Tempistica delle recidive locali del cancro al seno. Diagnosi immunoistochimica dello stato dei recettori del tumore al seno (PR, ER, ki67, Her2 neu) Stato dei recettori del tumore al seno
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Data dell'evento recidive locali (LR)(tempo dall'intervento chirurgico radicale alla recidiva del tumore) è un importante fattore prognostico per i pazienti cancro al seno (BC).
Circa il 75% di tutti i LR si verificano nei primi 5 anni dopo l'intervento, anche se la letteratura descrive casi unici di recidive locali tardive a livello della parete toracica in pazienti sottoposte a mastectomia: in una paziente di 77 anni dopo 23 anni e in una di 90 donna di circa 40 anni dopo 40 anni dall'operazione.
Utilizzando le capacità del moderno esame morfologico dei tumori è stato possibile confermare lo sviluppo del LR del tumore primario.
Secondo i nostri dati (archivi del Centro russo di ricerca sul cancro N.N. Blokhin dell'Accademia russa delle scienze mediche), il periodo massimo per il verificarsi di una recidiva è di 18 anni.
Esempio clinico
Nel 1978, per tumore della mammella destra T2N1M0, una paziente dell'età di 32 anni venne sottoposta a mastectomia radicale (RME)(secondo Patey), la chemioterapia è stata somministrata in modalità adiuvante con tiosrossramide alla dose di 120 mg.18 anni dopo l'intervento, il paziente ha sviluppato una compattazione simile a un tumore nel terzo medio della cicatrice postoperatoria. Durante ulteriori esami [mammografia e Esame ecografico (ultrasuoni) ghiandola mammaria sinistra, radiografia del torace, ecografia degli organi addominali e pelvici, scintigrafia scheletrica] e nella paziente non è stata rilevata alcuna altra patologia tumorale.
Secondo i dati ecografici: nel terzo medio della cicatrice postoperatoria viene identificato un nodo tumorale di forma rotonda con contorni poco chiari, che misura 1,2x0,9 cm, con invasione nello spazio intercostale (Fig. 7).
Riso. 7. Immagine ecografica di LR nell'area della cicatrice postoperatoria con invasione tumorale nello spazio intercostale.
Per verificare la diagnosi, è stata eseguita una puntura del nodo tumorale. Conclusione citologica: cancro; Quando si confrontano le punture, i citogrammi del tumore primario e delle recidive locali sono identici.
Il paziente ha ricevuto radioterapia nell'area della cicatrice postoperatoria e nelle aree regionali di metastasi, dose focale singola (SOD) 2 Gy, dose focale totale (SOD) 50 Gy, con pieno effetto. Tenendo conto dello stato recettoriale del tumore (il tumore esprime recettori degli estrogeni (ER)+Recettori del progesterone (RP)+) Si consiglia tamoxifene 20 mg/die. Il paziente è stato seguito per 2 anni e non sono stati riscontrati segni di progressione della malattia.
Nella letteratura mondiale si distinguono i concetti di primo e tardo LR BC. Il concetto di “recidiva locale precoce” varia tra i diversi autori: da 2 a 4 anni dopo l'intervento chirurgico; lo sviluppo di recidive in questi periodi è associato ad un aumento del rischio di metastasi a distanza e di morte per progressione della malattia. Le differenze nei tassi di sopravvivenza globale tra i pazienti con recidive precoci e tardive sono presentate nella tabella. 9.
Tabella 9. Tassi di sopravvivenza globale nei pazienti con LR precoce e tardivatumore al seno
| Fonte | Numero di pazienti |
Data dell'evento ricadute localiCancro al seno, mesi dopo l'intervento chirurgico |
Sopravvivenza globale dei pazienti con recidive,% | ||
| Presto | tardi | Presto | tardi | ||
| A. Courdi et al. | 180 | Fino a 36 | Più tardi 60 | 55,8 | 79,5 |
| J.Fodor | 68 | Fino a 24 | Più tardi 24 | 25 | 72 |
| A. Neri et al. | 46 | Fino a 24 | Più tardi 24 | 10 | 87,5 |
Gli autori sottolineano che il momento in cui si verifica l'LR è correlato a fattori quali: stato premenopausale, dimensione del tumore superiore a 2 cm, grado del tumore, presenza di invasione linfovascolare, stato negativo del recettore degli estrogeni e multicentricità della crescita del tumore.
Inoltre, è stata trovata una correlazione tra il periodo precoce della recidiva e il danno ai linfonodi ascellari, nonché il basso grado di differenziazione e lo stato ER(-) del tumore primario, che determina una prognosi più sfavorevole in questi pazienti.
Recidive precoci del cancro al seno
Le ricadute precoci dopo l'intervento chirurgico in pazienti con cancro al seno sono di particolare interesse clinico. Da un lato, le recidive precoci dopo l'intervento chirurgico sollevano sempre dubbi sulla radicalità dell'intervento chirurgico eseguito. D'altra parte, il verificarsi di una recidiva nelle fasi iniziali dopo l'intervento chirurgico nell'ambito della terapia adiuvante può essere un indicatore della resistenza delle cellule tumorali al trattamento farmacologico e radioterapico, che richiede una revisione dei regimi terapeutici standard e lo sviluppo di un approccio terapeutico individuale, spesso non standard.
Abbiamo studiato i tempi di insorgenza della LR come fattore prognostico indipendente in 116 pazienti con carcinoma mammario primario operabile (stadio T1-3N0-1) che hanno ricevuto il trattamento presso il Centro russo di ricerca sul cancro omonimo. N.N. Blokhin dell'Accademia Russa delle Scienze Mediche dal 1990 al 2006. I LR si sono verificati da 4 mesi a 10 anni dopo un intervento chirurgico radicale (mastectomia modificata da Madden o resezione radicale della ghiandola mammaria con linfoadenectomia ascellare standard).
