I principali fattori che influenzano l’efficacia della terapia antimicrobica. Valutazione della qualità della chemioterapia antimicrobica. Gruppi di antibiotici in base al loro meccanismo d'azione

Ragioni dell'azione inefficace dei farmaci antimicrobici:

1. resistenza primaria o secondaria (acquisita) dei microrganismi a specifici farmaci antimicrobici;

2. scelta errata del regime terapeutico e/o del metodo di somministrazione dei farmaci antimicrobici;

3. scelta errata delle dosi di farmaci antimicrobici;

4. l'uso di farmaci che notoriamente non hanno alcun effetto su questo tipo di agenti infettivi;

5. terapia antimicrobica iniziata tardivamente;

6. mancato rispetto della frequenza di somministrazione dei farmaci antimicrobici;

7. interruzione prematura della terapia antimicrobica;

8. combinazione impropria di diversi gruppi di farmaci antimicrobici;

9. incompatibilità dei farmaci antimicrobici con farmaci usati contemporaneamente di altri gruppi farmacologici.

Teoricamente, il trattamento di qualsiasi malattia infettiva dovrebbe iniziare con l'identificazione della sensibilità della microflora patogena di un particolare paziente a uno specifico farmaco antimicrobico e solo successivamente iniziare la terapia farmacologica etiotropica. Pertanto, in tutti i casi di rilevamento di una malattia infettiva, è necessario prelevare materiale infetto (sangue, urina, espettorato, secrezione purulenta, ecc.) Per l'esame microbiologico per identificare l'agente eziologico dell'infezione e determinare lo spettro della sua sensibilità ai farmaci antimicrobici.

Tuttavia, in pratica, ciò non è sempre possibile per ragioni oggettive e soggettive: il lungo periodo di tempo per identificare l'agente infettivo e determinarne la sensibilità ai farmaci antimicrobici (3 - 5 giorni dal momento del prelievo del materiale e la sua coltura ) e il trattamento deve iniziare immediatamente. Inoltre, molto spesso, anche dopo l'esame microbiologico delle colture, non è possibile isolare il microrganismo patogeno che ha causato la malattia in un dato paziente.

In questi casi viene effettuata la farmacoterapia empirica del processo infettivo.

Regole per la determinazione empirica degli agenti patogeni delle malattie infettive:

1. raccolta della storia epidemiologica (viaggi di lavoro, focolai endemici, focolai di malattie);

2. determinazione del tipo di microrganismo patogeno in base al quadro clinico della malattia, concentrandosi sulla frequenza della malattia causata dall'uno o dall'altro agente patogeno:

Malattie infettive del tratto gastrointestinale - enterobatteri e batteri gram-negativi - shigella;

Pielonefrite e altre malattie infettive MVP - Escherichia coli e altri microrganismi gram-negativi;

Polmonite - pneumococchi, Haemophilus influenzae, Haemophilus influenzae streptococchi, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella, catarrhalis, micoplasma;

Meningite - meningococchi, Haemophilus influenzae, pneumococchi;

Erisipela, linfoadenite - streptococchi;

Ascessi dei tessuti molli, flemmoni, carbonchi, foruncoli, mastiti - stafilococchi;

1. identificazione dell'agente eziologico della malattia mediante esame microscopico di uno striscio colorato con il metodo Gram (microrganismi gram-positivi e gram-negativi).

Regole per la scelta di un farmaco antimicrobico dopo aver identificato l'agente patogeno o la sua determinazione empirica:

1. Il trattamento deve essere iniziato con un antibiotico a spettro ristretto a causa del minor rischio di effetti collaterali:

1. antibiotici attivi contro i microrganismi gram-negativi:

Amidinopenicilline (amidinocillina, bacamdinocillina, acidocillina);

Monobattami (azteronam);

Polimixine (polimixina M, polimixina B, polimixina E);

2. antibiotici attivi contro i microrganismi gram-positivi:

Penicilline naturali (benzilpenicilline, bicilline, fenossimetilpenicillina);

Isossazolopenicilline (oxacillina, cloxacillina, flucloxacillina);

Antibiotici glicopeptidici (vancomicina, teicoplanina);

Lincosamidi (clindamicina, lincomicina);

ristomicina;

Fusidina;

3. antibiotici attivi contro funghi patogeni:

Antibiotici polienici (amfotericina B, levorina, micoeptina, nistatina);

4. per il trattamento dell'infezione mista (combinata), devono essere utilizzati antibiotici ad ampio spettro: aminopenicilline, carbossipenicilline, ureidopenicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, carbapenemi, cloramfenicolo, macrolidi, rifampicine, tetracicline, fosfomicina;

5. per il trattamento di forme gravi e generalizzate di infezione, pazienti indeboliti e pazienti con ridotta immunità (neonati, anziani e persone senili, pazienti che ricevono immunosoppressori, ecc.), devono essere utilizzati antibiotici battericidi (l'effetto si verifica dopo 1 - 2 giorni , un ciclo di terapia - 7 giorni);

6. per il trattamento delle malattie infettive lievi e moderate vengono utilizzati antibiotici batteriostatici (effetto - dopo 2 - 4 giorni, ciclo di trattamento - 10 - 14 giorni);

7. per il trattamento di infezioni resistenti alla monoterapia o di pazienti con un patogeno non identificato si utilizza la terapia antibiotica combinata (una combinazione di 2 - 3 farmaci di gruppi diversi, meglio di due, poiché c'è meno rischio di sviluppare infezioni collaterali).

Gruppi di antibiotici in base al loro meccanismo d'azione:

1. Gruppo I - antibiotici battericidi che interrompono la sintesi delle cellule batteriche in fase di crescita (carbapenemi, monobattami, penicilline, cefalosporine, glicopeptidi, ristomicina, fosfomicina);

2. Gruppo II - antibiotici battericidi, interrompendo la funzione delle membrane citoplasmatiche dei microrganismi (aminoglicosidi, antibiotici polienici, polimixine, glicopeptidi);

3. Gruppo III - antibiotici batteriostatici che interrompono la sintesi dell'acido ribonucleico (cloramfenicolo, lincosamidi, macrolidi, rifampicine, tetracicline, fusidina).

Combinazioni di antibiotici:

1. antibiotici del gruppo I tra loro (penicilline + cefalosporine; aminopenicilline + monobattami; cefalosporine + fosfomicina, ecc.) ®somma del loro effetto battericida;

2. antibiotici dei gruppi I e II ® potenziamento del loro effetto battericida;

3. antibiotici del gruppo II tra loro (aminoglicosidi + glicopeptidi);

4. antibiotici del gruppo II con antibiotici dei gruppi I e III ® somma del loro effetto battericida e degli effetti collaterali;

5. antibiotici del gruppo III tra loro solo nei casi in cui agiscono su diverse subunità (elementi strutturali) dei ribosomi ® somma del loro effetto batteriostatico (quando agiscono sulle stesse subunità ribosomiali ® antagonismo competitivo e riduzione del loro effetto batteriostatico):

La subunità ribosomiale 30-S è influenzata dagli aminoglicosidi e dalle tetracicline;

Lincosamidi, macrolidi, cloramfenicolo e fusidina agiscono sulla subunità ribosomiale 50-S.

Caratteristiche della terapia antimicrobica:

1. la concentrazione terapeutica del farmaco nel plasma sanguigno e/o nei tessuti e nei fluidi corporei deve essere da 4 a 5 volte superiore alla concentrazione minima del farmaco antimicrobico che ha un effetto battericida o batteriostatico sui microrganismi;

2. quando si utilizzano farmaci escreti nelle urine in pazienti con malattie renali, è necessario regolare la dose dei farmaci ® che si accumulano nel corpo e hanno un effetto dannoso (tossico) su di esso;

3. nel trattamento delle malattie infettive delle vie urinarie, l'efficacia di alcuni farmaci antimicrobici dipende dal pH delle urine:

Penicilline, polimixine, rifampicina e tetracicline sono attive nell'urina acida (pH 5,0 - 6,5) ® parallelamente, dovrebbero essere prescritti agenti acidificanti delle urine: vitamina C, cloruro di calcio e una dieta a base di carne;

Aminoglicosidi, lincomicine e macrolidi - in caso di reazione alcalina delle urine (pH 7,5 - 8,5) ® in parallelo devono essere prescritti agenti alcalinizzanti delle urine - acque minerali alcaline e dieta a base vegetale;

1. quando si utilizzano farmaci antimicrobici (isossazolopenicilline, cefalosporine di terza generazione, lincosamidi, macrolidi, doxiciclina e minociclina, rifampicina e fusidina), escreti dal fegato, in pazienti con malattie epatiche, possono accumularsi nel corpo e avere un effetto tossico.

Domande di controllo:

1. Nominare i gruppi di farmaci antimicrobici sintetici.

2. Nominare i rappresentanti dei sulfamidici.

3. Quali sono le indicazioni per prescrivere i sulfamidici?

4. Quali effetti collaterali si osservano con l'uso dei sulfamidici?

5. Nominare i rappresentanti del gruppo dei chinoloni.

6. Quali farmaci appartengono al gruppo dei fluorochinoloni?

7. Quali sono le indicazioni all'uso dei fluorochinoloni?

8. Quali effetti indesiderati si verificano con l'uso dei fluorochinoloni?

9. Quali sono i principi per la prescrizione dei farmaci antimicrobici?

SVILUPPO METODOLOGICO

IN TEMA: “Antibiotici. Antibiotici b-lattamici (penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi, carbacefemi), glicopeptidi, polimixine, bacitracina, fosfonomicina.

Il primo angelo andò e versò la sua coppa sulla terra: e sulle persone che avevano il marchio della bestia e adoravano la sua immagine apparvero piaghe purulente crudeli e disgustose.

Apocalisse di San Giovanni Evangelista, 16:2

PRINCIPI GENERALI DI TERAPIA ANTIMICROBICA

I farmaci antimicrobici sono farmaci che possono agire sulle cellule microbiche, provocandone la morte. A seconda della natura delle proprietà tossiche di questi agenti, sono suddivisi in:

¨ Indiscriminatamente tossico (effetto dannoso sulle cellule di microrganismi e mammiferi):

· I disinfettanti sono mezzi utilizzati per distruggere i microrganismi presenti nell'ambiente; di norma sono altamente tossici per i tessuti umani e pertanto non vengono utilizzati per trattare il processo infettivo stesso.

· Gli antisettici sono agenti utilizzati per distruggere i microbi sia nell'ambiente che nel corpo dei mammiferi; sono meno tossici per i tessuti umani, ma hanno un effetto dannoso sulle cellule microbiche e animali.

· Gli antibiotici sono sostanze di origine biologica, sintetizzate da microrganismi, estratte da tessuti vegetali o animali e che sopprimono la crescita di batteri e altri microrganismi. Gli antibiotici possono essere suddivisi nei seguenti gruppi (vedi sotto)

· Gli antimicrobici sintetici sono composti sintetizzati artificialmente che inibiscono la crescita di batteri e altri microrganismi.

Principali proprietà antibatteriche chemioterapeutiche:

1. Tossicità selettiva

2. Effetto battericida o batteriostatico

3. Spettro d'azione

4. Possibilità di sviluppare resistenza dei microrganismi al farmaco

Tossicità selettiva gli agenti chemioterapici antimicrobici sono associati a 3 possibili meccanismi: 1) la capacità dell'agente antimicrobico di accumularsi nelle cellule microbiche in concentrazioni molte volte superiori rispetto alle cellule dei mammiferi; 2) l'effetto degli agenti antimicrobici su strutture presenti solo nella cellula microbica (parete cellulare, DNA girasi di tipo II, ecc.) e assenti nella cellula dei mammiferi; 3) l'effetto degli agenti antimicrobici sui processi biochimici che si verificano esclusivamente nelle cellule microbiche e sono assenti nelle cellule dei mammiferi (biosintesi dell'acido folico).

Tipi di azione degli agenti antimicrobici: 1) effetto batteriostatico - la capacità di un farmaco di inibire temporaneamente la crescita di microrganismi (questo effetto è tipico delle tetracicline, cloramfenicolo, eritromicina, lincosamidi, ecc.); 2) effetto battericida - la capacità di provocare la morte di microrganismi (questo tipo di azione è caratteristico degli antibiotici b-lattamici, aminoglicosidi, polimixine, macrolidi di seconda e terza generazione, fluorochinoloni, ecc.). In generale, la divisione dei farmaci in battericidi e batteriostatici è arbitraria, poiché quasi tutti gli agenti battericidi a piccole dosi sono batteriostatici e numerosi agenti batteriostatici a grandi dosi hanno un effetto battericida.

Spettro d'azione– è l’attività degli agenti antibatterici contro vari gruppi di microrganismi. Di norma, l'attività di un agente antibatterico è sempre caratterizzata in relazione ai seguenti gruppi di microrganismi:

1. cocchi gram-positivi (stafilococchi, streptococchi, pneumococchi, enterococchi);

2. cocchi gram-negativi (meningococchi e gonococchi);

3. bastoncini Gram-negativi

3.1 gruppo coliformi ( E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp.);

3.2.Haemophilis influenzae– agente eziologico di polmonite, otite e sinusite

3.3.Klebsiella spp.– agente eziologico della polmonite

3.4.Proteus spp.– agente eziologico delle infezioni addominali e urinarie

3.5.Pseudomonas spp.

3.6.Enterobacter spp., Serratia spp.– agente eziologico dell’infezione nosocomiale

4. Microrganismi anaerobici:

4.1.Clostridium spp.– agenti causali di cancrena gassosa, tetano, botulismo, colite pseudomembranosa.

4.2.Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.– agenti patogeni dell’infezione putrefattiva

5. Patogeni intracellulari atipici – Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Ureaplasma spp.

6. Altri agenti patogeni ( Legionella spp., Helicobacter spp., Riccetsia spp. e così via)

Quanti più gruppi di microrganismi sono sensibili a un determinato farmaco, tanto più ampio è il suo spettro d'azione. Tutti gli agenti antimicrobici possono essere suddivisi in farmaci ad ampio spettro attivi contro più di 2 gruppi di microrganismi (cloramfenicolo, carbapenemi, macrolidi, fluorochinoloni, ecc.) e farmaci a spettro ristretto attivi contro 1-2 gruppi di microrganismi (naturali penicilline, glicopeptidi, polimixine).

Possibilità di sviluppare resistenza– questo aspetto del problema sarà discusso più avanti.

Principi di utilizzo degli agenti antibatterici. Attualmente esistono 5 principi per l’utilizzo degli agenti antibatterici:

1. Il principio della “proiettile d’oro”. Questo principio è stato introdotto nella pratica della chemioterapia da P. Ehrlich. In accordo con questo principio, la prescrizione di un farmaco deve essere effettuata tenendo rigorosamente conto della tipologia e della sensibilità dell'agente patogeno. Per fare ciò, conducono uno studio microbiologico sui fluidi biologici (espettorato, essudato, ecc.) O utilizzano dati epidemiologici per una determinata regione.

2. La prescrizione di un agente antibatterico deve essere effettuata in una dose e con una frequenza tali da mantenere la concentrazione terapeutica media di questo antibiotico nei tessuti durante l'intero periodo di trattamento.

3. Il principio del “golden target”. Questo è anche il principio della chemioterapia introdotto da P. Ehrlich. Il farmaco selezionato deve essere massimamente tossico per il microrganismo e minimamente tossico per i tessuti e le cellule umane.

4. Se necessario, dovrebbe essere effettuato l'uso combinato di farmaci antibatterici al fine di migliorarne gli effetti positivi e ridurre gli effetti indesiderati.

5. La durata del trattamento con 1 farmaco non deve superare i 5-7 (massimo 10-14) giorni; se è necessario un ciclo di trattamento più lungo, il farmaco deve essere cambiato.

In relazione ai farmaci antibatterici, a volte vengono utilizzati due concetti: 1) farmaci di scelta (farmaci di prima scelta) - questi sono i farmaci più indicati per il trattamento di una determinata patologia; consentono di effettuare un ciclo di terapia con costi minimi e conseguenze indesiderabili; 2) farmaci di riserva (farmaci di seconda linea) - questi farmaci solitamente non vengono utilizzati per trattare questo tipo di patologia a causa dei loro effetti indesiderati e del costo elevato; l'uso dei farmaci di questo gruppo dovrebbe essere effettuato solo come ultima ratio (a misura di ultima istanza), poiché dopo un ciclo di trattamento con questi farmaci non esiste altra alternativa potrebbe non esistere più.

Modalità di applicazione e vie di somministrazione. Gli agenti chemioterapici antibatterici possono essere utilizzati:

· Orale – sotto forma di granuli, polvere per la preparazione di soluzioni e sospensioni, compresse (semplici, solubili da masticare), sospensioni, gel a rilascio controllato

· Per via rettale – sotto forma di soluzioni e sospensioni

Iniezione - sotto forma di polveri per la preparazione di soluzioni o sospensioni e soluzioni pronte che vengono somministrate per via intramuscolare, endovenosa, intratecale

· Inalazione – sotto forma di inalatori (inalatori di aerosol di gas)

· Localmente – sulla pelle e sulle mucose sotto forma di soluzioni, unguenti, creme, gel, gocce nasali, colliri, gocce auricolari, ecc.

Meccanismi d'azione degli agenti antibatterici. Esistono 4 meccanismi principali di azione antibatterica dei farmaci:

1. Inibizione della sintesi della parete cellulare:

▪ Violazione della sintesi del monomero pentapeptidico (fosfonomicina, cicloserina);

▪ Sintesi compromessa del peptidoglicano da monomeri (glicopeptidi vancomicina e bacitracina)

▪ Alterata sintesi dei legami crociati del peptidoglicano (inibizione della reazione della transpeptidasi - antibiotici b-lattamici)

2. Disfunzione della membrana cellulare:

▪ Aumento della permeabilità della membrana (polimixine, antibiotici polienici, aminoglicosidi)

▪ Alterata sintesi degli steroli che fanno parte della membrana cellulare (azoli)

3. Interruzione dei processi di sintesi proteica:

▪ Funzione compromessa della subunità ribosomiale 30S (aminoglicosidi, tetracicline)

▪ Funzione compromessa della subunità ribosomiale 50S (cloramfenicolo, macrolidi, lincosamidi)

4. Violazione dei processi di sintesi dell'acido nucleico:

▪ Danni alla struttura del DNA (fluorochinoloni)

▪ Alterata sintesi dell'RNA (ansamicine)

Gli antibiotici sono spesso divisi clinicamente in 2 grandi gruppi:

· I farmaci mortali dipendenti dalla concentrazione sono antibiotici che hanno effetto solo se il picco della loro concentrazione supera significativamente la soglia di sensibilità dei microrganismi e non è necessario mantenere una concentrazione costante di tali antibiotici nell'organismo. Questo gruppo comprende aminoglicosidi, fluorochinoloni e nitroimidazoli. L'intera dose giornaliera di questi antibiotici può essere somministrata una volta al giorno, creando elevate concentrazioni dell'antibiotico nel sangue (10-12 volte superiori ai valori MIC di questi antibiotici);

· I farmaci uccidenti tempo-dipendenti sono antibiotici che esercitano il loro effetto solo se durante l'intero periodo di trattamento viene mantenuta una concentrazione costante dell'antibiotico nell'organismo, che può superare solo leggermente la soglia di sensibilità del microrganismo a questo antibiotico (MIC) . Vengono somministrati tenendo conto dell'emivita, di norma non superiore a 4 t ½ per un dato agente. Questi antibiotici includono tutti i b-lattamici, glicopeptidi, lincosamine e macrolidi.

Resistenza secondaria agli agenti chemioterapici antibatterici. Per resistenza secondaria si intende la resistenza dei microrganismi che si sviluppa durante il trattamento con agenti chemioterapici (a differenza della resistenza primaria, che è la resistenza originaria, geneticamente determinata, di un microrganismo a un agente chemioterapico). Esistono 4 meccanismi di resistenza agli agenti chemioterapici antibatterici:

1. Sintesi di enzimi che distruggono o inattivano irreversibilmente un agente antibatterico (b-lattamasi che distruggono gli antibiotici b-lattamici; enzimi di acetilazione, enzimi di adenilazione degli aminoglicosidi, ecc.)

