Danno e morte di cellule e tessuti: cause, meccanismi, tipologie di danno irreversibile. Necrosi. Apoptosi. Danno e morte di cellule e tessuti Riduzione della resistenza elettrica dei tessuti

Cause di danno cellulare: eso- ed endogeno; fisico, biologico, chimico.

Danno cellulareè un cambiamento nel funzionamento cellulare che persiste dopo la rimozione dell'agente dannoso.

Il danno cellulare può essere parziale o completo, reversibile o irreversibile. Il danno irreversibile può portare alla distruzione e alla morte delle cellule.

Il danno cellulare può essere primario o secondario.

Danno cellulare primario- questo è il risultato dell'azione diretta di un fattore dannoso. Si distinguono i danni primari: a) meccanici, b) termici, c) chimici, d) radiazioni.

Danno cellulare secondario- sono quelli in cui il risultato stesso dell'urto primario diventa un fattore dannoso e danneggia secondariamente strutture precedentemente sane.

Fattori primari di danno cellulare causare effetti specifici e unici. Questi effetti sono associati alla natura del fattore dannoso primario:

a) meccanico: causa una violazione dell'integrità della struttura di tessuti, cellule, strutture intercellulari e subcellulari.

b) termico - associato alla denaturazione delle proteine. complessi proteina-lipidi e cambiamenti nella struttura secondaria degli acidi nucleici

c) chimico: inibisce l'attività degli enzimi, blocca i recettori cellulari, causa il riarrangiamento delle molecole dovuto all'idrolisi, alla transaminazione, ecc.

c) radiazioni: portano alla distruzione di molecole con la formazione di radicali liberi.

Indipendentemente dalla natura del fattore dannoso primario, la risposta della cellula danneggiata è standard ed è chiamata risposta cellulare non specifica al danno.

La ragione di una risposta così standard è che con qualsiasi danno è necessario: 1) le funzioni barriera delle membrane cellulari e intracellulari vengono interrotte; 2) le pompe ioniche sono spente.

La risposta cellulare al danno si manifesta in cambiamenti strutturali e funzionali nella cellula.

Le principali modifiche strutturali sono le seguenti:

a) aumentare la permeabilità della membrana della cellula interessata;

b) ridurre la dispersione dei colloidi del citoplasma e del nucleo

c) un aumento della viscosità del citoplasma, talvolta preceduto da una diminuzione della viscosità

1) aumentare l'affinità del citoplasma e del nucleo per un numero di coloranti.

Il grado di gravità dipende dalla forza e dalla durata dell'agente dannoso.

In base al grado di gravità si distinguono:

a) paranecrosi: disturbi reversibili della struttura e della funzione della cellula

b) necrobiosi: danno irreversibile (morte) di alcune cellule nel tessuto.

c) necrosi: morte cellulare di massa con attivazione di enzimi lisosomiali e distruzione di altre strutture cellulari. Questo processo è chiamato autolisi. Il significato dell'autolisi è la rimozione delle cellule morte e la loro sostituzione con nuove cellule o elementi del tessuto connettivo.

Manifestazioni di danno cellulare

1. Aumento della permeabilità della membrana citoplasmatica: 1) proteine ​​e coloranti colloidali (macromolecole); 2) agli aminoacidi e al glucosio (sostanze a basso peso molecolare); 3) agli ioni.

2. Ridurre la resistenza elettrica del tessuto. Si chiama la resistenza elettrica del tessuto impedenza. È costituito da una componente ohmica e capacitiva. La componente capacitiva è dovuta al fatto che le membrane cellulari sono essenzialmente condensatori. La componente ohmica dipende dalla resistenza ohmica del citoplasma e delle membrane.

3. Maggiore affinità per i coloranti nel citoplasma e nel nucleo della cellula. Questo fenomeno è dovuto al fatto che, sullo sfondo di una maggiore permeabilità della membrana, quando la cellula viene colorata, entra molto più colorante.

4. Cambiamento nel potenziale di membrana. Questo fenomeno è estremamente caratteristico di una risposta cellulare non specifica al danno. Motivi: 1) danno diretto alla membrana; 2) interruzione del funzionamento delle pompe ioniche di membrana a causa di una diminuzione del contenuto di ATP nella cellula. Una diminuzione del potenziale di membrana si osserva con il freddo, le radiazioni e il danno allergico alle cellule e ai loro organelli.

5. Resa di ioni K + dalle cellule. Normalmente ci sono più ioni K+ all'interno della cellula che all'esterno. Questo rapporto è assicurato: 1) dal lavoro della Na+-K+-ATPasi, che pompa costantemente K+ nella cellula; 2) rilascio spontaneo di K+ dalla cellula dovuto alla diffusione in un'area a concentrazione minore. Il motivo della perdita di ioni K+ è la distruzione della Na+-K+-ATPasi a seguito dell'inibizione della fosforilazione ossidativa nei mitocondri.

6. Accumulo di ioni Ca 2+ nello ialoplasma. Normalmente, il Ca 2+ che entra nella cellula si accumula nei mitocondri, quindi nello ialoplasma la concentrazione di ioni Ca 2+ è circa 10.000 volte inferiore rispetto all'esterno della cellula. In caso di danno, l'accumulo nei mitocondri viene inibito e aumenta il contenuto di ioni Ca 2+ nello ialoplasma. Motivo: interruzione della fosforilazione ossidativa nei mitocondri e diminuzione del potenziale della membrana mitocondriale.

7. Rigonfiamento cellulare. La forma e il volume delle cellule dipendono da: 1) lo stato del citoscheletro cellulare; 2) la differenza tra pressione oncotica e osmotica all'interno e all'esterno della cellula (la pressione oncotica e osmotica è determinata dal numero di proteine ​​e ioni per unità di volume. Un altro nome per questa quantità è "pressione colloido-osmotica". Un aumento del volume cellulare si verifica quando 1) accumulo di proteine ​​e ioni all'interno della cellula; 2) riducendo la loro concentrazione all'esterno della cellula. Di conseguenza, la pressione colloido-osmotica nella cellula diventa maggiore che all'esterno e le molecole d'acqua si spostano all'interno della cellula per equalizzare le concentrazioni. Conseguenze: compressione dei microvasi e interruzione della microcircolazione.

8. Violazione della struttura e della funzione dei mitocondri. Ci sono 4 violazioni in totale: 1) diminuzione del consumo di ossigeno- associato ad una diminuzione della velocità di trasferimento degli elettroni attraverso la catena respiratoria. 2) aumento della permeabilità della membrana mitocondriale interna può portare al disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa nei mitocondri e ai cambiamenti nelle prestazioni mitocondriali. Esistono 2 (due) indicatori della performance mitocondriale: il coefficiente P/O e il coefficiente di controllo respiratorio DC. Il rapporto P/O è il rapporto tra la quantità di ATP sintetizzata e la quantità di ossigeno assorbito. Il coefficiente di controllo respiratorio è il rapporto tra la velocità di respirazione mitocondriale in presenza di substrati di ossidazione, ADP e ortofosfato, e la velocità di respirazione mitocondriale in assenza di ADP. Una diminuzione della DC a uno e del P/O a 0 indica il disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa nei mitocondri.; 3) diminuzione della capacità di accumulare calcio- porta ad un aumento della sua concentrazione nello ialoplasma. Si sviluppa come risultato di una diminuzione del potenziale di membrana e del disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa nei mitocondri; 4) rigonfiamento dei mitocondri- è associato all'ingresso di acqua nei mitocondri e porta alla loro rottura. Esistono rigonfiamenti attivi e passivi dei mitocondri. Il gonfiore passivo dei mitocondri si verifica a causa del movimento delle molecole d'acqua nel mitocondrio con un aumento della pressione colloido-osmotica al suo interno e non richiede dispendio energetico. Il rigonfiamento attivo dei mitocondri è il movimento delle molecole d'acqua nel mitocondrio esclusivamente seguendo il fosfato K +. Il fosfato K+ entra nei mitocondri quando il potenziale di membrana scende al di sotto di 170-180 mV con un segno meno.

9. Attivazione degli enzimi lisosomiali e acidosi. Un aumento della permeabilità delle membrane cellulari e intracellulari colpisce anche le membrane lisosomiali. Da essi vengono rilasciate lipasi attive, proteasi, nucleasi e altri enzimi. La scomposizione delle proteine, dei grassi, delle basi purine e pirimidiniche inizia immediatamente. Si formano acidi: amino, grassi e nucleici. Si dissociano in idrogeno e un residuo acido e il mezzo diventa acidificato. Il pH scende a 6,0 e inferiore.

10. Apoptosi- si tratta della morte cellulare programmata, necessaria per eliminare le cellule vecchie o sostituire alcune cellule con altre. Fasi dell'apoptosi: 1) arrivo del segnale sulla superficie cellulare. Segnale: ricezione o mancata ricezione di determinate sostanze; 2) legame di una molecola di segnalazione a un recettore sulla superficie cellulare; 3) lanciare una cascata di reazioni di segnalazione intracellulare; 4) attivazione della sintesi di enzimi distruttivi, in particolare endonucleasi; 5) autolisi.

11. Danni all'apparato genetico della cellula- Questa è la distruzione degli acidi nucleici del nucleo e dei ribosomi.

12. Sequenza di disturbi nella cellula durante l'ipossia- impara dal libro di testo a pagina 28._Conclusione generale: 1) il danno irreversibile si verifica solo 1-1,5 ore dopo la cessazione della fornitura di ossigeno. In una data precedente è possibile ripristinare le funzioni cellulari; 2) quando si eseguono misure terapeutiche, il medico deve concentrarsi sull'intervallo di tempo specificato.

13. Circolo vizioso della patologia cellulare. Una risposta cellulare non specifica al danno è un tipico processo patologico. I suoi collegamenti principali sono: 1) danno alle membrane cellulari e intracellulari; 2) diminuzione del livello di ATP; 3) aumento del contenuto di Ca 2+ nel citoplasma; 4) attivazione di enzimi distruttivi - fosfolipasi di membrana, endonucleasi; 5) distruzione dei fosfolipidi di membrana e aggravamento del suo danno. Nelle fasi 4 e 5 osserviamo un cambiamento nelle relazioni di causa-effetto, quando la conseguenza (attivazione di enzimi distruttivi) diventa fonte di nuovi danni alla membrana.

Danno e morte di cellule e tessuti: cause, meccanismi, tipologie di danno irreversibile. Necrosi. Apoptosi.

MORFOLOGIA DEL DANNO

Il danno agli organi inizia a livello molecolare o cellulare, quindi lo studio della patologia inizia con la conoscenza delle cause e dei meccanismi molecolari dei cambiamenti strutturali che si verificano nelle cellule quando sono danneggiate.

In risposta all'influenza di vari fattori, nelle cellule si sviluppa un processo di adattamento. Se i limiti della risposta adattativa della cellula vengono esauriti, l'adattamento è impossibile, quindi si verifica un danno cellulare, che è in una certa misura reversibile. Se un fattore sfavorevole agisce costantemente, si sviluppa un danno irreversibile o la morte della cellula.

La morte cellulare è il risultato finale del suo danno, una conseguenza di ischemia, infezione, intossicazione e reazioni immunitarie.

Esistono due tipi di morte cellulare: necrosi e apoptosi.

CAUSE DI DANNO CELLULARE

Ipossia.

Diminuzione del flusso sanguigno (ischemia), che si verifica quando compaiono ostruzioni nelle arterie (aterosclerosi, trombosi).

Inadeguata ossigenazione del sangue nell’insufficienza cardiovascolare.

Ridotta capacità del sangue di trasportare ossigeno, ad esempio in caso di anemia, avvelenamento da CO2.

Agenti fisici. Questi includono traumi meccanici, diminuzione o aumento eccessivo della temperatura ambiente, fluttuazioni improvvise della pressione atmosferica, radiazioni e scosse elettriche.

Agenti chimici e farmaci. Il glucosio e il sale da cucina, in concentrazioni elevate, possono causare danni cellulari direttamente o interrompendo la loro omeostasi elettrolitica. L'ossigeno in alte concentrazioni è molto tossico. Anche tracce di veleni conosciuti (arsenico, cianuro, sali di mercurio) possono distruggere un numero abbastanza elevato di cellule in pochi minuti e ore.

Molti fattori ambientali hanno un effetto distruttivo: polvere, insetticidi, erbicidi; fattori industriali e naturali (carbone, amianto); fattori sociali: alcol, fumo, droghe; alte dosi di farmaci.

Reazioni immunitarie. Lo sviluppo di alcune reazioni immunitarie è alla base delle malattie autoimmuni.

Disturbi genetici. Molti errori congeniti del metabolismo sono associati alle enzimopatie (mancanza di un enzima).

Squilibrio nutrizionale. Le carenze di alimenti proteici e vitamine rimangono comuni.

MECCANISMI DI DANNO CELLULARE

Esistono quattro sistemi intracellulari che mantengono l’omeostasi cellulare:

Mantenimento dell'integrità delle membrane cellulari, da cui dipende l'omeostasi ionica e osmotica della cellula e dei suoi organelli; Respirazione aerobica associata alla fosforilazione ossidativa e alla formazione di adenosina trifosfato (ATP); Sintesi di enzimi e proteine ​​strutturali; Conservazione dell'unità dell'apparato genetico della cellula.

Ad esempio, l'interruzione della respirazione aerobica danneggia la pompa del sodio della membrana, che mantiene l'equilibrio ione-liquido della cellula, portando all'interruzione del contenuto intracellulare di ioni e acqua.

La risposta delle cellule al danno dipende dal tipo, dalla durata dell'azione e dalla gravità del fattore dannoso. Ad esempio, piccole dosi di tossine o una breve ischemia possono causare cambiamenti reversibili, mentre grandi dosi della stessa tossina e un'ischemia prolungata possono portare alla morte cellulare immediata (morte cellulare).

Meccanismi di danno e morte cellulare

1. Si verifica la formazione di radicali liberi (con insufficiente apporto di ossigeno ai tessuti) la perossidazione lipidica dei radicali liberi (LRLP).