Il tempo medio necessario per il verificarsi delle recidive locali è stato di 41,4±2,6 mesi (intervallo da 4 mesi a 10 anni). Abbiamo notato il rischio massimo di LR nel 2° anno dopo l'intervento (29,3%) e il minimo nel 7° anno (1,7%). La maggior parte degli LR sono stati implementati entro un massimo di 5 anni (79,3%; Fig. 8).
Riso. 8. Frequenza di comparsa della LR in vari momenti dopo l'intervento chirurgico.
Sulla base della tempistica delle recidive locali, abbiamo diviso i pazienti in 3 gruppi condizionali: il gruppo PR precoce (recidiva avvenuta fino a 30 mesi dopo l'intervento chirurgico) - 54 casi, 46,6%; gruppo intermedio (recidiva da 30 a 60 mesi dopo l'intervento chirurgico) - 38 pazienti, 32,8%; il gruppo con recidiva locale tardiva (60 mesi dopo l'intervento chirurgico) - 24 pazienti, 20,6% (Fig. 9).
Riso. 9. Distribuzione dei pazienti in base al periodo di insorgenza della LR BC.
Questa distribuzione dei pazienti non era casuale. Abbiamo effettuato un'analisi statistica multivariata, sulla base della quale abbiamo individuato somiglianze fondamentali (in termini di fattori di rischio per recidive, manifestazioni cliniche e morfologiche e prognosi della malattia) delle caratteristiche dei pazienti con insorgenza di LR fino a 30 mesi; Dati simili sono stati ottenuti per i pazienti con insorgenza di LR dopo 60 mesi. Ciò è servito come base per la divisione dei pazienti intrapresa.
Per eseguire analisi statistiche univariate, abbiamo utilizzato il pacchetto applicativo STATISTICA 6; I dati non parametrici in base al numero di osservazioni sono stati analizzati utilizzando il test del chi quadrato o il test esatto di Fisher.
Le differenze sono state considerate statisticamente significative a p
In un'analisi univariata, abbiamo identificato fattori correlati al momento in cui si è verificato il LR precoce (Tabella 10).
Tabella 10. Fattori correlati al periodo di insorgenza della LR (analisi univariata; p
Va notato che come risultato dell'analisi non abbiamo notato una relazione statisticamente significativa (p>0,05) tra il periodo di recidiva e indicatori quali la componente intraduttale, la multicentricità del tumore, l'infiltrazione linfoide dello stroma tumorale, localizzazione del tumore, lato della lesione, grado di malignità del tumore e presenza di danni ai linfonodi regionali.
L'analisi multivariata (utilizzando il metodo bayesiano con analisi di 60 caratteristiche) ha identificato i fattori con il massimo significato prognostico per il rischio di recidiva locale precoce: stato dei recettori del tumore primario e tattiche di trattamento.
Lo stato del recettore del tumore primario ha un importante valore prognostico per la tempistica della comparsa del LR. Abbiamo rivelato una chiara predominanza di tumori recettori negativi nei pazienti con tumori LR: ER(-) nel 56,4%, il 55% dei pazienti aveva tumori ER(-), più di un quarto di tutti i pazienti aveva tumori ER(-) RP(- ), i tumori ER(+)ER(+) sono stati diagnosticati solo nel 16% dei pazienti. Una frequenza così elevata di tumori recettori negativi non è tipica del gruppo generale di pazienti con carcinoma mammario primario operabile.
Inoltre, con lo stato ER(+)ER(+) del tumore primario, il tempo medio di recidiva è di 53,9 mesi, la percentuale di recidive precoci è minima - 37,5%; nei pazienti con tumori recettori-negativi, il tempo medio di recidiva è più breve di 14 mesi (39,8 mesi), la percentuale di recidive precoci è significativamente più alta - 59,3%, p
Tabella 11. Tempistica della comparsa di LR a diversi stati recettoriali del tumore
|
Stato recettoriale del tumore primario |
Numero di pazienti (n=101) | Periodo medio di ricaduta, mesi | Durata delle recidive, % di pazienti | |||
| addominali. | % | fino a 30 mesi | 30-60 mesi | dopo 60 mesi | ||
| RE(+)RP(+) | 16 | 15,8 | 53,9* | 37,5* | 25* | 37,5* |
| RE(+)RP(-) | 8 | 7,9 | 45,4 | 37,5 | 50 | 12,5 |
| RE(-)RP(+) | 12 | 11,9 | 38,3 | 58,3 | 16,7 | 25 |
| RE(-)RP(-) | 26 | 25,7 | 39,8* | 59,3* | 14,8* | 25,9* |
| RE(+)RP non sono noti | 20 | 19,8 | 42,9 | 30 | 50 | 20 |
| RE(-)RP non noto | 19 | 18,8 | 35,8 | 50 | 38,9 | 11,1 |
Va notato che i tumori EC(-) erano associati ad altri fattori prognostici sfavorevoli: età inferiore a 35 anni (p=0,03), dimensione del tumore superiore a 2 cm (p=0,01) e coinvolgimento dei linfonodi ascellari (p
Lo stato dei recettori del progesterone è un fattore indipendente che non è correlato all'età dei pazienti: in tutti i gruppi di età, i tumori PC(-) erano piuttosto prevalenti. Lo stato dei recettori del progesterone è associato alla dimensione del tumore primario: i tumori piccoli (T1) erano più spesso positivi al recettore (58%) e i tumori di dimensione T2 erano più spesso negativi al recettore (67%; p = 0,02). Il coinvolgimento dei linfonodi ascellari era anche associato allo stato RP(-) del tumore (p=0,001).
Non abbiamo notato una correlazione statistica tra lo stato dei recettori degli ormoni steroidei tumorali e indicatori quali la multicentricità, la componente intraduttale, la presenza di emboli tumorali e l'infiltrazione linfoide dello stroma tumorale.