2. Un cambiamento nella permeabilità della membrana cellulare microbica al farmaco antibatterico, che interrompe il flusso dell'antibiotico nella cellula o intensifica i processi di rimozione dalla cellula microbica (questo tipo di resistenza si osserva quando si usano tetracicline e aminoglicosidi)

3. Cambiamento nella struttura del bersaglio dell'antibiotico o modifica dell'enzima interessato da questo antibiotico (questo tipo di resistenza si osserva quando si utilizzano aminoglicosidi, macrolidi)

4. Transizione della cellula verso una nuova via metabolica che non è influenzata da questo farmaco (questo si osserva più spesso quando si usano sulfamidici)

Origine della resistenza agli antibiotici. Lo sviluppo della resistenza agli antibiotici è causato da meccanismi genetici e non genetici:

1. Meccanismi non genetici:

▪ Transizione di un microrganismo in uno stato statico (una sorta di "anabiosi" di una cellula microbica in cui tutti i processi della sua attività vitale sono minimi)

▪ Perdita di strutture bersaglio specifiche da parte della cellula su cui ha agito l'antibiotico (ad esempio, perdita della parete cellulare e transizione alla forma L)

2. Meccanismi genetici:

▪ Cromosomico (mutazione spontanea di un microrganismo durante il trattamento con questo farmaco, questo processo si verifica relativamente raramente con una frequenza di 1: 1.000.000.000)

▪ Extracromosomici, che sono causati dalla presenza di plasmidi nei batteri (il cosiddetto fattore R, sono sezioni circolari di DNA che portano geni per la resistenza multipla agli antibiotici e vengono trasmessi da cellula a cellula durante la riproduzione sessuale), trasposoni ( si tratta di piccole sezioni duplicate multiple di DNA batterico che possono essere facilmente strappate dal DNA della cellula madre e integrate nel genoma di un'altra). Extracromosomico include anche la resistenza crociata, che si verifica nei batteri verso diversi gruppi chimicamente simili di agenti antibatterici quando ne viene trattato uno (ad esempio, resistenza crociata a tutti gli antibiotici b-lattamici durante il trattamento con ampicillina)

▪ Inibizione selettiva, che dovrebbe essere discussa più dettagliatamente.

Se consideriamo l'intero insieme di microrganismi che hanno causato la malattia in un particolare individuo, allora può essere diviso in 2 popolazioni: S - una popolazione di microrganismi altamente sensibile agli antibiotici, che costituisce il 95% di tutti i corpi microbici (di norma , quando viene raggiunta la concentrazione minima inibente dell'antibiotico, questi microrganismi muoiono (vedi immagine in alto); R è una popolazione relativamente resistente (rappresenta il 5% di tutti i corpi microbici); muore solo a concentrazioni significativamente superiori alla MIC 95. Se l'antibiotico viene utilizzato alle concentrazioni inibenti massime (MIC 100), si verifica un'inibizione non selettiva, ovvero la morte di entrambe le popolazioni S e R. Tuttavia, se l’antibiotico viene utilizzato in concentrazioni che non superano la MIC 95, solo le popolazioni di microrganismi altamente sensibili moriranno selettivamente. Naturalmente, poiché costituiscono il 95% di tutti gli organismi patogeni, la malattia verrà risolta in modo sicuro. Allo stesso tempo, nel corpo di una persona guarita dalla malattia, rimarrà il 5% delle forme resistenti, che successivamente si moltiplicheranno e in caso di episodio ripetuto della malattia, il quadro clinico sarà determinato da queste ceppi resistenti alle normali concentrazioni di antibiotico.

Ora diamo un'occhiata alla parte inferiore dell'immagine. Mostra il profilo di concentrazione nel corpo di 2 forme di dosaggio dello stesso antibiotico: regolare (rapido) ed esteso (ritardato). I periodi durante i quali la concentrazione dell'antibiotico è inferiore al valore MIC 95 sono evidenziati in grigio. Questi periodi sono chiamati pressione selettiva, perché È in questo momento che avviene l’inibizione selettiva, mentre cessa l’inibizione non selettiva. Come si può vedere dalla figura, per questa forma prolungata il periodo di pressione selettiva è quasi 2 volte più lungo di quello abituale. Quelli. l'inibizione selettiva, come causa di resistenza secondaria, ha un ruolo negli antibiotici ad azione prolungata (bicilline, azitromicina, ecc.)

Possibili effetti indesiderati che si verificano quando si utilizzano agenti antibatterici(secondo I.B. Mikhailov, 1998):

1. Deviazioni non fisiologiche dalla norma (idiosincrasia)

2. Reazioni allergiche come orticaria, edema di Quincke, shock anafilattico, sindrome di Lyell, Stevens-Jones (l'80% di tutte le reazioni allergiche agli agenti antibatterici si verifica quando si usano penicilline, il 12% quando si usano cefalosporine, il restante 8% si verifica in tutti gli altri gruppi di fondi antibatterici).

3. Reazioni tossiche dirette. Queste reazioni sono causate da un effetto tossico diretto sul tessuto bersaglio; di norma queste reazioni dipendono dalla dose e dal tempo e il tessuto bersaglio presenta già inizialmente alcuni cambiamenti.

▪ reazioni neurotossiche (polineurite, miastenia grave, sindrome convulsiva)

▪ reazioni gastroenterotossiche (stomatite, gastrite, erosione, ulcere, enteriti, colite)

▪ reazioni nefrotossiche (nefrite, urolitiasi)

▪ reazioni epatotossiche (epatite, epatosi, ittero)

▪ reazioni ematotossiche (anemia, leucopenia, trombocitopenia, coagulopatia, pancitopenia)

▪ reazioni osteotossiche (compromissione della formazione ossea)

4. Reazioni biologiche causate da una violazione della flora naturale del corpo (disbatteriosi, micosi, superinfezioni)

5. Reazioni complesse nella patogenesi delle quali giocano un ruolo fattori microbici, allergici e danni al tessuto bersaglio (colite pseudomembranosa, sindrome simile al colera)

Data aggiunta: 23-07-2015 | Visualizzazioni: 781 | Violazione del copyright

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L'obiettivo della terapia antimicrobica è raggiungere una concentrazione efficace del farmaco corrispondente nel sito (alla porta) dell'infezione e allo stesso tempo escludere la possibilità di accumulo del farmaco in dosi tossiche. Quando si conduce un ciclo di terapia antimicrobica, il medico deve prendere diverse decisioni (Tabella 1),

Tabella 1. Decisioni da prendere quando si prescrive la terapia antimicrobica
La necessità della terapia antimicrobica
Fonte di infezione e microrganismo - oggetto d'influenza Coltivazione e sensibilità Terapia empirica
Valutazione clinica Stato di immunità Stato fisiologico
Determinazione delle caratteristiche del corpo del ricevente che hanno un impatto negativo sull’efficacia del farmaco
Scelta dell'agente antimicrobico Terapia semplice o combinata Farmacocinetica del farmaco
Determinazione del regime posologico del farmaco
Valutazione della reazione Efficienza Tossicità
Rianalisi dei metodi di terapia antimicrobica
Cessazione della terapia

tenendo conto delle varie caratteristiche dei microrganismi, delle sostanze medicinali e del corpo del paziente (Tabella 2).

Tabella 2. Criteri generali per la selezione degli agenti antimicrobici
Fattori associati alle proprietà dei microrganismi Il microrganismo interessato Caratteristiche di sensibilità Esigenze germicide o statiche Presenza di guscio di lipopolisaccaride (LPS) (batteri Gram-negativi) Aerobico o anaerobico
Fattori associati alle proprietà dell'organismo ricevente (ospite). Effetto della malattia sulla distribuzione dei farmaci Effetto della malattia sulla tossicità dei farmaci Gravità della malattia Posizione target dell'impatto Disponibilità Impatto sull'ambiente Immunoattività
Fattori associati alle proprietà delle sostanze medicinali Meccanismo: Azioni Tossicità Resistenza Caratteristiche della distribuzione Distribuzione Metodo di rimozione Facilità d'uso Tossicità Disponibilità Prezzo

Fare attenzione quando si prescrive un ciclo di terapia antimicrobica
Un errore tipico è l’uso di agenti antimicrobici in assenza di infezione. L'uso inappropriato degli antimicrobici non è raccomandato per diversi motivi, tra cui il rischio di superinfezione, lo sviluppo di microrganismi resistenti, i costi, i disagi e l'aumento del rischio di accumulo del farmaco in dosi tossiche nel corpo del ricevente. Per rilevare la fonte dell'infezione, è necessario un esame approfondito del paziente. Sebbene le infezioni della cavità orale, delle vie respiratorie, delle vie urinarie e della pelle possano essere facilmente identificate, le infezioni che causano batteriemia e malattie gastrointestinali possono svilupparsi in modo meno evidente. Febbre, infiammazione, sintomi clinici o anomalie compatibili con disfunzione d'organo o cambiamenti strutturali rilevati mediante radiografia o altre tecniche di imaging possono fornire solo prove indirette di infezione. Per confermare la presenza di batteri possono essere utilizzati citologia, coltura microbica e test gram-negativi o gram-positivi, ma nella maggior parte dei casi sono necessarie ulteriori informazioni per diagnosticare accuratamente un'infezione.

La necessità di influenzare un organismo specifico
La scelta dei farmaci antimicrobici, anche per infezioni semplici, deve essere effettuata sulla base di dati sospetti o noti sul tipo di microrganismo infettante. Naturalmente, un farmaco ad ampio spettro può essere scelto empiricamente. Tuttavia, quando si sceglie un farmaco, è necessario concentrarsi sull'efficacia prevista del suo effetto sul sospetto microrganismo infettivo. La necessità di un’identificazione più accurata dei batteri aumenta nei casi di infezione cronica o ricorrente, e anche quando l’infezione è associata ad un alto rischio di morbilità o mortalità. Spesso la scelta della terapia antimicrobica è facile da effettuare empiricamente in base alla fonte dell’infezione, poiché è più probabile che alcuni batteri si trovino in determinati organi del corpo. Ad esempio, il tratto genito-urinario è spesso infetto da microrganismi aerobi gram-negativi e le malattie infettive degli organi addominali, di regola, sono inizialmente causate da aerobi gram-negativi e poi da microrganismi anaerobici. I pazienti con granulocitopenia o immunità compromessa hanno maggiori probabilità di contrarre l'infezione da organismi aerobi gram-negativi. I microrganismi patogeni riflettono spesso la normale flora batterica dei siti di infezione, ad es. Escheria coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae o Staphylococcus aureus. I pazienti particolarmente critici POSSONO essere esposti a microrganismi del tratto digestivo o ad organismi nosocomiali, che sono spesso resistenti e richiedono farmaci più costosi e potenzialmente tossici per essere efficaci.

La corretta raccolta dei tessuti analizzati per microrganismi gram-negativi o gram-positivi è spesso importante per la scelta della terapia antimicrobica. L'analisi di un tipo di batteri spesso indica la necessità di una terapia antibiotica. Allo stesso tempo, l'isolamento di diverse specie di batteri può significare la contaminazione del campione, la formazione di colonie di microflora o un'infezione polimicrobica. La distinzione tra batteri gram-positivi e gram-negativi gioca un ruolo importante. L’involucro lipopolisaccaridico (LPS) dei batteri Gram-negativi può proteggerli dalle difese dell’ospite, interferire con il passaggio dei farmaci attraverso il corpo ed essere una fonte di endotossine, che contribuiscono alla morbilità e alla mortalità associate alle infezioni causate da batteri Gram-negativi. organismi. Se il tipo di microrganismo patogeno non è chiaramente stabilito, la terapia empirica dovrebbe utilizzare agenti antimicrobici ad ampio spettro o agenti combinati con una bassa probabilità di resistenza e tossicità. È anche importante distinguere tra batteri aerobici e anaerobici, poiché gli anaerobi hanno una resistenza intrinseca a molti agenti antimicrobici. Inoltre, un ambiente acido può avere un impatto negativo sull'efficacia antimicrobica e sull'effetto delle difese dell'organismo, soprattutto nel caso dell'uso di farmaci batteriostatici.

Non dimenticare la coltura batterica e i dati sulla sensibilità agli antimicrobici per le infezioni complesse
La coltura batterica e i test di sensibilità agli antibiotici sono di particolare importanza quando il microrganismo infettante è resistente all’agente antimicrobico utilizzato, quando è necessario modificare il dosaggio del farmaco o quando è disponibile un farmaco meno costoso ma altrettanto efficace. La coltura batterica e la sensibilità agli antibiotici sono particolarmente importanti negli animali che sono stati recentemente sottoposti a trattamento antimicrobico. Anche quando la terapia antimicrobica viene iniziata immediatamente, la coltura batterica e i test di sensibilità possono essere fondamentali per il successo del trattamento. Ad esempio, nel 35% dei casi, dopo la coltura e i test di sensibilità, vengono apportate le opportune modifiche al ciclo predeterminato di terapia antimicrobica per gli animali critici.

La coltura batterica e la sensibilità agli antibiotici non solo consentono l'identificazione degli organismi infettanti, ma forniscono anche dati specifici sull'efficacia dei farmaci. Vengono comunemente utilizzati due metodi di coltura batterica: diffusione su disco e diluizione in vitro. Ogni metodo di ricerca fornisce informazioni diverse. La diffusione su disco è un metodo semiquantitativo per determinare le caratteristiche del tessuto sensibile. La concentrazione del farmaco nell'agar attorno al disco è approssimativamente proporzionale alla concentrazione del farmaco nel siero del paziente quando il farmaco viene somministrato nella vite raccomandata (etichettata). Tuttavia, con questo metodo non è possibile determinare la sensibilità relativa dei batteri agli effetti dei farmaci. Tuttavia, il metodo di diluizione in vitro fornisce dati quantitativi sul volume di farmaco necessario per inibire la crescita batterica.

L'analisi della capacità dei batteri di moltiplicarsi e crescere su terreni contenenti concentrazioni decrescenti del farmaco consente di determinare la concentrazione minima inibente dell'antibiotico (MIC), il ruolo inibitorio dei batteri in vitro (Tabella 3). L'entità di questa dose determina la scelta di un farmaco che può raggiungere concentrazioni simili in vivo ed è la base per confrontare la sensibilità relativa dell'organismo ad altri farmaci. Si ritiene che per garantire l'efficacia la concentrazione del farmaco nella sede dell'infezione debba essere almeno pari al valore della concentrazione minima inibente dell'antibiotico. D’altra parte, le concentrazioni plasmatiche del farmaco generalmente devono essere più elevate per garantire concentrazioni tissutali adeguate. Tuttavia, un aumento ingiustificato delle dosi di farmaci antimicrobici al fine di raggiungere una dose minima di un antibiotico che inibisce la crescita di un certo tipo di batteri in vitro può portare all’accumulo del farmaco in dosi tossiche nell’organismo del ricevente.

La “MIC critica” per una particolare sostanza farmaceutica è la più alta concentrazione di farmaco ragionevolmente sicura che può essere raggiunta utilizzando una dose e una via di somministrazione clinicamente accettabili del farmaco (vedere Tabella 3). La MIC dipende dal tipo specifico di coltura batterica e dal tipo specifico di sostanza farmacologica. Allo stesso tempo, la MIC critica è specifica per un particolare ricevente e per una particolare sostanza farmaceutica. Pertanto, la MIC critica sarà la stessa per qualsiasi organismo (vedere Tabella 3). Il valore di concentrazione critica per un particolare organismo può variare a seconda della specie animale (a causa delle differenze nella sensibilità o nei modelli di distribuzione del farmaco) e del particolare laboratorio. Il laboratorio che fornisce i dati sui metodi di coltura e sulla sensibilità agli antibiotici deve essere contattato per ottenere i valori critici utilizzati nei loro studi.

Tabella 3. Concentrazioni inibitorie minime di alcuni antibiotici che inibiscono la crescita dei batteri comuni1 (MIC^ [μg/ml])
Una droga	Critico Senso	Staphylococcus aureus	E.co//	Klebsiella sp.	Proteus sp.	Serratia sp.	Pseudomonas aureola
Amikacina	>32	2->64	1-2	1-2	2-4	4-16	2-64
Amoxicillina (separatamente) con acido clavulanico	>32 >16	4-64 0,25-> 16	> 8-2048 8-16	> 16-1024 8-32	>0,5->128 1 -8	>32-512 >16-256	2048 32-512
Ampicillina	>32	0,125-64	8-512	> 512	>2	> 512	—
Cefazolina	>32	4-32	2-> 128	4-32	8-16	512	—
Cefotaxima	>32	2-64	0,06-16	0,125	0,03-<0,125	4-32	>32-64
Cefoxitina	>32	>16	4	8	4	64	—
Ceftiofur	>32	—	—	—	—	—	—
Cefalexina	>32	4-> 128	8-32	8-32	8-64	> 32 — 256	> 128->2048
Cefalotina	>32	32	8	16	—	>256	—
Cloramfenicolo	>32	8	128	512	64	512	—
Ciprofloxacina	>32	0,25-4	> 0,0075 — 0,25	0,03 — 0,25	0,03 — 0,25	0,125-8	0,012-1
Clindamicina	>32	25->128	—	—	—		—
Doxiciclina	>32	8	64	32	32	32	32
Enrofloxacina	>32	—	—	—	—	—	—
Gentamicina	>32	—	0,5-16	0,05-> 16	0,5-4	8-32	1 ->32
Imipenem/cilastina	>32	0,06 ->16	0,125-0,5	0,25-0,5	1 -4	2	2-8
Kanamicina	>32	2	16	32	8	128	—
Penicillina G	>32	0,5 — 32	—	—	—	—	—
Piperacillina	>32	4-1024	1 ->1024	16-128	2-> 1024	8-256	16-512
Ticarcillina (separatamente) con acido clavulanico	>32	-2	512 32	512 32	8 0,5	512 28	100-512 512
Tobramicina	>32	0,25	0,5	1	0,5	32	4-6
Trimetoprim- sulfamidico	>32	—	—	—	—	—	—
Vancomicina	>32	1-2	—	—	—	—	—
1 Le informazioni sui valori MIC sono tratte da pubblicazioni umane. MIC^ è la dose minima di un antibiotico che inibisce in vitro crescita del 90% dei microrganismi studiati. Diverse pubblicazioni danno valori MIC diversi. Questi dati possono essere confrontati con i dati provenienti da microrganismi coltivati ​​da pazienti per valutare la sensibilità relativa di questi organismi rispetto ai batteri descritti in letteratura (Lorian, 1996). 2Klebsiella sp. o Serratia sp. 3 è fornito solo come valore MIC. 4 La dose di antibiotico necessaria per raggiungere concentrazioni plasmatiche da 4 a 10 volte la MIC di un dato microrganismo può essere calcolata dal volume di distribuzione del farmaco (Vd) utilizzando la formula: dose (mg/kg) = 4 MIC Vd. Ad esempio, per la gentamicina la MIC è 2 μg/ml e l'indice terapeutico è 4, quindi la dose sarebbe 4 (2 mg/L) 0,25 L/kg o 2 mg/kg.

Sulla base dei dati di diluizione in vitro, i batteri sono classificati come sensibili (S) a un particolare farmaco se la MIC è significativamente inferiore al valore critico di questo indicatore. La crescita di microrganismi patogeni con un valore di sensibilità medio (MS) o intermedio (IS) viene inibita quando la concentrazione del farmaco si avvicina al valore MIC critico. Tali batteri possono causare reazioni negative nel corpo del paziente o non avere alcun effetto su di esso. La MIC per i batteri resistenti (R) supera la dose minima critica. È improbabile che venga raggiunta la concentrazione effettiva nel corpo del paziente di un tale farmaco che colpisce un microrganismo specifico. In tali casi, il pericolo di accumulo del farmaco in dosi tossiche può anche superare il potenziale beneficio della terapia. La dose minima critica degli antibiotici di nuova generazione che inibiscono la crescita dei batteri è in alcuni casi più difficile da determinare a causa del passaggio all’etichettatura professionale flessibile degli intervalli di dosaggio.I medicinali devono essere selezionati in modo tale che quando vengono utilizzati in conformità con lo schema, prevenendo l'accumulo della sostanza in dosi tossiche, è stato possibile raggiungere una concentrazione massima del farmaco nel plasma che superava significativamente la MIC. Molti batteri saranno sensibili agli effetti di un particolare farmaco a concentrazioni ben al di sotto della dose minima critica. La differenza tra il valore critico e il valore MIC intrinseco può essere utilizzata per confrontare l’efficacia relativa di diversi antimicrobici. Ad esempio, per l'amikacina il valore critico è 32 µg/ml Escherichia coli con un valore MIC di 2 μg/ml ha una sensibilità all'amikacina relativamente maggiore rispetto a Escherichia coli con un valore MIC di 16 μg/ml. Entrambe le specie dovrebbero essere considerate sensibili (anche se la seconda specie può essere considerata di sensibilità intermedia), ma la crescita dei batteri della prima specie sembra essere inibita in misura maggiore. Se la stessa vista Escherichia coli con un valore MIC di 2 μg/ml rispetto ad amoxicillina avente un valore MIC di 16 μg/ml (con un valore critico di 32 μg/ml), quindi, apparentemente, la crescita di questo microrganismo sarà più facilmente prevenuta dall'uso di amikacina piuttosto che di amoxicillina, poiché il valore La MIC dell’amikacina è più lontano dal suo valore MIC critico rispetto alla MIC dell’amoxicillina. Sebbene le differenze tra i valori MIC per una particolare specie batterica e un particolare farmaco (16 o 32) possano apparire piuttosto ampie (in particolare nel contesto del limite di concentrazione plasmatica del farmaco), tale differenza corrisponde a una sola soluzione in un provetta. Questo è un esempio del pericolo di sovrastimare i dati di sensibilità. Se il valore MIC di un particolare organismo è sufficientemente vicino al valore critico, allora, a causa di possibili differenze di interpretazione, a questo microrganismo può essere assegnato un livello di sensibilità “S” o “MS” in un laboratorio e “R” in un altro. Tali possibili discrepanze nella valutazione sono una delle ragioni per cui si dovrebbe evitare l’uso di farmaci per i quali un particolare organismo ha una sensibilità per la SM (o se il valore MIC è vicino al critico), a meno che la concentrazione del farmaco nel sito di infezione possa essere molto superiore a quella il valore MIC determinato nel test in vitro. Un esempio illustrativo potrebbe essere l'uso di farmaci escreti per via renale per trattare un'infezione delle vie urinarie o l'uso di farmaci biliari per trattare un'infezione delle vie biliari. L’accumulo di alcuni farmaci da parte dei leucociti (fluorochinoloni, macrolidi) può anche comportare concentrazioni di farmaco nei tessuti che superano significativamente la MIC (o valore MIC critico), nonostante le concentrazioni plasmatiche più basse.