2. Violazione dell'omeostasi del calcio. Il calcio libero nel citoplasma delle cellule è contenuto in concentrazioni molto basse rispetto al calcio extracellulare. Questo stato è mantenuto dalle Ca2+, Mg2+-ATPasi. L'ischemia e l'intossicazione provocano un aumento della concentrazione di calcio nel citoplasma, che porta all'attivazione di enzimi che danneggiano la cellula: fosfolipasi (danno alla membrana cellulare), proteasi (distruzione della membrana e delle proteine ​​citoscheletriche), ATPasi (deplezione delle riserve di ATP) ed endonucleasi (frammentazione della cromatina).

3. La carenza di ATP porta alla perdita dell'integrità della membrana plasmatica e di conseguenza alla morte cellulare.

4. Perdita precoce della permeabilità selettiva della membrana plasmatica. Si verifica con deficit di ATP e con attivazione delle fosfolipasi. La membrana plasmatica può essere danneggiata dall'esposizione diretta a tossine batteriche, proteine ​​virali, complemento e agenti fisici e chimici.

FORME DI DANNO CELLULARE

Ci sono:

Danno ischemico e ipossico; Danni causati dai radicali liberi, compreso l'ossigeno attivato; Danno tossico.

Danno ischemico e ipossico. Molto spesso causato dall'occlusione arteriosa. I principali meccanismi di morte cellulare durante l’ipossia sono l’interruzione della fosforilazione ossidativa, che porta alla carenza di ATP e al danno alle membrane cellulari. Il mediatore più importante dei cambiamenti biochimici e morfologici irreversibili è il calcio.

Danni cellulari causati dai radicali liberi. Si verifica sotto l'influenza di sostanze chimiche, radiazioni, ossigeno, invecchiamento cellulare e distruzione dei tumori da parte dei macrofagi. I radicali liberi reagiscono con composti inorganici e organici: proteine, lipidi e carboidrati.

Tre reazioni che coinvolgono i radicali liberi sono della massima importanza per il danno cellulare.

Perossidazione lipidica dei radicali liberi (LPPO) delle membrane, che porta a danni alle membrane, agli organelli e alle cellule stesse. Trasformazione ossidativa delle proteine. I radicali liberi causano la reticolazione degli aminoacidi (metionina, istidina, cistina, lisina). Distrugge gli enzimi attraverso proteasi neutre. Danno al DNA. I radicali liberi reagiscono con la timina, che fa parte del DNA, portando alla morte cellulare o alla sua trasformazione maligna. Danno tossico. Le sostanze chimiche (sotto forma di composti idrosolubili) possono agire direttamente legandosi a molecole o organelli della cellula. Ad esempio, il mercurio lega i gruppi sulfidrilici della membrana cellulare e provoca un aumento della permeabilità della membrana cellulare e l'inibizione del trasporto dipendente dall'ATPasi. Quando il cloruro di mercurio entra nel corpo, le cellule del tratto gastrointestinale e dei reni sono maggiormente colpite. Il cianuro colpisce gli enzimi mitocondriali. I farmaci chemioterapici antitumorali (compresi gli antibiotici) causano danni cellulari attraverso effetti citotossici.

I composti chimici (liposolubili) vengono prima convertiti in metaboliti tossici, che poi agiscono sulle cellule bersaglio. In questo caso si formano i radicali liberi.

MORFOLOGIA DEL DANNO CELLULARE

Nella morfologia classica, il danno cellulare non letale è chiamato distrofia. Nella maggior parte dei casi si tratta di danni reversibili.

La necrosi, insieme all'apoptosi, è una delle due espressioni morfologiche della morte cellulare.

L’apoptosi è la morte geneticamente programmata di una cellula.

L'apoptosi è un tipo di morte cellulare caratterizzata dalla condensazione e frammentazione del DNA.

Il principale ruolo biologico dell'apoptosi in condizioni normali è quello di stabilire il necessario equilibrio tra i processi di proliferazione e morte cellulare, che in alcune situazioni garantisce uno stato stabile del corpo, in altre - crescita, in altre - atrofia di tessuti e organi.

Normalmente, l’apoptosi si verifica quando:

Embriogenesi nelle fasi di preimpianto, impianto dell'ovulo fecondato e organogenesi. La scomparsa delle cellule per apoptosi è ben documentata durante l'involuzione dei dotti Mülleriani e Wolffiani, delle membrane interdigitali e la formazione di lumi negli organi cavitari (nel cuore).

Atrofia dei tessuti maturi sotto l'influenza degli organi endocrini durante la crescita e l'invecchiamento del corpo (atrofia del timo legata all'età, involuzione legata all'età dell'endometrio, della prostata, delle ghiandole mammarie dopo la cessazione dell'allattamento, apoptosi dei linfociti B e T dopo la cessazione dell'effetto stimolante delle citochine corrispondenti su di essi al completamento delle reazioni immunitarie.

Le cellule delle popolazioni cellulari in proliferazione (epitelio della cripta dell'intestino tenue) vengono distrutte.

Il significato dell'apoptosi in patologia.

L'apoptosi delle cellule dell'infiltrato infiammatorio si osserva nei focolai di infiammazione immunitaria (linfociti) e purulenta (leucociti polimorfonucleati).

Si sviluppa nelle cellule corticali del timo sotto l'influenza degli ormoni corticosteroidi e della formazione di tolleranza immunologica.

La morte cellulare si verifica nei tumori, sia quelli in fase di regressione che quelli con crescita cellulare attiva.

Si verifica la morte delle cellule immunitarie (linfociti B, T).

Si verifica un'atrofia patologica dei tessuti ormono-dipendenti (atrofia della prostata dopo la castrazione).

L'atrofia patologica degli organi parenchimali si sviluppa dopo il blocco del dotto (pancreas, ghiandola salivare parotide, uretere).

Morte cellulare causata da cellule T citotossiche, come il rigetto del trapianto.

Morte cellulare nelle malattie virali (epatite virale da corpi di consigliere).

Morte cellulare causata da vari influssi (radiazioni, alte, basse temperature, farmaci antitumorali citotossici, ipossia).

Meccanismi di apoptosi.

1. Condensazione della cromatina. Causato dalla rottura del DNA nucleare. Questo crea un modello nucleare caratteristico dell'apoptosi. La frammentazione del DNA si sviluppa con la partecipazione dell'endonucleasi sensibile al calcio.

2. Violazioni del volume e della forma della cellula. Sono associati all'attività della transglutaminasi.

3. Fagocitosi dei corpi apoptotici da parte dei macrofagi e di altre cellule. È fornito dai recettori di queste cellule che legano e inghiottiscono le cellule apoptotiche (su un macrofago questo è il recettore della vitronectina d3-integrina, che garantisce la fagocitosi dei neutrofili apoptotici).

4. La dipendenza dell'apoptosi dall'attivazione genica è una delle sue caratteristiche importanti. Ciò è garantito dai proto-oncogeni. Sono stati identificati geni specifici dell'apoptosi che stimolano o inibiscono la morte cellulare.

5. Oncogeni e geni soppressori svolgono un ruolo regolatore nell'induzione dell'apoptosi (l'oncogene p53 normalmente stimola l'apoptosi; p53 è necessario per lo sviluppo dell'apoptosi dopo il danno al DNA causato dalle radiazioni).

NECROSI

La necrosi (dal greco nekros - morto) è la morte di cellule e tessuti in un organismo vivente. Il concetto di “necrosi” è specifico rispetto al concetto più generale di “morte”. Al contrario, il termine "morte" è usato per denotare la cessazione delle funzioni vitali dell'intero organismo nel suo insieme.

Come sottolineato dal prof. (1923), la necrosi può coinvolgere singole aree del corpo, interi organi, tessuti, gruppi di cellule e cellule. Attualmente esiste il concetto di necrosi focale, quando parliamo della morte di una parte della cellula.

In condizioni patologiche, la necrosi può avere un significato autonomo o essere inclusa come uno degli elementi più importanti in quasi tutti i processi patologici conosciuti o completare questi processi (distrofie, infiammazioni, disturbi circolatori, crescita tumorale, ecc.).

Morfogenesi della necrosi

Stadi morfogenetici:

Paranecrosi: cambiamenti simili ai cambiamenti necrotici, ma reversibili;

Necrobiosi: cambiamenti distrofici irreversibili, caratterizzati da una predominanza di reazioni cataboliche rispetto a quelle anaboliche;

Morte cellulare, il cui momento è difficile da determinare;

L'autolisi è la decomposizione di un substrato morto sotto l'azione di enzimi idrolitici.

Stabilire il momento della morte cellulare è di importante importanza teorica e clinica quando si decide sulla vitalità dei tessuti soggetti a rimozione chirurgica, nonché nel trapianto.

Per determinare la morte cellulare vengono spesso utilizzati criteri morfologici di danno cellulare irreversibile. I più affidabili sono la distruzione delle membrane interne e la deposizione di depositi densi di elettroni contenenti proteine ​​e sali di calcio nei mitocondri, che vengono rilevati mediante microscopia elettronica. Tuttavia, a livello ottico-luce, i cambiamenti nella struttura della cellula diventano visibili solo nella fase di autolisi. Pertanto, quando si parla di segni microscopici di necrosi, si parla in realtà di cambiamenti morfologici nella fase di autolisi, che sono il risultato dell'azione degli enzimi idrolitici di origine lisosomiale. È ormai accertato che la maggior parte degli organelli cellulari (nuclei, mitocondri, ribosomi) hanno anche i propri enzimi idrolitici, che prendono parte attiva ai processi di autolisi.

Segni macroscopici di necrosi

Comuni a tutte le forme di necrosi sono i cambiamenti nel colore, nella consistenza e, in alcuni casi, nell'odore del tessuto necrotico. Il tessuto necrotico può avere una consistenza densa e secca, che si osserva nella necrosi coagulativa. Il tessuto subisce la mummificazione.

In altri casi, il tessuto morto è flaccido, contiene una grande quantità di liquido e va incontro a miomalacia (dal greco malakia - morbidezza). Questo tipo di necrosi è chiamata necrosi da colliquazione. Il colore delle masse necrotiche dipende dalla presenza di impurità del sangue e di vari pigmenti. Il tessuto morto è bianco o giallastro, spesso circondato da una corolla rosso-marrone. Quando le masse necrotiche sono intrise di sangue, possono acquisire un colore dal rosso al marrone, al giallo e al verde, a seconda della predominanza di alcuni pigmenti emoglobinogenici in esse. Quando si scioglie in modo putrefattivo, il tessuto morto emette un caratteristico odore sgradevole.

Segni microscopici di necrosi

Coinvolgono cambiamenti nel nucleo e nel citoplasma delle cellule. I nuclei subiscono successivamente un restringimento (cariopicnosi), una disintegrazione in grumi (cariorressi) e una lisi (cariolisi). I cambiamenti nucleari sono associati all'attivazione di idrolasi: ribonucleasi e desossiribonucleasi. Nel citoplasma avviene la denaturazione e la coagulazione delle proteine, seguite dal colliquamento. La coagulazione del citoplasma è sostituita dalla sua disintegrazione in grumi (plasmoressi) e dalla lisi degli organelli (plasmolisi). Con cambiamenti focali, parlano di necrosi focale di coagulazione e necrosi focale di liquefazione.

La necrosi si sviluppa non solo negli elementi parenchimali dei tessuti e degli organi, ma anche nel loro stroma. In questo caso, le cellule stromali, le terminazioni nervose e i componenti della matrice extracellulare vengono distrutti. La rottura delle fibre reticolari, collagene ed elastiche avviene con la partecipazione di proteasi neutre (collagenasi, elastasi), glicoproteine ​​- proteasi, lipidi - lipasi. L'esame microscopico rivela decadimento, frammentazione e lisi delle fibre reticolari, collagene ed elastiche (elastolisi); la fibrina è spesso depositata nel tessuto necrotico. I cambiamenti descritti sono caratteristici della necrosi fibrinoide. Nel tessuto adiposo la necrosi ha caratteristiche proprie dovute all'accumulo di acidi grassi e saponi in masse necrotiche, che porta alla formazione di lipogranulomi.

Segni ultrastrutturali di necrosi. Riflette i cambiamenti negli organelli cellulari:

Nel nucleo: aggregazione della cromatina, frammentazione delle fibrille, distruzione completa; Nei mitocondri: gonfiore, diminuzione della densità dei granuli della matrice, formazione di aggregati di forma irregolare al suo interno, deposizione di sali di calcio; Nel reticolo citoplasmatico: rigonfiamento, frammentazione e disintegrazione delle strutture della membrana; Nei polisomi e nei ribosomi: disintegrazione dei polisomi, separazione dei ribosomi dalla superficie dei serbatoi, riduzione della chiarezza dei contorni e delle dimensioni, nonché del numero dei ribosomi; Nei lisosomi: aggregazione di piccoli granuli di matrice densa e sua schiarimento, rottura della membrana; Nella matrice citoplasmatica: scomparsa dei granuli di glicogeno, diminuzione dell'attività enzimatica.

Eziologia della necrosi

Secondo i fattori eziologici, ci sono cinque tipi di necrosi:

Traumatico, Tossico, Trofonevrotico, Allergico, Vascolare.

I fattori eziologici possono avere un effetto diretto sul tessuto o indirettamente, attraverso il sistema vascolare, nervoso e immunitario.

Secondo il meccanismo d'azione del fattore eziologico, si verifica la necrosi:

Diretta indiretta.

La necrosi diretta può essere traumatica e tossica. Necrosi indiretta: trofonevrotica, allergica, vascolare.

La necrosi traumatica è il risultato dell'azione diretta sul tessuto di fattori fisici (meccanici, temperatura, vibrazioni, radiazioni, ecc.), Chimici (acidi, alcali).

La necrosi tossica si sviluppa quando il tessuto è esposto a fattori tossici di natura batterica o di altra natura.

