбутамолом последовало внедрение в клиническую практику других b 2 -агонистов (тербуталин, фенотерол и др.). Эти препараты оказались столь же эффективны в качестве бронхолитиков, как и неселективные b -агонисты, поскольку бронхолитический эффект симпатомиметиков реализуется только через b 2 -адренорецепторы. Вместе с тем b 2 -агонисты демонстрируют существенно менее выраженное стимулирующее воздействие на сердце (батмотропное, дромотропное, хронотропное) по сравнению с b 1 -b 2 -агонистом изопротеренолом .

Некоторые различия в селективности b 2 -агонистов не имеют серьезного клинического значения. Большая частота нежелательных кардиоваскулярных эффектов при приеме фенотерола (по сравнению с сальбутамолом и тербуталином) может быть объяснена большей эффективной дозой препарата и, отчасти, более быстрой системной абсорбцией. У новых препаратов сохранилось быстродействие (наступление эффекта в первые 3-5 минут после ингаляции), характерное для всех предшествующих b -агонистов при заметном увеличении продолжительности их действия до 4-6 часов (менее выраженном при тяжелой БА). Это улучшало возможности контроля за симптомами БА в течение дня, но «не спасало» от ночных приступов .

Появившаяся возможность приема отдельных b 2 -агонистов внутрь (сальбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) в некоторой степени решала проблему контроля ночных приступов БА. Однако необходимость принимать значительно более высокие дозы (почти в 20 раз больше, чем при ингаляционном применении) способствовала появлению нежелательных явлений, связанных со стимуляцией a - и b 1 -адренорецепторов. Кроме того, была выявлена и более низкая терапевтическая эффективность этих препаратов .

Значительно изменило возможности терапии БА появление пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов - сальметерола и формотерола. Первым появился на рынке сальметерол - высокоселективный b 2 -агонист, демонстрирующий продолжительность действия, по крайней мере, в течение 12 часов, но с медленным началом действия. Вскоре к нему «присоединился» формотерол , также являющийся высокоселективным b 2 -агонистом с 12-часовым действием, но со скоростью развития бронходилатационного эффекта, аналогичной таковой сальбутамола . Уже в первые годы применения пролонгированных b 2 -агонистов было отмечено, что они способствуют урежению обострений БА, уменьшению количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных кортикостероидах (ИГКС).

Наиболее эффективным путем введения лекарственных препаратов при БА, в том числе и b 2 -агонистов, признан ингаляционный. Важными преимуществами этого пути являются возможность непосредственной доставки лекарственных препаратов к органу-мишени (что в значительной степени обеспечивает быстродействие бронходилататоров) и минимизация нежелательных эффектов. Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), реже дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) и небулайзеры. Пероральные b 2 -агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах БА или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих b 2 -агонистах у больных, получающих высокие дозы ИГКС (эквивалентные 1000 мкг беклометазона в сутки и более) .

Механизмы действия b 2 -агонистов

b 2 -агонисты вызывают бронходилатацию в первую очередь в результате непосредственной стимуляции b 2 -адренорецепторов гладких мышц ДП. Доказательства этого механизма были получены как in vitro (при воздействии изопротеренола происходило расслабление бронхов человека и отрезков легочной ткани), так и in vivo (быстрое падение сопротивления ДП после ингаляций бронхолитика) .

Стимуляция b -адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, образущей комплекс с G-протеином (рис.1), под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ). Последнее приводит к активации специфической киназы (протеинкиназы А), которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его «перекачивание» из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируются киназы легких цепей миозина и, наконец, «открываются» большие кальций-активируемые калиевые каналы, обусловливающие реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо. Нужно сказать, что b 2 -агонисты могут связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ .

Рис.1. Молекулярные механизмы, участвующие в бронходилатационном эффекте b 2 -агонистов (объяснения в тексте). К Са - большой кальцийактивируемый калиевый канал; АТФ - аденозинтрифосфат; цАМФ - циклический аденозин-3,5-моносфат

b 2 -агонисты рассматриваются как функциональные антагонисты, обусловливающие обратное развитие бронхоконстрикции вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это обстоятельство представляется чрезвычайно важным, поскольку многие медиаторы (медиаторы воспаления и нейротрансмиттеры) обладают бронхоконстрикторным действием.