La MIC dei batteri può cambiare nel corso di infezioni successive causate da batteri della stessa specie, e può anche cambiare nel corso della malattia infettiva. Un aumento della MIC può semplicemente riflettere un approccio diverso alla valutazione del test (in particolare se le differenze vengono rilevate solo mediante diluizione in vitro), ma può anche essere dovuto allo sviluppo di resistenza a un particolare farmaco. In questi casi, il corso della terapia antimicrobica può essere modificato utilizzando un farmaco aggiuntivo o passando a un nuovo farmaco più efficace. Nelle infezioni polimicrobiche, è probabile che il valore MIC di un particolare farmaco sia diverso per ciascun batterio infettante. Si ritiene che sia più facile prevenire la crescita di batteri con un valore MIC basso per una particolare sostanza farmaceutica piuttosto che la crescita di un microrganismo con un valore MIC più elevato per la stessa sostanza farmaceutica.

La necessità di localizzare la fonte dell’infezione
L’emivita di molti agenti antimicrobici è molto più breve dell’intervallo tra le loro somministrazioni (ad esempio, un’emivita di 2 ore per gli aminoglicosidi somministrati a intervalli di 12-24 ore). Di conseguenza, le concentrazioni del farmaco nel plasma o nel sito dell’infezione potrebbero essere ben al di sotto del valore MIC e potrebbero non essere rilevabili per un periodo di tempo tra una somministrazione e l’altra. Fortunatamente, questo livello più basso di concentrazione del farmaco potrebbe non ridurre l’efficacia della sua azione sui microrganismi. L'esposizione continua dei microrganismi a un particolare agente antibatterico dopo una breve esposizione (o l'assenza di una concentrazione notevole del farmaco) è chiamata azione post-antibiotica (PAA). L’azione postantibiotica è terapeuticamente importante per alcuni antibiotici utilizzati contro determinati organismi. Diverse sostanze medicinali hanno una durata diversa della PAD sui batteri. Per alcuni batteri, la durata della PAD dipende dal rapporto tra la concentrazione massima del farmaco nel plasma e la dose minima di antibiotico che inibisce la crescita batterica in vitro. Ad esempio, la PAD degli aminoglicosidi aumenta al massimo quando il rapporto di inibizione è elevato (il rapporto tra la concentrazione plasmatica del farmaco e la MIC sembra essere il modo migliore per determinare il rapporto) e anche a causa di un intervallo significativo tra le dosi del farmaco. D’altro canto, l’efficacia di molti farmaci antimicrobici beta-lattamici aumenta con la somministrazione cronica o con intervalli di dosaggio ridotti, determinando concentrazioni plasmatiche del farmaco superiori alla MIC per la maggior parte dell’intervallo di dosaggio. La PAD può modificare l’intervallo tra le dosi di alcuni antibiotici. Apparentemente l'intervallo tra le dosi del farmaco dovrebbe essere pari al tempo durante il quale la concentrazione plasmatica del farmaco supera il valore MIC, a cui va aggiunta la durata dell'azione post-antibiotica. La PAD potrebbe non essere osservata con l'uso di alcuni farmaci, con la presenza di alcuni tipi di batteri o, ad esempio, quando si trattano alcuni pazienti con un sistema immunitario indebolito.

La relazione tra concentrazione plasmatica del farmaco, MIC ed efficacia terapeutica (nonché effetto post-antibiotico) dipende dalle proprietà della sostanza farmacologica. Ciò può essere osservato nel confronto tra antimicrobici beta-lattamici e aminoglicosidi. L’efficacia degli aminoglicosidi è dose-dipendente (cioè aumenta quando il rapporto di inibizione è massimizzato) e l’efficacia degli antimicrobici beta-lattamici è dipendente dal tempo (cioè aumenta quando le concentrazioni plasmatiche del farmaco superano la MIC per la maggior parte dell’intervallo di dosaggio) . Pertanto, l’uso di una dose troppo bassa è particolarmente dannoso quando si usano gli aminoglicosidi. Allo stesso tempo, quando si utilizzano farmaci antimicrobici beta-lattamici, si dovrebbe evitare di aumentare l'intervallo tra le dosi del farmaco. Il rapporto ottimale tra la concentrazione plasmatica del farmaco, MIC, e il parametro che predice più accuratamente l’efficacia dell’azione antimicrobica (ad esempio, picco di concentrazione plasmatica del farmaco; valori all’interno della curva concentrazione-tempo del farmaco; durata del tempo, durante il quale il concentrazione di un farmaco nel plasma supera il valore MIC) non è stato determinato in modo definitivo per tutti gli antibiotici. L'efficacia dei chinoloni fluorurati (fluorochinoloni) sembra essere dose-dipendente, sebbene possa anche dipendere dal tempo (vedi prossimo articolo).

La relazione tra MIC e concentrazione plasmatica del farmaco può anche servire come criterio per comprendere la differenza tra farmaci batteriostatici e battericidi. I microrganismi la cui crescita è inibita solo dai farmaci batteriostatici devono essere distrutti dal sistema immunitario dell'organismo. Al contrario, i microrganismi esposti ai farmaci battericidi vengono distrutti da questi farmaci. Per eliminare i focolai di infezione nel corpo dei pazienti con immunodeficienza, e in particolare con granulocitopenia, sono necessari farmaci battericidi. L'efficacia della terapia per le malattie infettive nei pazienti immunocompromessi dipende anche dall'attività battericida dell'antibiotico. Questo vale per la setticemia, la meningite, l'endocardite valvolare e l'osteomielite. La MIC è molto vicina alla concentrazione necessaria per uccidere il microrganismo. Tuttavia, le differenze tra farmaci battericidi e batteriostatici dipendono dalla concentrazione che colpisce i batteri. Un farmaco battericida può facilmente perdere la sua efficacia contro i microrganismi se nel sito dell’infezione non viene fornita una concentrazione sufficiente ad uccidere i batteri. Tuttavia, se i farmaci sono concentrati nei tessuti (p. es., tratto urinario e prostata), in alcuni casi anche un farmaco statico può diventare battericida.

È necessario tenere conto dei fattori che riducono la concentrazione della sostanza attiva del farmaco nel sito di infezione. Nella maggior parte dei casi, la concentrazione plasmatica target di un farmaco è pari alla MIC del farmaco moltiplicata per un "fattore terapeutico" compreso tra 4 e 10. Il fattore più elevato deve essere utilizzato quando si trattano pazienti immunocompromessi, in particolare microrganismi virulenti, o infezioni gravi. associato alle caratteristiche del corpo del paziente, riducendo la permeabilità dell'infezione o l'efficacia del suo impatto alle porte dell'infezione. Valori di coefficiente più elevati dovrebbero essere utilizzati anche quando si prendono di mira infezioni nei tessuti in cui la penetrazione è solitamente difficile (vale a dire, il rapporto tra la concentrazione del farmaco nei tessuti e la sua concentrazione nel plasma non supera 0,75). Nella maggior parte dei casi, moltiplicando il valore MIC per il fattore terapeutico, la concentrazione plasmatica del farmaco dovrebbe essere inferiore al valore MIC critico per un dato batterio per evitare l’accumulo del farmaco in dosi tossiche

Pertanto, quanto più il valore MIC per un particolare batterio è vicino al valore MIC critico per la sostanza farmaceutica, tanto minore è la probabilità che si verifichi un errore. Quando il valore della MIC si avvicina al valore critico, per mantenere il valore del coefficiente terapeutico è necessario aumentare la dose consigliata del farmaco. Fortunatamente, la maggior parte degli antibiotici sono abbastanza sicuri e, nel trattamento di infezioni causate da microrganismi con un valore MIC elevato, la dose può essere aumentata al di sopra del valore critico (cioè oltre la dose indicata sull'etichetta).

Nonostante il raggiungimento della concentrazione prevista del farmaco nel plasma, il corso del trattamento potrebbe non dare il risultato desiderato se le condizioni del corpo del paziente riducono la concentrazione del farmaco attivo alle porte dell’infezione. Un cambiamento nelle condizioni del paziente può influenzare la distribuzione del farmaco nell'organismo, determinando concentrazioni plasmatiche del farmaco inferiori a quelle previste. Il grado di distribuzione della sostanza farmacologica dipende dallo stato delle cavità riempite di liquido, che cambia in base all'età, al tipo di animale e allo stato del bilancio idrico. La somministrazione del farmaco agli organi bersaglio può variare notevolmente a seconda delle reazioni del sistema cardiovascolare, soprattutto a causa di shock o edema.

Quando si trattano pazienti critici, è necessario tenere conto dei fattori che influenzano l'eliminazione degli antibiotici. I cambiamenti nella filtrazione glomerulare portano a cambiamenti paralleli nel processo di escrezione dei farmaci attraverso i reni. In caso di disfunzione renale, è necessario utilizzare determinate concentrazioni di creatinina sierica per ridurre il dosaggio o aumentare gli intervalli tra le somministrazioni di farmaci potenzialmente tossici. Allo stesso modo, quando si verificano gravi alterazioni della funzionalità epatica, può essere indicata la scelta di antibiotici la cui attivazione o clearance sia indipendente dalla funzionalità epatica.

L’efficacia dei farmaci alle porte dell’infezione può essere influenzata anche da altri fattori, a seconda delle condizioni del paziente. La deposizione di tessuto fibroso nel sito infetto riduce la possibilità di penetrazione del farmaco. Il microambiente può ridurre significativamente l’attività di un agente antimicrobico (Tabella 4). Ad esempio, l'essudato purulento, le cui proprietà tipiche sono acidità, iperosmoticità e carenza di ossigeno, riduce l'efficacia di molti antibiotici. L'ambiente ipossico può anche indebolire le difese fagocitiche dell'organismo. L'emoglobina e i prodotti infiammatori possono entrare in una reazione legante con gli antibiotici. Alcuni agenti antibatterici inibiscono la funzione dei neutrofili. L’efficacia degli antibiotici può essere ridotta anche a causa delle caratteristiche dell’organismo del paziente che modificano il meccanismo d’azione del farmaco. Ad esempio, gli antibiotici beta-lattamici diventano meno efficaci in un ambiente ipertonico (un ambiente con maggiore pressione osmotica). Possono trovarsi nel tessuto interstiziale midollare o nei prodotti del processo infiammatorio.

Tabella 4. Impatto del microambiente sull'efficacia degli antibiotici
Fattore	Azione
pH acido	Le penicilline sono inattivate a pH< 6,0 Aminoglicosidi ed enrofloxacina più efficace a pH alcalino
Ipertensione, iperosmolarità	Efficienza ridotta antibiotici beta-lattamici
Pus	pH acido Ipertensivo Iperosmolare Legame proteico di alcuni farmaci Legame ai sedimenti (aminoglicosidi)
Bassa tensione di ossigeno	Inattivazione degli aminoglicosidi Rallenta la crescita dei microrganismi => diminuzione dell’efficacia dei farmaci battericidi Diminuzione dell'attività fagocitaria dei leucociti
Inoculo significativo	Maggiore concentrazione di enzimi che inattivano gli antibiotici Richiede una maggiore concentrazione di molecole di farmaco
Azione dei leucociti	Diminuzione della chemiotassi, della fagocitosi e del metabolismo

Non tutti i fattori che dipendono dalle condizioni corporee del paziente hanno un impatto negativo sull'efficacia degli antibiotici. Ad esempio, nel sito dell’infiammazione, i leucociti possono concentrare alcuni antibiotici (compresi macrolidi, lincosamidi e fluorochinoloni) più di 20 volte più attivamente del plasma e dei fluidi circostanti.

Pertanto, i farmaci che raggiungono solo concentrazioni batteriostiche nel plasma possono diventare battericidi all’interno delle cellule e in particolare contro alcuni patogeni intracellulari, a meno che il farmaco non venga sequestrato negli organelli subcellulari.

Quando si sceglie un antibiotico, prestare attenzione alle caratteristiche della sua distribuzione nel corpo.
La maggior parte dei farmaci antimicrobici sono ben distribuiti nei liquidi extracellulari. Eccezioni degne di nota sono il cervello, la ghiandola prostatica e gli occhi. I farmaci idrosolubili (con un volume di distribuzione tipicamente inferiore a 0,3 L/kg) sono solitamente distribuiti solo nel liquido extracellulare. Allo stesso tempo, i farmaci liposolubili (con un volume di distribuzione tipicamente pari o superiore a 0,6 L/kg) penetrano nelle membrane lipidiche e hanno quindi maggiori probabilità di essere distribuiti nei fluidi corporei. A questo proposito, il tratto genito-urinario maschile è caratterizzato da due caratteristiche diametralmente opposte. Se il farmaco viene escreto nella sua forma attiva nelle urine, ciò non causa alcun problema. Tuttavia, è più difficile penetrare nei reni e nella prostata. Gli antibiotici liposolubili dovrebbero essere utilizzati per colpire i tessuti infetti, nonché le infezioni associate a gravi reazioni tissutali o causate da microrganismi intracellulari.

La distribuzione degli aminoglicosidi e della maggior parte degli agenti antibatterici beta-lattamici è limitata al liquido extracellulare. Al contrario, le combinazioni di fluorochinoloni e trimetoprim-sulfonamide sono distribuite in tutti i tessuti del corpo, compresa la ghiandola prostatica e gli occhi. Uno degli ostacoli più difficili da superare nel processo di distribuzione dei farmaci è la barriera ematoencefalica, poiché impedisce la penetrazione degli antibiotici nel sistema nervoso centrale e inoltre attivamente o distrugge alcuni farmaci (alcune cefalosporine). L’imipenem, una combinazione di trimetoprimasulfonamide e fluorochinoloni, può formare concentrazioni battericide contro alcune infezioni del sistema nervoso centrale, mentre il cloramfenicolo può raggiungere concentrazioni batteriostatiche contro altre infezioni.

È inoltre necessario tenere conto delle peculiarità della penetrazione del farmaco nei batteri. I microrganismi Gram-negativi sono nascosti nelle pareti cellulari sotto diversi strati di strutture diverse. Le proteine ​​nascoste nella membrana esterna, note come porine o proteine ​​della membrana esterna, formano canali attraverso i quali possono passare piccole molecole (compresi i farmaci). Nella maggior parte dei casi, i farmaci liposolubili possono diffondersi passivamente attraverso le pareti cellulari a vari livelli, e i farmaci idrosolubili (p. es., antibiotici beta-lattamici e aminoglicosidi) entrano in questi microrganismi principalmente attraverso le porine. Diverse dimensioni dei porini influenzano la resistenza dei microrganismi agli antibiotici. Per esempio, Pseudomonas spp. hanno porini molto piccoli, il che li rende inaccessibili alla penetrazione di molti tipi di farmaci.

Infine, può avere una certa importanza il grado di legame del farmaco alle proteine. I farmaci legati alle proteine ​​non si distribuiscono nei tessuti e alle porte dell'infezione possono nuovamente entrare in una reazione di legame con le proteine ​​nel sito dell'infiammazione.

Prevenire lo sviluppo di resistenza agli antibiotici
A causa della resistenza dei batteri ai farmaci antimicrobici, la terapia spesso non dà risultati positivi. La capacità dei batteri di sviluppare resistenza agli agenti antimicrobici dipende dalla specie e dal ceppo. La resistenza può essere congenita o acquisita. Gli aminoglicosidi sono inefficaci contro gli organismi anaerobici perché il farmaco deve essere trasportato attivamente nella cellula (questo processo dipende dall'ossigeno). La resistenza acquisita si sviluppa spesso nel corso della terapia. La causa può essere una mutazione casuale o il trasferimento di materiale genetico tra microrganismi, solitamente attraverso plasmidi. La resistenza indotta dalla mutazione si sviluppa tipicamente lentamente ed è spesso accompagnata da altri cambiamenti che rendono il corpo meno vitale, il che significa che è più probabile che venga distrutto da altri farmaci. D'altra parte, la resistenza sviluppata attraverso i plasmidi è di grande importanza clinica. La resistenza indotta da plasmidi nei batteri Gram-negativi è comune e può svilupparsi rapidamente ed essere trasmessa da specie a specie. Un singolo trasferimento di materiale genetico da parte dei plasmidi può causare resistenza a diversi antibiotici (fino a 7 antibiotici).

Il meccanismo della resistenza batterica ha natura diversa e può includere:

1. cambiamenti nella struttura della parete cellulare, nelle proteine ​​(proteine ​​leganti la penicillina) o negli enzimi;
2. formazione di enzimi che distruggono gli antibiotici (le beta-lattamasi distruggono la penicillina)
3. cambiamenti nelle proteine ​​di trasporto intracellulare (tetracicline), nelle vie metaboliche (sulfamidici) o nei siti di legame degli antibiotici (per gli aminoglicosidi, sui ribosomi).

I batteri spesso rispondono ad un agente antimicrobico attraverso uno o più di questi meccanismi. È stato accertato che l’efficacia degli antibiotici, tradizionalmente considerati molto efficaci nel trattamento delle infezioni causate da microrganismi, è diminuita. Ciò evidenzia l’importanza della resistenza antimicrobica. La resistenza sviluppata attraverso i plasmidi gioca un ruolo particolarmente importante poiché si forma rapidamente e può essere trasmessa ad altri tipi di microrganismi.

È nel migliore interesse del paziente, del medico e della società seguire pratiche appropriate per ridurre la resistenza agli antibiotici. Anche se la resistenza indotta dal plasmide a un particolare antibiotico (p. es., enrofloxacina) è stata osservata raramente, può svilupparsi nell'arco di diversi decenni. È necessario scoprire se gli antibiotici sono stati recentemente utilizzati per curare il paziente. Lo sviluppo di malattie infettive, nonostante l'uso o l'attuale terapia antimicrobica, consente di concludere che il microrganismo infettante è resistente all'uso degli antibiotici. Una precedente terapia antimicrobica può modificare le caratteristiche di resistenza di un gruppo di microrganismi a più farmaci, anche se non sono stati utilizzati prima. A quanto pare, il modo più efficace per ridurre il rischio di sviluppo di resistenza è selezionare un farmaco sulla base delle informazioni sulla coltura batterica e sulla sensibilità agli antibiotici. Tuttavia, nel corso della terapia antimicrobica, può svilupparsi una resistenza secondaria. La successiva coltura batterica e i test di sensibilità agli antibiotici possono spesso rilevare la resistenza dei microrganismi se il paziente è sottoposto a un lungo ciclo di trattamento antibiotico. Per le infezioni complesse, il medico dovrebbe avvalersi dei metodi sviluppati dalle aziende farmaceutiche per ridurre la resistenza.

Ad esempio, la resistenza dei microrganismi agli antibiotici è stata ridotta da:

1. sintesi di molecole più piccole in grado di penetrare piccole porine (ad esempio penicilline a spettro esteso, ticarcillina e piperacillina);
2. “proteggere” l’antibiotico dalle beta-lattamasi (ad esempio aggiungendo acido clavulanico);
3. cambiare un composto chimico per rallentare il processo di distruzione da parte degli enzimi batterici (ad esempio, l'amikacina, che ha una struttura più grande della gentamicina);
4. creando composti liposolubili che sono più capaci di formare concentrazioni efficaci in vari tessuti (ad esempio, la doxiciclina rispetto ad altre tetracicline).