La necrosi trofoneurotica è causata da alterata circolazione e innervazione dei tessuti nelle malattie del sistema nervoso centrale e periferico (ad esempio piaghe da decubito).

La necrosi allergica è il risultato della citolisi immunitaria dei tessuti durante reazioni di ipersensibilità immediate o ritardate. Un classico esempio è la necrosi fibrinoide dovuta al fenomeno di Arthus.

La necrosi vascolare è associata ad una mancanza assoluta o relativa di circolazione nelle arterie, nelle vene e nei vasi linfatici. La forma più comune di necrosi vascolare è causata da una ridotta circolazione nelle arterie dovuta a trombosi, embolia o spasmo prolungato.

Patogenesi della necrosi

Della varietà delle vie patogenetiche della necrosi, si possono identificare cinque più significative:

Legame delle proteine ​​cellulari all'ubichinone; carenza di ATP; Generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS); Violazione dell'omeostasi del calcio; Perdita di permeabilità selettiva delle membrane cellulari.

L'ubichinone è costituito da 76 basi di aminoacidi ed è ampiamente distribuito in tutte le cellule eucariotiche. La sintesi dell'ubichinone viene avviata da vari tipi di danni. Legandosi alle proteine, l'ubichinone ne riduce la durata di vita denaturandole parzialmente. Con la necrosi delle cellule del sistema nervoso centrale (morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson), negli epatociti con danno epatico alcolico (corpi di Mallory), si trovano corpi citoplasmatici, costruiti da un complesso di proteine ​​con ubichinone.

La carenza di ATP si riscontra costantemente nelle cellule morenti. Tuttavia, la sola carenza di ATP non è sufficiente per lo sviluppo della necrosi.

La generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) avviene costantemente nelle cellule viventi durante il processo di glicolisi. In questo caso si formano vari ROS: ossigeno singoletto, radicale anionico superossido, radicale idrossile, perossido di idrogeno, ecc. I ROS aumentano la permeabilità della membrana, potenziano la carenza di ATP e l'eccesso di calcio intracellulare, che porta allo sviluppo di danni cellulari e tissutali.

I disturbi dell’omeostasi del calcio sono caratterizzati dall’accumulo di calcio intracellulare nelle cellule morenti. Nelle cellule viventi, la concentrazione di calcio all'interno delle cellule è mille volte inferiore a quella all'esterno delle cellule. In questo caso, il calcio si accumula principalmente nei mitocondri. Si verifica l'attivazione delle proteasi e delle fosfolipasi Ca2+-dipendenti, che portano a danni irreversibili alle membrane, disturbi ancora maggiori nella loro permeabilità e morte cellulare.

La perdita di permeabilità selettiva delle membrane citoplasmatiche è uno dei segni caratteristici della necrosi quando esposta al complemento, alle infezioni virali e al danno ipossico. Si verificano danni alle proteine ​​transmembrana, ai recettori e ai sistemi enzimatici che regolano il passaggio di alcune sostanze nella cellula.

Risposta alla necrosi

Può essere locale e sistemico.

Lo sviluppo della necrosi, di regola, è accompagnato dal verificarsi di una reazione locale - demarcazione dell'infiammazione acuta. La risposta infiammatoria alla necrosi può causare ulteriori danni alle cellule e ai tessuti conservati nell'area di demarcazione dell'infiammazione. Ciò è particolarmente importante da ricordare nei casi di infarto miocardico, quando la necrosi dei cardiomiociti si trova non solo nella zona ischemica, ma anche nella zona dell'infiammazione perifocale, che aumenta significativamente l'area del danno.

La risposta sistemica alla necrosi è associata alla sintesi da parte delle cellule epatiche di due proteine ​​della fase acuta dell'infiammazione: la proteina C-reattiva (CRP) e la proteina associata all'amiloide plasmatica (AAP).

Forme cliniche e morfologiche di necrosi. Queste forme si distinguono in base alle caratteristiche delle manifestazioni morfologiche e cliniche della necrosi, tenendo conto dell'eziologia, della patogenesi e delle caratteristiche strutturali e funzionali dell'organo in cui si sviluppa la necrosi.

Si distinguono le seguenti forme di necrosi:

Coagulazione;

Colliquativo; Cancrena; Sequestro; Attacco di cuore.

La necrosi da liquazione si sviluppa in tessuti ricchi di fluido con elevata attività degli enzimi idrolitici. Un classico esempio è un focus di ammorbidimento grigio del cervello.

La cancrena (dal greco gangrania - fuoco) è la necrosi dei tessuti a contatto con l'ambiente esterno. I tessuti sono di colore nero a causa della formazione di solfuro di ferro dall'emoglobina di ferro e dall'idrogeno solforato nell'aria. La cancrena può svilupparsi in varie parti del corpo, polmoni, intestino e utero.

Tipi di cancrena:

Piaga da decubito secca e bagnata

Con la cancrena secca, i tessuti mummificano e una zona di demarcazione dell'infiammazione è chiaramente definita al confine con il tessuto vivente intatto. Si trova negli arti e sul corpo in caso di aterosclerosi, congelamento, ustioni, malattia di Raynaud e malattia da vibrazioni.

La cancrena umida si verifica nei tessuti sotto l'azione di microrganismi putrefattivi. Il tessuto si gonfia, diventa edematoso, emette un cattivo odore e la zona di demarcazione non è definita. La cancrena umida si verifica nei polmoni, nell'intestino e nell'utero. Nei bambini indeboliti dal morbillo, la cancrena umida può svilupparsi sulla pelle delle guance e del perineo e si chiama noma (nome greco - cancro dell'acqua).

Una piaga da decubito è un tipo di cancrena di origine trofoneurotica. Si verifica nelle aree di maggiore pressione nei pazienti indeboliti affetti da malattie cardiovascolari, infettive, oncologiche e nervose. Le piaghe da decubito sono solitamente localizzate nelle zone del corpo soggette a maggiore pressione nei pazienti allettati (scapole, osso sacro, parte posteriore della testa, gomiti, ecc.).

Il sequestro è un'area di tessuto morto che non subisce autolisi, non è sostituita dal tessuto connettivo e si trova liberamente tra i tessuti viventi. I sequestranti di solito causano lo sviluppo di un'infiammazione purulenta e possono essere rimossi attraverso tratti fistolosi. Il tessuto osseo è molto spesso soggetto a sequestro, ma il sequestro può raramente essere riscontrato nei tessuti molli.

Un attacco di cuore (dal latino, infarcire - iniziare, riempire) è una necrosi vascolare (ischemica). Le cause di un infarto sono trombosi, embolia, spasmo prolungato delle arterie, sovraccarico funzionale dell'organo in condizioni di ipossia (insufficienza della circolazione collaterale).

Gli attacchi cardiaci si distinguono per forma e colore. La forma dell'infarto dipende dall'angioarchitettura dell'organo, dallo sviluppo dei circoli collaterali e può essere cuneiforme e irregolare. A forma di cuneo - per organi con un tipo principale di ramificazione vascolare e collaterali poco sviluppati (milza, rene, polmone).

Una forma irregolare di infarto si osserva negli organi con ramificazione sparsa o mista delle arterie (miocardio, cervello).

Il colore di un infarto può essere bianco (milza, cervello), bianco con bordo emorragico (cuore, reni), rosso (emorragico) - cervello, polmoni, fegato. La corolla emorragica si forma a causa dell'infiammazione della zona di demarcazione, che si trova naturalmente al confine tra i tessuti morti e quelli vivi. Il colore rosso dell'infarto è dovuto alla saturazione dei tessuti necrotici con il sangue, come accade con gli infarti polmonari sullo sfondo della congestione venosa cronica.

Esiti della necrosi. Spesso la necrosi di un tessuto o di un organo ha un esito sfavorevole e porta alla morte del paziente. Questi sono, ad esempio, infarto miocardico, infarto cerebrale, necrosi della corteccia renale, necrosi surrenale, necrosi epatica progressiva, necrosi pancreatica. Gli esiti sfavorevoli della necrosi includono anche la fusione purulenta, che può causare la progressione dell'infiammazione purulenta fino alla generalizzazione dell'infiammazione. il processo infettivo e lo sviluppo della sepsi.

Gli esiti favorevoli della necrosi sono associati ai processi di demarcazione e riparazione, che iniziano e si diffondono dalla zona di demarcazione dell'infiammazione. Questi includono l'organizzazione (cicatrizzazione - sostituzione delle masse necrotiche con tessuto connettivo), l'incapsulamento (delimitazione dell'area necrotica con una capsula di tessuto connettivo); in questo caso le masse necrotiche si pietrificano (depositano sali di calcio) e si ossificano (si forma l'osso). Nel sito della necrosi da liquefazione del cervello si forma una cicatrice gliale (con piccole dimensioni di necrosi) o una cisti.

CARATTERISTICHE COMPARATIVE DI NECROSI E APOPTOSI

L’apoptosi è la morte geneticamente programmata delle cellule in un organismo vivente. La necrosi e l'apoptosi sono tipi di morte cellulare in un organismo vivente. Cosa hanno in comune questi processi e quali sono le differenze tra questi processi?

Quelli comuni sono:

Entrambi i processi sono associati alla cessazione dell'attività cellulare in un organismo vivente.

Si verificano sia normalmente che in patologia, ma in situazioni diverse.

Le differenze tra apoptosi e necrosi sono associate a differenze nella loro prevalenza, manifestazioni genetiche, biochimiche, morfologiche e cliniche.

La necrosi può coprire un'area che va da parte di una cellula a un intero organo. L'apoptosi colpisce sempre solo le singole cellule o i loro gruppi.

L'apoptosi si verifica nelle cellule a causa di alcuni riarrangiamenti genetici.

Durante l'apoptosi, aumenta l'espressione dei geni che controllano la proliferazione e la differenziazione delle cellule del gruppo degli oncogeni cellulari (c-fos, c-myc, c-bcl-2) e degli antiononcogeni (p53). L'attivazione degli oncogeni cellulari dovrebbe portare ad un aumento della proliferazione cellulare, ma con l'attivazione simultanea dell'antoncogene p53 si verifica l'apoptosi. Le relazioni genetiche descritte dimostrano la possibilità di coordinare i processi di proliferazione e morte cellulare inerenti all'apparato genetico delle cellule.

Differenze biochimiche dell'apoptosi. A differenza della necrosi, la distruzione del nucleo durante l'apoptosi avviene con la partecipazione di speciali endonucleasi Ca2+, Mg2+-dipendenti che scindono le molecole di DNA, il che porta alla formazione di frammenti di DNA della stessa dimensione. La massa di questi frammenti è un multiplo della massa di un nucleosoma e ciascun frammento contiene da uno a più nucleosomi. La peculiare scissione del DNA durante l'apoptosi ha anche la sua espressione morfologica sotto forma di una speciale struttura della cromatina.

Nel citoplasma di una cellula che ha subito l'apoptosi, non si osserva mai l'attivazione degli enzimi idrolitici, come nel caso della necrosi. Al contrario, tutti gli organelli rimangono intatti per lungo tempo e subiscono condensazione, che è associata ai processi di reticolazione delle molecole proteiche con transglutaminasi, nonché alla disidratazione cellulare dovuta all'azione di speciali sistemi di trasporto enzimatico selettivo che regolano lo scambio di ioni potassio, sodio, cloro e acqua.

Differenze morfologiche tra apoptosi e necrosi. Queste differenze riguardano principalmente riarrangiamenti ultrastrutturali. Ma con la microscopia ottica, le cellule in apoptosi e i loro frammenti (corpi apoptotici) si distinguono per le loro piccole dimensioni, paragonabili alla dimensione dei linfociti, con un elevato rapporto nucleo-citoplasma, contorni arrotondati e cromatina e citoplasma condensati. Una differenza significativa è l’assenza di una risposta infiammatoria all’apoptosi.

Differenze ultrastrutturali tra apoptosi e necrosi

Perdita di microvilli e contatti intercellulari. La cellula acquisisce una forma arrotondata e perde la connessione con le cellule vicine. A differenza della necrosi, parliamo sempre di cambiamenti nelle singole cellule.

Le dimensioni delle cellule diminuiscono a causa della condensazione degli organelli citoplasmatici; la forma della cellula cambia. La cellula è divisa in corpi apoptotici, ciascuno dei quali ha il proprio frammento del nucleo, limitato da una membrana nucleare a due contorni, e un insieme individuale di organelli.

A differenza della necrosi, l’apoptosi preserva l’integrità degli organelli. I mitocondri non si gonfiano, non c'è rottura della membrana interna. L'apoptosi è caratterizzata dall'aggregazione dei ribosomi in strutture semicristalloidi e dalla comparsa di fasci di microfilamenti sotto il citolemma. Si verifica una dilatazione a breve termine del reticolo endoplasmatico agranulare con formazione di bolle piene di liquido, che vengono rimosse dalla cellula. La superficie della cellula acquisisce sporgenze simili a crateri.

Durante l'apoptosi, a differenza della necrosi, la cromatina nucleare si condensa sotto il cariolemma sotto forma di emisferi e grumi. Nel nucleo sono presenti corpi osmiofili, il nucleo cambia forma, diventa ruvido, si frammenta, i pori nucleari si concentrano solo nelle zone dove non c'è marginalizzazione della cromatina.

Una cellula in stato di apoptosi viene fagocitata dai macrofagi. La fagocitosi avviene così rapidamente che le cellule apoptotiche in vivo persistono solo per pochi minuti, rendendole difficili da osservare.

DANNO- tali cambiamenti nella struttura, nel metabolismo e nelle proprietà fisiche e chimiche delle cellule che portano alla distruzione della vita.

Tutte le diverse cause che provocano danni cellulari possono essere suddivise nei seguenti gruppi principali: fisico, chimico e biologico.