В результате воздействия на b -адренорецепторы, локализующиеся в различных отделах ДП (табл. 1), выявляются дополнительные эффекты b 2 -агонистов, которые объясняют возможность профилактического использования препаратов. В их числе угнетение высвобождения медиаторов из клеток воспаления, уменьшение проницаемости капилляров (предотвращение развития отека слизистой бронхов), угнетение холинергической передачи (уменьшение холинергической рефлекторной бронхоконстрикции), модуляция продукции слизи подслизистыми железами и, следовательно, оптимизация мукоцилиарного клиренса (рис. 2).

Рис. 2. Прямой и непрямой бронходилатационный эффект b 2 -агонистов (объяснения в тексте). Э - эозинофил; ТК - тучная клетка; ХН - холинергический нерв; ГмК - гладкомышечная клетка

Согласно микрокинетической диффузионной теории G.Andersen , продолжительность и время начала действия b 2 -агонистов связаны с их физико-химическими свойствами (в первую очередь липофильностью/гидрофильностью молекулы) и особенностями механизма действия. Сальбутамол - гидрофильное соединение. Попадая в водную среду внеклеточного пространства, он быстро проникает в «сердцевину» рецептора и после прекращения связи с ним удаляется путем диффузии (рис. 3). Сальметерол , созданный на основе сальбутамола, высоко липофильный препарат, быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, выполняющих функцию депо, и затем медленно диффундирует через мембрану рецептора, обусловливая его длительную активацию и более позднее начало действия. Липофильность формотерола меньше, чем у сальметерола, поэтому он образует депо в плазматической мембране, откуда диффундирует во внеклеточную среду и затем одновременно связывается с b -адренорецептором и липидами, что обусловливает и быстроту наступления эффекта, и увеличение его продолжительности (рис. 3). Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в бислое клеточных мембран гладкомышечных клеток в непосредственной близости от b 2 -адренорецепторов и взаимодействовать с последними.

Рис. 3. Механизм действия b 2 -агонистов (объяснения в тексте)

При исследовании in vitro спазмированная мышца расслабляется быстрее при добавлении формотерола, нежели сальметерола. Это подтверждает то, что сальметерол является частичным агонистом b 2 -рецепторов относительно формотерола .

Рацематы

Селективные b 2 -агонисты представляют из себя рацемические смеси (50:50) двух оптических изомеров - R и S. Установлено, что фармакологическая активность R-изомеров в 20-100 раз выше, чем S-изомеров. Показано, что R-изомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика. В то же время S-изомер проявляет прямо противоположные свойства: провоспалительное действие, увеличение гиперреактивности ДП, усиление бронхоспазма, кроме того, он значительно медленнее метаболизируется. Недавно был создан новый препарат, содержащий только R-изомер (левалбутерол ). Он существует пока только в растворе для небулайзеров и имеет лучший терапевтический эффект, чем рацемический сальбутамол , так как эквивалентный эффект левалбутерол демонстрирует в дозе, равной 25% рацемической смеси (нет противодействующего S-изомера, уменьшено и количество нежелательных явлений) .

Селективность b 2 -агонистов

Цель применения селективных b 2 -агонистов состоит в том, чтобы обеспечить бронходилатацию и при этом избежать нежелательных явлений, индуцируемых стимуляцией a - и b 1 -рецепторов. В большинстве случаев умеренное применение b 2 -агонистов не ведет к развитию нежелательных эффектов. Однако селективность не может полностью устранить риск их развития, и тому есть несколько объяснений.

Прежде всего, селективность к b 2 -адренорецепторам всегда относительна и дозозависима. Незначительная активация a - и b 1 -адренорецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня. Дозозависимый эффект b 2 -агонистов необходимо учитывать при лечении обострений БА, особенно жизнеугрожающих состояний, когда повторные ингаляции в течение короткого времени (нескольких часов) в 5-10 раз превышают допустимую суточную дозу.

b 2 -рецепторы широко представлены в ДП (табл. 1). Плотность их увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов, а у больных БА плотность b 2 -рецепторов в дыхательных путях выше, чем у здоровых. Многочисленные b 2 -адренорецепторы найдены на поверхности тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов . И в то же время b 2 -рецепторы находят в разнообразных тканях и органах, особенно в левом желудочке, где они составляют 14% всех b -адренорецепторов, и в правом предсердии - 26% всех b -адренорецепторов . Стимуляция этих рецепторов может привести к развитию нежелательных явлений, включая тахикардию, трепетание предсердий и ишемию миокарда. Стимуляция b 2 -рецепторов скелетных мышц может вызвать мышечный тремор. Активация больших калиевых каналов может способствовать развитию гипокалиемии и, как следствие этого - удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, в т.ч. фатальным. При системном введении больших доз препаратов могут наблюдаться метаболические эффекты (увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата) .