Sembra che garantire concentrazioni adeguate di farmaci alle porte dell’infezione sia molto importante per ridurre la possibilità di resistenza agli antibiotici. Nelle fasi critiche della malattia o nelle malattie croniche, la resistenza dei microrganismi agli antibiotici può essere ridotta al minimo se vengono esposti a concentrazioni massime di farmaci per un periodo di tempo sufficientemente lungo. Pertanto, la somministrazione endovenosa di un antibiotico dovrebbe essere utilizzata in situazioni che mettono a rischio la vita del paziente, nonché come misura preventiva o per colpire tessuti difficili da penetrare per i farmaci. Le dosi dovrebbero essere aumentate quando possibile in accordo con il valore MIC e sulla base dei dati provenienti dalla registrazione sistematica, dalla registrazione e dalla valutazione degli effetti collaterali dei farmaci. È inoltre necessario mantenere un intervallo appropriato tra le dosi del farmaco. Quando si sviluppa un regime di dosaggio del farmaco, è necessario tenere conto dei fattori che influenzano le condizioni del paziente. È necessario selezionare farmaci che siano più resistenti all’inattivazione da parte dei microrganismi (ad esempio, amikacina piuttosto che gentamicina). Inoltre, il trattamento combinato con antibiotici (p. es., una combinazione di antibiotici protetti dalle beta-lattamasi; una combinazione di beta-lattamici con aminoglicosidi) può svolgere un ruolo nel ridurre la resistenza microbica agli antibiotici.

Non fare danni!
Poiché le cellule ospiti sono eucariotiche e la maggior parte degli antibiotici agisce generalmente sulle cellule batteriche procariotiche, la tossicità degli antibiotici spesso non è correlata al meccanismo dell’azione antimicrobica. Nella maggior parte dei casi, gli antibiotici sono abbastanza sicuri e affidabili, ma sorgono notevoli problemi quando si utilizzano combinazioni trimetoprim-sulfamidici per trattare malattie legate al sistema immunitario. Quando i cuccioli di taglia grande vengono trattati con enrofloxacina, si osservano difetti del tessuto cartilagineo. Gli aminoglicosidi causano nefrotossicità (solitamente evitabile con la somministrazione una volta al giorno). Inoltre, i farmaci che agiscono sulle membrane cellulari (colistina, polimixina BV) sono molto irtossici e pertanto possono essere utilizzati solo per uso topico. Il rilascio di endotossina dopo l'uso di antibiotici può portare ad un aumento della tossicità. La secrezione di endotossina può influenzare la scelta del farmaco antibiotico per il trattamento dell'animale, infetto da un gran numero di microrganismi gram-negativi. Le endotossine avviano il rilascio di citochine e altri mediatori dello shock settico. L'esperienza a lungo termine con l'uso di farmaci per il trattamento della setticemia dimostra che quando si utilizzano aminoglicosidi il viene rilasciata la minima quantità di endotossina e, quando si utilizzano antibiotici beta-lattamici (ad eccezione dell'imipenem), l'endotossina viene rilasciata in quantità variabili. Quando vengono utilizzati i chinoloni, l'endotossina viene rilasciata in quantità variabili.

Modificare lo schema posologico, la dose e la via di somministrazione del farmaco solo se indicato.
È ovvio che per il successo del trattamento della malattia è necessario garantire un'adeguata concentrazione del farmaco nel sito dell'infezione. Le raccomandazioni relative al dosaggio stampate sulla confezione del farmaco si basano sull'esperienza nello studio delle condizioni di rappresentanti sani di una particolare specie animale. La mancata osservanza delle raccomandazioni sul dosaggio basate sull’evidenza per un particolare farmaco approvato per l’uso in una specie animale quando utilizzato in un’altra specie potrebbe non produrre i risultati desiderati o potrebbe portare allo sviluppo di resistenza e livelli tossici del farmaco nell’organismo. Prima di utilizzare sostanze medicinali destinate al trattamento dell'uomo per curare animali infetti, le loro proprietà devono essere attentamente studiate.

Il trattamento con antibiotici dovrebbe essere tempestivo. La dose di antibiotico somministrata alla prima comparsa dell'infezione clinica avrà un effetto terapeutico molto maggiore. È necessario seguire le raccomandazioni posologiche indicate sulla confezione del medicinale, tuttavia esistono delle eccezioni a questa regola. Le raccomandazioni sull’imballaggio dei prodotti potrebbero non tenere conto dei nuovi dati riguardanti l’efficacia degli antibiotici. Le variazioni di dosaggio rispetto a quelle indicate sulla confezione dovrebbero basarsi sulle ultime evidenze presenti nella letteratura scientifica e dettate anche dalla logica. Per determinare la dose di un farmaco o l'intervallo tra le dosi delle dosi di mantenimento per un particolare paziente, è possibile utilizzare un metodo di registrazione, registrazione e valutazione sistematica degli effetti collaterali dei farmaci, che consente la determinazione ottimale di una nuova dose per i pazienti che sono malato grave. Purtroppo solo poche sostanze medicamentose possono determinare le proprietà in modo rapido, preciso ed economico. Se sono disponibili dati sufficienti sulle proprietà dell'antibiotico, la dose può essere calcolata in base al valore MIC (la dose richiesta è pari alla dose minima dell'antibiotico che inibisce la crescita batterica, moltiplicata per il coefficiente terapeutico da 4 a 10, e poi dal volume di distribuzione). Se non si conosce il volume di distribuzione di un farmaco nell’organismo, la dose dell’antibiotico può essere aumentata rispetto a quella indicata sulla confezione, a seconda di quanto la MIC si discosta dal valore della MIC critica, nonché di quanto è probabile che Il farmaco deve penetrare fino al punto di ingresso dell’infezione. Il raddoppio della dose è indicato per i farmaci la cui efficacia è determinata principalmente dal rapporto tra la MIC e la concentrazione plasmatica del farmaco (p. es., fluorochinoloni, aminoglicosidi, metronidazolo). Un intervallo di dosaggio più breve è indicato per gli antibiotici che sono efficaci quando le concentrazioni plasmatiche del farmaco superano la MIC per la maggior parte dell'intervallo di dosaggio (p. es., beta-lattamici e antibiotici “batteriostatici”). La somministrazione parenterale e soprattutto endovenosa è indicata per combattere le infezioni che minacciano la vita del paziente. Possono essere utilizzati anche quando è necessario massimizzare le concentrazioni del farmaco nei tessuti.

Evitare combinazioni non necessarie di antibiotici
Le indicazioni per la terapia di combinazione sono:

1. ottenere un ampio spettro di azione antimicrobica per la terapia empirica;
2. impatto sull'infezione polimicrobica, compresi i microrganismi che non sono sensibili agli stessi farmaci;
3. riducendo la probabilità di sviluppare resistenza agli antibiotici
4. ridurre il rischio di reazioni avverse riducendo la dose di antibiotici potenzialmente tossici.

Spesso l'uso razionale di una combinazione di diversi antibiotici è un metodo efficace per aumentare l'efficacia dell'azione antimicrobica dei farmaci usati per trattare i pazienti in condizioni critiche. Le ragioni principali per rifiutare la terapia combinata sono l'aumento del rischio di superinfezione, la probabilità di accumulo di farmaci nel corpo in dosi tossiche se entrambi i farmaci sono potenzialmente tossici, l'alto costo di questo metodo e l'inconveniente ad esso associato. Le combinazioni di farmaci antimicrobici dovrebbero essere selezionate in base al tipo di microrganismo che intendono influenzare, nonché al meccanismo d'azione dei farmaci (Fig. 1).

La combinazione di antibiotici può provocare effetti antimicrobici antagonisti, additivi o sinergici. Azione antagonista dovrebbero essere evitati, soprattutto quando le difese dell’organismo del paziente sono indebolite. Nella maggior parte dei casi, i farmaci che inibiscono i ribosomi e quindi la crescita dei microrganismi (ad esempio cloramfenicolo, tetraciclina ed eritromicina) non devono essere usati con farmaci il cui meccanismo d'azione dipende dalla sintesi proteica e dalla crescita dei microrganismi (beta-lattamici) o dalla formazione di proteine. , su quale farmaco si intende agire (cioè i fluorochinoloni). Esistono ampie prove di antagonismo tra i beta-lattamici e gli agenti inibitori dei ribosomi batteriostatici. L'antagonismo tra gli inibitori ribosomiali e i chinoloni fluorurati è meno pronunciato, sebbene sia stato documentato l'antagonismo tra cloramfenicolo e ciprofloxacina. È anche possibile un antagonismo chimico tra due o più antibiotici. Gli aminoglicosidi vengono inattivati ​​chimicamente a concentrazioni sufficienti di penicilline. Tuttavia, nella maggior parte delle situazioni cliniche, l’antagonismo chimico tra queste sostanze è improbabile. Un'eccezione può essere la somministrazione endovenosa simultanea di entrambi i farmaci a dosi elevate.

Nella maggior parte dei casi, la causa sono i farmaci effetto additivo. La probabilità di effetti additivi è elevata anche se i metaboliti attivi vengono prodotti dal composto progenitore attivo, ad esempio quando si assume ciprofloxacina durante il metabolismo. Tuttavia, l’effetto antagonista può essere una conseguenza della competizione tra farmaci per un numero limitato di bersagli (cloramfenicolo ed eritromicina).

Sinergia(potenziamento reciproco dell'azione dei farmaci) nella maggior parte dei casi può essere osservato se due agenti antimicrobici distruggono i batteri utilizzando meccanismi d'azione indipendenti o influenzando e inibendo sequenzialmente le vie metaboliche. Un esempio di sinergismo causato dall’inibizione sequenziale delle vie metaboliche è la combinazione di trinitoprim e sulfonomide o amoxicillina e acido clavulanico. Un esempio di sinergia causata dalla distruzione di microrganismi attraverso vie metaboliche indipendenti è la sinergia tra beta-lattamici e aminoglicosidi. Il loro meccanismo d'azione si completa a vicenda.
Inoltre, la loro efficacia è aumentata grazie al fatto che gli aminoglicosidi penetrano più facilmente nei batteri grazie all’aumento della permeabilità della parete cellulare causato dall’esposizione ai beta-lattamici. Inoltre, le combinazioni sinergiche includono la combinazione di beta-lattamici con fluorochinoloni. Questa combinazione può influenzare Pseudomonas sp., che è insensibile ai fluorochinoloni. Gli aminglicosidi agiscono in sinergia con le combinazioni di sulfonomidi potenziate Nocardia E Actinomyces sp. Agiscono sinergicamente anche i beta-lattamici e, in particolare, le penicilline Nocardia E Actinomyces sp.

La scelta rispetto al trattamento combinato con antibiotici è talvolta dovuta a un’infezione polimicrobica. Gli aminoglicosidi o i fluorochinoloni sono spesso utilizzati in combinazione con beta-lattamici, metronidazolo o clindamicina per colpire le infezioni aerobiche gram-positive e gram-negative o le infezioni causate da microrganismi sia aerobici che anaerobici.

Prevenire è meglio che curare
Esistono differenze tra l’uso degli antibiotici per il trattamento e il loro utilizzo per la prevenzione. In caso di infezione o sospetta infezione batterica dovuta a infezione (frattura esposta; contaminazione del contenuto addominale con fluido intestinale), vi sono indicazioni per la terapia antimicrobica piuttosto che per la profilassi antimicrobica. Se è necessaria la profilassi antimicrobica in combinazione con la manipolazione invasiva (intervento chirurgico), quando si prende una decisione si deve considerare quanto segue:

1. l'antibiotico dovrebbe agire sul microrganismo patogeno più probabile (stafilococco o batteri coliformi gram-negativi nella maggior parte delle procedure chirurgiche, nonché microrganismi anaerobici in odontoiatria);
2. prima del momento della potenziale infezione, deve essere raggiunta un'adeguata concentrazione della sostanza medicinale alla porta d'ingresso dell'infezione;
3. l'antibiotico scelto dovrebbe avere una lunga emivita o dovrebbero essere somministrate dosi ripetute per procedure lunghe;
4. è necessario scegliere la sostanza farmaceutica meno tossica;
5. Gli antibiotici dovrebbero essere utilizzati per il periodo di tempo più breve possibile.

Nella maggior parte dei casi è necessario somministrare una singola dose del farmaco in modo che venga raggiunta la concentrazione di picco del farmaco nei tessuti al momento dell'esposizione ai batteri. Per le procedure chirurgiche, una seconda dose può essere somministrata durante l'intervento o dopo l'intervento. In odontoiatria, possono essere somministrate diverse dosi di antibiotico per ridurre il numero di batteri nella bocca prima dell’inizio del trattamento.

Non scegliere terapie inadeguate solo per il prezzo più basso o per la maggiore comodità
Il rispetto da parte del proprietario dell'animale delle raccomandazioni del medico può avere un impatto significativo sull'efficacia del farmaco. Un medicinale che può essere somministrato due volte al giorno è probabilmente più efficace di un medicinale somministrato ogni 8 ore. Sicuramente il costo degli antibiotici influenza la scelta, ma il prezzo va preso in considerazione solo dopo aver considerato tutti gli altri fattori. Diversi antibiotici economici ma meno efficaci possono costare più di un antimicrobico potente ma costoso.

Ci si può aspettare un miglioramento delle condizioni cliniche del paziente 48-72 ore dopo l'inizio della terapia antibiotica. I sintomi che indicano la necessità di una terapia antibiotica sono febbre e leucocitosi, ma esistono altre cause di infiammazione e febbre che non sono associate all’infezione. Inoltre, la leucocitosi potrebbe non essere osservata in un paziente immunocompromesso. La mancanza di risultati positivi del trattamento può essere dovuta alla scelta sbagliata o all'uso di un antibiotico, alla dose sbagliata o all'intervallo tra le dosi di una dose di mantenimento, nonché ad alcuni fattori dovuti alle condizioni dell'organismo del paziente. Le prime due ragioni del fallimento del trattamento possono essere determinate attraverso la registrazione sistematica, la registrazione e la valutazione degli effetti collaterali dei farmaci, nonché attraverso la coltivazione batterica e i test di sensibilità.

Quando si prescrivono altri antibiotici, se il ciclo di trattamento scelto non dà risultati positivi, è necessario scegliere l'antibiotico più economico e meno tossico, la cui efficacia è confermata dalla coltura batterica e dai test di sensibilità in vitro, a condizione che il principio attivo del farmaco possa raggiungere il sito di infezione. È inoltre necessario utilizzare un antibiotico con lo spettro d'azione più ristretto per ridurre al minimo l'inibizione della normale microflora e il rischio di sviluppare resistenza agli antibiotici. Una risposta mista agli antibiotici può indicare la necessità di utilizzare ulteriori antimicrobici per uccidere organismi potenzialmente resistenti. Gli antibiotici dovrebbero essere utilizzati per un periodo di tempo sufficientemente lungo per risolvere completamente il processo infiammatorio. Allo stesso tempo, il corso del trattamento con antibiotici dovrebbe essere sufficientemente breve da escludere la possibilità del loro accumulo nel corpo in dosi tossiche, nonché la formazione di resistenza e il verificarsi di superinfezione. La durata della terapia antimicrobica in molti casi dipende dalla gravità della malattia. In caso di granulocitopenia, setticemia o altre malattie gravi, il ciclo di trattamento con antibiotici dovrebbe generalmente durare 10-14 giorni. Allo stesso tempo, per le malattie infettive meno gravi, può essere sufficiente l’uso di antibiotici per 7-10 giorni. Se la temperatura è elevata, il paziente deve essere trattato con antibiotici finché la temperatura non torna normale per 4-5 giorni.

La resistenza agli antibiotici è un fattore che determina la scelta dei farmaci antimicrobici per il trattamento delle infezioni del tratto urinario

L.S. Strachunsky V.V. Rafalsky
Istituto di ricerca sulla terapia antimicrobica dell'Accademia medica statale di Smolensk

La scelta del farmaco per il trattamento dei pazienti con infezioni del tratto urinario (UTI) acquisite in comunità si basa tradizionalmente su 2 principi fondamentali. Il primo è che la struttura dei patogeni che causano infezioni delle vie urinarie ambulatoriali è altamente prevedibile: il 75-90% delle infezioni sono causate da Escherichia coli, il 5-10% da Staphylococcus saprophyticus e il 5-10% da altri patogeni. Il secondo punto implica la necessità di tenere conto della resistenza di questi agenti patogeni, in primis E. coli. Sulla base di queste disposizioni, la terapia empirica con brevi cicli di cotrimossazolo, fino a tempi recenti, era il trattamento di scelta per la cistite acuta nella maggior parte dei paesi del mondo. Le disposizioni di cui sopra sono applicabili anche nella selezione empirica della terapia iniziale per la pielonefrite acuta e le IVU complicate. Di norma, in futuro, la terapia antibiotica per queste forme di UTI può essere modificata dopo aver ricevuto i risultati di un esame batteriologico delle urine.

La resistenza agli antibiotici, che tradizionalmente è stata considerata un problema solo per le infezioni nosocomiali e le IVU complicate, sta ora emergendo nelle IVU ambulatoriali non complicate. Negli ultimi decenni sono state osservate nel mondo diverse tendenze nella dinamica della resistenza agli antibiotici dell'E. coli uropatogeno, costringendo a rivedere i requisiti per gli antibiotici per il trattamento delle infezioni del tratto urinario. In particolare, le più autorevoli linee guida per il trattamento delle IVU sconsigliano l'uso del cotrimossazolo come farmaco di scelta per le IVU non complicate se il livello di resistenza di E. coli a questo antibiotico supera il 10-20%. Nelle regioni in cui il livello di resistenza al cotrimossazolo supera il livello soglia, altri farmaci antimicrobici come i fluorochinoloni e la fosfomicina dovrebbero essere considerati come farmaci di scelta.

Eziologia delle IVU acquisite in comunità

Ci sono due fattori importanti che influenzano l'eziologia e la resistenza dei patogeni delle infezioni delle vie urinarie: il sito dell'infezione e la presenza di fattori complicanti. In base al luogo in cui si verificano, le IVU vengono solitamente suddivise in acquisite in comunità (ambulatoriali) e acquisite in ospedale (nosocomiali, acquisite in ospedale). I primi si verificano in pazienti ambulatoriali fuori dagli ospedali, sebbene possano causare il ricovero in ospedale. Le infezioni del tratto urinario acquisite in ospedale includono infezioni che si sono sviluppate non prima di 48 giorni dopo il ricovero del paziente. L’eziologia delle IVU acquisite in comunità è stata ben studiata negli ultimi decenni. La caratteristica principale di queste infezioni è uno spettro abbastanza prevedibile di agenti patogeni, rappresentato per l'85-95% da batteri del genere Enterobacteriacea, principalmente E.coli. La struttura dei patogeni delle infezioni delle vie urinarie nosocomiali è molto più complessa: la proporzione di E. coli è solitamente molto più bassa, aumenta il ruolo di P.auroginosa, bacilli gram-negativi non fermentanti, enterococchi e stafilococchi. Lo spettro degli agenti causali delle infezioni delle vie urinarie nosocomiali è piuttosto difficile da prevedere, poiché può variare in modo significativo tra diverse città, ospedali e persino tra diversi reparti dello stesso ospedale. Nell'ambito di questo articolo verranno discusse le caratteristiche dell'eziologia e della resistenza delle sole IVU ambulatoriali.

La presenza o l'assenza di fattori complicanti nei pazienti con UTI è uno dei parametri chiave che determinano le caratteristiche del monitoraggio del paziente e la scelta della terapia. Le caratteristiche microbiologiche delle IVU complicate includono: una gamma più ampia di agenti patogeni e un’alta frequenza di isolamento di batteri resistenti, rispetto alle IVU non complicate. L’E. coli è il principale patogeno delle infezioni delle vie urinarie sia semplici che complicate. Tuttavia, nelle infezioni delle vie urinarie complicate, altri batteri sono più spesso isolati, come Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp. e così via.

I nostri dati indicano che il principale agente eziologico delle infezioni delle vie urinarie acquisite in comunità in Russia in tutte le categorie di pazienti è l'E. coli. L'E.coli ha il maggiore significato eziologico nelle IVU acquisite in comunità nei pazienti adulti (85,9%) e leggermente meno nelle donne in gravidanza e nei bambini (53,1% e 62,9%, rispettivamente). Considerando il massimo significato eziologico dell'Escherichia coli nella struttura delle infezioni del tratto urinario in tutte le popolazioni di pazienti studiate, per la pratica, prima di tutto, è importante conoscere la resistenza agli antibiotici di questo particolare patogeno.

Resistenza agli antibiotici di E.coli

Il monitoraggio della resistenza degli agenti patogeni delle infezioni delle vie urinarie viene costantemente effettuato in molti paesi del mondo ed è uno studio indipendente o parte di progetti più ampi, come SENTRY. Spesso questi studi sono multicentrici internazionali, ad esempio il progetto ECO-SENS, che viene portato avanti in Europa e Canada.

Per analizzare i cambiamenti nella resistenza agli antibiotici degli uropatogeni nel tempo, sono di grande interesse gli studi epidemiologici condotti in Nord America negli ultimi 10-15 anni (Figura 1). Negli Stati Uniti, così come nella maggior parte dei paesi europei, esiste una chiara tendenza all'aumento della resistenza dell'E. coli uropatogeno alle aminopenicilline (ampicillina) e al cotrimossazolo. Allo stesso tempo, la sensibilità alla nitrofurantoina e ai fluorochinoloni (ciprofloxacina) rimane elevata. I dati dello studio ECO-SENS indicano elevati livelli di resistenza in Europa da parte dell'E. coli uropatogeno agli antibiotici come l'ampicillina e il cotrimossazolo. In questo studio la resistenza ai fluorochinoloni, ai nitrofurani e alla fosfomicina era bassa.