1. Fisico.

• Le influenze meccaniche causano la rottura della struttura del plasmalemma e delle membrane delle formazioni subcellulari;
• fluttuazioni di temperatura. Un aumento della temperatura può portare alla denaturazione delle proteine, degli acidi nucleici, alla decomposizione dei complessi lipoproteici e all'aumento della permeabilità delle membrane cellulari. Una diminuzione della temperatura può causare un rallentamento significativo o una cessazione irreversibile delle reazioni metaboliche nel fluido intracellulare e la rottura delle membrane.
• variazioni della pressione osmotica. Il suo aumento è accompagnato dal rigonfiamento della cellula, dallo stiramento della sua membrana fino alla rottura. Una diminuzione della pressione osmotica porta alla perdita di liquidi, al restringimento e spesso alla morte cellulare.
• l'esposizione alle radiazioni ionizzanti provoca la formazione di radicali liberi e l'attivazione di processi di radicali liberi perossidici, i cui prodotti danneggiano le membrane e denaturano gli enzimi cellulari.

2. Prodotto chimico.

Acidi organici e inorganici, alcali, sali di metalli pesanti, prodotti con metabolismo alterato, farmaci. Pertanto, i cianuri inibiscono l'attività della citocromo ossidasi. I sali di arsenico inibiscono la piruvato ossidasi. Un sovradosaggio di strofantina porta alla soppressione dell'attività della K + -Na + -ATPasi del sarcolemma dei miocardiociti, ecc.

3. Biologico.

MECCANISMI GENERALI DI DANNO CELLULARE

1. Disordine dei processi di fornitura di energia alle cellule.

• Diminuzione dell'intensità dei processi di risintesi dell'ATP;
• Trasporto di ATP compromesso;
• Uso compromesso dell'energia ATP;

2. Danni alle membrane cellulari e agli enzimi.

• Intensificazione delle reazioni dei radicali liberi e della perossidazione lipidica dei radicali liberi (SLPO);
• Attivazione delle idrolasi (lisosomiali, legate alla membrana, libere);
• Introduzione di composti anfifilici nella fase lipidica delle membrane e loro effetto detergente;
• Stiramento eccessivo e rottura delle membrane delle cellule gonfie e dei loro organelli;
• Inibizione dei processi di risintesi dei componenti di membrana danneggiati e (o) loro sintesi;

3. Squilibrio tra ioni e liquido.

• Cambiamenti nel rapporto dei singoli ioni nello ialoplasma;
• Cambiamenti nel rapporto ionico transmembrana;
• Iper- e ipoidratazione;

4. Violazione del programma genetico delle cellule o dei meccanismi per la sua attuazione.

• Violazione del programma genetico.
• Cambiamenti nella struttura biochimica dei geni;
• Derepressione dei geni patogeni;
• Repressione dei geni “vitali”;
• Introduzione di DNA estraneo con proprietà patogene nel genoma;
• Violazione dei meccanismi di attuazione del programma genetico.
• Disturbi della mitosi:
• danno cromosomico;
• danno alle strutture che supportano il corso della mitosi;
• violazione della citotomia.
• Disturbo della meiosi.

5. Disordine dei meccanismi che regolano le funzioni cellulari.

• Ricezione compromessa delle influenze normative.
• Alterata formazione di messaggeri secondari (cAMP, cGMP)
• Disturbi a livello delle reazioni metaboliche.

1. La violazione dell'approvvigionamento energetico dei processi che si verificano nelle cellule può verificarsi nelle fasi di sintesi, trasporto e utilizzo della sua energia dell'ATP.

La sintesi di ATP può essere compromessa a causa della carenza di ossigeno, dei substrati metabolici, della ridotta attività degli enzimi della respirazione tissutale e della fosforilazione ossidativa, della glicolisi, del danno e della distruzione dei mitocondri. È noto che la consegna di energia ATP alle strutture efferenti viene effettuata utilizzando sistemi enzimatici: traslocasi ADP-ATP (adenina nucleotide transferasi) e creatina fosfochinasi (CPK). L'adenina nucleotide transferasi garantisce il trasporto di energia dal legame fosfato macroergico dell'ATP dalla matrice mitocondriale attraverso la loro membrana interna, e la CK viene ulteriormente trasferita alla creatina con la formazione di creatina fosfato, che entra nel citosol. Il CPK delle strutture cellulari effettrici trasporta il gruppo fosfato della creatina fosfato all'ADP con la formazione di ATP, che viene utilizzato nei processi vitali. Questi sistemi di trasporto dell'energia enzimatica possono anche essere danneggiati da vari agenti patogeni e quindi, sullo sfondo di un elevato contenuto di ATP nella cellula, può svilupparsi la sua carenza nelle strutture che consumano energia.

Un'interruzione nell'approvvigionamento energetico delle cellule e un'interruzione delle loro funzioni vitali possono svilupparsi in condizioni di produzione sufficiente e normale trasporto di energia ATP. Ciò potrebbe essere il risultato di un danno ai meccanismi enzimatici di utilizzo dell'energia, dovuto principalmente ad una diminuzione dell'attività delle ATPasi (actomiosina ATPasi, ATPasi K+-Na+-dipendente del plasmalemma, ATPasi Mg 2+-dipendente del “ pompa del calcio” del reticolo sarcoplasmatico, ecc.)

2. I danni alle membrane e agli enzimi svolgono un ruolo significativo nell'interruzione dell'attività cellulare. Uno dei motivi più importanti di tali cambiamenti sono le reazioni dei radicali liberi (FRR) e la perossidazione lipidica (LPO). Queste reazioni si verificano normalmente nelle cellule, essendo un collegamento necessario in processi vitali come il trasporto degli elettroni nella catena degli enzimi respiratori, la sintesi di prostaglandine e leucotrieni, la proliferazione e maturazione cellulare, la fagocitosi e il metabolismo delle catecolamine.

L'intensità della perossidazione lipidica è regolata dal rapporto tra i fattori che attivano (pro-ossidanti) e inibiscono (antiossidanti) questo processo. I pro-ossidanti più attivi includono composti facilmente ossidabili che inducono i radicali liberi, in particolare naftochinoni, vitamine A e D, agenti riducenti - NADPH2, NADH2, acido lipoico, prodotti metabolici delle prostaglandine e catecolamine.

Il processo LPO può essere suddiviso nelle seguenti fasi:

1) iniziazione dell'ossigeno (fase “ossigeno”), 2) formazione di radicali liberi (fase “radicali liberi”), 3) produzione di perossidi lipidici (fase “perossido”) Il collegamento iniziale nelle reazioni del perossido dei radicali liberi in caso di danno cellulare è la formazione di forme attive nel processo di reazioni dell'ossigenasi ossigeno: radicale superossido di ossigeno (O 2 -), radicale idrossile (OH-), perossido di idrogeno (H 2 O 2), che interagiscono con vari componenti delle strutture cellulari, principalmente lipidi , proteine ​​e acidi nucleici. Di conseguenza si formano radicali attivi, in particolare lipidi, nonché i loro perossidi. La reazione può acquisire un carattere a catena “simile a una valanga”. Tuttavia, nelle cellule operano fattori che limitano le reazioni dei radicali liberi e del perossido, ad es. hanno un effetto antiossidante. La tabella seguente presenta i meccanismi enzimatici e non enzimatici di difesa antiossidante.

UNITÀ DEL SISTEMA ANTIOSSIDANTE E SUOI ​​ALCUNI FATTORI

Collegamenti del sistema antiossidante		Meccanismi d'azione
1. “antiossigeno”	retinolo, carotenoidi, riboflavina	riducendo il contenuto di O2 nella cellula attivandone l'utilizzo, aumentando l'accoppiamento dei processi di ossidazione e fosforilazione
2. “antiradicale”	superossido dismutasi, tocoferoli, mannitolo	conversione dei radicali attivi in ​​composti “non radicali”, “estinzione” dei radicali liberi con composti organici
3. “antiperossido”	glutatione perossidasi, catalasi, serotonina	inattivazione degli idroperossidi lipidici.

L'eccessiva attivazione delle reazioni dei radicali liberi e del perossido, così come il fallimento del sistema di difesa antiossidante, è uno dei principali fattori di danno alle membrane cellulari e agli enzimi. I seguenti processi sono di fondamentale importanza:

1) un cambiamento nelle proprietà fisico-chimiche dei lipidi di membrana, che provoca una violazione della conformazione dei loro complessi lipoproteici e, di conseguenza, una diminuzione dell'attività dei sistemi enzimatici che forniscono la ricezione degli effetti umorali, il trasporto transmembrana di ioni e molecole, e l'integrità strutturale delle membrane;

2) cambiamenti nelle proprietà fisico-chimiche delle micelle proteiche che svolgono funzioni strutturali ed enzimatiche nella cellula; 3) la formazione di difetti strutturali nella membrana - i canali più semplici (cluster) dovuti all'introduzione in essi di prodotti LPO. Pertanto, l'accumulo di idroperossidi lipidici nella membrana porta alla loro associazione in micelle, creando canali di permeabilità transmembrana attraverso i quali è possibile un flusso incontrollato di cationi e molecole dentro e fuori la cellula, accompagnato dall'interruzione dei processi di eccitabilità, generazione di influenze regolatorie, interazione intercellulare, ecc., fino alla frammentazione delle membrane e alla morte cellulare.

Normalmente la composizione e lo stato delle membrane e degli enzimi viene modificato non solo dai processi dei radicali liberi e del perossido lipidico, ma anche dagli enzimi lisosomiali, sia liberi (solubilizzati) che legati alla membrana: lipasi, fosfolipasi, proteasi. Sotto l'influenza di vari fattori patogeni, la loro attività o contenuto nello ialoplasma può aumentare notevolmente (ad esempio: a causa dell'acidosi, che aumenta la permeabilità delle membrane lisosomiali). Di conseguenza, i glicerofosfolipidi e le proteine ​​di membrana, nonché gli enzimi cellulari, subiscono un’intensa idrolisi. Ciò è accompagnato da un aumento significativo della permeabilità della membrana e da una diminuzione delle proprietà cinetiche degli enzimi.

Come risultato dell'azione delle idrolasi (principalmente lipasi e fosfolipasi), nella cellula si accumulano acidi grassi liberi e lisofosfolipidi, in particolare glicerofosfolipidi: fosfatidilcoline, fosfatidiletanolamine, fosfatidilserine. Questi composti anfifilici sono in grado di penetrare e legarsi ad ambienti di membrana sia idrofobici che idrofili. Introducendosi nelle biomembrane, modificano la normale struttura dei complessi lipoproteici, aumentano la permeabilità e modificano anche la configurazione delle membrane a causa della forma “a cuneo” delle molecole lipidiche. L'accumulo di composti anfifilici in grandi quantità porta alla formazione di ammassi nelle membrane e alla comparsa di microfessure.

3. Squilibrio di ioni e fluido nella cellula.

La violazione della distribuzione transmembrana, del contenuto intracellulare e del rapporto dei vari ioni si sviluppa a causa o contemporaneamente a disturbi del metabolismo energetico e si combina con segni di danno alle membrane e agli enzimi cellulari. Di norma, uno squilibrio degli ioni si manifesta con l'accumulo di sodio nella cellula e la perdita di potassio a causa della rottura dell'ATPasi K,Na-dipendente del plasmalemma, in particolare con un aumento del contenuto di calcio, come risultato di un disturbo nel funzionamento del meccanismo di scambio ionico sodio-calcio della membrana cellulare, che garantisce lo scambio di due ioni sodio che entrano nella cellula con uno ione calcio che la lascia. Un aumento del contenuto intracellulare di Na+, che compete con Ca2+ per il trasportatore comune, impedisce il rilascio di calcio dalla cellula. La violazione della distribuzione transmembrana dei cationi è anche accompagnata da un cambiamento nel contenuto di Cl -, HCO 3 - e altri anioni nella cellula.

La conseguenza di uno squilibrio degli ioni è un cambiamento nel potenziale d'azione della membrana a riposo, nonché un'interruzione nella conduzione dell'impulso di eccitazione. La violazione del contenuto di ioni intracellulari provoca un cambiamento nel volume cellulare a causa di uno squilibrio dei liquidi. Si manifesta con iperidratazione (edema) o ipoidratazione (diminuzione del contenuto di liquidi) della cellula. Pertanto, un aumento del contenuto di ioni sodio e calcio nelle cellule danneggiate è accompagnato da un aumento della pressione osmotica in esse, che porta all'accumulo di acqua al loro interno. Le cellule si gonfiano e il loro volume aumenta, il che è accompagnato da stiramenti e spesso da microlacerazioni delle membrane del citolemma e degli organelli. La disidratazione delle cellule (ad esempio, in alcune malattie infettive che causano perdita di acqua) è caratterizzata dal rilascio di liquidi e proteine ​​in esso disciolti e di altri composti idrosolubili organici e inorganici. La disidratazione intracellulare è spesso combinata con il restringimento del nucleo, la rottura dei mitocondri e di altri organelli.

4. Danni al programma genetico o ai meccanismi per la sua attuazione.

I principali processi che portano a cambiamenti nell'informazione genetica di una cellula comprendono mutazioni, derepressione di geni patogeni (ad esempio oncogeni), soppressione dell'attività di geni vitali o introduzione nel genoma di un frammento di DNA estraneo con proprietà patogene.

Oltre ai cambiamenti nel programma genetico, un meccanismo importante per interrompere il funzionamento delle cellule è l'interruzione dell'attuazione di questo programma, principalmente nel processo di divisione cellulare durante la meiosi o la mitosi. Esistono tre gruppi di disturbi della mitosi:

1. Cambiamenti nell'apparato cromosomico
2. Danni alle strutture che supportano il processo di mitosi
3. Violazione della divisione del citoplasma e del citolemma (citotomia).