Analisi della dipendenza dall'insorgenza di recidive locali
Analizzando la dipendenza dei tempi delle recidive locali dall'entità dell'intervento, è stato rivelato che il tempo medio per la comparsa di LR dopo RME è inferiore a quello dopo resezione radicale (33,1 mesi rispetto a 48 mesi; p = 0,01), la percentuale di recidive precoci è più elevata nel gruppo di pazienti sottoposte a mastectomia rispetto alle pazienti sottoposte a resezione radicale del seno (59,2% contro 37,9%). Questi fatti inaspettati hanno trovato una spiegazione semplice confrontando le situazioni cliniche che determinano la scelta delle tattiche terapeutiche.L'RME veniva eseguita più spesso nelle pazienti in menopausa e nelle pazienti più giovani con funzione mestruale preservata veniva eseguita più spesso la resezione radicale della ghiandola mammaria.
È importante notare che l’RME veniva eseguita più spesso quando la dimensione del tumore era T2 e quando erano colpiti i linfonodi regionali, mentre gli interventi di risparmio d’organo venivano eseguiti quando la dimensione del tumore era T1 e non vi era alcun coinvolgimento dei linfonodi, il che era confermato dai dati di uno studio morfologico di routine. Inoltre, la maggior parte dei pazienti dopo intervento chirurgico con risparmio d'organo ha ricevuto radioterapia adiuvante, cosa che non è stata notata nel gruppo mastectomia (Tabella 12).
Tabella 12. Selezione dell'ambito dell'intervento chirurgico in varie situazioni cliniche
| Fattore | Mastectomia radicale, 49 (42,2%) pazienti | Resezione radicale, 67 (57,8%) pazienti | ||
| addominali. | % | addominali. | % | |
| Età, anni: |
||||
| fino a 35 anni | 3 | 6,1 | 6 | 9 |
| dai 36 ai 50 anni | 14 | 28,6* | 37 | 54,6* |
| oltre 51 anni | 32 | 65,3* | 24 | 36,4* |
| Menopausa | 34 | 69,4* | 26 | 39,4* |
| La funzione mestruale è preservata | 15 | 30,6* | 41 | 60,6* |
| Dimensioni del tumore: |
||||
| T1 | 12 | 24,5* | 39 | 57,6* |
| T2 | 36 | 73,5* | 27 | 40,9* |
| T3 | 1 | 2 | 1 | 1,5 |
| Danni ai linfonodi ascellari: |
||||
| C'è | 28 | 57,1* | 16 | 24,3* |
| NO | 21 | 42,9* | 51 | 75,7* |
| Radioterapia postoperatoria: |
||||
| non usato | 43 | 87,8* | 19 | 28,8* |
| era usato | 6 | 12,2* | 48 | 71,2* |
*Valori che differiscono in modo statisticamente significativo, p
Abbiamo studiato i tempi di insorgenza della LR come fattore indipendente nelle pazienti con cancro al seno. Va notato che il 25% delle pazienti è stato sottoposto al solo trattamento chirurgico del tumore primario (mastectomia e resezione della ghiandola erano ugualmente comuni; questo gruppo era dominato da pazienti in menopausa (59%), con localizzazione del tumore a sinistra (66%); Stato tumorale ER(-)RP(-) (69%).
L'esecuzione del solo trattamento chirurgico del tumore primario ha avuto un impatto negativo sul periodo di comparsa della LR: la percentuale di recidive precoci è estremamente alta - 69%, il tempo medio di comparsa delle recidive è stato di soli 29 mesi.
Trattamento combinato: intervento chirurgico + radioterapia è stato eseguito nel 22,4% dei pazienti (più spesso dopo il trattamento con conservazione dell'organo - 88%, nei pazienti con funzione mestruale preservata - 81%, nei pazienti con localizzazione del tumore sul lato destro - 62%, nei pazienti con tumore di dimensione T1 - 62% e in assenza di coinvolgimento linfonodale - 96%).
In questo gruppo la percentuale di ricadute precoci è molto più piccola e ammonta al 38,5%, la durata media delle ricadute è di 43 mesi. Abbiamo notato un modello importante: tra i pazienti che hanno ricevuto radioterapia con una dose superiore a 50 Gy (8 casi), non si è verificato un solo caso di recidive precoci, tuttavia, un piccolo numero di osservazioni limita la valutazione della significatività statistica di questo fattore.
Il trattamento combinato con chirurgia + chemioterapia è stato eseguito nel 12,9% dei pazienti (dopo mastectomia - nell'80% dei casi, con dimensioni del tumore primario T2 - nel 67% e con danno ai linfonodi regionali - nel 93%).
La presenza di tali caratteristiche sfavorevoli ha influenzato il periodo in cui si sono verificate le recidive locali: il periodo medio di recidiva è stato di 28,5 mesi, la percentuale di recidive precoci è stata elevata - 73,3%. Abbiamo riscontrato che il periodo di insorgenza della LR non è correlato al numero di cicli di chemioterapia adiuvante: aumentare il numero di cicli di chemioterapia da 4 a 6 non porta ad un aumento del periodo di insorgenza della LR.
Il trattamento combinato, intervento chirurgico + terapia ormonale, è stato eseguito nel 10,3% delle pazienti (in menopausa - 100%, dopo mastectomie - 75%, con stato tumorale positivo al recettore - 92% dei casi). Il periodo medio di recidiva in questo gruppo è stato di 46,2 mesi, la percentuale di recidive precoci è stata del 33,3%.
Abbiamo riscontrato il tempo medio massimo di recidiva (54,6 mesi) e la percentuale più bassa di recidive precoci (26,5%) tra i pazienti che hanno ricevuto un trattamento complesso del tumore primario (29,3%). Va sottolineato che i pazienti hanno ricevuto un trattamento complesso del tumore primario, indipendentemente dall’età, dallo stato mestruale, dal lato della lesione, dalle dimensioni e dallo stato dei recettori del tumore, significativamente più spesso dopo il trattamento con conservazione dell’organo in presenza di danni alla linfa regionale nodi (p = 0,04; Tabella 13).