Figura 1. Dinamica della resistenza dei ceppi di E. coli isolati da adulti con IVU non complicate acquisite in comunità in Nord America, %

Lo studio ECO-SENS ha confermato l’ipotesi secondo cui esistono differenze geografiche significative nel livello e nella tipologia della resistenza agli antibiotici. Pertanto, la frequenza di isolamento di ceppi di E. coli resistenti al cotrimossazolo variava dal 12,2% nel Regno Unito al 25,7% in Spagna e alla ciprofloxacina dallo 0,6% al 14,7% negli stessi paesi.

Tabella 1. Resistenza dei ceppi di E. coli isolati da adulti con infezioni delle vie urinarie non complicate acquisite in comunità in alcuni paesi europei, dati dallo studio ECO-SENS, %

Un paese	Ampicillina	Co-trimossazolo	Ciprofloxacina	Nitrofurantoina	Fosfomicina
Belgio	30,7	14,6	2,9	0,7	0,7
Francia	27,6	15,1	2,0	1,0	1,0
Germania	29	21	2,2	0,7	0
Olanda	28,7	10,3	2,1	1,0	0,5
Norvegia	23,8	11,3	0	0	1,2
Spagna	53,9	25,7	14,7	4,2	0,5
Gran Bretagna	37,2	12,2	0,6	0	0
Media per tutti i paesi	29,8	14,8	2,3	1,2	0,7

A causa delle differenze regionali nel livello di resistenza agli antibiotici, il monitoraggio della resistenza degli agenti patogeni delle infezioni delle vie urinarie in Russia è un compito estremamente importante. I dati sull'eziologia dei patogeni di varie forme di infezioni del tratto urinario ambulatoriali e sulla loro resistenza agli antibiotici sono stati ottenuti durante studi epidemiologici prospettici multicentrici UTIAP-I, UTIAP-II, ARMID, ARIMB, organizzati dall'Istituto di ricerca di chemioterapia antimicrobica dell'Accademia medica statale di Smolensk e il Centro scientifico e metodologico per il monitoraggio della resistenza agli antibiotici del Ministero della Salute russo. Una caratteristica di questi studi era l'uso di metodi standardizzati per l'esame batteriologico delle urine in tutti i centri di ricerca. I ceppi raccolti presso i centri di ricerca sono stati trasferiti al laboratorio centrale per la reidentificazione e la determinazione della sensibilità ai farmaci antibatterici. È stata valutata la sensibilità dei microrganismi ai principali antibiotici utilizzati per il trattamento delle IVU: ampicillina, amoxicillina/clavulanato, gentamicina, cotrimossazolo, nitrofurantoina, cefuroxima, cefotaxime, ciprofloxacina, fosfomicina.

Analizzando i dati sulla resistenza in tutte le categorie di pazienti con IVU ambulatoriali (adulti, donne in gravidanza, bambini), sono stati identificati modelli simili (Tabella 2). Il farmaco più attivo in tutte le popolazioni di pazienti con infezioni delle vie urinarie acquisite in comunità è stata la fosfomicina; non è stato identificato un singolo ceppo di E. coli resistente a questo antibiotico. Anche il co-amoxiclav, le cefalosporine II-III e i fluorochinoloni hanno avuto un'attività piuttosto elevata. Il più alto livello di resistenza dell'E. coli uropatogeno è stato determinato ad antibiotici come l'ampicillina (amoxicillina): la frequenza di rilevamento di ceppi resistenti dal 31,6 al 51,5% e il cotrimossazolo dal 14,5% al ​​35,5%.

Tabella 2. Resistenza agli antibiotici orali di E.coli isolato da pazienti con infezioni delle vie urinarie ambulatoriali in Russia,%

Antibiotico	Categoria paziente
	Donne incinte con UTI, n=117	UTI negli adulti, n=428	UTI nei bambini, n=330
Ampicillina (amoxicillina)	31,6	37,1	51,5
Amoxicillina/clavulanato	3,4	2,6	3,9
Cefurossima	3,4	2,4	3,9
Co-trimossazolo	14,5	21	35,5
Nitrofurantoina	4,3	1,2	-
Acido nalidix	-	6,9	7
Ciprofloxacina	-	4,3	-
Fosfomicina	0	0	0
Nitroxolina	-	92,91	-

1 - frequenza di isolamento dei ceppi insensibili (resistenti+moderatamente resistenti)

β-lattamici

L’elevata resistenza dei patogeni delle infezioni delle vie urinarie ai β-lattamici è stata descritta da tempo in letteratura. All'inizio degli anni '90 circa il 25% dei ceppi uropatogeni di E. coli erano resistenti all'ampicillina e alle cefalosporine di prima generazione. Attualmente, questo livello supera il 40% sia negli Stati Uniti che nei paesi europei. La resistenza di E. coli isolata da pazienti con UTI in Russia varia dal 31,6 al 51,5% a seconda della popolazione di pazienti (Tabella 2).

Sono stati accumulati un po’ meno dati sulla resistenza dei patogeni delle infezioni delle vie urinarie alle aminopenicilline protette dagli inibitori, inclusa amoxicillina/clavulanato. In generale, la sensibilità degli uropatogeni all’amoxicillina/clavulanato è significativamente più elevata rispetto all’ampicillina o all’amoxicillina. Tuttavia, nonostante il livello relativamente basso di resistenza (2,6-3,9%), in Russia vengono isolati numerosi ceppi con sensibilità intermedia a questo antibiotico - 12,5-13% (Figura 2), in relazione a questo, il livello clinico e microbiologico l’efficacia di questo antibiotico per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie potrebbe non essere sufficientemente elevata. La maggior parte (>80%) degli enterococchi isolati da pazienti con infezioni delle vie urinarie in Russia sono sensibili all'ampicillina.

Figura 2. Distribuzione delle MIC di amoxicillina/clavulanato per ceppi di E. coli isolati da pazienti con infezioni delle vie urinarie non complicate (le linee tratteggiate indicano le concentrazioni di breakpoint)

Sulfametossazolo/trimetoprim (co-trimossazolo)

Fino agli anni ’90, la resistenza al co-trimossazolo tra i patogeni delle IVU acquisite in comunità era bassa e non superava il 5%. Tuttavia, negli ultimi 10-15 anni, si è osservata una chiara tendenza verso un aumento della resistenza dell'E. coli uropatogeno al co-trimossazolo. Come accennato in precedenza, negli Stati Uniti la resistenza a questo antibiotico è aumentata negli ultimi 20 anni dal 7% al 18-20%. Un modello simile è stato riscontrato in Gran Bretagna e Canada.

In Russia, la resistenza al cotrimossazolo dell'E coli isolato da pazienti con infezioni delle vie urinarie varia dal 14,5% nei casi di infezioni delle vie urinarie nelle donne in gravidanza al 35,5% nei casi di infezioni delle vie urinarie nei bambini. Negli adulti con IVU non complicate, il tasso è del 21%. È evidente che il livello di resistenza a questo antibiotico ha superato il livello critico del 10-20%, il che non consente di considerare questo farmaco come trattamento di scelta per le infezioni delle vie urinarie.

Una delle spiegazioni per l’aumento della resistenza dei patogeni delle infezioni delle vie urinarie al cotrimossazolo è l’aumento dell’uso di questo farmaco per il trattamento e la prevenzione della polmonite da Pneumocystis nei pazienti con infezione da HIV nell’ultimo decennio. Tuttavia, in Russia, dove esiste anche un elevato livello di resistenza a questo antibiotico, il suo utilizzo nelle persone infette da HIV non è così diffuso come negli Stati Uniti o in Europa. A nostro avviso, la spiegazione dell'elevata resistenza degli uropatogeni al cotrimossazolo potrebbe essere l'ingiustificata diffusione di questo antibiotico, soprattutto per le infezioni respiratorie. Inoltre, il cotrimossazolo è disponibile come farmaco da banco in Russia e viene spesso utilizzato indipendentemente dalla popolazione senza alcuna indicazione oggettiva.

Chinoloni non fluorurati (precoci, primitivi).

A causa dello sviluppo di farmaci più avanzati, i fluorochinoloni, l'interesse per i fluorochinoloni non fluorurati come farmaci per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie è attualmente insignificante. I chinoloni non fluorurati sono inferiori in attività microbiologica e caratteristiche farmacocinetiche ai fluorochinoloni. Secondo studi condotti in Europa, fino al 17% degli E. coli uropatogeni sono resistenti all'acido nalidixico. In diverse città della Federazione Russa, ad esempio a San Pietroburgo, la resistenza dell'E. coli ai chinoloni raggiunge il 16-17%. Inoltre, per mantenere concentrazioni adeguate nelle urine, i chinoloni precoci devono essere assunti almeno 4 volte al giorno, il che riduce drasticamente la compliance del paziente a questi uroseptici. Considerando il rischio di un aumento della resistenza agli antibiotici in generale e agli agenti patogeni delle infezioni delle vie urinarie in particolare, è necessario tenere conto della proprietà dei chinoloni precoci di indurre lo sviluppo di resistenza non solo ai chinoloni precoci stessi, ma anche ai fluorochinoloni.

Fluorochinoloni

I fluorochinoloni, insieme alla fosfomicina, sono farmaci la cui efficacia non è inferiore al cotrimossazolo nel trattamento delle infezioni del tratto urinario non complicate in cicli brevi. I fluorochinoloni vengono utilizzati in caso di allergia al cotrimossazolo o in quelle regioni dove la resistenza al cotrimossazolo supera il 10-20%. La resistenza ai fluorochinoloni varia significativamente da regione a regione. Pertanto, negli Stati Uniti, negli ultimi 10 anni, si è osservato un basso livello di resistenza ai fluoroconoloni nei patogeni delle infezioni delle vie urinarie e un lento aumento della resistenza dallo 0,7% nel 1995 al 2,5% nel 2001. In alcuni paesi europei, come la Spagna, i tassi di resistenza ai fluorochinoloni nelle IVU acquisite in comunità possono raggiungere il 15% (Tabella 1). In Russia, il livello di resistenza ai fluorochinoloni (ciprofloxacina, norfloxacina) è relativamente basso: 4,3% (Tabella 2).

I fluorochinoloni rimangono altamente attivi contro altri agenti patogeni gram(-) delle infezioni delle vie urinarie. Esiste una resistenza relativamente elevata degli enterococchi ai fluorochinoloni (20-40%), ma il ruolo eziologico di questi patogeni nelle infezioni delle vie urinarie ambulatoriali è limitato. S saprophyticus è solitamente sensibile alla maggior parte dei fluorochinoloni; la MIC di ciprofloxacina e ofloxacina è leggermente superiore a quella di altri farmaci di questo gruppo.

Nitrofurantoina

La nitrofurantoina è uno dei farmaci antimicrobici più antichi, eppure il livello di resistenza a questo antibiotico è rimasto basso da diversi decenni. In Europa e negli Stati Uniti, la resistenza dell'E.coli uropatogeno alla nitrofurantoina non supera l'1-2%. Secondo i nostri dati, in Russia la resistenza a questo antibiotico è dell'1,2-4,3%, a seconda della popolazione dei pazienti (Tabella 2).

Questo lento sviluppo della resistenza è spiegato da diversi fattori. Da un lato, la nitrofurantoina ha diversi meccanismi d'azione, pertanto, per lo sviluppo della resistenza, il batterio deve sviluppare contemporaneamente diverse mutazioni. D'altra parte, la nitrofurantoina ha un uso limitato nelle infezioni delle vie urinarie a causa della scarsa tollerabilità e sicurezza, nonché delle caratteristiche farmacocinetiche: la nitrofurantoina non si accumula in alte concentrazioni nel parenchima renale. Pertanto, questo antibiotico è indicato solo per la cistite acuta non complicata.

Il livello di resistenza di altri uropatogeni gram(-), come K. pneumoniae, alla nitrofurantoina è superiore a quello di E. coli. La nitrofurantoina rimane attiva contro i patogeni gram (+) delle infezioni delle vie urinarie, come S. saprophyticus ed enterococchi, compresi i ceppi resistenti alla vancomicina.

Nitroxolina

La nitroxolina è un antisettico obsoleto che è fuori produzione nella maggior parte dei paesi del mondo da più di 20 anni. Di conseguenza, non vengono condotti studi per studiare la resistenza degli uropatogeni a questo farmaco. I criteri per interpretare la sensibilità dei microrganismi alla nitroxolina non sono stati rivisti da più di 15 anni. Considerando che questo farmaco è ancora utilizzato in Russia e nei paesi della CSI, abbiamo studiato la sensibilità degli uropatogeni alla nitroxolina durante i progetti UTIAP-1 e UTIAP-2. I dati ottenuti suggeriscono che il 92,9% dei ceppi di E. coli sono insensibili a questo antibiotico. Come si può vedere dall'istogramma della distribuzione della MCP (Figura 3), anche nelle infezioni delle vie urinarie non complicate, quasi l'intera popolazione di E. coli si trova nella zona di resistenza intermedia alla nitroxolina, il che indica la bassa attività microbiologica del farmaco e criteri imperfetti per sensibilità interpretativa.

Figura 3. Distribuzione delle MIC della nitroxolina per ceppi di E. coli isolati da pazienti con infezioni del tratto urinario non complicate (la linea tratteggiata indica concentrazioni borderline), Russia, 2000-01.

Fosfomicina

La fosfomicina trometamolo è uno dei nuovi farmaci antimicrobici sviluppati per il trattamento delle infezioni del tratto urinario, principalmente della cistite acuta non complicata. La fosfomicina è l’unico farmaco abbastanza efficace nel trattamento della cistite acuta con una singola dose. La fosfomicina è un antibiotico ad ampio spettro attivo contro la maggior parte dei batteri aerobi gram(-) e gram(+). Studi in vitro hanno dimostrato che alle concentrazioni raggiunte dalla fosfomicina nelle urine, la maggior parte degli agenti patogeni delle infezioni delle vie urinarie, compresi gli enterococchi resistenti alla vancomicina, sono sensibili a questo antibiotico.

In Europa, nonostante l'uso diffuso del farmaco, la resistenza è molto bassa e varia dallo 0 all'1,5%. Come la nitrofurantoina, la fosfomicina mantiene la sua attività in caso di infezioni causate da agenti patogeni resistenti ad altri antibiotici. È stato dimostrato che il 100% degli E. coli uropatogeni resistenti ai fluorochinoloni sono sensibili alla fosfomicina. Probabilmente, questa caratteristica della fosfomicina è spiegata dalla presenza di diversi meccanismi d'azione. Grazie al meccanismo d'azione unico della fosfomicina, praticamente non si verifica resistenza crociata con altri antibiotici.

Secondo studi multicentrici russi (UTIAP, ARMID, ARIMB), non sono stati identificati ceppi di E. coli resistenti alla fosfomicina (Tabella 2). I dati ottenuti in Russia sono abbastanza coerenti con i dati ottenuti in ampi studi microbiologici multicentrici stranieri, come ECO-SENS, indicando una frequenza di isolamento estremamente bassa (0-1%) di ceppi resistenti alla fosfomicina.

L’impatto della resistenza agli antibiotici sull’efficacia della terapia delle infezioni delle vie urinarie

La capacità dei microrganismi di sviluppare resistenza agli antibiotici è associata a una serie di conseguenze negative, sia per i singoli pazienti che per la società nel suo insieme. Se l’agente infettivo è resistente agli antibiotici, la probabilità di fallimento del trattamento empirico per un particolare paziente aumenta notevolmente. È possibile prescrivere una terapia adeguata e prevenire un esito sfavorevole con la tempestiva ricezione di dati sullo spettro e sul livello di resistenza agli antibiotici dell'agente patogeno. Allo stesso tempo, ogni specifica malattia causata da un microrganismo resistente è una manifestazione del processo di formazione e diffusione della resistenza nella popolazione microbica.

Fino ad ora, ci sono stati alcuni dubbi sull’influenza della resistenza agli uropatogeni rilevata in vitro sull’efficacia clinica e microbiologica della terapia antibiotica per le infezioni delle vie urinarie, poiché è noto che gli uroantisettici creano concentrazioni piuttosto elevate nelle urine. Negli ultimi anni sono stati ottenuti dati che dimostrano una diminuzione dell'efficacia clinica dell'antibiotico, in particolare del cotrimossazolo, in caso di ceppi resistenti diffusi.

Si è scoperto che la MIC per la maggior parte dei ceppi di E coli resistenti al cotrimossazolo è superiore alla concentrazione di questo antibiotico nelle urine. Gli studi che studiano la sensibilità dei patogeni delle infezioni delle vie urinarie in Russia ci hanno permesso di calcolare la MIC e la MIC di 90 principali antibiotici utilizzati per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie e di confrontarli con le concentrazioni di picco nelle urine (Figura 4). Le concentrazioni massime di trimetoprim (il componente principale e più attivo del co-trimossazolo) e di ampicillina nelle urine sono inferiori alla MIC di 90 ceppi di E. coli isolati da pazienti con infezioni delle vie urinarie. Al contrario, la fosfomicina e i fluorochinoloni si accumulano nelle urine in concentrazioni molto elevate, consentendo loro di superare la MIC 90 rispettivamente di 31 e 19 volte. Pertanto, il cotrimossazolo e l'ampicillina nella maggior parte dei casi non creano concentrazioni nelle urine sufficienti per eradicare l'agente patogeno.

Figura 4. MIC 90 (secondo lo studio UTIAP-2, Russia, 2000-01) e concentrazioni massime di antibiotici nelle urine. I valori MIC 90 sono presentati da barre, le corrispondenti concentrazioni di picco degli antibiotici sono rappresentate da linee tratteggiate.

I dati più interessanti e convincenti sono ottenuti da ampi studi prospettici progettati specificamente per determinare l’effetto della resistenza agli antibiotici sull’efficacia clinica della terapia delle infezioni delle vie urinarie. Uno studio condotto in Israele, dove il profilo di resistenza agli antibiotici è molto simile a quello della Russia, ha analizzato l'efficacia clinica e microbiologica della terapia con cotrimossazolo 960 mg due volte al giorno in donne con cistite acuta non complicata (UCC), a seconda della presenza o assenza di resistenza del patogeno al cotrimossazolo. Prima di iniziare la terapia, tutti i pazienti sono stati sottoposti ad un esame microbiologico delle urine ed è stata testata la sensibilità degli agenti patogeni isolati agli antibiotici, compreso il cotrimossazolo. Si è scoperto che l’efficacia clinica della terapia (miglioramento) era dell’88% nel caso dell’ANC causata da ceppi sensibili e del 54% se la malattia era causata da batteri resistenti, le differenze erano statisticamente significative (Figura 5). Dall'analisi dell'efficacia batteriologica sono emerse differenze ancora maggiori: l'eradicazione dell'agente patogeno è stata ottenuta nell'86% dei casi se gli uropatogeni erano sensibili e solo nel 42% se erano resistenti.

Dati simili sono stati ottenuti in uno studio su pazienti con pielonefrite acuta (Figura 6). In uno studio multicentrico randomizzato condotto negli Stati Uniti, donne con pielonefrite acuta acquisita in comunità sono state trattate con ciprofloxacina 500 mg due volte al giorno per 7 giorni o con cotrimossazolo 960 mg due volte al giorno per 14 giorni. Nel valutare l'efficacia batteriologica, si è scoperto che se l'infezione era causata da un ceppo sensibile al cotrimossazolo, il tasso di eradicazione era del 96% e se resistente, del 50% (p<0,05). Кроме того, было установлено, что в случае пиелонефрита, вызванного резистентным уропатогеном, клиническая эффективность снижается с 92% до 35% (p<0,05).

Figura 5. Efficacia clinica (miglioramento) e microbiologica (eradicazione dei patogeni) della terapia per ONC con co-trimossazolo, a seconda della presenza o assenza di resistenza nei patogeni

Figura 6. Efficacia clinica (miglioramento) e microbiologica (eradicazione dei patogeni) della terapia per la pielonefrite con cotrimossazolo, a seconda della presenza o assenza di resistenza nei patogeni

Pertanto, sono stati ora accumulati dati convincenti, sia in vitro che in studi clinici, che suggeriscono che l’efficacia clinica e microbiologica degli antibiotici è 1,6-3 volte inferiore nei pazienti con infezioni delle vie urinarie causate da agenti patogeni resistenti.

Fattori di rischio per la resistenza agli antibiotici nei patogeni delle infezioni del tratto urinario

Dato che nel caso delle IVU causate da ceppi resistenti l'efficacia della terapia può essere significativamente ridotta, è importante che il medico conosca i fattori che predicono i casi di infezione causata da uropatogeni resistenti ad alcuni antibiotici.

I fattori di rischio più studiati per lo sviluppo di infezioni delle vie urinarie causate da uropatogeni resistenti al cotrimossazolo. Diversi studi caso-controllo hanno analizzato i presunti fattori di rischio per l’isolamento delle UTI resistenti (Tabella 3).