При стимуляции сосудистых b 2 -рецепторов развивается вазодилатация и возможно снижение диастолического артериального давления. Особенно выражены нежелательные кардиальные эффекты в условиях тяжелой гипоксии во время обострений БА - увеличение венозного возврата (особенно в положении ортопноэ) может вызвать развитие синдрома Bezold-Jarisch с последующей остановкой сердца .

Связь между b 2 -агонистами и воспалением в ДП

В связи с широким использованием b 2 -агонистов короткого действия, а также внедрением в клиническую практику пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов стал особенно актуальным вопрос о том, обладают ли эти препараты противовоспалительным действием. Несомненно, противовоспалительным эффектом b 2 -агонистов, способствующим модификации острого воспаления бронхов, можно считать угнетение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и уменьшение проницаемости капилляров. В то же время при биопсии слизистой бронхов больных БА, регулярно принимающих b 2 -агонисты, было установлено, что число клеток воспаления, в т.ч. и активированных (макрофаги, эозинофилы, лимфоциты) не уменьшается .

При этом теоретически регулярный прием b 2 -агонистов может даже привести к усугублению воспаления в ДП. Так, обусловливаемая b 2 -агонистами бронходилатация позволяет осуществить более глубокий вдох, результатом чего может стать более массивная экспозиция аллергенов.

Кроме того, регулярное применение b 2 -агонистов может маскировать развивающееся обострение, тем самым задерживая начало или усиление истинной противовоспалительной терапии.

Потенциальный риск использования b 2 -агонистов

Толерантность

Частое регулярное применение ингаляционных b 2 -агонистов может привести к развитию толерантности (десенситизации) к ним. Накопление цАМФ способствует переходу рецептора в неактивное состояние. Чрезмерно интенсивная стимуляция b -адренорецепторов способствует развитию десенситизации (уменьшению чувствительности рецепторов в результате разобщения рецептора с G-протеином и аденилатциклазой) . При сохранении избыточной стимуляции уменьшается число рецепторов на поверхности клетки («down»-регуляция). Нужно отметить, что b -рецепторы гладких мышц ДП имеют довольно значительный резерв и поэтому они более устойчивы к десенситизации, чем рецепторы нереспираторных зон (например, скелетной мускулатуры или регулирующие метаболизм). Установлено, что у здоровых лиц быстро развивается толерантность к высоким дозам сальбутамола, а к фенотеролу и тербуталину - нет. Вместе с тем у больных БА толерантность к бронхолитическому эффекту b 2 -агонистов появляется редко, гораздо чаще развивается толерантность к их бронхопротективному действию.

Уменьшение бронхопротективного действия b 2 -агонистов при их регулярном, частом применении в равной степени касается и короткодействующих, и пролонгированных препаратов даже на фоне базисной терапии ингаляционными кортикостероидами. В то же время речь идет не о полной потере бронхопротекции, а о небольшом снижении ее первоначального уровня. H.J.van der Woude et al. установили, что на фоне регулярного применения больными БА формотерола и сальметерола бронхолитический эффект последних не снижается, бронхопротективное действие оказывается выше у формотерола, но при этом значительно меньше выражено бронхолитическое действие сальбутамола.

Десенситизация развивается длительно, в течение нескольких дней или недель, в отличие от тахифилаксии, которая развивается очень быстро и не связана с функциональным состоянием рецепторов. Это обстоятельство объясняет снижение эффективности лечения и требует ограничения частоты применения b 2 -агонистов .