5. Disordini di regolazione di processi intracellulari.

Ciò può essere il risultato di disturbi che si sviluppano a uno dei seguenti livelli di meccanismi regolatori:

1. A livello di interazione di sostanze biologicamente attive (ormoni, neurotrasmettitori, ecc.) con i recettori cellulari. Cambiamenti nella sensibilità, numero e conformazione delle molecole recettrici, nella loro composizione biochimica o nell'ambiente lipidico nella membrana possono modificare significativamente la natura della risposta cellulare ad uno stimolo regolatorio;

2. A livello dei "secondi messaggeri" cellulari (messaggeri) delle influenze nervose, il cui ruolo è svolto dai nucleotidi ciclici - adenosina monofosfato (cAMP) e guanosina monofosfato (cGMP), che si formano in risposta all'azione di " primi messaggeri” - ormoni e neurotrasmettitori.

3. A livello delle reazioni metaboliche regolate da nucleotidi ciclici o altri fattori intracellulari.

PRINCIPALI MANIFESTAZIONI DEL DANNO CELLULARE

Le principali manifestazioni del danno cellulare includono quanto segue:

1. Distrofie
2. Displasia
3. Cambiamenti nella struttura e nella funzione degli organelli
4. Necrobiosi. Necrosi.

1. Distrofia.

La distrofia è intesa come un disordine metabolico nelle cellule, accompagnato da un disturbo della funzione, dai processi plastici e da cambiamenti strutturali che portano all'interruzione delle loro funzioni vitali.

I principali meccanismi delle distrofie includono quanto segue:

• sintesi di sostanze anormali nella cellula, ad esempio il complesso proteina amiloide-polisaccaride;
• trasformazione eccessiva di alcuni composti in altri, ad esempio grassi in carboidrati in proteine, carboidrati in grassi;
• decomposizione, ad esempio, dei complessi di membrana proteina-lipide;

Infiltrazione di cellule e sostanza intercellulare con composti organici e inorganici, ad esempio il colesterolo e i suoi esteri delle pareti arteriose nell'aterosclerosi.

Le principali distrofie cellulari comprendono proteine ​​(granulare, goccia ialina, distrofia idropica), carboidrati grassi e minerali (calcinosi, siderosi, depositi di rame nella distrofia epatocerebrale).

2. Displasia

La displasia è un disturbo dei processi di sviluppo cellulare, manifestato da cambiamenti persistenti nella struttura e nella funzione, che portano all'interruzione delle loro funzioni vitali.

La causa della displasia è il danno al genoma cellulare. I segni strutturali della displasmia sono cambiamenti nella dimensione e nella forma delle cellule, nei loro nuclei e in altri organelli, nel numero e nella struttura dei cromosomi. Di norma, le cellule sono ingrandite, hanno una forma irregolare e il rapporto tra i vari organelli è sproporzionato. Spesso in tali cellule si trovano varie inclusioni e segni di cambiamenti distrofici. Esempi di displasia cellulare includono la formazione di megaloblasti nel midollo osseo nell'anemia perniciosa, cellule falciformi ed eritrociti bersaglio nella patologia dell'emoglobina e cellule giganti multinucleate con una bizzarra disposizione della cromatina nella neurofibromatosi di Recklinghausen. La displasia cellulare è una delle manifestazioni di atipia delle cellule tumorali.

3. Cambiamenti nella struttura e nelle funzioni degli organelli cellulari quando la cellula è danneggiata.

1. Mitocondri.

Sotto l'influenza di fattori patogeni, si verifica un cambiamento nel numero totale di mitocondri e nella struttura dei singoli organelli. Molti effetti patogeni sulla cellula (ipossia, agenti tossici, compresi farmaci in caso di sovradosaggio, radiazioni ionizzanti) sono accompagnati da gonfiore e vacuolizzazione dei mitocondri, che possono portare alla rottura della loro membrana, alla frammentazione e all'omogeneizzazione delle creste. Si verifica spesso una perdita della struttura granulare e omogeneizzazione della matrice degli organelli, perdita del doppio circuito della membrana esterna e depositi di composti organici (mielina, lipidi, glicogeno) e inorganici (sali di calcio e altri cationi) nella matrice . La violazione della struttura e della funzione dei mitocondri porta ad una significativa inibizione della formazione di ATP, nonché ad uno squilibrio degli ioni Ca2+, K+, H+.

2. Nucleo.

Il danno al nucleo si esprime in un cambiamento nella sua forma, condensazione della cromatina lungo la periferia (marginazione della cromatina), interruzione del doppio circuito o rottura della membrana nucleare, sua fusione con una striscia di marginalità della cromatina.

3. Lisosomi.

Una manifestazione di danno ai lisosomi è la rottura della loro membrana o un aumento significativo della loro permeabilità che porta al rilascio e all'attivazione di enzimi idrolitici. Tutto ciò può portare all’“autodigestione” (autolisi) della cellula. La ragione di tali cambiamenti è l'accumulo di ioni idrogeno nelle cellule (acidosi intracellulare), prodotti di perossidazione lipidica, tossine e altri agenti.

4. Ribosomi.

Sotto l'influenza di agenti dannosi, si osserva il raggruppamento delle subunità ribosomiali (plistoma) in monosomi, una diminuzione del numero di ribosomi, il distacco degli organelli dalle membrane intracellulari e la trasformazione del reticolo endoplasmatico ruvido in uno liscio. Questi cambiamenti sono accompagnati da una diminuzione dell'intensità della sintesi proteica nella cellula.

5. Reticolo endoplasmatico.

Come risultato del danno, la rete di tubuli si espande, fino alla formazione di grandi vacuoli e cisterne a causa dell'accumulo di liquido al loro interno, della distruzione focale delle membrane dei tubuli della rete e della loro frammentazione. La violazione della struttura del reticolo endoplasmatico può essere accompagnata dallo sviluppo di distrofie cellulari, da un disturbo nella propagazione degli impulsi di eccitazione, dalla funzione contrattile delle cellule muscolari e dai processi di neutralizzazione dei fattori tossici (veleni, metaboliti, radicali liberi, ecc.) .).

6. Apparato del Golgi.

Il danno all'apparato del Golgi è accompagnato da cambiamenti strutturali simili a quelli del reticolo endoplasmatico. In questo caso, la rimozione dei prodotti di scarto dalla cellula viene interrotta, causando un'interruzione della sua funzione nel suo complesso.

7. Citoplasma.

L'effetto degli agenti dannosi sulla cellula può causare una diminuzione o un aumento del contenuto di liquidi nel citoplasma, proteolisi o coagulazione delle proteine ​​e la formazione di inclusioni che normalmente non si trovano. I cambiamenti nel citoplasma, a loro volta, influenzano in modo significativo i processi metabolici che si verificano in esso, a causa del fatto che molti enzimi (ad esempio la glicolisi) si trovano nella matrice cellulare, la funzione degli organelli e i processi di percezione delle influenze regolatorie sulla cella.

MECCANISMI CELLULARI DI COMPENSAZIONE DURANTE IL DANNO

1. Compensazione per disturbi nell'approvvigionamento energetico delle cellule:

• intensificazione della sintesi di ATP nel processo di glicolisi, nonché respirazione dei tessuti nei mitocondri intatti;
• attivazione dei meccanismi di trasporto dell'ATP;
• attivazione dei meccanismi di utilizzo dell'energia ATP;

2. Protezione delle membrane cellulari e degli enzimi:

• aumentare l'attività dei fattori del sistema di difesa antiossidante;
• attivazione di sistemi tampone;
• aumentare l'attività degli enzimi di disintossicazione microsomiale;
• attivazione di meccanismi per la sintesi di componenti di membrana ed enzimi;

3. Ridurre il grado o eliminare lo squilibrio di ioni e liquidi nelle cellule:

• ridurre il grado di interruzione dell'approvvigionamento energetico;
• ridurre il grado di danno alle membrane e agli enzimi;
• attivazione di sistemi tampone;

4. Eliminazione delle violazioni nel programma genetico delle cellule:

• eliminare le rotture nei filamenti di DNA;
• eliminazione di sezioni di DNA alterate;
• sintesi di un frammento di DNA normale invece di uno danneggiato o perduto;

5. Compensazione dei disturbi della regolazione dei processi intracellulari:

• cambiamento nel numero di recettori cellulari “funzionanti”;
• cambiamento nell'affinità dei recettori cellulari ai fattori regolatori;
• cambiamenti nell'attività dei sistemi adenilato e guanilato ciclasi;
• cambiamenti nell'attività e nel contenuto dei regolatori metabolici intracellulari (enzimi, cationi, ecc.);

6. Diminuzione dell'attività funzionale delle cellule.

7. Rigenerazione

8. Ipertrofia

9. Iperplasia.

1. Compensazione per disturbi nel processo di fornitura di energia alle cellule.

Uno dei modi per compensare i disturbi del metabolismo energetico dovuti al danno ai mitocondri è intensificare il processo di glicolisi. Un certo contributo alla compensazione dei disturbi nell'approvvigionamento energetico dei processi intracellulari durante il danno è dato dall'attivazione degli enzimi che trasportano e utilizzano l'energia ATP (adenina nucleotide transferasi, creatina fosfochinasi, ATPasi), nonché una diminuzione dell'attività funzionale di la cellula. Quest'ultimo aiuta a ridurre il consumo di ATP.

2. Protezione delle membrane cellulari e degli enzimi.

Uno dei meccanismi di protezione delle membrane cellulari e degli enzimi è la limitazione delle reazioni dei radicali liberi e del perossido da parte degli enzimi di difesa antiossidante (superossido mutasi, catalasi, glutatione perossidasi). Un altro meccanismo per proteggere le membrane e gli enzimi dagli effetti dannosi, in particolare gli enzimi lisosomiali, potrebbe essere l'attivazione dei sistemi tampone cellulari. Ciò provoca una diminuzione del grado di acidosi intracellulare e, di conseguenza, un'eccessiva attività idrolitica degli enzimi lisosomiali. Un ruolo importante nella protezione delle membrane cellulari e degli enzimi dai danni è svolto dagli enzimi microsomiali, che assicurano la trasformazione fisico-chimica degli agenti patogeni attraverso la loro ossidazione, riduzione, demetilazione, ecc. L'alterazione delle cellule può essere accompagnata dalla depressione dei geni e, di conseguenza, dall'attivazione dei processi di sintesi dei componenti della membrana (proteine, lipidi, carboidrati) per sostituire quelli danneggiati o persi.

3. Compensazione dello squilibrio di ioni e liquido.

La compensazione dello squilibrio del contenuto di ioni nella cellula può essere ottenuta attivando i meccanismi di approvvigionamento energetico delle “pompe” ioniche, nonché proteggendo le membrane e gli enzimi coinvolti nel trasporto degli ioni. L'azione dei sistemi tampone gioca un certo ruolo nel ridurre il grado di squilibrio ionico. L'attivazione dei sistemi tampone intracellulari (carbonato, fosfato, proteine) può aiutare a ripristinare i rapporti ottimali di ioni K+, Na+, Ca2+ attraverso un altro modo di ridurre il contenuto di ioni idrogeno nella cellula. Una diminuzione del grado di squilibrio ionico, a sua volta, può essere accompagnata da una normalizzazione del contenuto del fluido intracellulare.

4. Eliminazione delle violazioni nel programma genetico delle cellule.

Le aree danneggiate del DNA possono essere rilevate ed eliminate con la partecipazione degli enzimi di sintesi della riparazione del DNA. Questi enzimi rilevano e rimuovono la sezione alterata del DNA (endonucleasi ed enzimi di restrizione), sintetizzano un frammento di acido nucleico normale per sostituire quello cancellato (DNA polimerasi) e inseriscono questo frammento appena sintetizzato al posto di quello cancellato (ligasi). Oltre a questi complessi sistemi enzimatici di riparazione del DNA, la cellula contiene enzimi che eliminano i cambiamenti biochimici “su piccola scala” nel genoma. Questi includono le demetilasi, che rimuovono i gruppi metilici, e le ligasi, che eliminano le rotture nelle catene del DNA causate da radiazioni ionizzanti o radicali liberi.

5. Compensazione dei disturbi dei meccanismi di regolazione dei processi intracellulari.

Questi tipi di reazioni includono: un cambiamento nel numero di recettori per ormoni, neurotrasmettitori e altre sostanze fisiologicamente attive sulla superficie cellulare, nonché la sensibilità dei recettori a queste sostanze. Il numero di recettori può cambiare a causa del fatto che le loro molecole sono in grado di affondare nella membrana o nel citoplasma della cellula e salire sulla sua superficie. La natura e la gravità della risposta ad essi dipendono in gran parte dal numero e dalla sensibilità dei recettori che percepiscono gli stimoli regolatori.

L'eccesso o la carenza di ormoni e neurotrasmettitori o i loro effetti possono essere compensati anche a livello dei secondi messaggeri: i nucleotidi ciclici. È noto che il rapporto tra cAMP e cGMP cambia non solo a causa dell'azione di stimoli regolatori extracellulari, ma anche di fattori intracellulari, in particolare fosfodiesterasi e ioni calcio. La violazione dell'attuazione degli influssi regolatori sulla cellula può anche essere compensata a livello dei processi metabolici intracellulari, poiché molti di essi si verificano sulla base della regolazione del tasso metabolico in base alla quantità del prodotto della reazione enzimatica (il principio di positivo o feedback negativo).

6. Diminuzione dell'attività funzionale delle cellule.

Come risultato della diminuzione dell'attività funzionale delle cellule, viene assicurata una diminuzione del consumo di energia e di substrati necessari per l'implementazione delle funzioni e dei processi plastici. Di conseguenza, il grado e l'entità del danno cellulare dovuto all'azione del fattore patogeno sono significativamente ridotti e, dopo la cessazione della sua azione, si osserva un ripristino più intenso e completo delle strutture cellulari e delle loro funzioni. I principali meccanismi che forniscono una diminuzione temporanea della funzione cellulare comprendono una diminuzione degli impulsi efferenti dai centri nervosi, una diminuzione del numero o della sensibilità dei recettori sulla superficie cellulare, la soppressione regolatoria intracellulare delle reazioni metaboliche e la repressione dell'attività dei singoli geni .