Tabella 3. Fattori di rischio per lo sviluppo di infezioni delle vie urinarie causate da uropatogeni resistenti al cotrimossazolo

Le probabilità di sviluppare un'infezione delle vie urinarie causata da agenti patogeni resistenti al co-trimossazolo sono risultate essere 5,1 volte più elevate nelle donne che avevano ricevuto co-trimossazolo per un episodio di UTI in corso o entro 3 mesi prima di quell'episodio. Di conseguenza, la probabilità di sviluppare un’infezione delle vie urinarie causata da agenti patogeni resistenti al cotrimossazolo è 4,5 volte più alta nei pazienti a cui erano stati prescritti antibiotici nei 3 mesi precedenti, 3,1 volte più alta in presenza di diabete e 2,5 volte più alta nei pazienti con anamnesi positiva. dei ricoveri. L’età, precedenti episodi di IVU, cancro e patologia neurologica cronica non erano significativamente associati ad un aumento del rischio di resistenza agli antibiotici al cotrimossazolo.

Un'analisi più dettagliata ha rivelato che, una volta esclusa l'influenza di precedenti ricoveri, il diabete non era un fattore di rischio indipendente per la resistenza agli antibiotici. È stato suggerito che l’aumento dell’isolamento degli uropatogeni resistenti nei pazienti diabetici possa essere associato ad una maggiore incidenza di ospedalizzazione.

Conclusione

Pertanto, il principale agente eziologico delle infezioni delle vie urinarie ambulatoriali è l'E. coli. L'aumento della resistenza di questo agente patogeno provoca una diminuzione dell'efficacia della terapia antibiotica, pertanto i dati sullo studio della resistenza di E. coli agli antibiotici sono alla base del moderno concetto di scelta dei farmaci per il trattamento delle infezioni del tratto urinario. In Russia, come nella maggior parte dei paesi del mondo, si osserva un aumento della resistenza dell'E. coli alle aminopenicilline e al cotrimossazolo, che ci costringe a riconsiderare il ruolo di questi antibiotici nel trattamento ambulatoriale delle infezioni del tratto urinario. Come farmaci da scegliere, è necessario considerare innanzitutto gli antibiotici ad alta attività microbiologica: fosfomicina e fluorochinoloni.

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Agosto 2009

1. Cosa si intende per esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva?

Le infezioni delle vie respiratorie, sulla base dei presupposti anatomici e clinici, vengono tradizionalmente suddivise in infezioni delle vie respiratorie superiori ed inferiori. Le infezioni del tratto respiratorio superiore (URTI) hanno solitamente un'eziologia virale, sono caratterizzate da un decorso lieve ed esiste la possibilità di guarigione spontanea. Le infezioni del tratto respiratorio inferiore (LRTI), di regola, hanno un'eziologia batterica, sono caratterizzate da un decorso più grave e dalla necessità di terapia. A loro volta, le LRTI si dividono in bronchite acuta, polmonite, esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) ed esacerbazione delle bronchiectasie. Queste malattie differiscono nella loro struttura eziologica, in particolare nella proporzione di agenti patogeni virali e batterici, nella gravità del decorso e nella necessità di interventi terapeutici specifici. Tuttavia, questo approccio è semplificato, poiché URTI e LRTI possono coesistere simultaneamente o sequenzialmente nello stesso paziente. Inoltre, le manifestazioni cliniche delle malattie delle vie respiratorie sono del tutto aspecifiche e non consentono di determinare in modo inequivocabile non solo l'area anatomica della lesione, ma anche l'eziologia infettiva della malattia stessa. Ad esempio, la tosse si verifica sia con infezioni respiratorie (URTI e LRTI), sia con patologia polmonare interstiziale, insufficienza ventricolare sinistra e può essere una manifestazione di eventi avversi da farmaci. Pertanto, le manifestazioni cliniche delle infezioni respiratorie sono ambigue, la loro interpretazione è abbastanza soggettiva e allo stesso paziente con un certo insieme di sintomi clinici può essere data una diagnosi diversa da medici diversi.

Fattori che complicano la diagnosi di LRTI:

- mancanza di un chiaro collegamento tra i sintomi clinici e la zona anatomica della lesione;

— soggettività nell'identificazione dei segni fisici delle infezioni respiratorie;

— soggettività interpretando la totalità dei sintomi clinici delle infezioni respiratorie;

— mancanza di un approccio chiaro e generalmente accettato per la diagnosi della LRTI;

— la mancanza di una definizione generalmente accettata delle varie nosologie durante gli studi clinici, le conseguenti differenze nei gruppi di pazienti studiati e, in definitiva, nei risultati;

— un approccio soggettivo nella scelta della durezza delle radiazioni durante l'esecuzione della radiografia del torace;

— un approccio soggettivo nella valutazione delle radiografie: i risultati della tomografia computerizzata dimostrano la possibilità di polmonite con una radiografia polmonare normale.

L'esacerbazione della BPCO (nella letteratura inglese viene utilizzato il termine "esacerbazione acuta", che letteralmente si traduce come "esacerbazione acuta") si sviluppa sullo sfondo di un decorso cronico della malattia, che ha una sua definizione, la cui discussione va oltre la portata di questo lavoro. Sono in corso sforzi per sviluppare una definizione di esacerbazione della BPCO (ACOPD) che sia accettabile sia per scopi clinici che di ricerca.

Le linee guida della British Thoracic Society definiscono l’ACPD come “deterioramento di una condizione precedentemente stabile”, che può includere aumento della purulenza e/o della produzione di espettorato, mancanza di respiro, respiro sibilante, costrizione toracica e ritenzione di liquidi.

Un recente consenso descrive l'ACPD come “un deterioramento persistente delle condizioni di un paziente rispetto a un decorso stabile della malattia, tenendo conto delle possibili fluttuazioni giornaliere, che è caratterizzato da un esordio acuto e richiede un cambiamento nella terapia abituale.

La definizione più comunemente utilizzata di ACPD proposta da N.R. Antho nisen et al. e in base alle manifestazioni cliniche di questa condizione. La diagnosi di ACPD richiede la presenza di uno o più dei seguenti elementi: aumento della purulenza dell'espettorato, aumento della produzione di espettorato e/o aumento della dispnea. Se è presente solo uno di questi tre componenti, è necessario almeno un sintomo aggiuntivo: mal di gola, naso che cola, febbre, aumento del respiro sibilante o della tosse o aumento della frequenza respiratoria o cardiaca del 20% rispetto ai livelli basali.

Secondo un approccio più recente, l’ACPD è definita come la presenza di almeno due sintomi gravi (mancanza di respiro, purulenza dell’espettorato, quantità) o un sintomo grave e uno lieve (naso che cola/naso chiuso, respiro sibilante secco, mal di gola, tosse). per due giorni consecutivi.

Numerosi studi adottano un approccio molto liberale, basandosi sull’opinione del medico.

Un altro problema nella diagnosi è legato alla possibilità che la BPCO si manifesti sotto forma di riacutizzazione, cioè. quando si sviluppa una riacutizzazione in un paziente senza una diagnosi precedentemente stabilita di BPCO. Le ragioni di questa situazione sono molteplici: ad esempio, la vera manifestazione della BPCO sotto forma di esacerbazione o diagnosi errata, quando invece della BPCO preesistente è stata fatta la diagnosi di "asma bronchiale". La situazione è aggravata dalle difficoltà di diagnosticare la BPCO durante una riacutizzazione, poiché la verifica della diagnosi mediante metodi di ricerca strumentale (spirometria) non è sempre possibile e affidabile durante una riacutizzazione. Inoltre, la frequenza di sovrapposizione tra le varie forme nosologiche di LRTI è elevata. Pertanto, l’uso della tomografia computerizzata ad alta risoluzione ha permesso di identificare bronchiectasie precedentemente non diagnosticate nel 29% dei pazienti con ACPD.

Di conseguenza, tenendo conto della varietà degli approcci diagnostici e dell'influenza del fattore soggettivo, una diagnosi sindromica di LRTI può essere fatta con un grado maggiore di accuratezza rispetto all'isolamento di una particolare nosologia inclusa nella totalità delle LRTI. È possibile che in futuro questo approccio venga considerato appropriato.

Una delle fonti di informazione più autorevoli per i medici sulla diagnosi e il trattamento di varie malattie sono le raccomandazioni cliniche preparate da importanti specialisti medici sulla base di prove moderne. In relazione al problema della diagnosi e del trattamento dei pazienti con LRTI acquisite in comunità, si tratta delle raccomandazioni della European Respiratory Society, pubblicate nel 1998.

Tuttavia, negli anni successivi, le idee sugli LRTI hanno subito cambiamenti significativi: sono comparsi dati moderni sull'eziologia delle infezioni respiratorie; Sono state ottenute nuove informazioni sulla resistenza dei principali agenti patogeni batterici ed è stato ampliato l'arsenale di farmaci antibatterici. Inoltre, la base di prove che costituisce la base delle attuali raccomandazioni è aumentata in modo significativo; Sono stati pubblicati un gran numero di studi clinici controllati, meta-analisi e revisioni sistematiche. Tutte queste circostanze hanno predeterminato la creazione di nuove raccomandazioni preparate da esperti della European Respiratory Society (ERS) e della European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID). Secondo queste raccomandazioni, l'esacerbazione della BPCO è una manifestazione del decorso naturale della malattia ed è caratterizzata da un aumento della dispnea, della tosse e/o della produzione di espettorato rispetto al decorso abituale della malattia, tenendo conto delle sue fluttuazioni giornaliere, della la cui gravità richiede cambiamenti nel trattamento pianificato del paziente.

Questa definizione, con piccole modifiche, costituisce la base della definizione della linea guida GOLD dell'ACPD (revisione del 2006). Secondo queste linee guida, una riacutizzazione della BPCO è una manifestazione della storia naturale della malattia, che è caratterizzata da quanto segue: 1) un cambiamento nella mancanza di respiro, tosse e/o produzione di espettorato rispetto al loro livello abituale, tenendo conto tenere conto delle fluttuazioni giornaliere; 2) esordio acuto; 3) potrebbe richiedere modifiche al precedente trattamento della BPCO.

2. Qual è il ruolo dell'infezione batterica nello sviluppo della riacutizzazione della BPCO?

Le riacutizzazioni della BPCO possono essere causate sia da agenti non infettivi (fumo, fattori ambientali) che da agenti infettivi (infezione virale, batterica). Il ruolo dell'infezione batterica è controverso poiché, come dimostrato dai risultati degli studi mediante broncoscopia, la contaminazione batterica del tratto respiratorio inferiore si verifica in alcuni pazienti durante un decorso stabile di BPCO (25%) e in almeno il 50% dei pazienti durante un'esacerbazione.

La colonizzazione bronchiale cronica non è affatto “indifferente” al macroorganismo, poiché, ad esempio, i prodotti metabolici H.influenzae stimolano la produzione di secrezioni bronchiali e attivano le proteasi IgA, influenzando così negativamente la resistenza locale non specifica. Successivamente, ripetuti episodi di infezione respiratoria possono agire come una delle principali cause di esacerbazione della malattia.

Pertanto, il tratto respiratorio nei pazienti con BPCO non è sterile; i batteri colonizzano il tratto respiratorio anche durante il periodo di remissione, senza causare sintomi clinici. La colonizzazione bronchiale cronica riflette un certo stato di equilibrio, quando la difesa antinfettiva del macroorganismo è in grado solo di limitare la presenza batterica nelle basse vie respiratorie, ma non è in grado di eliminare i microrganismi. Di conseguenza, si osserva un'infiammazione cronica essudativa-distruttiva, che si basa su ridotta clearance mucociliare, equilibrio proteasi-antiproteasi, difetti nei leucociti polimorfonucleati, ridotta cooperazione delle cellule immunocompetenti, ecc. La riproduzione e la diffusione dei batteri nella mucosa bronchiale stimola il sviluppo della risposta infiammatoria del corpo. L'infiammazione acuta causata da agenti batterici porta alla formazione da parte delle cellule epiteliali di un gran numero di mediatori proinfiammatori (fattore di necrosi tumorale α, interleuchine-6, 8, IL). In questo caso la parete bronchiale risulta infiltrata da neutrofili attivati. La loro produzione di proteasi e di specie reattive dell'ossigeno supera il potenziale dei fattori protettivi del microrganismo. Questi fattori aggressivi causano danni all'epitelio e stimolano la formazione di muco. Di conseguenza, la clearance mucociliare viene interrotta, l’infezione continua e il processo infiammatorio diventa cronico. L'elastasi neutrofila induce la produzione di IL-8 da parte delle cellule epiteliali, promuovendo un aumento del numero di neutrofili nella mucosa. Inoltre, la distruzione di anticorpi, componenti e recettori del complemento interrompe il processo di fagocitosi. La fase acuta è accompagnata dalla formazione di immunoglobuline secretorie (IgA) - anticorpi nel contenuto bronchiale, che porta ad una diminuzione della concentrazione di agenti batterici. L'esposizione a lungo termine ai fattori di patogenicità degli agenti batterici e alle idrolasi lisosomiali dei leucociti polimorfonucleati provoca la distruzione dello stroma del tessuto connettivo dei polmoni e, in queste condizioni, l'accumulo di macrofagi e linfociti T nelle mucose e sottomucose dei bronchi favorisce fibrogenesi. Nei pazienti con colonizzazione batterica cronica dei bronchi e infezioni ricorrenti, si osserva una costante secrezione di esoprodotti batterici, ai quali il macroorganismo risponde con una reazione infiammatoria con un progressivo deterioramento della funzione dell'epitelio bronchiale e una diminuzione della produzione di IgA e della livello di fagocitosi. Dimostrato, quello H. influenzae, S. pneumoniae e M. catarrhalis sono in grado di produrre sostanze che causano disfunzione mucociliare, e H.influenzae ha un effetto dannoso diretto sull'epitelio delle vie aeree. Inoltre, persistenza a lungo termine H.influenzaeè associato ad un progressivo peggioramento della disfunzione polmonare e ad una diminuzione della durata degli intervalli “leggeri” di remissione. Si forma così un processo infiammatorio chiuso e autosufficiente, che contribuisce alla progressione dei disturbi di ventilazione-perfusione esistenti.

La colonizzazione batterica cronica delle vie respiratorie inferiori può creare un certo problema nell'identificazione del patogeno batterico durante una riacutizzazione. Esistono prove che il periodo di riacutizzazione è caratterizzato da un aumento del titolo batterico (la cosiddetta carica batterica), dalla comparsa di P. aeruginosa nelle vie respiratorie inferiori indipendentemente dal titolo, o dall’emergenza di nuovi ceppi di batteri patogeni che persistono durante il periodo di BPCO stabile.

È stato dimostrato il collegamento tra le riacutizzazioni della BPCO e la comparsa di nuovi ceppi batterici .

Il ruolo dei patogeni atipici è meno chiaro. La maggior parte degli studi mostra un significato eziologico C.pneumoniae(nel 4-20% delle riacutizzazioni), ruolo M. pneumoniae meno provato.

C.pneumoniae spesso trovato in associazione con altri agenti patogeni batterici e virali.

Anche l’infezione virale è un fattore eziologico comune nell’esacerbazione della BPCO. La frequenza di isolamento del virus varia a seconda dei metodi di ricerca utilizzati. Le infezioni virali durante l'esacerbazione della BPCO possono rappresentare fino al 39% dei casi e la quota maggiore appartiene ai rinovirus e alle infezioni rinosinciziali. Altri virus comunemente isolati sono i picornavirus e il virus dell’influenza A.

L'ipotesi sul ruolo dell'infezione nello sviluppo e nella progressione dell'ostruzione bronchiale fu avanzata per la prima volta più di 40 anni fa e fu chiamata ipotesi britannica. Tuttavia, il classico studio Fletcher, il cui disegno mirava a verificare questa ipotesi, non ha mostrato alcuna associazione tra tosse cronica, produzione di espettorato, infezioni respiratorie ricorrenti e ridotta funzionalità polmonare. Si è concluso che la bronchite cronica (tosse, produzione di espettorato ed episodi di esacerbazione della bronchite) è secondaria alla progressione della BPCO.

Questa visione della patogenesi della BPCO è rimasta invariata fino a tempi recenti, quando i risultati di altri studi hanno suggerito che l’ipotesi britannica fosse ancora giustificata: due studi hanno dimostrato che la presenza di infezioni respiratorie ricorrenti è accompagnata da un declino più rapido della funzione polmonare nei pazienti con La BPCO e, inoltre, il grado di declino della funzione polmonare dipendono dal numero di batteri nell'espettorato. Per verificare l'ipotesi britannica, sono stati condotti studi sui marcatori di infiammazione e sull'espettorato in pazienti con BPCO. Uno studio di Banerjee et al. , eseguito su pazienti con BPCO stabile moderata e grave che assumevano corticosteroidi per via inalatoria, ha mostrato la presenza di batteri nell'espettorato di tutti i pazienti e microrganismi patogeni sono stati isolati nel 40% H. influenzae, M. catarrhalis E S.pnumoniae. Rispetto ai pazienti dai quali erano stati isolati microrganismi non patogeni, questi pazienti avevano livelli più elevati di marcatori infiammatori e più neutrofili nell’espettorato, nonché livelli più elevati di fibrinogeno nel plasma sanguigno e una qualità di vita inferiore. I risultati di questo studio hanno permesso di trarre due importanti conclusioni: in primo luogo, è stato confermato il ruolo dei microrganismi patogeni nella patogenesi della BPCO; in secondo luogo, è stata ottenuta evidenza di infiammazione sistemica in risposta all'infiammazione dell'albero bronchiale. La presenza di infiammazione sistemica e locale durante l'esacerbazione della BPCO è stata dimostrata in altri studi.

A questo proposito sorgono domande: in primo luogo, quale ruolo svolgono i processi infiammatori nel danno progressivo delle vie respiratorie e, in particolare, dei polmoni, che si verificano sia durante la BPCO stabile che durante la riacutizzazione; in secondo luogo, qual è il ruolo dell'infezione respiratoria cronica nello sviluppo dell'infiammazione e nella patogenesi della BPCO?

Secondo Banerjee et al. , i microrganismi patogeni causano un'infiammazione più pronunciata rispetto ai microrganismi non patogeni, sebbene vi siano risultati opposti che indicano che i marcatori infiammatori e il tasso di declino della funzione polmonare non dipendono dalla patogenicità dei microrganismi, ma sono associati al numero di microrganismi nell'organismo espettorato e vi è un significativo crossover nei marcatori infiammatori nei pazienti con e senza microrganismi patogeni nell'espettorato.

Una spiegazione formale per queste differenze nei risultati può essere presentata come segue: 1) i microrganismi non patogeni sono in grado di causare infiammazione in presenza di danno preesistente alle vie aeree; 2) esiste sempre la possibilità di errori durante la raccolta dell'espettorato e della mancanza di batteri patogeni; 3) anche i microrganismi non batterici (virus) possono causare infiammazioni croniche delle vie aeree.

Inoltre, esiste la possibilità che i risultati ottenuti dallo studio dell'espettorato riflettano i processi che si verificano nei grandi bronchi, che non svolgono un ruolo significativo nei processi ostruttivi.

3. È possibile identificare i pazienti la cui esacerbazione della BPCO è causata da un'infezione batterica sulla base dei segni clinici?

L'esacerbazione della BPCO ad eziologia batterica è caratterizzata dal rilascio di espettorato purulento, quando l'attivazione delle difese dell'ospite è accompagnata dalla mobilitazione di un gran numero di neutrofili nel tratto respiratorio inferiore.

Un criterio di laboratorio che consente di distinguere chiaramente tra la natura purulenta e mucosa dell'espettorato è il livello di mieloperossidasi nell'espettorato. Un valore basso di questo indicatore si osserva con un basso livello di contaminazione batterica (≤ 10 7 unità formanti colonie in 1 ml di espettorato (CFU/ml)), un valore elevato - con un alto grado di contaminazione batterica (> 10 7 UFC/ml).

Un altro modo accettabile per verificare la genesi batterica dell'esacerbazione della BPCO possono essere i risultati dell'autoosservazione dei pazienti e dei dati dell'anamnesi. Secondo i risultati dello studio, riportare ai pazienti dati di auto-osservazione sulla natura purulenta dell'espettorato è altamente probabile che indichi un alto livello di contaminazione batterica (> 10 2 CFU/ml quando si prelevano campioni di espettorato utilizzando il metodo con pennello protetto). Il valore predittivo positivo di tali messaggi è del 77%, negativo - 89%. Anche il colore verde dell'espettorato è un criterio altamente affidabile per la natura batterica di una riacutizzazione della BPCO (sensibilità 94% e specificità 77%). La natura batterica dell'esacerbazione della BPCO è indicata da precedenti ospedalizzazioni, riacutizzazioni frequenti (più di 4 volte l'anno) e grave ostruzione bronchiale (volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) inferiore al 50%).