Индивидуальную вариабельность ответа на b 2 -агонисты и развития толерантности к их бронходилатирующему эффекту многие исследователи связывают с генетическим полиморфизмом генов. Ген b 2 -адренорецепторов локализуется на 5q хромосоме. Существенное влияние на течение БА и эффективность лечения оказывает изменение аминокислотной последовательности b 2 -адренорецепторов, в частности, перемещение аминокислот в 16 и 27 кодонах. Влияние полиморфизма генов не распространяется на вариабельность бронхопротективного эффекта. Справедливости ради надо отметить, что эти данные подтверждаются не во всех работах .

b 2 -агонисты и смертность больных БА

Серьезные сомнения в безопасности ингаляционных b -агонистов возникли в 60-х годах ХХ столетия, когда в ряде стран, в том числе Англии, Австралии, Новой Зеландии разразилась «эпидемия смертей» среди больных БА . При этом высказывалось предположение о связи между терапией симпатомиметиками и увеличением смертности от БА. Причинно-следственные взаимоотношения между применением b -агонистов (изопротеренола) и возросшей смертностью тогда не были установлены, а по результатам ретроспективных исследований доказать их было практически невозможно. Связь же между приемом фенотерола и повышением смертности от БА в Новой Зеландии в 80-е годы удалось доказать, поскольку было установлено, что этот препарат чаще назначался в случаях фатальной БА, по сравнению с хорошо контролируемым заболеванием. Эта связь была косвенно подтверждена и снижением смертности, совпавшей с отменой широкого приема фенотерола (при общем увеличении продаж других b 2 -агонистов). В этом плане показательны результаты эпидемиологического исследования в Канаде, ставившего своей целью изучить возможную связь между частотой летальных исходов и назначаемыми лекарственными средствами . Было показано, что возрастание частоты летальных исходов ассоциируется с высокодозной терапией любым из доступных ингаляционных b 2 -агонистов. Риск фатального исхода был наибольшим при применении фенотерола, однако при упорядоченном сравнении с эквивалентными дозами сальбутамола показатели смертности достоверно не отличались.

В то же время связь между высокодозной терапией b 2 -агонистами и увеличением смертности от БА надежно доказать не удается, поскольку больные с более тяжелой и плохо контролируемой БА чаще прибегают к помощи высоких доз b 2 -агонистов и, напротив, реже - к помощи эффективных противовоспалительных лекарственных средств. Кроме того, высокие дозы b 2 -агонистов маскируют признаки нарастающего фатального обострения БА .

Режим дозирования

Ингаляционные короткодействующие b 2 -агонисты

Не вызывает сомнений тот факт, что ингаляционные короткодействующие b 2 -агонисты являются препаратами выбора для ситуационного симптоматического контроля БА , а также для предупреждения развития симптомов астмы физического усилия (АФУ). Регулярное же применение ингаляционных b -агонистов может привести к утрате адекватного контроля над течением заболевания. Так, в исследовании, проведенном M.R. Sears et al. в Новой Зеландии , изучались бронхиальная гиперреактивность, утренняя ПСВ, ежедневные симптомы и потребность в ИГКС у пациентов, использующих b 2 -агонисты «по требованию», по сравнению с больными, применяющими фенотерол регулярно 4 раза в день. В группе больных с регулярным приемом фенотерола наблюдался плохой контроль над симптомами БА, кроме того, отмечались более частые и тяжелые обострения по сравнению с группой больных, применяющих b 2 -агонисты «по требованию» в течение полугода. У последних же наблюдались улучшение показателей функции внешнего дыхания, утренней ПСВ, снижение ответа на бронхопровокационную пробу с метахолином. Повышение гиперреактивности бронхов на фоне регулярного приема короткодействующих b 2 -агонистов, скорее всего, связано с наличием S-энантомеров в рацемической смеси препарата .

В отношении сальбутамола подобные закономерности установить не удалось, хотя, как и в случае с фенотеролом, его регулярный прием сопровождался незначительным возрастанием бронхиальной гиперреактивности. Имеются отдельные доказательства того, что регулярное применение сальбутамола сопровождается возрастанием частоты эпизодов АФУ и увеличением выраженности воспаления в ДП .