Tabella 13. Tempistica in cui si verifica la LR con varie tattiche di trattamento
| Tattiche di trattamento | Tempo medio di recidiva, mesi | Gruppo di recidiva | Totale | ||
| fino a 30 mesi (n=54) | da 30 a 60 mesi (n=38) | dopo 60 mesi (n=24) | |||
| Operazione | 29,2* | 20 (68,9)* | 5 (17,2)* | 4 (14,5)* | 29 |
| Compreso: |
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| mastectomia | 26,8 | 10 | 2 | 2 | 14 |
| resezione | 31,4 | 10 | 3 | 2 | 15 |
| Chirurgia + RT | 43 | 10 (38,5) | 11 (42,3) | 5 (19,2) | 26 |
| Operazione + chemioterapia | 28,5 | 11 (73,3) | 3 (20) | 1 (6,7) | 15 |
| Chirurgia + GT | 46,2 | 4 (33,3) | 6 (50) | 2 (16,7) | 12 |
| Trattamento complesso | 54,6* | 9 (26,5)* | 13 (38,2)* | 12 (35,3)* | 34 |
Nota: * Valori che differiscono in modo statisticamente significativo; R chemioterapia; GT - terapia ormonale. Tra parentesi c'è la percentuale di pazienti.
In un'analisi multivariata, abbiamo scoperto che i fattori prognostici indipendenti per la tempistica delle recidive locali nel carcinoma mammario primario resecabile sono: lo stato dei recettori del tumore primario e le tattiche di trattamento utilizzate; Quando si esegue il solo trattamento chirurgico in pazienti con tumori recettori-negativi, il rischio di PR precoce raggiunge il 75%.
Pertanto, nelle pazienti con carcinoma mammario primario operabile, il LR può verificarsi in tempi diversi dopo la rimozione radicale del tumore primario, ma i pazienti presentano il rischio massimo nel 2° anno dopo l'intervento, il rischio minimo nel 7° anno, fino a 5 anni la maggior parte delle recidive locali si realizzano (79%).
L'incidenza della LR dipende dall'entità dell'intervento, dallo stadio della malattia e dall'uso della radioterapia postoperatoria: nelle pazienti dopo mastectomia è del 3,3% (indipendentemente dall'uso della radioterapia), dopo la conservazione dell'organo interventi senza radioterapia - 7,4% e in pazienti sottoposti a resezione radicale della ghiandola e radioterapia adiuvante - 3,3%. L'incidenza della LR è chiaramente correlata allo stadio della malattia: non supera il 4% per T1-2N0-1 e raggiunge l'8,3% per T3N0-1.
Lo stato dei recettori del tumore primario e le tattiche di trattamento utilizzate sono i fattori prognostici più importanti per la tempistica della LR precoce. È possibile prevedere i tempi delle recidive locali: combinando solo il trattamento chirurgico della malattia e lo stato recettore negativo del tumore primario, il rischio di sviluppare LR nei primi 30 mesi dopo l'intervento raggiunge il 75%, che deve essere preso in considerazione in considerazione quando si pianifica un algoritmo di trattamento adeguato per le pazienti con cancro al seno.
IV. Poddubnaya, D.V. Komov, I.V. Kolyadina
I tumori maligni della mammella sono tra le malattie mortali più diffuse tra la popolazione femminile di tutto il mondo. Sono i leader tra le malattie tumorali e rappresentano circa l’11% del numero totale di tumori diagnosticati.
Fortunatamente, il moderno livello di sviluppo della medicina ha ridotto il tasso di mortalità delle donne affette da cancro al seno, grazie alla scoperta di moderni farmaci per la chemioterapia, e ha migliorato lo screening con possibilità di diagnosi precoce.
Prima di fare una diagnosi accurata e iniziare la terapia necessaria per il cancro al seno, è necessario conoscere il ritratto biologico del tumore. Questa descrizione dovrebbe includere:
- Stadio del tumore;
- Presenza di metastasi;
- Indice di attività proliferativa ki-67;
- Stato HER2.
HER 2 è un gene (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) - recettore umano per il fattore di crescita epidermico 2. È una proteina transmembrana che ha un ruolo enorme nei processi di movimento dei segnali di crescita a livello cellulare. HER2 appartiene alla famiglia delle proteine HER, composta da 4 tipi di recettori del fattore di crescita: HER1, HER2, HER3, HER4.
Nella fisiologia normale, HER2 promuove la segnalazione che regola la divisione cellulare e il ciclo vitale, ma la sua sovraespressione può causare mutazioni maligne. La connessione tra sovraespressione di HER2 e carcinogenesi è stata ben studiata nell'esempio del cancro al seno nelle donne (circa il 30% delle donne con cancro al seno ha un tipo HER2 positivo), inoltre questo tipo di processo oncologico è uno dei principali marcatori di disturbi gastrointestinali cancro (circa il 15-20% dei casi di danno gastrico o esofageo sono HER2 positivi).
La diagnosi odierna del cancro implica necessariamente la determinazione dello stato HER2, sulla base dei risultati diagnostici ottenuti, i medici formulano una prognosi per ulteriori trattamenti e per la sopravvivenza del paziente; Una caratteristica distintiva del cancro al seno HER2 positivo è la sua maggiore aggressività (cresce e si diffonde molto più velocemente del tipo HER2 negativo). Ma nonostante ciò, il cancro al seno HER2 positivo mostra ottimi tassi di efficacia della terapia con farmaci specifici Herceptin e Lapatinib, che non aiutano nella diagnosi del cancro al seno HER2 negativo.
Diagnostica
Il metodo migliore per studiare il tipo di cancro HER2 è considerato un esame patologico, che viene effettuato in due modi (immunoistochimica e ibridazione in situ). Queste tecniche aiutano a vedere il quadro più completo del processo patologico, calcolare le caratteristiche morfologiche e interpretare l'espressione quantitativa di HER2.