7. Rigenerazione

Questo processo implica la sostituzione delle cellule o delle loro singole strutture per sostituire quelle morte, danneggiate o che hanno completato il loro ciclo vitale. La rigenerazione delle strutture è accompagnata dal ripristino delle loro funzioni. Esistono forme di rigenerazione cellulare e intracellulare. Il primo è caratterizzato dalla riproduzione cellulare tramite mitosi o amitosi. Il secondo è il ripristino degli organelli cellulari invece di quelli danneggiati o morti. La rigenerazione intracellulare, a sua volta, è divisa in organoide e intraorganoide. Per rigenerazione organoide intendiamo il ripristino e l'aumento del numero delle strutture subcellulari, e per rigenerazione intraorganoide intendiamo il numero dei loro singoli componenti (aumento delle creste nei mitocondri, lunghezza del reticolo endoplasmatico, ecc.).

8. Ipertrofia.

L'ipertrofia è un aumento del volume e della massa degli elementi strutturali di un organo o di una cellula. L'ipertrofia degli organelli cellulari intatti compensa l'interruzione o l'insufficienza della funzione dei suoi elementi danneggiati.

9. Iperplasia.

L'iperplasia è caratterizzata da un aumento del numero di elementi strutturali, in particolare degli organelli nella cellula. Spesso nella stessa cellula si osservano segni sia di iperplasia che di ipertrofia. Entrambi questi processi forniscono non solo la compensazione del difetto strutturale, ma anche la possibilità di un aumento del funzionamento cellulare.

Il danno agli organi inizia a livello molecolare o cellulare, quindi lo studio della patologia inizia con la conoscenza delle cause e dei meccanismi molecolari dei cambiamenti strutturali che si verificano nelle cellule quando sono danneggiate.

La struttura di una cellula normale è geneticamente finalizzata a svolgere un certo metabolismo, differenziazione e specializzazione. In risposta all'influenza di vari fattori, nelle cellule si sviluppa un processo di adattamento. Come risultato di questo processo, le cellule possono raggiungere un nuovo stato stazionario che consente loro di adattarsi a tali influenze. Se i limiti della risposta adattativa della cellula sono esauriti e l'adattamento è impossibile, si verifica un danno cellulare, che è in una certa misura reversibile. Tuttavia, se il fattore sfavorevole agisce in modo continuativo o la sua intensità è molto elevata, si sviluppano danni irreversibili o la morte delle cellule.

La morte cellulare è il risultato finale del suo danno, la principale conseguenza di ischemia, infezione, intossicazione e reazioni immunitarie. Inoltre, questo è un evento naturale nel processo di normale embriogenesi, sviluppo del tessuto linfoide, involuzione degli organi sotto l'influenza degli ormoni, nonché il risultato desiderato della radio e della chemioterapia per il cancro.

Esistono due tipi di morte cellulare: necrosi e apoptosi.

Necrosi- il tipo più comune di morte cellulare. Si manifesta con un forte gonfiore e rottura della membrana cellulare, denaturazione e coagulazione delle proteine ​​citoplasmatiche e distruzione degli organelli cellulari.

Apoptosi necessario per la normale eliminazione delle popolazioni cellulari non necessarie durante l'embriogenesi e vari processi fisiologici. L'apoptosi si verifica anche nei processi patologici; in questo caso è accompagnato da necrosi.

CAUSE DI DANNO CELLULARE

Ci sono le seguenti cause di danno cellulare.

1. Ipossia. È una causa estremamente importante e comune di danno cellulare e di morte. La causa principale dell’ipossia è la riduzione del flusso sanguigno (ischemia), che si verifica quando compaiono ostruzioni nelle arterie, solitamente dovute ad aterosclerosi o trombosi. Un altro motivo potrebbe essere l’inadeguata ossigenazione del sangue dovuta a insufficienza cardiovascolare. Una diminuzione della capacità del sangue di trasportare ossigeno, ad esempio in caso di anemia e avvelenamento da CO 2, è la terza e più rara causa di ipossia. A seconda della gravità dell’ipossia, le cellule possono adattarsi ad essa, danneggiarsi o morire.

2. Agenti fisici. Questi includono traumi meccanici, diminuzione o aumento eccessivo della temperatura ambiente, fluttuazioni improvvise della pressione atmosferica, radiazioni e scosse elettriche.

3. Agenti chimici e farmaci. Anche semplici composti chimici come il glucosio e il sale da cucina, in concentrazioni elevate, possono causare danni cellulari direttamente o interrompendo l’omeostasi degli elettroliti. L'ossigeno in alte concentrazioni è molto tossico.

Tracce di sostanze note come veleni (arsenico, cianuro, sali di mercurio) possono distruggere un gran numero di cellule in pochi minuti o ore.

Anche molti fattori ambientali hanno un effetto distruttivo: polvere, insetticidi ed erbicidi; fattori industriali e naturali, come carbone e amianto; fattori sociali: alcol, fumo e droghe; alte dosi di farmaci.

5. Reazioni immunitarie. Possono proteggere il corpo, ma possono anche provocarne la morte. Sebbene il sistema immunitario protegga il corpo dagli agenti biologici, le reazioni immunitarie possono comunque causare danni cellulari. Lo sviluppo di alcune reazioni immunitarie è alla base delle malattie autoimmuni.

6. Disturbi genetici. Molti errori congeniti del metabolismo sono associati ad enzimopatie, spesso all'assenza di un enzima.

7. Squilibrio nutrizionale. Spesso la causa principale del danno cellulare. Le carenze di alimenti proteici e vitamine rimangono comuni.

MECCANISMI DI DANNO CELLULARE

I meccanismi molecolari del danno cellulare che portano alla morte cellulare sono molto complessi. Esistono quattro sistemi intracellulari più sensibili:

Mantenere l'integrità delle membrane cellulari, da cui dipende
sedersi sull'omeostasi ionica e osmotica della cellula e dei suoi organelli;

Respirazione aerobica associata alla fosforilazione ossidativa e alla formazione di adenosina trifosfato (ATP);

Sintesi di enzimi e proteine ​​strutturali;

Conservazione dell'unità dell'apparato genetico della cellula. Gli elementi strutturali e biochimici di una cellula sono strettamente correlati. Ad esempio, l'interruzione della respirazione aerobica danneggia la pompa del sodio della membrana, che mantiene l'equilibrio ione-liquido della cellula, portando all'interruzione del contenuto intracellulare di ioni e acqua.

I cambiamenti morfologici diventano evidenti solo dopo che la distruzione del sistema biologico cellulare supera un certo livello critico e lo sviluppo di segni morfologici di danno cellulare fatale richiede più tempo della comparsa di cambiamenti reversibili. Ad esempio, il rigonfiamento cellulare è reversibile e può svilupparsi entro pochi minuti, e segni ottico-luce affidabili di morte cellulare nel miocardio vengono rilevati solo 10-12 ore dopo l'ischemia totale, sebbene sia noto che il danno irreversibile si verifica entro 20-60 minuti. Naturalmente, il danno ultrastrutturale sarà visibile prima del danno ottico leggero.

La risposta delle cellule agli influssi dannosi dipende dal tipo, dalla durata dell'azione e dalla gravità del fattore dannoso. Ad esempio, piccole dosi di tossine o una breve ischemia possono causare cambiamenti reversibili, mentre grandi dosi della stessa tossina e un’ischemia prolungata possono portare alla morte cellulare immediata o a un danno lento e irreversibile che causa la morte cellulare. Anche il tipo, lo stato e l'adattabilità della cellula determinano le conseguenze del suo danno. Per la risposta di una cellula al danno, sono importanti il ​​suo stato ormonale, il modello nutrizionale e le esigenze metaboliche.

I meccanismi d’azione di molti agenti dannosi sono ben noti. Pertanto, molte tossine causano danni cellulari colpendo substrati o enzimi endogeni. La glicolisi, il ciclo dell'acido citrico e la fosforilazione ossidativa sulle membrane mitocondriali interne sono particolarmente sensibili agli effetti delle tossine. Ad esempio, il cianuro inattiva la citocromo ossidasi e il fluoroacetato interferisce con il ciclo dell’acido citrico, provocando una carenza di ATP. Alcuni batteri anaerobici, come il Clostridium perfrigens, rilasciano fosfolipidi che attaccano i fosfolipidi delle membrane cellulari, danneggiandole.

I seguenti quattro meccanismi sono considerati più importanti per lo sviluppo del danno e della morte cellulare.

1. Quando l'apporto di ossigeno ai tessuti è insufficiente, si formano radicali liberi, che causano l'ossidazione del perossido lipidico dei radicali liberi (LRLP), che ha un effetto distruttivo sulle cellule.

2. Il disturbo dell'omeostasi del calcio gioca un ruolo speciale nel danno cellulare. Il calcio libero nel citosol è presente in concentrazioni estremamente basse rispetto a quello esterno alla cellula. Questo stato è mantenuto dalle Ca 2+ , Mg 2+ -ATPasi energia-dipendenti associate alla membrana cellulare. L'ischemia e alcune tossine causano un aumento della concentrazione di calcio nel citosol attraverso il suo ingresso eccessivo attraverso la membrana plasmatica e il rilascio dai mitocondri e dal reticolo endoplasmatico. Un aumento del contenuto di calcio nella cellula porta all'attivazione di numerosi enzimi che danneggiano la cellula: fosfolipasi (danno alla membrana cellulare), proteasi (distruzione della membrana e delle proteine ​​citoscheletriche), ATPasi (depauperamento delle riserve di ATP) ed endonucleasi (frammentazione della cromatina).

3. La perdita di nucleotidi piridinici da parte dei mitocondri e la conseguente carenza di ATP, nonché una diminuzione della sintesi di ATP, sono caratteristiche sia del danno cellulare ischemico che di quello tossico. I fosfati ad alta energia sotto forma di ATP sono necessari per molti dei processi di sintesi e degradazione che avvengono nelle cellule. Questi processi includono il trasporto di membrana, la sintesi proteica, la lipogenesi e le reazioni di deacilazione-riacilazione necessarie per il metabolismo dei fosfolipidi. Esistono prove considerevoli che la carenza di ATP gioca un ruolo nella perdita dell’integrità della membrana plasmatica che caratterizza la morte cellulare.

4. La perdita precoce della permeabilità selettiva della membrana plasmatica è un segno costante di tutti i tipi di danno cellulare. Tali difetti possono derivare da una serie di eventi associati alla perdita di ATP e all'attivazione delle fosfolipasi. Inoltre, la membrana plasmatica può essere danneggiata dall'esposizione diretta ad alcune tossine batteriche, proteine ​​virali, componenti del complemento, sostanze provenienti dai linfociti lisati (perforine) e numerosi agenti fisici e chimici.

Danno e morte di cellule e tessuti: cause, meccanismi, tipologie di danno irreversibile. Necrosi. Apoptosi.

MORFOLOGIA DEL DANNO

Il danno agli organi inizia a livello molecolare o cellulare, quindi lo studio della patologia inizia con la conoscenza delle cause e dei meccanismi molecolari dei cambiamenti strutturali che si verificano nelle cellule quando sono danneggiate.

In risposta all'influenza di vari fattori, nelle cellule si sviluppa un processo di adattamento. Se i limiti della risposta adattativa della cellula vengono esauriti, l'adattamento è impossibile, quindi si verifica un danno cellulare, che è in una certa misura reversibile. Se un fattore sfavorevole agisce costantemente, si sviluppa un danno irreversibile o la morte della cellula.

La morte cellulare è il risultato finale del suo danno, una conseguenza di ischemia, infezione, intossicazione e reazioni immunitarie.

Esistono due tipi di morte cellulare: necrosi e apoptosi.

CAUSE DI DANNO CELLULARE

Ipossia.

Ridotto flusso sanguigno (ischemia), che si verifica quando compaiono ostruzioni nelle arterie (aterosclerosi, trombosi).

Inadeguata ossigenazione del sangue nell’insufficienza cardiovascolare.

Ridotta capacità del sangue di trasportare ossigeno, ad esempio con anemia, avvelenamento da CO2.

Agenti fisici. Questi includono traumi meccanici, diminuzione o aumento eccessivo della temperatura ambiente, fluttuazioni improvvise della pressione atmosferica, radiazioni e scosse elettriche.

Agenti chimici e farmaci. Il glucosio e il sale da cucina, in concentrazioni elevate, possono causare danni cellulari direttamente o interrompendo la loro omeostasi elettrolitica. L'ossigeno in alte concentrazioni è molto tossico. Anche tracce di veleni conosciuti (arsenico, cianuro, sali di mercurio) possono distruggere un numero abbastanza elevato di cellule in pochi minuti e ore.

Molti fattori ambientali hanno un effetto distruttivo: polvere, insetticidi, erbicidi; fattori industriali e naturali (carbone, amianto); fattori sociali: alcol, fumo, droghe; alte dosi di farmaci.

Reazioni immunitarie. Lo sviluppo di alcune reazioni immunitarie è alla base delle malattie autoimmuni.

Disturbi genetici. Molti errori congeniti del metabolismo sono associati alle enzimopatie (mancanza di un enzima).

Squilibrio nutrizionale. Le carenze di alimenti proteici e vitamine rimangono comuni.

MECCANISMI DI DANNO CELLULARE

Esistono quattro sistemi intracellulari che mantengono l’omeostasi cellulare:

• Mantenimento dell'integrità delle membrane cellulari, da cui dipende l'omeostasi ionica e osmotica della cellula e dei suoi organelli;
• Respirazione aerobica associata alla fosforilazione ossidativa e alla formazione di adenosina trifosfato (ATP);
• Sintesi di enzimi e proteine ​​strutturali;
• Conservazione dell'unità dell'apparato genetico della cellula.

Ad esempio, l'interruzione della respirazione aerobica danneggia la pompa del sodio della membrana, che mantiene l'equilibrio ione-liquido della cellula, portando all'interruzione del contenuto intracellulare di ioni e acqua.