Короткодействующие b 2 -агонисты должны использоваться (в т.ч. и в рамках монотерапии) только «по требованию». Маловероятно, что обычно рекомендуемый режим дозирования b 2 -агонистов «по требованию» может ухудшить контроль над течением БА, однако при использовании высоких доз препарата ухудшение контроля становится реальным. Более того, многие больные становятся особенно чувствительными к агонистам при наличии полиморфизма b 2 -адренорецепторов, что обусловливает более быстрое ухудшение контроля . Связь, установленная между повышением риска смерти у больных БА и применением высоких доз ингаляционных b 2 -агонистов, отражает лишь степень тяжести заболевания. Возможно также, что высокие дозы ингаляционных b 2 -агонистов оказывают вредоносное воздействие на течение БА . Больные, получающие высокие дозы b 2 -агонистов (более 1,4 баллончика аэрозоля в месяц), безусловно, нуждаются в эффективной противовоспалительной терапии, в т.ч. и с целью уменьшения дозы b 2 -агонистов . При увеличении потребности в бронходилататорах (чаще трех раз в неделю) показано дополнительное назначение противовоспалительных препаратов, а при употреблении b 2 -агонистов более 3-4 раз в день для купирования симптомов - увеличение их дозы.

Прием короткодействующих b 2 -агонистов с целью бронхопротекции также ограничивается «разумными пределами» (не более 3-4 раз в сутки). Бронхопротективные свойства b 2 -агонистов позволяют многим высококвалифицированным спортсменам, страдающим БА, выступать в соревнованиях международного уровня (правила позволяют использовать короткодействующие b 2 -агонисты для профилактики АФУ при условии, что заболевание врачебно верифицировано). Так, например, на Олимпийских играх 1984 г. в Лос-Анджелесе принимали участие 67 спортсменов с АФУ, из которых 41 получил медали разного достоинства . Известно, что пероральные b 2 -агонисты способствуют повышению работоспособности за счет увеличения мышечной массы, белкового и липидного анаболизма, психостимуляции . В исследовании С.Goubart et al. было показано, что влияние ингаляционных b 2 -агонистов у здоровых спортсменов ограничивается лишь небольшой бронходилатацией, которая, впрочем, может вносить существенный вклад в улучшение дыхательной адаптации в начале нагрузки.

Пролонгированные ингаляционные b 2 -агонисты

Доступные в настоящее время пролонгированные ингаляционные b 2 -агонисты - формотерол и сальметерол оказывают свое действие в течение 12 часов с равноценным бронхолитическим эффектом. Тем не менее различия между ними есть. В первую очередь, это быстродействие формотерола (в форме ДПИ), сопоставимое со временем начала действия сальбутамола (в форме ДАИ) , что позволяет использовать формотерол в качестве средства скорой помощи, вместо короткодействующих b 2 -агонистов. В то же время нежелательных явлений при использовании формотерола существенно меньше, чем при применении сальбутамола . Эти препараты могут использоваться в качестве монотерапии у больных с легким течением БА в качестве бронхопротекторов при АФУ. При использовании формотерола чаще 2 раз в неделю «по требованию» необходимо добавлять к лечению ИГКС.

Следует отметить, что монотерапия пролонгированными b 2 -агонистами на регулярной основе не рекомендуется, так как до сих пор нет надежных доказательств их противовоспалительного, модифицирующего заболевание действия .

Есть научно обоснованные доказательства целесообразности комбинированного применения ИГКС и бронходилататоров. Кортикостероиды усиливают экспрессию b 2 -рецепторов и уменьшают потенциальную десенситизацию, в то время как пролонгированные b 2 -агонисты увеличивают чувствительность кортикостероидных рецепторов к ИГКС .

Проведенные к настоящему времени исследования свидетельствуют о возможности более раннего назначения пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов. Так, например, у больных с неадекватным контролем астмы на фоне приема 400-800 мкг ИГКС дополнительное назначение сальметерола обеспечивает более полный и адекватный контроль по сравнению с увеличением дозы ИГКС. Формотерол демонстрирует сходный эффект и одновременно способствует уменьшению частоты обострений заболевания. Эти и ряд других исследований свидетельствуют о том, что добавление пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов к низко-среднедозовой терапии ИГКС у больных с неадекватным контролем БА равноценно удвоению дозы стероидов .

В настоящее время рекомендовано использовать пролонгированные ингаляционные b 2 -агонисты только у больных, одновременно получающих ИГКС. Многообещающими представляются фиксированные комбинации, такие как сальметерол с флютиказоном (Серетид) и формотерол с будесонидом (Симбикорт). При этом отмечается лучшая комплаентность, исключается риск использования только одного из препаратов в рамках длительной терапии заболевания.