Immunoistochimica– è un metodo di esame microscopico che utilizza un campo chiaro, in cui viene effettuata una determinazione parallela dello stato HER2 e viene valutata la morfologia dei tessuti. L'IHC è un metodo abbastanza semplice, viene eseguito rapidamente e non richiede grandi costi finanziari (utilizzato da molti laboratori di patologia).
Ma fare affidamento solo sui risultati di questo metodo non è saggio, poiché i criteri di valutazione dell’IHC sono in gran parte soggettivi e semiquantitativi, il che in alcuni casi porta a risultati errati.
Il materiale valutato come positivo IHC-2 deve essere nuovamente testato utilizzando l'ibridazione in situ per ottenere un risultato più affidabile.
Ibridazione in situ (FISH) - si tratta di una tecnica di esame al microscopio, ma in campo oscuro, per la quale vengono utilizzate sonde di DNA associate ad un marcatore fluorescente per quantificare il livello di amplificazione del gene HER2. La tecnica consiste nel legare la sonda HER2 al locus del gene HER2 sul cromosoma 17, mentre la sonda CEP17 si lega alla regione centromerica del cromosoma 17.
La risposta risultante dallo studio viene valutata come proporzione tra il numero di copie del gene HER2 e il numero di copie del cromosoma 17. Un campione con un rapporto HER2:CEP17 maggiore o uguale a 2,0 è considerato FISH positivo.
Nella maggior parte dei casi, l'esame in situ viene utilizzato per confermare i risultati IHC indeterminati, ma può essere utilizzato come metodo iniziale e primario.
I pazienti che hanno utilizzato il metodo di ibridazione come metodo diagnostico primario e i cui campioni sono stati valutati positivi vengono immediatamente indirizzati alla terapia anti-HER2. Se come metodo primario è stato utilizzato l'IHC, è necessario eseguire l'ibridazione in situ su tutti i risultati IHC 2+ per confermare lo stato HER2 e quantificare l'amplificazione del gene HER2. Il trattamento mirato del tumore è efficace per le pazienti con sovraespressione di HER2 (cioè un cancro HER2 positivo).
Sono state tratte conclusioni relative ai pazienti con risultati IHC3+ che hanno uno stato HER2 positivo, ma IHC 0/1+ era negativo. In questo caso, i campioni IHC2+ sono considerati indeterminati e devono essere nuovamente analizzati utilizzando l'ibridazione in situ. Il campione IHC 2+/ISH è positivo, considerato HER2 positivo.
Se il medico ha dubbi sul risultato IHC3+, decide di rideterminare lo stato HER2, ma utilizzando un metodo diverso.
Trattamento
In circa 1/3 di tutte le donne malate con diagnosi di cancro al seno si osserva un aumento dell'attività del recettore HER2, che è associato a una prognosi negativa sul decorso del processo e sulla risposta del tumore alla chemioterapia e alla terapia ormonale. La sovraespressione di questi recettori rende il cancro più aggressivo. Ciò consente di fare una previsione sulla progressione del processo e offre l'opportunità di identificare bersagli per un'azione mirata sulle cellule maligne che contengono questo recettore.
Il gene HER2, influenza la produzione della proteina HER2, appartiene ai proto-oncogeni, cioè, nonostante il fatto che la proteina abbia normalmente una funzione regolatrice, qualsiasi deviazione dei geni HER2 può diventare un fattore predisponente all'insorgenza del cancro, ecco perché l'indicatore di stato è importante nella diagnosi del cancro HER2.
Circa il 30% delle pazienti affette da cancro al seno presenta quantità elevate di proteina HER2. Se confrontiamo questi pazienti con donne che hanno un tipo HER2 negativo, possiamo scoprire che il primo gruppo è suscettibile a un decorso più complesso del processo oncologico e ad un rapido sviluppo, e metodi di trattamento come la chemioterapia possono solo aggravare la loro condizione.
Caratteristiche del cancro HER2+:
- Esiste un'alta percentuale di recidive dopo il trattamento.
- La pratica dimostra che il cancro HER2+ risponde scarsamente al trattamento con farmaci antitumorali utilizzati nel trattamento standard del cancro al seno. Inoltre, sono state dimostrate le conseguenze negative dell'uso delle tecniche chemioterapiche standard per il trattamento di questo tipo di cancro, che si esprimono sotto forma di un aumento della produzione di proteine e di un aumento del tasso di crescita del tumore;
L’avvio precoce di una terapia mirata con Herceptin aiuta a prevenire la progressione precoce della formazione bloccando i recettori HER2. Gli specialisti moderni nel campo dell'oncologia utilizzano metodi terapeutici avanzati che mostrano risultati eccellenti grazie agli effetti diretti sulle cellule bersaglio alterate. Sono state tratte conclusioni sull'uso del farmaco Herceptin (i pazienti che hanno iniziato il trattamento con questo farmaco nelle fasi iniziali hanno una prognosi di recidiva inferiore del 50% rispetto ai pazienti che non sono stati trattati con questo farmaco).
Quando si utilizza Herceptin in parallelo alla chemioterapia, la metà dei pazienti riscontra la completa scomparsa del tumore. Se rimangono piccole particelle, i chirurghi possono rimuoverle facilmente. La sopravvivenza dopo un tale ciclo di trattamento aumenta in modo significativo e le metastasi non vengono rilevate per molti anni.
Il farmaco Herceptin è prescritto a pazienti con un tipo di tumore HER2-positivo, che può essere determinato utilizzando i metodi sopra descritti, che dovrebbero essere eseguiti nei laboratori dei dispensari oncologici. Il farmaco è prescritto per IHC 3+; in caso di 1+ o 2+ è necessario utilizzare un altro metodo: FISH.
Il trattamento con Herceptin è appropriato solo per i pazienti con espressione positiva di HER-2.