4. Quali sono i principali agenti causali dell'esacerbazione batterica della BPCO e la loro resistenza ai farmaci antimicrobici?

Secondo i dati cumulativi di numerosi studi, i patogeni batterici vengono rilevati nel 50-60% dei pazienti con esacerbazione della BPCO. Questo è il più delle volte H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis. Nella genesi delle gravi esacerbazioni della BPCO, il ruolo dei microrganismi gram-negativi, incluso P. aeruginosa. Secondo uno studio condotto su pazienti con segni classici di esacerbazione della BPCO (tosse, dispnea, produzione di espettorato purulento, febbre, improvvisa riacutizzazione) sullo sfondo di uno stadio grave della BPCO durante un decorso stabile della malattia, potenziali agenti patogeni sono stati isolati nel 68% dei pazienti. Il materiale per lo studio era l'espettorato espulso spontaneamente o il liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL); un titolo diagnosticamente significativo è stato considerato essere CFU > 10 6 /ml per l'espettorato e > 10 4 /ml per il BAL. I microrganismi dominanti nei pazienti con ACPD grave nel periodo stabile erano P.aeruginosa e altri tipi Pseudomonas(solo il 29%). È stato preso il secondo posto H.influenzae e H.parainfluenzae(solo il 20%), seguito da S.pneumoniae(14 %), S. aureus(11 %), M. catarrhalis(10 %), K. pneumoniae(8%), altri tipi di enterobatteri erano ancora meno comuni, inclusi Acinetobacter spp. , Enterobatteri spp. , E.coli ecc. Nel 16% dei campioni sono state identificate associazioni di microrganismi, nella maggior parte dei casi sono stati isolati due agenti patogeni e molto meno spesso - 3 microrganismi.

Analizzando la sensibilità dei microrganismi agli antibiotici, è stata stabilita una sensibilità abbastanza buona S.pneumoniae all'ampicillina (90%) e all'eritromicina (90%), nonché la sensibilità di tutti gli pneumococchi alle cefalosporine di terza generazione e all'imipenem.

Tutti i ceppi Emofilo spp. erano sensibili alla ciprofloxacina, all'imipenem e alla ceftazidima, il livello di resistenza all'ampicillina ha raggiunto il 27%.

Tutti i ceppi M. catarrhalis erano resistenti all'ampicillina, ma rimanevano altamente sensibili alla ciprofloxacina, alle cefalosporine di terza generazione, agli aminoglicosidi e all'imipenem.

In un rapporto Pseudomonas spp. Imipenem (81%) e ciprofloxacina (81%) hanno mostrato l'attività maggiore.

In alcune regioni del mondo, C.pneumoniae svolge un certo ruolo nella genesi della riacutizzazione della BPCO - fino al 22% in Turchia, Legionella spp . - fino al 17% in Israele. Inoltre, la causa dell'esacerbazione della BPCO può essere un'infezione virale (fino al 30% dei casi). Tuttavia, l'identificazione di virus e microrganismi atipici si basa molto spesso su metodi sierologici, che richiedono la raccolta di sieri accoppiati con un intervallo di almeno 2 settimane, pertanto le informazioni ottenute con il loro aiuto hanno solo significato epidemiologico e raramente influenzano le tattiche di terapia antimicrobica.

Negli ultimi anni si è assistito in tutto il mondo ad un rapido aumento della resistenza dei patogeni respiratori ai farmaci antibatterici.

Per molti agenti patogeni, il modello di resistenza è simile in diverse regioni del mondo. Ciò vale, ad esempio, per M. catarrhalis e microrganismi atipici.

Alle caratteristiche M. catarrhalis si riferisce all'elevata frequenza di produzione di beta-lattamasi, che distruggono le penicilline naturali e semisintetiche, ma sono sensibili all'azione degli inibitori. In Russia, la frequenza di produzione di beta-lattamasi da parte di questo microrganismo raggiunge il 90-98%. La resistenza ai farmaci antibatterici di altri gruppi (fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo) è assente o minima.

Per quanto riguarda gli agenti patogeni atipici, non hanno praticamente problemi con lo sviluppo della resistenza acquisita agli antibiotici.

Tuttavia per S.pneumoniae E H.influenzae La prevalenza e la gravità della resistenza variano in modo significativo sia tra i paesi che tra le regioni dello stesso paese.

S.pneumoniae. L'attenzione principale è rivolta ai problemi della diffusione della resistenza tra i paesi S.pneumoniae. Ciò è dovuto al fatto che questo microrganismo causa il decorso più grave delle infezioni respiratorie (principalmente polmonite) e in alcuni casi può causare la morte. Tenendo presente la mancanza di dati sul monitoraggio del livello di resistenza dei patogeni respiratori in Ucraina e tenendo conto di tradizioni simili nella prescrizione di farmaci antimicrobici, che svolgono un ruolo importante nello sviluppo della resistenza acquisita dei microrganismi ai farmaci antibatterici, in Ucraina e Russia , l'autore ritiene che con un alto grado di probabilità i dati sulla resistenza ottenuti in Russia possano essere estrapolati all'Ucraina, in particolare alle sue regioni orientali. Forse, nelle regioni occidentali del nostro Paese, dovrebbero essere presi in considerazione anche i dati sulla sensibilità degli agenti patogeni respiratori ottenuti nei paesi vicini (Polonia, Ungheria, Slovacchia).

Tra tutte le regioni della Federazione Russa, la diffusione della resistenza agli antibiotici tra i pneumococchi è stata studiata più dettagliatamente a Mosca, dove sono stati condotti studi sistematici dal 1998.

Gli antibiotici beta-lattamici sono da molti anni i farmaci di scelta per il trattamento delle infezioni da pneumococco. Per le infezioni lievi vengono utilizzate le aminopenicilline; per le infezioni gravi vengono utilizzate le cefalosporine di seconda e terza generazione. Poiché la produzione di beta-lattamasi nei pneumococchi non è stata descritta, l'uso delle aminopenicilline protette non presenta alcun vantaggio rispetto ai farmaci non protetti.

Durante l'intero periodo di osservazione, in alcuni anni sono state registrate differenze significative nella frequenza di isolamento sia dei ceppi penicillino-resistenti che di quelli moderatamente resistenti. Tuttavia, la tendenza generale è stata un aumento della frequenza di isolamento dei ceppi altamente resistenti e una diminuzione della frequenza di isolamento dei ceppi moderatamente resistenti. Sebbene in vitro Tra la penicillina e la principale aminopenicillina per somministrazione orale - amoxicillina - si osserva una resistenza crociata quasi completa; a causa della farmacocinetica, quest'ultimo antibiotico conserva l'efficacia clinica e batteriologica contro pneumococchi moderatamente resistenti e alcuni pneumococchi resistenti. Tenendo conto della farmacocinetica dell'amoxicillina è stato possibile adattare i criteri di sensibilità dei pneumococchi a questo antibiotico. Nell'interpretare i risultati della valutazione della sensibilità all'amoxicillina utilizzando nuovi criteri, solo pochi ceppi sono stati classificati come resistenti durante l'intero periodo di osservazione.

I dati ottenuti per l’amoxicillina possono essere completamente trasferiti ad amoxicillina/clavulanato.

Anche la frequenza di isolamento dei ceppi con ridotta sensibilità al cefotaxime durante l'intero periodo di osservazione è stata soggetta a fluttuazioni significative. Nonostante la frequenza generalmente bassa di isolamento di ceppi con sensibilità ridotta, la tendenza principale è stata un aumento della frequenza di ceppi sia moderatamente che altamente resistenti. I tassi massimi di insensibilità dei pneumococchi al cefotaxime sono stati osservati nel 2006: rispettivamente 1,9 e 1,2%. Bisogna però tenere conto che per il cefotaxime esistono criteri di sensibilità diversi a seconda della fonte di isolamento batterico: dalle vie respiratorie o dal liquido cerebrospinale in caso di meningite. Utilizzando i criteri raccomandati per la meningite, l'incidenza dei ceppi non sensibili al cefotaxime nel 2006 è stata del 7,9%.

La frequenza della resistenza pneumococcica all'eritromicina durante l'intero periodo di osservazione è stata soggetta a fluttuazioni significative: dal 7,4 al 19%; non è stata identificata alcuna tendenza evidente verso un aumento o una diminuzione della resistenza. I valori minimi sono stati rilevati nel 2000-2001 e nel 2004, i massimi nel 2003 e nel 2006. I risultati della valutazione della sensibilità dei pneumococchi all'azitromicina e alla claritromicina, come previsto, coincidevano quasi completamente con i dati ottenuti per l'eritromicina.

Una tendenza praticamente importante che si è manifestata chiaramente durante l'intero periodo di osservazione è stata l'aumento della frequenza di isolamento dei ceppi di pneumococco che hanno dimostrato il fenotipo di resistenza a MLSb. Questo fenotipo è caratterizzato da un elevato livello di resistenza crociata completa tra macrolidi, lincosamidi e streptogramina B. La base genetica di questo fenotipo è la presenza del gene ermB, che codifica per l'enzima metilasi. Alla fine degli anni '90 del XX secolo, a Mosca circolavano principalmente ceppi del fenotipo M, la cui resistenza ai macrolidi era determinata dai geni mef che codificavano per l'eliminazione attiva (efflusso) dei macrolidi a 14 e 15 membri, ma non che colpisce i macrolidi a 16 membri e i lincosamidi. Attualmente prevalgono i ceppi che possiedono contemporaneamente due determinanti di resistenza (geni erm e mef). È ovvio che nel tempo al meccanismo di efflusso della resistenza si è aggiunta la metilazione.

In pratica, un'importante conseguenza di questi processi si è rivelata la seguente: se negli anni '90 del secolo scorso la clindamicina e i macrolidi a 16 membri rimanevano attivi contro ceppi resistenti all'eritromicina, all'azitromicina e alla claritromicina, ora la resistenza crociata è quasi completa si osserva tra tutti i macrolidi e i lincosamidi.

La resistenza dei pneumococchi ai fluorochinoloni respiratori (levofloxacina e moxifloxacina) non rappresenta attualmente un problema reale per la Federazione Russa. In alcuni anni sono stati isolati solo pochi ceppi resistenti (meno dell’1%) e il livello di resistenza alla moxifloxacina era inferiore rispetto a quello alla levofloxacina.

La frequenza della resistenza pneumococcica al cotrimossazolo e alla tetraciclina durante il periodo di osservazione variava molto ampiamente: rispettivamente dall'8,4 al 44,7% e dal 23,6 al 42,6%. Se è stato rilevato il livello di diffusione della resistenza, l'uso di questi farmaci per il trattamento empirico delle infezioni da pneumococco è inappropriato.

La diffusione della resistenza agli antibiotici tra i pneumococchi in altre regioni della Federazione Russa è stata studiata in modo meno dettagliato. Nel periodo dal 2004 al 2006, la frequenza di resistenza ai principali farmaci antibatterici tra gli pneumococchi circolanti a San Pietroburgo è stata paragonabile al livello rilevato a Mosca. In altre regioni, la frequenza di resistenza ai macrolidi e ai beta-lattamici era circa 2 volte inferiore rispetto a Mosca, e la frequenza di resistenza al cotrimossazolo e alla tetraciclina era approssimativamente allo stesso livello in tutte le regioni.

Secondo il Sistema europeo di sorveglianza della resistenza antimicrobica, la frequenza delle infezioni causate da ceppi resistenti di pneumococchi è più alta in Spagna e Grecia - oltre il 30%, Belgio, Polonia, Ungheria e Slovenia - 10-29%, e in Germania, Austria, Olanda e Bulgaria - i più piccoli (meno del 3%).

Secondo il lavoro, la maggior parte dei ceppi di pneumococco nei pazienti con esacerbazioni di BPCO mantengono la sensibilità all'ampicillina (90%) e all'eritromicina (90%).

H.influenzae . Rispetto ai pneumococchi, lo spettro della sensibilità naturale dell'Haemophilus influenzae agli antibiotici è leggermente più ristretto. Il microrganismo è insensibile alla penicillina; tra i beta-lattamici, le aminopenicilline, le aminopenicilline protette e le cefalosporine di seconda e terza generazione sono caratterizzate dalla maggiore attività. Sono questi farmaci che costituiscono la base per il trattamento delle infezioni lievi e gravi causate da H.influenzae. Il principale meccanismo di resistenza H.influenzae ai beta-lattamici c'è la produzione di beta-lattamasi che distruggono le aminopenicilline, non agiscono sulle cefalosporine e sono sensibili all'azione degli inibitori (acido clavulanico e sulbactam). I ceppi che producono beta-lattamasi sono resistenti all’ampicillina ma sensibili all’amoxicillina/clavulanato e alle cefalosporine. Un secondo meccanismo di resistenza ai beta-lattamici, meno rilevante, è la modifica dei bersagli d’azione di questi antibiotici: le proteine ​​leganti la penicillina. Quando questo meccanismo è presente, i batteri mostrano resistenza sia all’ampicillina che all’amoxicillina/clavulanato. Sono possibili combinazioni dei due meccanismi descritti. Dati sulla dinamica della diffusione della resistenza H.influenzae ai principali beta-lattamici di Mosca indicano che in tutti gli anni di osservazione il principale meccanismo di resistenza all'ampicillina era la produzione di beta-lattamasi, mentre la frequenza complessiva di resistenza nel periodo dal 2002 al 2005 variava da 3,0 a 4.9 %. Nel 2006 è stato osservato un aumento della frequenza della resistenza all'ampicillina al 10,7%, dovuto principalmente alla produzione di beta-lattamasi. Non sono stati identificati ceppi resistenti al ceftriaxone.

Quando si interpretano i risultati della valutazione della sensibilità H.influenzae C’è una caratteristica che deve essere presa in considerazione riguardo ai beta-lattamici. I documenti che regolano la valutazione della sensibilità agli antibiotici non contengono criteri per la sensibilità di un microrganismo all'amoxicillina. In pratica, viene valutata la sensibilità all'ampicillina e i risultati vengono trasferiti all'amoxicillina.

Interpretazione dei risultati della valutazione della sensibilità H.influenzae ai macrolidi è un punto controverso. Dal punto di vista microbiologico H.influenzae può essere considerato sensibile agli antibiotici macrolidi, mentre la maggiore attività naturale contro il microrganismo è caratterizzata dall'azitromicina, l'eritromicina è inferiore ad essa e la claritromicina è ancora meno attiva. La presenza di un metabolita attivo nella claritromicina aumenta la sua attività contro H.influenzae dovuto alla somma degli effetti antimicrobici dell’antibiotico e del suo metabolita.

La concentrazione minima inibente (MIC) di tutti i macrolidi per questo microrganismo è significativamente più alta rispetto a quella dei batteri gram-positivi. Questo fatto è spiegato dalla presenza di H.influenzae un sistema costitutivamente funzionante per l'escrezione attiva dei macrolidi. Calcoli farmacodinamici indicano che le concentrazioni di antibiotici macrolidi create nel sito dell’infezione sono insufficienti per l’eradicazione H.influenzae. Questi dati sono confermati dalle osservazioni cliniche dell'insufficiente efficacia batteriologica dei macrolidi nelle infezioni da Hemophilus influenzae.

I fatti di cui sopra supportano sufficientemente la tesi che H.influenzae dovrebbero essere considerati naturalmente resistenti agli antibiotici macrolidi e giustificare un atteggiamento scettico verso numerose pubblicazioni sulla bassa frequenza di resistenza H.influenza e ai macrolidi.

Degli altri farmaci antibatterici usati per trattare le infezioni causate da H.influenzae, vanno tenuti in considerazione i fluorochinoloni. La ciprofloxacina, l'ofloxacina e la moxifloxacina hanno un'attività simile contro H.influenzae, nella Federazione Russa non è stata registrata resistenza a questi farmaci.

Frequenza di resistenza alla tetraciclina e al cotrimossazolo tra H.influenzae oscilla rispettivamente tra l'8-10% e il 30-40%.

Frequenza dei ceppi produttori di beta-lattamasi H.influenzae in Europa varia notevolmente e raggiunge il 22% in Francia, Gran Bretagna - 18,0%, Germania - 6,7%, Polonia - 2,0%, Italia - 2,0%.

La resistenza è un problema significativo P.aeruginosa . Secondo lo studio, ceppi respiratori acquisiti in comunità Pseudomonas spp.. erano resistenti a ceftazidime nel 29% dei casi, ad amikacina nel 24% e a imipenem e ciprofloxacina nel 19% dei casi.

In ogni caso, poiché il rischio di infezione da microflora resistente in un particolare paziente è strettamente correlato al precedente uso di antibiotici, le informazioni sugli antibiotici precedentemente utilizzati dovrebbero essere sempre prese in considerazione quando si sceglie individualmente la terapia antimicrobica empirica iniziale.

5. È possibile prevedere l'eziologia delle esacerbazioni batteriche della BPCO sulla base di eventuali segni senza eseguire un'analisi microbiologica dell'espettorato?

Studi condotti su pazienti con lievi esacerbazioni di BPCO che non hanno richiesto il ricovero ospedaliero hanno dimostrato che gli agenti eziologici più comuni erano H.influenzae(non tipizzabile e non incapsulato), S.pneumoniae E M. catarrhalis. Nei pazienti con grave esacerbazione della BPCO che richiedevano ventilazione polmonare artificiale (ALV), in cui il FEV1 era in media pari al 30% del valore previsto, questi microrganismi sono stati isolati molto meno frequentemente, ma l'importanza dei bacilli Gram-negativi e di P. aeruginosa è aumentata.

Altri studi hanno stabilito una chiara dipendenza della struttura eziologica della riacutizzazione della BPCO dal FEV1. Nei pazienti con lieve esacerbazione della BPCO, l'agente patogeno predominante è S.pneumoniae, man mano che il FEV1 diminuisce, il ruolo di H.influenzae E M. catarrhalis. Nei pazienti con grave riacutizzazione della BPCO, riacutizzazioni frequenti, il cui sollievo richiede l'uso di farmaci antimicrobici e glucocorticosteroidi, la struttura eziologica è più complessa, con una predominanza di bastoncini Gram-negativi e P. aeruginosa(Fig. 1).

6. Quali sono i fattori di rischio per l'infezione da P. aeruginosa nei pazienti con esacerbazione della BPCO?

Infezione causata da P. aeruginosa, merita la massima attenzione, poiché richiede una terapia antimicrobica specifica e a lungo termine. Secondo studi sui problemi delle infezioni respiratorie (esacerbazione della BPCO, polmonite nosocomiale, bronchiectasie), un alto rischio di infezione da Pseudomonas aeruginosa può essere associato a bassi indicatori funzionali dei polmoni, alla frequenza dei cicli di terapia antimicrobica, al trattamento con steroidi sistemici , esaurimento del paziente e presenza di bronchiectasie. Secondo uno studio russo che utilizza un modello di regressione logistica, l'unico predittore indipendente significativo dell'infezione da Pseudomonas aeruginosa era il numero di ricoveri del paziente più di 4 volte all'anno. Il fattore che era significativo nel modello univariato, ovvero i cicli ripetuti di trattamento con steroidi sistemici, ha perso la sua importanza nel modello multivariato, il che può essere spiegato dall'elevata correlazione tra il numero di cicli di terapia steroidea e il numero di ospedalizzazioni. Allo stesso tempo, la stima del numero di ricoveri è più accurata e questo indicatore si adatta meglio alla valutazione del rischio.

Nelle linee guida europee del 2005 per i gruppi ad alto rischio di infezione P. aeruginosa Questi includono pazienti a cui si applicano almeno due dei seguenti criteri: 1) recente degenza ospedaliera; 2) uso frequente (più di 4 volte all'anno) o recente (entro i 3 mesi precedenti) di antibiotici; 3) BPCO grave (FEV1< 30 %); 4) выделение P. aeruginosa durante precedenti esacerbazioni di BPCO o evidenza di colonizzazione delle vie aeree del paziente P. aeruginosa.

7. In quali casi i pazienti con esacerbazione della BPCO dovrebbero essere sottoposti a esame microbiologico dell'espettorato?

Gli obiettivi principali degli studi microbiologici nella LRTI, inclusa la riacutizzazione della BPCO: 1) identificare i pazienti per i quali la terapia antibatterica (ABT) porterà evidenti benefici verificando la genesi batterica della riacutizzazione della BPCO e 2) fornire la possibilità di una terapia “mirata” terapia etiotropica con un farmaco antimicrobico con uno spettro di attività ristretto per prevenire lo sviluppo della resistenza della microflora, ridurre il numero di eventi avversi al farmaco e ridurre il costo del trattamento. In alcuni casi, gli studi microbiologici mirano a identificare specifici agenti patogeni che rappresentano una seria minaccia per la società, come i bacilli tubercolari o la Legionella.