La risposta delle cellule al danno dipende dal tipo, dalla durata dell'azione e dalla gravità del fattore dannoso. Ad esempio, piccole dosi di tossine o una breve ischemia possono causare cambiamenti reversibili, mentre grandi dosi della stessa tossina e un'ischemia prolungata possono portare alla morte cellulare immediata (morte cellulare).

Meccanismi di danno e morte cellulare

1. Si verifica la formazione di radicali liberi (con insufficiente apporto di ossigeno ai tessuti) la perossidazione lipidica dei radicali liberi (LRLP).

2. Violazione dell'omeostasi del calcio. Il calcio libero nel citoplasma delle cellule è contenuto in concentrazioni molto basse rispetto al calcio extracellulare. Questo stato è mantenuto dalle Ca2+, Mg2+-ATPasi. L'ischemia e l'intossicazione provocano un aumento della concentrazione di calcio nel citoplasma, che porta all'attivazione di enzimi che danneggiano la cellula: fosfolipasi (danno alla membrana cellulare), proteasi (distruzione della membrana e delle proteine ​​citoscheletriche), ATPasi (deplezione delle riserve di ATP) ed endonucleasi (frammentazione della cromatina).

3. La carenza di ATP porta alla perdita dell'integrità della membrana plasmatica e di conseguenza alla morte cellulare.

4. Perdita precoce della permeabilità selettiva della membrana plasmatica. Si verifica con deficit di ATP e con attivazione delle fosfolipasi. La membrana plasmatica può essere danneggiata dall'esposizione diretta a tossine batteriche, proteine ​​virali, complemento e agenti fisici e chimici.

FORME DI DANNO CELLULARE

Ci sono:

• Danno ischemico e ipossico;
• Danni causati dai radicali liberi, compreso l'ossigeno attivato;
• Danno tossico.

Danno ischemico e ipossico. Molto spesso causato dall'occlusione arteriosa. I principali meccanismi di morte cellulare durante l’ipossia sono l’interruzione della fosforilazione ossidativa, che porta alla carenza di ATP e al danno alle membrane cellulari. Il mediatore più importante dei cambiamenti biochimici e morfologici irreversibili è il calcio.

Danni cellulari causati dai radicali liberi. Si verifica sotto l'influenza di sostanze chimiche, radiazioni, ossigeno, invecchiamento cellulare e distruzione dei tumori da parte dei macrofagi. I radicali liberi reagiscono con composti inorganici e organici: proteine, lipidi e carboidrati.

Tre reazioni che coinvolgono i radicali liberi sono della massima importanza per il danno cellulare.

• Perossidazione lipidica dei radicali liberi (LPPO) delle membrane, che porta a danni alle membrane, agli organelli e alle cellule stesse.
• Trasformazione ossidativa delle proteine. I radicali liberi causano la reticolazione degli aminoacidi (metionina, istidina, cistina, lisina). Distrugge gli enzimi attraverso proteasi neutre.
• Danno al DNA. I radicali liberi reagiscono con la timina, che fa parte del DNA, portando alla morte cellulare o alla sua trasformazione maligna.
• Danno tossico. Le sostanze chimiche (sotto forma di composti idrosolubili) possono agire direttamente legandosi a molecole o organelli della cellula. Ad esempio, il mercurio lega i gruppi sulfidrilici della membrana cellulare e provoca un aumento della permeabilità della membrana cellulare e l'inibizione del trasporto dipendente dall'ATPasi. Quando il cloruro di mercurio entra nel corpo, le cellule del tratto gastrointestinale e dei reni sono maggiormente colpite. Il cianuro colpisce gli enzimi mitocondriali. I farmaci chemioterapici antitumorali (compresi gli antibiotici) causano danni cellulari attraverso effetti citotossici.

I composti chimici (liposolubili) vengono prima convertiti in metaboliti tossici, che poi agiscono sulle cellule bersaglio. In questo caso si formano i radicali liberi.

MORFOLOGIA DEL DANNO CELLULARE

Nella morfologia classica, il danno cellulare non letale è chiamato distrofia. Nella maggior parte dei casi si tratta di danni reversibili.

La necrosi, insieme all'apoptosi, è una delle due espressioni morfologiche della morte cellulare.

L’apoptosi è la morte geneticamente programmata di una cellula.

L'apoptosi è un tipo di morte cellulare caratterizzata dalla condensazione e frammentazione del DNA.

Il principale ruolo biologico dell'apoptosi in condizioni normali è quello di stabilire il necessario equilibrio tra i processi di proliferazione e morte cellulare, che in alcune situazioni garantisce uno stato stabile del corpo, in altre - crescita, in altre - atrofia di tessuti e organi.

Normalmente, l’apoptosi si verifica quando:

Embriogenesi nelle fasi di preimpianto, impianto dell'ovulo fecondato e organogenesi. La scomparsa delle cellule per apoptosi è ben documentata durante l'involuzione dei dotti Mülleriani e Wolffiani, delle membrane interdigitali e la formazione di lumi negli organi cavitari (nel cuore).

Atrofia dei tessuti maturi sotto l'influenza degli organi endocrini durante la crescita e l'invecchiamento del corpo (atrofia del timo legata all'età, involuzione legata all'età dell'endometrio, della prostata, delle ghiandole mammarie dopo la cessazione dell'allattamento, apoptosi dei linfociti B e T dopo la cessazione dell'effetto stimolante delle citochine corrispondenti su di essi al completamento delle reazioni immunitarie.

Le cellule delle popolazioni cellulari in proliferazione (epitelio della cripta dell'intestino tenue) vengono distrutte.

Il significato dell'apoptosi in patologia.

L'apoptosi delle cellule dell'infiltrato infiammatorio si osserva nei focolai di infiammazione immunitaria (linfociti) e purulenta (leucociti polimorfonucleati).

Si sviluppa nelle cellule corticali del timo sotto l'influenza degli ormoni corticosteroidi e della formazione di tolleranza immunologica.

La morte cellulare si verifica nei tumori, sia quelli in fase di regressione che quelli con crescita cellulare attiva.

Si verifica la morte delle cellule immunitarie (linfociti B, T).

Si verifica un'atrofia patologica dei tessuti ormono-dipendenti (atrofia della prostata dopo la castrazione).

L'atrofia patologica degli organi parenchimali si sviluppa dopo il blocco del dotto (pancreas, ghiandola salivare parotide, uretere).

Morte cellulare causata da cellule T citotossiche, come il rigetto del trapianto.

Morte cellulare nelle malattie virali (epatite virale da corpi di consigliere).

Morte cellulare causata da vari influssi (radiazioni, alte, basse temperature, farmaci antitumorali citotossici, ipossia).

Meccanismi di apoptosi.

1. Condensazione della cromatina. Causato dalla rottura del DNA nucleare. Questo crea un modello nucleare caratteristico dell'apoptosi. La frammentazione del DNA si sviluppa con la partecipazione dell'endonucleasi sensibile al calcio.

2. Violazioni del volume e della forma della cellula. Sono associati all'attività della transglutaminasi.

3. Fagocitosi dei corpi apoptotici da parte dei macrofagi e di altre cellule. È fornito dai recettori di queste cellule che legano e inghiottiscono le cellule apoptotiche (su un macrofago questo è il recettore della vitronectina δ3-integrina, che garantisce la fagocitosi dei neutrofili apoptotici).

4. La dipendenza dell'apoptosi dall'attivazione genica è una delle sue caratteristiche importanti. Ciò è garantito dai proto-oncogeni. Sono stati identificati geni specifici dell'apoptosi che stimolano o inibiscono la morte cellulare.

5. Oncogeni e geni soppressori svolgono un ruolo regolatore nell'induzione dell'apoptosi (l'oncogene p53 normalmente stimola l'apoptosi; p53 è necessario per lo sviluppo dell'apoptosi dopo il danno al DNA causato dalle radiazioni).

NECROSI

La necrosi (dal greco nekros - morto) è la morte di cellule e tessuti in un organismo vivente. Il concetto di “necrosi” è specifico rispetto al concetto più generale di “morte”. Al contrario, il termine "morte" è usato per denotare la cessazione delle funzioni vitali dell'intero organismo nel suo insieme.

Come sottolineato dal prof. M.N. Nikiforov (1923), la necrosi può coinvolgere singole aree del corpo, interi organi, tessuti, gruppi di cellule e cellule. Attualmente esiste il concetto di necrosi focale, quando parliamo della morte di una parte della cellula.

In condizioni patologiche, la necrosi può avere un significato autonomo o essere inclusa come uno degli elementi più importanti in quasi tutti i processi patologici conosciuti o completare questi processi (distrofie, infiammazioni, disturbi circolatori, crescita tumorale, ecc.).

Morfogenesi della necrosi

Stadi morfogenetici:

Paranecrosi: cambiamenti simili ai cambiamenti necrotici, ma reversibili;

La necrobiosi è un cambiamento distrofico irreversibile caratterizzato da una predominanza delle reazioni cataboliche su quelle anaboliche;

Morte cellulare, il cui momento è difficile da determinare;

L'autolisi è la decomposizione di un substrato morto sotto l'azione di enzimi idrolitici.

Stabilire il momento della morte cellulare è di importante importanza teorica e clinica quando si decide sulla vitalità dei tessuti soggetti a rimozione chirurgica, nonché nel trapianto.

Per determinare la morte cellulare vengono spesso utilizzati criteri morfologici di danno cellulare irreversibile. I più affidabili sono la distruzione delle membrane interne e la deposizione di depositi densi di elettroni contenenti proteine ​​e sali di calcio nei mitocondri, che vengono rilevati mediante microscopia elettronica. Tuttavia, a livello ottico-luce, i cambiamenti nella struttura della cellula diventano visibili solo nella fase di autolisi. Pertanto, quando si parla di segni microscopici di necrosi, si parla in realtà di cambiamenti morfologici nella fase di autolisi, che sono il risultato dell'azione degli enzimi idrolitici di origine lisosomiale. È ormai accertato che la maggior parte degli organelli cellulari (nuclei, mitocondri, ribosomi) hanno anche i propri enzimi idrolitici, che prendono parte attiva ai processi di autolisi.

Segni macroscopici di necrosi

Comuni a tutte le forme di necrosi sono i cambiamenti nel colore, nella consistenza e, in alcuni casi, nell'odore del tessuto necrotico. Il tessuto necrotico può avere una consistenza densa e secca, che si osserva nella necrosi coagulativa. Il tessuto subisce la mummificazione.

In altri casi, il tessuto morto è flaccido, contiene una grande quantità di liquido e va incontro a miomalacia (dal greco malakia - morbidezza). Questo tipo di necrosi è chiamata necrosi da colliquazione. Il colore delle masse necrotiche dipende dalla presenza di impurità del sangue e di vari pigmenti. Il tessuto morto è bianco o giallastro, spesso circondato da una corolla rosso-marrone. Quando le masse necrotiche sono intrise di sangue, possono acquisire un colore dal rosso al marrone, al giallo e al verde, a seconda della predominanza di alcuni pigmenti emoglobinogenici in esse. Quando si scioglie in modo putrefattivo, il tessuto morto emette un caratteristico odore sgradevole.

Segni microscopici di necrosi

Coinvolgono cambiamenti nel nucleo e nel citoplasma delle cellule. I nuclei subiscono successivamente un restringimento (cariopicnosi), una disintegrazione in grumi (cariorressi) e una lisi (cariolisi). I cambiamenti nucleari sono associati all'attivazione di idrolasi: ribonucleasi e desossiribonucleasi. Nel citoplasma avviene la denaturazione e la coagulazione delle proteine, seguite dal colliquamento. La coagulazione del citoplasma è sostituita dalla sua disintegrazione in grumi (plasmoressi) e dalla lisi degli organelli (plasmolisi). Con cambiamenti focali, parlano di necrosi focale di coagulazione e necrosi focale di liquefazione.

La necrosi si sviluppa non solo negli elementi parenchimali dei tessuti e degli organi, ma anche nel loro stroma. In questo caso, le cellule stromali, le terminazioni nervose e i componenti della matrice extracellulare vengono distrutti. La rottura delle fibre reticolari, collagene ed elastiche avviene con la partecipazione di proteasi neutre (collagenasi, elastasi), glicoproteine ​​- proteasi, lipidi - lipasi. L'esame microscopico rivela decadimento, frammentazione e lisi delle fibre reticolari, collagene ed elastiche (elastolisi); la fibrina è spesso depositata nel tessuto necrotico. I cambiamenti descritti sono caratteristici della necrosi fibrinoide. Nel tessuto adiposo la necrosi ha caratteristiche proprie dovute all'accumulo di acidi grassi e saponi in masse necrotiche, che porta alla formazione di lipogranulomi.

Segni ultrastrutturali di necrosi. Riflette i cambiamenti negli organelli cellulari:

• Nel nucleo: aggregazione della cromatina, frammentazione delle fibrille, distruzione completa;
• Nei mitocondri: gonfiore, diminuzione della densità dei granuli della matrice, formazione di aggregati di forma irregolare al suo interno, deposizione di sali di calcio;
• Nel reticolo citoplasmatico: rigonfiamento, frammentazione e disintegrazione delle strutture della membrana;
• Nei polisomi e nei ribosomi: disintegrazione dei polisomi, separazione dei ribosomi dalla superficie dei serbatoi, riduzione della chiarezza dei contorni e delle dimensioni, nonché del numero dei ribosomi;
• Nei lisosomi: aggregazione di piccoli granuli di matrice densa e sua schiarimento, rottura della membrana;
• Nella matrice citoplasmatica: scomparsa dei granuli di glicogeno, diminuzione dell'attività enzimatica.

Eziologia della necrosi

Secondo i fattori eziologici, ci sono cinque tipi di necrosi:

• Traumatico,
• Tossico,
• trofonevrotico,
• Allergico,
• Vascolare.

I fattori eziologici possono avere un effetto diretto sul tessuto o indirettamente, attraverso il sistema vascolare, nervoso e immunitario.

Secondo il meccanismo d'azione del fattore eziologico, si verifica la necrosi:

• Diretto
• Indiretto.