Previsione
La presenza di cancro HER2-positivo rappresenta un gruppo con una prognosi sfavorevole e questa forma è meno responsiva alla chemioterapia e alla terapia ormonale. Ma l'utilizzo di un metodo di trattamento mirato e la sua combinazione con quelli tradizionali, cosa possibile solo con questo tipo, ha aumentato significativamente negli ultimi 10 anni le possibilità di sopravvivenza e la prognosi per il successo del trattamento di questa malattia.
Video sull'argomento
Diagnosi immunoistochimica dello stato dei recettori del cancro al seno (PR, ER, ki67, Her2 neu) - esame di una biopsia tissutale marcata con anticorpi al microscopio. Il test viene eseguito per determinare lo stato dei recettori del cancro al seno.
Gli studi IHC vengono eseguiti dopo l'esame istologico.
Studi immunoistochimici
Gli studi immunoistochimici sono un tipo di studio morfologico del tessuto ottenuto durante una biopsia e marcato con anticorpi specifici. Il metodo si basa sul principio dell'interazione antigene-anticorpo. Il tessuto in cui si verifica il processo patologico esprime antigeni. Quando gli anticorpi vengono applicati a un campione di tessuto, si forma un complesso antigene-anticorpo. Grazie alle etichette, diventa disponibile per la visualizzazione. Un patologo esamina il numero di cellule colorate con un marcatore. Determina la localizzazione di cellule, ormoni e loro recettori, enzimi, immunoglobuline, componenti cellulari e singoli geni nel tessuto in esame.
Lo studio immunoistochimico determina la natura dei disturbi immunologici. L'analisi identifica i pazienti con infiammazione autoimmune e una risposta autoimmune nell'endometrio, che determina le tattiche della loro gestione.
Cancro al seno (BC)- un tumore maligno del tessuto ghiandolare della ghiandola mammaria. Il cancro al seno è al primo posto tra tutte le malattie maligne nelle donne.
A seconda della presenza di marcatori biologici del tumore - l'espressione dei recettori ormonali (estrogeni e/o progesterone), l'espressione di HER2 - si distinguono il cancro al seno positivo per i recettori ormonali, HER2 positivo e triplo negativo.
- I tumori al seno HER2/neu-positivi (HER2+) hanno un'elevata espressione della proteina HER2/neu;
- I tipi di cancro al seno HER2/neu-negativo (HER2-) sono caratterizzati da una bassa espressione o dall'assenza della proteina HER2/neu/
HER2- recettore per il fattore di crescita epidermico umano di tipo 2, che è normalmente presente nei tessuti, partecipando alla regolazione della divisione e differenziazione cellulare. Il suo eccesso sulla superficie delle cellule tumorali (sovraespressione) determina la rapida crescita incontrollata del tumore, un alto rischio di metastasi e la scarsa efficacia di alcuni tipi di trattamento. Il cancro al seno HER2-positivo è una forma particolarmente aggressiva di questa malattia, quindi la determinazione accurata dello stato HER2 è fondamentale per scegliere le tattiche di trattamento.
Recettori per gli estrogeni (ER) e recettori per il progesterone (PR)
Gli estrogeni e il progesterone sono i principali ormoni sessuali femminili. Sono prodotti dalle ovaie e sono i principali regolatori del sistema riproduttivo femminile.
I recettori sono presenti in vari tessuti, comprese le ghiandole mammarie e l'utero.
I recettori degli estrogeni (ER) e dei progesterone (PR) sono sostanze proteiche localizzate sulla superficie della cellula tumorale. Sotto l'influenza degli ormoni sessuali femminili, i recettori formano un complesso che stimola la comparsa di nuove cellule tumorali. La distruzione di questo meccanismo è alla base della terapia ormonale.
La determinazione immunoistochimica di ER e PR può portare alla diagnosi differenziale della natura del tumore e rivelare la sensibilità del tumore agli ormoni. L'analisi consente di adattare e chiarire il trattamento, nonché di valutarne l'efficacia.
I tumori con un alto contenuto di recettori per estrogeni e progesterone sono altamente differenziati. Hanno una bassa attività proliferativa e sono caratterizzati da un decorso non aggressivo. I tumori con tali indicatori rispondono bene alla terapia ormonale e hanno una buona prognosi. L’efficacia della terapia ormonale è di circa il 50% per i tumori che esprimono i recettori degli estrogeni e del 75% per i tumori che esprimono i recettori per entrambi gli ormoni.
Se le cellule tumorali hanno un basso numero di recettori per gli estrogeni, la terapia ormonale è solitamente inefficace. L'eccezione è quando le cellule tumorali esprimono recettori solo per il progesterone. Con questa opzione, la terapia ormonale è efficace nel 10% di questi pazienti.
Ki-67
Ki -67 è un indicatore di attività proliferativa. L'antigene viene espresso solo durante la divisione cellulare; durante il suo periodo dormiente, il marcatore è assente;
L'indicatore permette di capire se la malattia è in fase attiva o in remissione.
Indicazioni per gli studi IHC
- cancro mammario;
La preparazione è determinata dal medico curante.
Si consiglia di eseguire il curettage diagnostico della mucosa uterina nella fase di proliferazione media e tardiva - il 7°-10° giorno del ciclo mestruale.
Il materiale per lo studio è un blocco di paraffina e vetrini. Se il materiale è un campione di tessuto in una soluzione di formaldeide, è necessario eseguire un servizio aggiuntivo di produzione del vetro.
Quando si esegue un esame istologico in un laboratorio di terze parti, è necessario fornire un protocollo di esame istologico.
Interpretazione dei risultati
La risposta viene data sotto forma di descrizione del micropretarato, dei coloranti utilizzati e della conclusione. La conclusione può essere interpretata solo dal medico che ha diretto lo studio.