Литература:

1. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; April 1997. NIH publication 97-4051.

2. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. В 2-х томах. Москва: Медицина; 1991 г.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва: Медицина; 1984 г.

4. Show M. B2-agonists, from pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop report (based on a workshop held in London, UK February 28-29, 200)

5. Barnes P.J. b -Agonists, Anticholinergics, and Other Nonsteroid Drugs. In: Albert R., Spiro S., Jett J., editors. Comprehensive Respiratory Medicine. UK:Harcourt Publishers Limited; 2001. p.34.1-34-10

6. Updating guidelines on asthma in adults (editorial). BMJ 2001; 323:1380-1381.

7. Jonson M. b 2 -adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. In: The role of b 2 -agonists in asthma management. Oxford: The Medicine Group; 1993. p. 6-8.

8. Barnes P.J. beta-adrenergic receptors and their regulation. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:838-860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulation of Ca 2 + dependent K+-channel activity in tracheal myocytes by phosphorylation. Nature 1989; 341:152-154.

10. Anderson G.P. Long acting inhaled beta-adrenoceptor agonists: the comparative pharmacology of formoterol and salmeterol. Agents Actions Suppl. 1993; 43:253-269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding. Life Sci. 1983; 33:467-473.

12. Prior JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Self-poisoning with oral salbutamol. BMJ. 1981; 282:1932.

13. Handley D. The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999;104: S69-S76.

14. .Jonson M., Coleman R. Mechanisms of action beta-2-adrenoceptor agonists. In: Bisse W., Holgate S., editorials. Asthma and Rhinitis. Blackwell Science; 1995. p.1278-1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., in’t Veen J.C.C.M et al. Cardiovascular side effects of inhaled salbutamol in hypoxic asthmatic patients. Thorax 2001; 56: 567-569.

16. Van Shayck C.P., Bijl-Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potential masking effect on dispnoea perception by short- and long-acting b 2 -agonists in asthma. ERJ 2002; 19:240-245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Decreased bronchodilating effect of salbutamol in relieving methacholine induced moderate to severe bronchoconstriction during high dose treatment with long acting b 2 agonists. Thorax 2001; 56: 529-535.

18. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S77-S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. Effects of genetic polymorphism on ex vivo and in vivo function of b 2 -adrenoceptors in asthmatic patients. Chest 1999;115:324-328.

20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b 2 -adrenoceptor promoter polymorphism: extended halotypes and functional effects in peripheral blood mononuclear cells. Thorax 2002; 57: 61-66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Impact of genetic polymorphisms of the b 2 -adrenergic receptor on albuterol bronchodilator pharmacodynamics. Clin Pharm Ther 1999; 65:519-525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b 2 -adrenergic receptor polymorphisms affect airway responsiveness to salbutamol in asthmatics. J Asthma 1999; 36:583-590.

23. Taylor D.R., Sears M.R., Cockroft D.W. The beta-agonist controversy. Med Clin North Am 1996; 80: 719-748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326:501-506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990; 336:1391-1396.

26. Handley D. The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S69-S76.

27. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S77-S84.

28. Liggett S.B. Polymorphisms of the b 2 -adrenergic receptor in asthma. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.

29. Voy R.O. The US Olympic Commitee experience with exercise-induced bronchospasm. Med Sci Exerc 1986; 18:328-330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud’hon M. Les agonistes beta-adrenergiques. Mecanismes d’action: lipomobilisation et anabolisme. Reprod Nutr Develop 1988; 28:61-84

31. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, a b 2 -adrenoceptor agonist, increases skeletal muscle strength in young men. Clin Sci 1992; 83: 615-621.

32. Price AH, Clissold SP. Salbutamol in the 1980s. A reappraisal of its clinical efficacy. Drugs 1989; 38: 77-122.

33. Goubault C, Perault M-C, Leleu et al. Effects of inhaled salbutamol in exercising non-asthmatic athletes Thorax 2001; 56: 675-679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Formoterol given by Turbuhaler® had a rapid onset of action as salbutamol given by pMDI. Program and abstracts of the 1999 International Conference of the American Thoracic Society; April 23-28, 1999; San Diego, California. Abstract A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. The effects of regular inhaled formoterol, budesonide, and placebo on mucosal inflammation and clinical indices of mild asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:79-86.

36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334:219-224.