La necrosi diretta può essere traumatica e tossica. Necrosi indiretta: trofonevrotica, allergica, vascolare.

La necrosi traumatica è il risultato dell'azione diretta sul tessuto di fattori fisici (meccanici, temperatura, vibrazioni, radiazioni, ecc.), Chimici (acidi, alcali).

La necrosi tossica si sviluppa quando il tessuto è esposto a fattori tossici di natura batterica o di altra natura.

La necrosi trofoneurotica è causata da alterata circolazione e innervazione dei tessuti nelle malattie del sistema nervoso centrale e periferico (ad esempio piaghe da decubito).

La necrosi allergica è il risultato della citolisi immunitaria dei tessuti durante reazioni di ipersensibilità immediate o ritardate. Un classico esempio è la necrosi fibrinoide dovuta al fenomeno di Arthus.

La necrosi vascolare è associata ad una mancanza assoluta o relativa di circolazione nelle arterie, nelle vene e nei vasi linfatici. La forma più comune di necrosi vascolare è causata da una ridotta circolazione nelle arterie dovuta a trombosi, embolia o spasmo prolungato.

Patogenesi della necrosi

Della varietà delle vie patogenetiche della necrosi, si possono identificare cinque più significative:

• Legame delle proteine ​​cellulari all'ubichinone;
• carenza di ATP;
• Generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS);
• Violazione dell'omeostasi del calcio;
• Perdita di permeabilità selettiva delle membrane cellulari.

L'ubichinone è costituito da 76 basi di aminoacidi ed è ampiamente distribuito in tutte le cellule eucariotiche. La sintesi dell'ubichinone viene avviata da vari tipi di danni. Legandosi alle proteine, l'ubichinone ne riduce la durata di vita denaturandole parzialmente. Con la necrosi delle cellule del sistema nervoso centrale (morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson), negli epatociti con danno epatico alcolico (corpi di Mallory), si trovano corpi citoplasmatici, costruiti da un complesso di proteine ​​con ubichinone.

La carenza di ATP si riscontra costantemente nelle cellule morenti. Tuttavia, la sola carenza di ATP non è sufficiente per lo sviluppo della necrosi.

La generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) avviene costantemente nelle cellule viventi durante il processo di glicolisi. In questo caso si formano vari ROS: ossigeno singoletto, radicale anionico superossido, radicale idrossile, perossido di idrogeno, ecc. I ROS aumentano la permeabilità della membrana, potenziano la carenza di ATP e l'eccesso di calcio intracellulare, che porta allo sviluppo di danni cellulari e tissutali.

I disturbi dell’omeostasi del calcio sono caratterizzati dall’accumulo di calcio intracellulare nelle cellule morenti. Nelle cellule viventi, la concentrazione di calcio all'interno delle cellule è mille volte inferiore a quella all'esterno delle cellule. In questo caso, il calcio si accumula principalmente nei mitocondri. Si verifica l'attivazione delle proteasi e delle fosfolipasi Ca2+-dipendenti, che portano a danni irreversibili alle membrane, disturbi ancora maggiori nella loro permeabilità e morte cellulare.

La perdita di permeabilità selettiva delle membrane citoplasmatiche è uno dei segni caratteristici della necrosi quando esposta al complemento, alle infezioni virali e al danno ipossico. Si verificano danni alle proteine ​​transmembrana, ai recettori e ai sistemi enzimatici che regolano il passaggio di alcune sostanze nella cellula.

Risposta alla necrosi

Può essere locale e sistemico.

Lo sviluppo della necrosi, di regola, è accompagnato dal verificarsi di una reazione locale - demarcazione dell'infiammazione acuta. La risposta infiammatoria alla necrosi può causare ulteriori danni alle cellule e ai tessuti conservati nell'area di demarcazione dell'infiammazione. Ciò è particolarmente importante da ricordare nei casi di infarto miocardico, quando la necrosi dei cardiomiociti si trova non solo nella zona ischemica, ma anche nella zona dell'infiammazione perifocale, che aumenta significativamente l'area del danno.

La risposta sistemica alla necrosi è associata alla sintesi da parte delle cellule epatiche di due proteine ​​della fase acuta dell'infiammazione: la proteina C-reattiva (CRP) e la proteina associata all'amiloide plasmatica (AAP).

Forme cliniche e morfologiche di necrosi. Queste forme si distinguono in base alle caratteristiche delle manifestazioni morfologiche e cliniche della necrosi, tenendo conto dell'eziologia, della patogenesi e delle caratteristiche strutturali e funzionali dell'organo in cui si sviluppa la necrosi.

Si distinguono le seguenti forme di necrosi:

Coagulazione;

• Colliquativo;
• Cancrena;
• Sequestro;
• Attacco di cuore.

La necrosi da liquazione si sviluppa in tessuti ricchi di fluido con elevata attività degli enzimi idrolitici. Un classico esempio è un focus di ammorbidimento grigio del cervello.

La cancrena (dal greco gangrania - fuoco) è la necrosi dei tessuti a contatto con l'ambiente esterno. I tessuti sono di colore nero a causa della formazione di solfuro di ferro dall'emoglobina di ferro e dall'idrogeno solforato nell'aria. La cancrena può svilupparsi in varie parti del corpo, polmoni, intestino e utero.

Tipi di cancrena:

• Asciutto,
• Bagnato
• Piaga da decubito

Con la cancrena secca, i tessuti mummificano e una zona di demarcazione dell'infiammazione è chiaramente definita al confine con il tessuto vivente intatto. Si trova negli arti e sul corpo in caso di aterosclerosi, congelamento, ustioni, malattia di Raynaud e malattia da vibrazioni.

La cancrena umida si verifica nei tessuti sotto l'azione di microrganismi putrefattivi. Il tessuto si gonfia, diventa edematoso, emette un cattivo odore e la zona di demarcazione non è definita. La cancrena umida si verifica nei polmoni, nell'intestino e nell'utero. Nei bambini indeboliti dal morbillo, la cancrena umida può svilupparsi sulla pelle delle guance e del perineo e si chiama noma (nome greco - cancro dell'acqua).

Una piaga da decubito è un tipo di cancrena di origine trofoneurotica. Si verifica nelle aree di maggiore pressione nei pazienti indeboliti affetti da malattie cardiovascolari, infettive, oncologiche e nervose. Le piaghe da decubito sono solitamente localizzate nelle zone del corpo soggette a maggiore pressione nei pazienti allettati (scapole, osso sacro, parte posteriore della testa, gomiti, ecc.).

Il sequestro è un'area di tessuto morto che non subisce autolisi, non è sostituita dal tessuto connettivo e si trova liberamente tra i tessuti viventi. I sequestranti di solito causano lo sviluppo di un'infiammazione purulenta e possono essere rimossi attraverso tratti fistolosi. Il tessuto osseo è molto spesso soggetto a sequestro, ma il sequestro può raramente essere riscontrato nei tessuti molli.

Un attacco di cuore (dal latino, infarcire - iniziare, riempire) è una necrosi vascolare (ischemica). Le cause di un infarto sono trombosi, embolia, spasmo prolungato delle arterie, sovraccarico funzionale dell'organo in condizioni di ipossia (insufficienza della circolazione collaterale).

Gli attacchi cardiaci si distinguono per forma e colore. La forma dell'infarto dipende dall'angioarchitettura dell'organo, dallo sviluppo dei circoli collaterali e può essere cuneiforme e irregolare. A forma di cuneo - per organi con un tipo principale di ramificazione vascolare e collaterali poco sviluppati (milza, rene, polmone).

Una forma irregolare di infarto si osserva negli organi con ramificazione sparsa o mista delle arterie (miocardio, cervello).

Il colore di un infarto può essere bianco (milza, cervello), bianco con bordo emorragico (cuore, reni), rosso (emorragico) - cervello, polmoni, fegato. La corolla emorragica si forma a causa dell'infiammazione della zona di demarcazione, che si trova naturalmente al confine tra i tessuti morti e quelli vivi. Il colore rosso dell'infarto è dovuto alla saturazione dei tessuti necrotici con il sangue, come accade con gli infarti polmonari sullo sfondo della congestione venosa cronica.

Esiti della necrosi. Spesso la necrosi di un tessuto o di un organo ha un esito sfavorevole e porta alla morte del paziente. Questi sono, ad esempio, infarto miocardico, infarto cerebrale, necrosi della corteccia renale, necrosi surrenale, necrosi epatica progressiva, necrosi pancreatica. Gli esiti sfavorevoli della necrosi includono anche la fusione purulenta, che può causare la progressione dell'infiammazione purulenta fino alla generalizzazione dell'infiammazione. il processo infettivo e lo sviluppo della sepsi.

Gli esiti favorevoli della necrosi sono associati ai processi di demarcazione e riparazione, che iniziano e si diffondono dalla zona di demarcazione dell'infiammazione. Questi includono l'organizzazione (cicatrizzazione - sostituzione delle masse necrotiche con tessuto connettivo), l'incapsulamento (delimitazione dell'area necrotica con una capsula di tessuto connettivo); in questo caso le masse necrotiche si pietrificano (depositano sali di calcio) e si ossificano (si forma l'osso). Nel sito della necrosi da liquefazione del cervello si forma una cicatrice gliale (con piccole dimensioni di necrosi) o una cisti.

CARATTERISTICHE COMPARATIVE DI NECROSI E APOPTOSI

L’apoptosi è la morte geneticamente programmata delle cellule in un organismo vivente. La necrosi e l'apoptosi sono tipi di morte cellulare in un organismo vivente. Cosa hanno in comune questi processi e quali sono le differenze tra questi processi?

Quelli comuni sono:

Entrambi i processi sono associati alla cessazione dell'attività cellulare in un organismo vivente.

Si verificano sia normalmente che in patologia, ma in situazioni diverse.

Le differenze tra apoptosi e necrosi sono associate a differenze nella loro prevalenza, manifestazioni genetiche, biochimiche, morfologiche e cliniche.

La necrosi può coprire un'area che va da parte di una cellula a un intero organo. L'apoptosi colpisce sempre solo le singole cellule o i loro gruppi.

L'apoptosi si verifica nelle cellule a causa di alcuni riarrangiamenti genetici.

Durante l'apoptosi, aumenta l'espressione dei geni che controllano la proliferazione e la differenziazione delle cellule del gruppo degli oncogeni cellulari (c-fos, c-myc, c-bcl-2) e degli antiononcogeni (p53). L'attivazione degli oncogeni cellulari dovrebbe portare ad un aumento della proliferazione cellulare, ma con l'attivazione simultanea dell'antoncogene p53 si verifica l'apoptosi. Le relazioni genetiche descritte dimostrano la possibilità di coordinare i processi di proliferazione e morte cellulare inerenti all'apparato genetico delle cellule.

Differenze biochimiche dell'apoptosi. A differenza della necrosi, la distruzione del nucleo durante l'apoptosi avviene con la partecipazione di speciali endonucleasi Ca2+, Mg2+-dipendenti che scindono le molecole di DNA, il che porta alla formazione di frammenti di DNA della stessa dimensione. La massa di questi frammenti è un multiplo della massa di un nucleosoma e ciascun frammento contiene da uno a più nucleosomi. La peculiare scissione del DNA durante l'apoptosi ha anche la sua espressione morfologica sotto forma di una speciale struttura della cromatina.

Nel citoplasma di una cellula che ha subito l'apoptosi, non si osserva mai l'attivazione degli enzimi idrolitici, come nel caso della necrosi. Al contrario, tutti gli organelli rimangono intatti per lungo tempo e subiscono condensazione, che è associata ai processi di reticolazione delle molecole proteiche con transglutaminasi, nonché alla disidratazione cellulare dovuta all'azione di speciali sistemi di trasporto enzimatico selettivo che regolano lo scambio di ioni potassio, sodio, cloro e acqua.

Differenze morfologiche tra apoptosi e necrosi. Queste differenze riguardano principalmente riarrangiamenti ultrastrutturali. Ma con la microscopia ottica, le cellule in apoptosi e i loro frammenti (corpi apoptotici) si distinguono per le loro piccole dimensioni, paragonabili alla dimensione dei linfociti, con un elevato rapporto nucleo-citoplasma, contorni arrotondati e cromatina e citoplasma condensati. Una differenza significativa è l’assenza di una risposta infiammatoria all’apoptosi.

Differenze ultrastrutturali tra apoptosi e necrosi

Perdita di microvilli e contatti intercellulari. La cellula acquisisce una forma arrotondata e perde la connessione con le cellule vicine. A differenza della necrosi, parliamo sempre di cambiamenti nelle singole cellule.

Le dimensioni delle cellule diminuiscono a causa della condensazione degli organelli citoplasmatici; la forma della cellula cambia. La cellula è divisa in corpi apoptotici, ciascuno dei quali ha il proprio frammento del nucleo, limitato da una membrana nucleare a due contorni, e un insieme individuale di organelli.

A differenza della necrosi, l’apoptosi preserva l’integrità degli organelli. I mitocondri non si gonfiano, non c'è rottura della membrana interna. L'apoptosi è caratterizzata dall'aggregazione dei ribosomi in strutture semicristalloidi e dalla comparsa di fasci di microfilamenti sotto il citolemma. Si verifica una dilatazione a breve termine del reticolo endoplasmatico agranulare con formazione di bolle piene di liquido, che vengono rimosse dalla cellula. La superficie della cellula acquisisce sporgenze simili a crateri.

Durante l'apoptosi, a differenza della necrosi, la cromatina nucleare si condensa sotto il cariolemma sotto forma di emisferi e grumi. Nel nucleo sono presenti corpi osmiofili, il nucleo cambia forma, diventa ruvido, si frammenta, i pori nucleari si concentrano solo nelle zone dove non c'è marginalizzazione della cromatina.

Una cellula in stato di apoptosi viene fagocitata dai macrofagi. La fagocitosi avviene così rapidamente che le cellule apoptotiche in vivo persistono solo per pochi minuti, rendendole difficili da osservare.