Il problema della previsione individuale del decorso del cancro è una direzione relativamente nuova nell'oncologia domestica e non è stato sufficientemente studiato. Un piano di trattamento individuale per i malati di cancro viene ancora spesso elaborato sulla base dell'esperienza personale e dell'intuizione dei medici, tenendo conto solo di alcuni fattori che caratterizzano le proprietà di base del tumore.
Lo sviluppo di un sistema per prevedere il decorso del cancro al seno (BC) è difficile a causa del fatto che il ruolo prognostico di molti fattori che caratterizzano le caratteristiche biologiche del tumore rimane oggetto di dibattito. Allo stesso tempo, solo una prognosi individuale può suggerire il piano di trattamento più razionale in ciascun caso specifico.
L’individualizzazione del trattamento per le pazienti affette da cancro al seno oggi dovrebbe basarsi su fattori prognostici per il decorso della malattia e su fattori che predicono l’effetto del trattamento.
I fattori prognostici sono correlati agli esiti di sopravvivenza e sono indipendenti dal trattamento e vengono utilizzati per identificare gruppi di pazienti che necessitano di un ulteriore trattamento sistemico. I fattori predittivi sono correlati alla risposta al trattamento indipendentemente dalla prognosi.
I fattori prognostici e predittivi sono convenzionalmente divisi in due gruppi. Il primo comprende le caratteristiche biologiche del tumore (dimensione, tasso di crescita del tumore, struttura istologica, grado di malignità, condizione dei linfonodi regionali, invasione dei vasi sanguigni e linfatici da parte delle cellule tumorali). Il secondo gruppo di fattori prognostici sono i marcatori tumorali molecolari. Caratterizzano le caratteristiche biologiche del tumore, le specificità del suo “comportamento” e della sua regolazione.
Tra l'enorme numero di indicatori biologicamente significativi, i recettori degli estrogeni (ER), i recettori del progesterone (PR) e l'amplificazione del gene HER2/neu sono stati tra i primi ad essere inclusi nella pratica del trattamento delle pazienti con cancro al seno.
La presenza di ER in un tumore mammario primario è un indicatore della sua potenziale sensibilità agli interventi terapeutici volti a rimuovere le fonti di estrogeni dall'organismo o a contrastarne gli effetti. La presenza di RP indica la possibilità di una reazione cellulare ai progesteroni e determina la sua sensibilità ai farmaci appropriati, ad es. può indicare l'attività funzionale di RE.
Esistono evidenze in letteratura che i tumori mammari ormone-dipendenti contenenti entrambi o almeno uno dei recettori degli ormoni steroidei hanno un decorso più favorevole e che la prognosi postoperatoria nelle pazienti con tali tumori, indipendentemente dal trattamento adiuvante, è migliore rispetto alle pazienti con con tumori recettori-negativi.
Ad oggi, non esiste consenso sul valore prognostico della sovraespressione di HER2/neu. Secondo alcuni dati della letteratura, i tumori con gene HER2/neu amplificato rispondono scarsamente alla terapia endocrina, ma sono sensibili alla chemioterapia. Alcuni autori notano l'effetto sfavorevole della sovraespressione di HER2/neu sulla sopravvivenza libera da recidiva delle pazienti con cancro al seno, senza metastasi ai linfonodi regionali, altri non trovano una relazione significativa tra questi indicatori.
Lo scopo di questo lavoro era determinare il significato prognostico dell'espressione dei recettori degli estrogeni, del progesterone e della proteina HER2/neu sulla base di uno studio sulla sopravvivenza globale e libera da recidiva a 3 e 5 anni in 130 pazienti con stadio iniziale di cancro al seno : T1N0M0 (n=77) e T2N0M0 (n=53), che hanno ricevuto cure presso la clinica oncologica regionale di Astrakhan dal 2004 al 2008, di età compresa tra 27 e 68 anni (età media - 49 anni). Per determinare i tassi di sopravvivenza è stato utilizzato un metodo diretto. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento chirurgico. Ambito degli interventi chirurgici: resezione radicale della ghiandola mammaria in 59 pazienti (45,4%), mastectomia di Maden modificata in 71 pazienti (54,6%).
I pazienti sottoposti a resezione radicale della ghiandola mammaria nel periodo postoperatorio hanno ricevuto terapia gamma a distanza per la restante parte della ghiandola mammaria (SD = 45-50 Gy).
La determinazione del contenuto di ER, RP e dello stato HER2/neu è stata effettuata mediante metodo immunoistochimico nei tumori rimossi su sezioni di paraffina utilizzando un kit commerciale (anticorpi della Dako).
L'analisi degli studi ha mostrato: ER positivi (+) sono stati identificati in 69 casi (53,1%), negativi (-) - in 61 casi (46,9%). RP positivi (+) sono stati determinati in 63 casi (48,05%), negativi - in 67 casi (51,55%). In 39 pazienti (30%) sono stati rilevati RE (+) e RP (+) positivi, in 62 pazienti (47,7%) RE (-) e RP (-) negativi. In 11 casi (8,5%), gli ER erano positivi (+) e gli RP erano negativi (-). ER negativo (-) e ER positivo (+) nelle nostre osservazioni sono stati notati in 18 pazienti (13,8%).
Uno studio sull’espressione di HER2/neu ha mostrato che in 95 pazienti con cancro al seno (73,1%) non vi era alcuna amplificazione di HER2/neu, in 9 pazienti (6,9%) era “debolmente positivo” (2+) e in 26 casi (20 % ) - positivo (3+). Nel complesso, la sovraespressione di HER2/neu è stata rilevata in 35 pazienti (26,9%).