La ricerca dell'agente eziologico dell'esacerbazione della BPCO nelle secrezioni bronchiali mediante metodi colturali presenta alcuni problemi. Tenendo conto del fatto che in alcuni pazienti affetti da BPCO, anche durante un decorso stabile della malattia, è stata dimostrata la presenza di microrganismi nelle vie respiratorie (colonizzazione), il semplice fatto di rilevare batteri nelle secrezioni bronchiali non serve ancora come evidenza di infezione bronchiale. Solo l'evidenza di un aumento della carica batterica nelle vie respiratorie distali è segno di un processo infettivo acuto.

Un'altra difficoltà nell'esame dell'espettorato è la contaminazione orofaringea. Questo problema può essere superato con il metodo della biopsia con spazzole protette, in cui un campione di secrezione delle vie respiratorie distali non entra in contatto con la secrezione orofaringea, il che impedisce la contaminazione del materiale da parte di microrganismi provenienti dalle vie respiratorie superiori. Tuttavia, nonostante alcuni vantaggi della tecnica della biopsia con pennello protetto, il suo utilizzo nella pratica clinica di routine è costoso e macchinoso.

Un metodo più semplice e accessibile è la coltura dell'espettorato espulso (o, meno comunemente, del fluido BAL). Prima dell'esame microbiologico del materiale così ottenuto è necessaria una valutazione preliminare della sua idoneità. I criteri per l'idoneità di un campione di espettorato sono piuttosto rigidi, focalizzati sull'ottenimento del risultato più affidabile e devono rispettare i criteri di Murray-Washington (< 10 эпителиальных клеток и >25 leucociti per campo visivo (con un ingrandimento di ×100)). Oltre a ciò, ha importanza diagnostica anche la concentrazione dei batteri: > 10 6 CFU/ml. Tuttavia, va tenuto presente che esistono pochissimi studi sul valore diagnostico della colorazione di Gram dei campioni di espettorato e gli studi che hanno esaminato la capacità di questo metodo di verificare i patogeni respiratori nei pazienti ospedalizzati con infezioni da NPD hanno rivelato una bassa sensibilità di questo metodo .

Gli svantaggi e i limiti del metodo della colorazione di Gram dell'espettorato si applicano anche ai metodi di coltura dell'espettorato e alla determinazione degli antigeni pneumococcici nell'espettorato e nelle urine. Le ragioni dell'atteggiamento riservato nei confronti dei metodi elencati sono: 1) la loro bassa sensibilità - un probabile agente patogeno respiratorio viene rilevato solo nel 20-50% dei pazienti; 2) l'impossibilità di distinguere in modo affidabile tra colonizzazione e una nuova infezione batterica.

Considerando quanto sopra, va notato che gli studi microbiologici nella pratica clinica di routine nei pazienti con ACPD non sono obbligatori. La terapia antimicrobica empirica viene effettuata tenendo conto della valutazione della gravità delle manifestazioni cliniche della BPCO e dei dati sulla sensibilità locale dei patogeni respiratori.

L'esecuzione di un esame microbiologico (esame colturale dell'espettorato o dell'aspirato endotracheale nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica) è indicata: 1) per i pazienti con grave esacerbazione della BPCO; 2) pazienti con fattori di rischio per l'infezione da alcuni agenti patogeni ( P. aeruginosa); 3) pazienti con fattori di rischio per infezione da microflora resistente (precedente terapia con antibiotici, steroidi sistemici, lunga durata di BPCO, più di 4 riacutizzazioni all'anno, AHF 1< 30 %); 4) в случае неэффективности стартовой антимикробной терапии .

8. La terapia antibatterica influisce sul decorso e sulla prognosi della BPCO?

Le prove esistenti del ruolo dell’infezione batterica nello sviluppo dell’ACPD, confermate da studi di coltura dell’espettorato, studi broncoscopici, tipizzazione di ceppi di agenti patogeni respiratori, metodi immunologici, nonché dall’aggravamento della progressione della BPCO dovuto a riacutizzazioni ricorrenti, potrebbero sembrano servire come un solido prerequisito teorico per l’efficacia della terapia antimicrobica nel trattamento dell’ACPD. Tuttavia, la sua efficacia continua a far discutere per due ragioni principali: 1) colonizzazione persistente delle vie respiratorie durante un decorso stabile della malattia, spesso con gli stessi microrganismi isolati dai pazienti durante l'esacerbazione della BPCO; 2) la presenza di altre cause non batteriche di esacerbazione della BPCO.

I risultati degli studi che esaminano il ruolo dell’infezione batterica e l’efficacia della terapia antimicrobica nei pazienti con esacerbazione della BPCO sono contraddittori. L'analisi dell'efficacia della terapia antimicrobica per l'ACPD viene effettuata nelle seguenti aree principali: 1) impatto sul decorso di un episodio di esacerbazione della BPCO; 2) la capacità degli antibiotici di prevenire le riacutizzazioni della BPCO; 3) la loro capacità di prevenire il progressivo declino della funzione polmonare caratteristico della BPCO.

In una meta-analisi di studi controllati con placebo che hanno esaminato l’effetto degli antibiotici sull’ACPD, l’uso di antibiotici è stato associato a miglioramenti piccoli ma significativi nel sollievo dalle riacutizzazioni e nel picco del flusso espiratorio.

Tuttavia, la maggior parte degli studi che valutano l’effetto della terapia antimicrobica sulla prognosi a breve termine (definita come un miglioramento significativo dei sintomi clinici che consente la sospensione della terapia antimicrobica) confrontano un antibiotico con un altro. Ciò porta al confronto di gruppi eterogenei di pazienti con diversa gravità della malattia. Inoltre, la maggior parte di questi studi non sono in grado di dimostrare il beneficio antimicrobico. Di conseguenza, quasi tutti questi studi dimostrano l’equivalenza clinica, anche se uno dei farmaci confrontati fornisce un’eradicazione significativamente migliore dell’agente patogeno. Questa contraddizione si spiega come segue: la maggior parte delle infezioni respiratorie che causano una riacutizzazione della BPCO sono superficiali, sebbene possano coinvolgere la mucosa, e con una sufficiente protezione immunitaria del macroorganismo è possibile una guarigione spontanea. Pertanto, la probabilità di rilevare differenze nell’efficacia dei diversi antibiotici dovrebbe essere maggiore nei pazienti con BPCO più grave o in pazienti con fattori di rischio per esito sfavorevole. Allo stesso tempo, nei pazienti nei quali la terapia antimicrobica non ha portato all’eradicazione dei patogeni respiratori, è possibile un miglioramento clinico dovuto alla diminuzione del numero di batteri (carica batterica), anche se il sollievo dalla riacutizzazione sarà incompleto e con un effetto più rapido. insorgenza di ricadute, che necessitano di studi con follow-up a lungo termine per i malati.

In generale, l’ABT non influenza il numero di episodi di riacutizzazione della BPCO, ma riduce il numero di giorni di inabilità da essi causati, sebbene nei pazienti con grave ostruzione bronchiale, soprattutto quelli che producono espettorato purulento, la terapia antimicrobica riduce significativamente la durata della BPCO. manifestazioni cliniche di riacutizzazione e presenta vantaggi in termini di rapporto costo/efficienza" .

Uno studio recente ha dimostrato la superiorità della moxifloxacina rispetto alla terapia standard in termini di completezza dell’eradicazione, che si riflette in un periodo libero da infezione più lungo durante i primi 5 mesi dopo una riacutizzazione. Pertanto, è stata ottenuta una conferma indiretta che un'efficace terapia antimicrobica, che porta ad un'efficace eradicazione dei patogeni respiratori, può prevenire le ricadute di riacutizzazione almeno durante i primi mesi dopo il trattamento.

9. Per quali pazienti con esacerbazione della BPCO è appropriata la terapia antimicrobica?

La risposta a questa domanda possono essere i risultati di uno studio classico di Anthonisen et al., che ha dimostrato l’efficacia della terapia antibatterica, significativamente superiore a quella del placebo, in pazienti con tutti e tre i sintomi di esacerbazione della BPCO: aumento della mancanza di respiro, aumento del volume e della purulenza dell'espettorato (esacerbazione della BPCO di tipo I secondo Anthonisen). Nei pazienti con riacutizzazione di tipo II (due dei tre sintomi sopra elencati) e di tipo III (uno dei tre sintomi), l’efficacia degli antibiotici non differiva significativamente dall’efficacia del placebo.

Questo studio, tuttavia, è stato eseguito su pazienti ambulatoriali e i criteri di Anthonisen et al. non sono stati testati in pazienti che necessitano di ricovero ospedaliero.

Secondo una revisione Cochrane, che comprendeva 11 studi randomizzati e controllati (RCT) condotti in pazienti con esacerbazioni di BPCO da moderate a gravi, l’uso di antibiotici è stato associato a una riduzione del rischio di morte del 77%, del rischio di fallimento del trattamento 53% e purulenza dell'espettorato del 44%. Allo stesso tempo, il rischio di diarrea associata agli antibiotici è leggermente aumentato e non è stato rilevato alcun effetto della terapia antimicrobica sulla composizione dei gas nel sangue arterioso e sul picco di flusso espiratorio. Gli autori della revisione hanno concluso che la terapia antimicrobica è efficace nei pazienti con esacerbazioni di BPCO da moderate a gravi che presentano un aumento della tosse e dell'espettorato purulento.

Due studi randomizzati hanno chiarito le indicazioni per la prescrizione dei farmaci antimicrobici. Uno di questi, che includeva pazienti ambulatoriali con lieve esacerbazione della BPCO, non ha mostrato alcun effetto derivante dall’uso di antibiotici; un altro, condotto su pazienti con grave esacerbazione della BPCO che richiedevano ventilazione meccanica, ha rilevato che la mancanza di terapia antimicrobica è accompagnata da un peggioramento della prognosi e aumento dell’incidenza delle infezioni nosocomiali.

Tenendo conto dei dati ottenuti, le attuali indicazioni per la terapia antimicrobica durante l'esacerbazione della BPCO sono: 1) esacerbazione di tipo I (aumento della mancanza di respiro, aumento della produzione e purulenza dell'espettorato); 2) esacerbazione di tipo II, se uno dei due sintomi è l'aumento della purulenza dell'espettorato; 3) riacutizzazione in pazienti con BPCO grave che richiedono ventilazione meccanica invasiva o non invasiva.

10. Cosa determina la scelta della terapia antimicrobica iniziale per l'esacerbazione della BPCO?

Per la selezione empirica della terapia antimicrobica iniziale, è consigliabile stratificare i pazienti con ACPD in gruppi a seconda della presenza dei più probabili patogeni respiratori. Tale stratificazione dovrebbe tenere conto di molti fattori legati al paziente: fattori di rischio per l'infezione da un particolare microrganismo, principalmente i ceppi S.pneumoniae, ceppi produttori di beta-lattamasi resistenti alla penicillina e ai macrolidi H.influenzae, - soprattutto l'uso recente di farmaci antimicrobici; fattori di rischio per l’infezione P. aeruginosa; manifestazioni cliniche di esacerbazione della BPCO. L’uso del FEV1 non è sempre appropriato per stratificare i pazienti, ad esempio in una situazione di emergenza. Tuttavia, questo indicatore è correlato alla struttura eziologica dell’esacerbazione batterica della BPCO ed è ampiamente utilizzato quando si sceglie la terapia antimicrobica empirica iniziale.

Si propone la seguente stratificazione dei pazienti in gruppi:

Gruppo A: pazienti con lieve riacutizzazione (FEV1 ≥ 80%), senza patologia concomitante; di solito non richiedono il ricovero ospedaliero.

Gruppo B: pazienti con riacutizzazione moderata (FEV1 dal 50 all'80%) o riacutizzazione grave (FEV1 dal 30 al 50%), senza fattori di rischio per l'infezione P. aeruginosa; necessitano di ricovero ospedaliero.

Gruppo C: pazienti con esacerbazione della BPCO da moderata a grave e molto grave (FEV1< 50 %) и факторами риска инфицирования P.aeruginosa; необходима госпитализация.

Nei pazienti del gruppo A, gli agenti patogeni più comuni sono (in ordine decrescente di importanza) H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis. I farmaci di scelta sono amoxicillina, ampicillina o doxiciclina, la via di somministrazione preferita è la somministrazione orale.

Quando si scelgono le aminopenicilline per la somministrazione orale nei pazienti di questo gruppo, tenendo conto delle caratteristiche farmacocinetiche/farmacodinamiche dei farmaci, si dovrebbe dare la preferenza all'amoxicillina (Tabella 1).

Tuttavia, nei paesi con alti livelli di resistenza S.pneumoniae, nonché con un'alta frequenza di ceppi produttori di beta-lattamasi H.influenzae Questi farmaci possono causare fallimenti clinici.

L’amoxicillina mostra efficacia clinica e batteriologica contro pneumococchi moderatamente resistenti e alcuni resistenti. In caso di elevata frequenza di deformazione H.influenzae producendo beta-lattamasi, è consigliabile prescrivere amoxicillina/clavulanato, eventualmente aumentando la dose singola a 875 mg di amoxicillina e 125 mg di clavulanato.

Sebbene molti ceppi di pneumococco (fino al 30-50%) e H.influenzae sono resistenti ai macrolidi nei paesi dell’Europa occidentale, i risultati degli studi clinici indicano una buona efficacia clinica dei macrolidi, paragonabile ad altri farmaci antibatterici, tra cui amoxicillina e amoxicillina/clavulanato. Una possibile spiegazione sono gli effetti antinfiammatori dei macrolidi (Fig. 2).

Gruppo B. I patogeni respiratori più tipici nei pazienti di questo gruppo sono microrganismi rilevanti anche per il gruppo A, ma la frequenza di isolamento della flora gram-negativa, rappresentante della famiglia delle Enterobacteriaceae, aumenta: K.pneumoniae, E.coli, Proteus spp., Enterobacter spp. Non esistono fattori di rischio per l’infezione da Pseudomonas aeruginosa.

I farmaci di scelta sono amoxicillina/clavulanato e fluorochinoloni respiratori. Levofloxacina e moxifloxacina sono altamente attive contro S.pneumoniae E H.influenzae e creano elevate concentrazioni nelle secrezioni bronchiali, molto più elevate della MIC per questi patogeni, e hanno anche un'elevata attività contro i bacilli Gram-negativi (moxifloxacina, eccetto P. aeruginosa).

La via di somministrazione preferita è quella orale; se necessario è possibile anche la somministrazione parenterale di questi farmaci.

I farmaci alternativi sono le cefalosporine di terza generazione (ceftriaxone e cefotaxime), che hanno anche una buona attività contro potenziali agenti patogeni. I vantaggi di ceftriaxone includono la possibilità di una singola iniezione intramuscolare, quindi può essere utilizzato in ambito ambulatoriale.

Gruppo C. Gli agenti patogeni più rilevanti sono gli stessi del gruppo B, ma esistono anche fattori di rischio per l'infezione P. aeruginosa.

Il farmaco antimicrobico maggiormente preferito per la somministrazione orale è la ciprofloxacina, che ha una buona attività contro P.aeruginosa, H.influenzae, M.catarrhalis e altri bastoncini Gram-negativi. Lo svantaggio è la sua bassa attività antipneumococcica, ma lo pneumococco viene isolato raramente nei pazienti di questo gruppo.

La crescente resistenza rappresenta una seria minaccia P. aeruginosa osservato nella maggior parte dei paesi europei. Per superare possibili resistenze si consiglia una dose di ciprofloxacina da 750 mg ogni 12 ore, garantendo elevate concentrazioni del farmaco nel siero sanguigno e nelle secrezioni bronchiali.

La levofloxacina ha ricevuto l'approvazione della FDA (Food and Drug Administration, USA) alla dose di 750 mg/die. come farmaco antipseudomonas, sebbene i dati clinici sulla sua efficacia siano attualmente insufficienti.

Se è necessaria la somministrazione parenterale di antibiotici, possono essere utilizzati ciprofloxacina o antipseudomonas beta-lattamici. Di solito vengono prescritti insieme agli aminoglicosidi, sebbene non vi siano prove convincenti dei benefici della terapia antimicrobica di combinazione.

La scelta della terapia antimicrobica per i pazienti con riacutizzazione della BPCO è presentata nella Tabella. 2.

11. Qual è la durata della terapia antimicrobica per l'esacerbazione della BPCO?

La durata della terapia antimicrobica per l’ACPD è in media di 7-10 giorni. Numerosi studi hanno dimostrato che l’efficacia della terapia di 5 giorni con levofloxacina e moxifloxacina è paragonabile all’efficacia della terapia di 10 giorni con antibiotici beta-lattamici.

Se l’antibiotico è stato somministrato per la prima volta per via parenterale, è consigliabile passare agli antibiotici orali quando il paziente è clinicamente stabilizzato, solitamente 3-5 giorni dopo l’inizio della terapia antimicrobica parenterale.

12. Ci sono altri fattori oltre all'effettiva attività antimicrobica del farmaco che influenzano la scelta del farmaco antimicrobico per il trattamento della riacutizzazione della BPCO?

I risultati di una meta-analisi di 19 RCT hanno mostrato lo stesso effetto di macrolidi, fluorochinoloni e amoxicillina/clavulanato sulla prognosi a breve termine dei pazienti con esacerbazione batterica di bronchite cronica. Allo stesso tempo, i fluorochinoloni erano caratterizzati da una migliore efficacia microbiologica e da una minore frequenza di recidive rispetto ai macrolidi, e amoxicillina/clavulanato presentava il maggior numero di eventi avversi da farmaci (principalmente diarrea associata agli antibiotici).

Considerando l'equivalenza clinica dei farmaci antimicrobici delle principali classi, quando si scelgono i farmaci antimicrobici bisogna ovviamente concentrarsi sul profilo di sicurezza dell'antibiotico, nonché sul rischio di aumento della resistenza ai patogeni. E da questo punto di vista, l'uso diffuso dei fluorochinoloni nei pazienti con lieve esacerbazione della BPCO dovrebbe essere limitato, il che aiuterà a frenare la crescita della resistenza a questa classe di farmaci.

Allo stesso tempo, in alcuni pazienti può essere giustificata una terapia iniziale con fluorochinoloni. Un’analisi comparativa dell’efficacia di vari farmaci antimicrobici, eseguita mediante modelli matematici, ha mostrato un’efficacia clinica significativamente più elevata dei fluorochinoloni (levofloxacina, ciprofloxacina, moxifloxacina) e di alte dosi di amoxicillina/clavulanato in pazienti con esacerbazioni di BPCO lieve/moderata e grave. 89,2-90,5% e 80,3-88,1%, rispettivamente). I farmaci antimicrobici di altri gruppi (cefaclor, azitromicina, eritromicina e claritromicina) hanno mostrato un’efficacia clinica inferiore nelle riacutizzazioni lievi/moderate e gravi (rispettivamente 79,1-81,3% e 51,8-55,6%), che non differisce molto dall’efficacia del placebo. 45,5-73,6%).

E sebbene i risultati di questo lavoro debbano essere presi con una certa cautela, poiché è stato eseguito utilizzando il metodo della previsione matematica, l'elevata probabilità di un esito clinico positivo rende questo gruppo di farmaci piuttosto attraente per i pazienti ad alto rischio di esito sfavorevole. . Rientrano in questa categoria: pazienti anziani (oltre i 65 anni); persone con FEV1< 50 % в стабильную фазу ХОЗЛ (повышается вероятность инфицирования P. aeruginosa); pazienti con 3 o più esacerbazioni di BPCO nell'ultimo anno; pazienti che hanno patologie concomitanti (soprattutto malattie cardiovascolari); persone ricoverate in terapia intensiva a causa di grave esacerbazione della BPCO; pazienti con fattori di rischio per infezione da microflora resistente.

La scelta dei farmaci antimicrobici tenendo conto del profilo di sicurezza è presentata nella Tabella 3.

13. Quali sono le ragioni dell'inefficacia della terapia antimicrobica iniziale per l'esacerbazione della BPCO e dei metodi per la loro correzione?

In circa il 10-20% dei pazienti la terapia antibiotica empirica iniziale è inefficace. Dopo aver esaminato le possibili ragioni dell'inefficacia della terapia che non sono legate alla terapia antimicrobica stessa (terapia concomitante inadeguata, embolia polmonare non riconosciuta, insufficienza cardiaca, ecc.), si raccomanda un esame microbiologico dell'espettorato, che consente di isolare il agente patogeno e determinare lo spettro della sua sensibilità agli antibiotici.

Le ragioni più comuni del fallimento della terapia antimicrobica iniziale sono legate ad aspetti microbiologici: infezione P.aeruginosa, S.aureus(compresi i ceppi resistenti alla meticillina), acinetobacter e altri microrganismi non fermentanti. Casi meno comuni di infezione Aspergillo spp. (soprattutto nei pazienti sottoposti a terapia steroidea a lungo termine) e ceppi altamente resistenti S.pneumoniae.

È anche possibile che si possano verificare infezioni respiratorie nosocomiali, soprattutto nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva.

Dopo aver ricevuto i risultati dello studio microbiologico, la terapia antimicrobica viene adeguata. I farmaci raccomandati per il trattamento delle infezioni respiratorie causate da agenti patogeni noti sono presentati nella Tabella. 4.

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