Uno studio sui risultati della sopravvivenza globale a 3 e 5 anni dei pazienti in base al contenuto di ER e RP ha mostrato che con ER (+) e RP (+) positivi, i tassi di sopravvivenza a 3 e 5 anni, rispettivamente, erano : 100% e 97,3 %, con RE negativo (-) e RP (-) - 69,2% e 65,4%, con RE positivo (+) e RP negativo (-) - 87,4% e 81,5%, con RE negativo (-) e RP positivo (+) - 97,3% e 90,4%. I risultati della sopravvivenza globale dei pazienti dipendevano anche dal livello di espressione di HER2/neu. Pertanto, nei pazienti HER2/neu negativi, i tassi di sopravvivenza a 3 e 5 anni erano del 98,1% e del 96,2% nel gruppo di pazienti con livello di espressione di HER2/neu (2+), questi valori erano del 54,3% e 45.1; %, e nel gruppo di pazienti con livello di espressione di HER2/neu (3+) - 41,2% e 34,3%. Il volume dell’intervento chirurgico eseguito non ha influenzato i risultati di sopravvivenza.
La sopravvivenza libera da recidiva a 3 e 5 anni nei pazienti con ER (+) e RP (+) positivi è stata del 96,2% e 94,6%, con ER (-) e RP (-) negativi è stata del 60,3, rispettivamente% e 58,7% , con RE positivo (+) e RE negativo (-) queste cifre erano 80,1% e 79,3%, e con RE negativo (-) e RE positivo (+) - 93,4% e 88,5%.
La sopravvivenza libera da recidiva a 3 e 5 anni nei pazienti con assenza dell'oncoproteina HER2/neu è stata del 94,7% e del 92,2% con livelli di espressione di HER2/neu (2+) e (3+), questi valori erano significativamente più bassi; , rispettivamente, erano 44,3%, 40,2% e 33,1%, 29,4%.
Con una combinazione di RE negativo (-),
I tassi di sopravvivenza globale e libera da malattia a 3 e 5 anni di RP (-), HER2/neu (-) sono stati rispettivamente: 27,2%, 25,4% e 19,5%, 15,3%.
Pertanto, l’assenza di recettori per gli ormoni steroidei, così come la sovraespressione di HER2/neu nei tumori mammari maligni, peggiorano i risultati della sopravvivenza globale e libera da recidiva a 3 e 5 anni. Lo stato RP ha una maggiore influenza sui risultati della sopravvivenza a 3 e 5 anni dei pazienti con cancro al seno in fase iniziale. Con i tumori RC (-), i risultati di sopravvivenza a 3 e 5 anni sono peggiori rispetto ai tumori ER (-), e con RC (+) sono più alti rispetto ai tumori ER (+).
Lo stato dei recettori tumorali e l’amplificazione del gene HER2/neu sono fattori prognostici indipendenti nelle pazienti con carcinoma mammario primario operabile e consentono di identificare gruppi di pazienti che necessitano di un trattamento sistemico aggiuntivo.
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Collegamento bibliografico
Dobrenkaya E.M., Dobrenkoy M.N. INFLUENZA DELLO STATO DEI RECETTORI E DELL'AMPLIFICAZIONE DI HER2/neu SULLA PROGNOSI DEI PAZIENTI CON CANCRO AL SENO PRIMARIO OPERABILE // Progressi nelle moderne scienze naturali. – 2009. – N. 7. – P. 53-540;URL: http://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=12663 (data di accesso: 18/07/2019). Portiamo alla vostra attenzione le riviste pubblicate dalla casa editrice "Accademia delle Scienze Naturali"
È obbligatorio determinare lo stato dei recettori degli estrogeni e del progesterone, il metodo ottimale è l'immunoistochimica;
Allo stesso tempo, viene effettuata la determinazione immunoistochimica dell'espressione dei recettori HER2 per selezionare un ulteriore trattamento.
Questo studio è stato sostenuto dall'Ufficio di Rappresentanza della società farmaceutica "Hoffman-La Roche" in Armenia.
Se questo test dà un risultato (++), è necessario determinare l'amplificazione del gene HER2 mediante metodi di ibridazione in situ fluorescente (FISH) o cromogenica (CISH).
Cosa sono i recettori degli estrogeni e del progesterone?
I recettori per gli estrogeni e il progesterone sono molecole proteiche che si trovano sulla superficie del tumore. Gli estrogeni e il progesterone, prodotti nel corpo umano, si legano a questi recettori. Di conseguenza, la crescita del tumore viene stimolata.
Come determinare la presenza di recettori per estrogeni e progesterone?
Il materiale per la ricerca è un tumore (ottenuto dopo un intervento chirurgico) o parte di esso (dopo una biopsia).
Metodo: colorazione immunoistochimica (IHC).
Perché definire ER e PR?
La determinazione dei recettori per gli estrogeni e il progesterone è una delle misure diagnostiche più importanti per determinare la sensibilità del tumore alla terapia ormonale. Lo stato dei recettori è il fattore più importante nel determinare il rischio di recidiva del cancro al seno.
Dove possono essere determinati ER e PR?
Presso il Centro di genetica medica e assistenza sanitaria di base viene determinato lo stato dei recettori. Attualmente a Yerevan esiste un solo laboratorio che conduce ricerche sul contenuto dei recettori degli estrogeni e del progesterone. Se hai bisogno di determinare i recettori, puoi contattarci.
Per la colorazione immunoistochimica utilizziamo i reagenti DAKO (Danimarca), leader riconosciuto in questo campo in tutto il mondo.
Con quale frequenza si trovano i recettori ormonali sulla superficie delle cellule del cancro al seno?
- Circa il 75% di tutti i tumori al seno sono positivi ai recettori ormonali degli estrogeni (ER-positivi).
- Circa il 65% di questi tumori ormono-positivi hanno anche recettori del progesterone sulla loro superficie (Pr-positivi).
- Circa il 25% di tutti i tumori al seno sono ormonali negativi sia per gli estrogeni che per il progesterone.
- Circa il 10% di tutti i tumori al seno sono positivi ai recettori ormonali degli estrogeni e negativi ai recettori del progesterone.
- Circa il 5% di tutti i tumori al seno sono negativi ai recettori ormonali degli estrogeni e positivi ai recettori del progesterone.
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