Medicinali contenenti anticorpi. Anticorpi monoclonali: uso per il trattamento. Classificazione dei farmaci immunosoppressori
Antibiotici con attività immunosoppressiva
Farmaci glucocorticoidi
Agenti citostatici
Classificazione dei farmaci immunosoppressori.
Farmaci immunosoppressori.
Agenti immunotropi
A. Farmaci immunosoppressori – farmaci che sopprimono la risposta immunitaria del corpo.
B. Agenti immunostimolanti– utilizzato per condizioni di immunodeficienza del corpo, infezioni croniche lente.
1. Agenti citostatici:
Agenti alchilanti: ciclofosfamide;
Antimetaboliti: azatioprina
2. Preparati glucocorticoidi:
Prednisolone, desametasone
3. Antibiotici con attività immunosoppressiva:
Ciclosporina
4. Preparazioni anticorpali:
Preparazioni di anticorpi policlonali: immunoglobuline antitimociti
(Timoglobulina);
Preparazioni di anticorpi monoclonali: contro i recettori dell'inerleuchina-2: daclizumab
I citostatici hanno un pronunciato effetto immunosoppressivo associato all'inibizione dell'effetto sulla divisione dei linfociti.
Composti alchilanti (Ciclofosfamide) - hanno preso il nome dalla loro capacità di formare legami covalenti dei loro radicali alchilici con atomi eterociclici di purine e pirimidine e, soprattutto, azoto guanina in posizione 7. L'alchilazione delle molecole di DNA, la formazione di legami incrociati e rotture porta alla rottura del loro funzioni della matrice durante la replicazione e la trascrizione e, infine, al blocco mitotico e alla morte delle cellule tumorali. Tutti gli agenti alchilanti sono ciclonespecifici, cioè capaci di danneggiare le cellule tumorali in varie fasi del loro ciclo vitale. Hanno un effetto dannoso particolarmente pronunciato sulle cellule che si dividono rapidamente.
Antimetaboliti (Azatioprina) - sostanze che hanno somiglianze strutturali con i prodotti metabolici naturali (metaboliti), ma non sono identiche a loro. Il meccanismo della loro azione può essere rappresentato come segue: molecole modificate di purine, pirimidine, acido folico competono con i normali metaboliti, li sostituiscono nelle reazioni biochimiche, ma non possono svolgere le loro funzioni. I processi di sintesi di RNA e DNA sono bloccati. A differenza di quelli alchilanti , agiscono solo nella divisione degli agenti cancerogeni, cioè sono farmaci ciclo-specifici.
La ciclosporina è un antibiotico prodotto dai funghi che sopprime la produzione di interleuchina-2, che porta all'inibizione della differenziazione e della proliferazione dei linfociti T. Il farmaco è indicato per prevenire il rigetto durante il trapianto allogenico.
La timoglobulina è una preparazione di anticorpi di coniglio diretti contro i timociti umani. Indicato per la prevenzione e il trattamento delle reazioni di rigetto durante il trapianto d'organo, per il trattamento dell'anemia aplastica.
Daclizumab è una preparazione di anticorpi monoclonali contro i recettori dell'interleuchina 2. Sopprime la proliferazione IL-2-dipendente dei linfociti T, inibisce la sintesi degli anticorpi e la risposta immunitaria agli antigeni.
Classificazione dei farmaci immunitari (Nesterova I.V. et al., 2002)
A. Fattori timici:
1. Fattori timici ormono-simili: biologici (tattiva, timalina, timoptin, vilozene, timaktide); sintetico (imunofan, timogeno, timomodulina, timostimulina, bestim, timopentina TR-5).
2. Timomimetici sintetici: composti imidazolici (levamisolo, metronidazolo, dibazolo); inosine: inosina (groprinosina), inosiplex, metilinosina monofosfato, datiocarb (imutiolo), diucifon.
B. Farmaci che ripristinano l'immunità umorale:
1. Immunoglobuline per immunoterapia sostitutiva passiva: immunoglobuline per somministrazione endovenosa (sandoglobulina, intraglobina, octagam, endobulina, immunoglobulina G, vigam, bioven, pentaglobina, citotect, epatect); immunoglobuline per uso locale (preparazione immunoglobulinica complessa - CIP, chigain); immunoglobuline per uso intramuscolare.
2. Farmaci che modulano l'immunità umorale: immunoregolatore del midollo osseo di origine biologica - mielopide (MP), compresi gli esapeptidi sintetici che compongono MP (-1, -2, -3); farmaci di sintesi ad azione polivalente (poliossidonio, muramil dipeptidi, licopid, romurtide); preparazione dell'RNA di lievito – nucleinato di sodio; Preparazione del DNA – derinat; vaccini a bassa immunogenicità di origine batterica che aumentano l'immunità specifica: broncomunale, IRS-19, solcotrichovac, bronchovaxom, imudon, solcourovac; origine ribosomiale - ribomunil.
B. Farmaci che ripristinano il sistema dei granulociti neutrofili e dei macrofagi monociti:
1. Fattori ricombinanti stimolanti le colonie: leucomax, neupogeno, granociti.
2. Droghe sintetiche: levamisolo, diucifon, licopide, poliossidonio, metiluracile, pentossile.
3. Interferoni: umani e ricombinanti.
4. Cocktail di citochine: leuchinferone.
5. Sali metallici: carbonato di litio con folati.
6. Preparati di origine microbica, lieviti e fungina: microbico – pirogenico, prodigiosan, vaccino BCG, picibanil; vaccini a basso immunogenico: broncomunale, bronchovaxom, solcotrichovac, solcourovac, imudon, IRS-19, paspat, biostin; vaccini ribosomiali – ribomunil; origine da lieviti e funghi: nucleinato di sodio, krestin, lentinano, biotorina.
G. Interferoni (IFN):
1. Ottenuto da sangue umano (naturale): IFN-alfa – leucociti (wellferon, egiferon, interferone leucocitario umano); IFN-beta – fibroblasto (ferone, IFN del fibroblasto umano); IFN-gamma (IFN immune umano, IFN-?).
2. Ottenuto mediante metodi di ingegneria genetica biotecnologica (ricombinante): IFN-alfa (reaferon, realdiron, viferon, roferon, intron A, inrek); IFN-beta (beroforo, betaferon); IFN-gamma (gamma-ferone).
D. Droghe sintetiche con effetti polivalenti:
1. Derivato del polietilene piperazina - poliossidonio.
2. Derivato dei muramil dipeptidi – licopide.
3. Derivati dell'imidazolo: levamisolo, dibazolo, metronidazolo, ecc.
E. Preparati di acidi nucleici di origine naturale e sintetica:
1. DNA nativo del latte di storione - derinat.
2. Origine del lievito: nucleinato di sodio.
3. Derivati pirimidinici: pentossile, metiluracile.
4. Polinucleotidi sintetici a doppio filamento (RNA sintetizzato artificialmente): acido poliriboadenilico (poli a); acido poliribouridilico (poli y); acido poliribocitidilico (poli c); acido poliriboinosinico (polii); Poludan (acido poliriboadenilico, poli a); poliguacile (acido poliribocitidilico, poli c), acido poliriboguanilico (poli g).
G. Citochine:
1. Interleuchine ricombinanti: IL-1 (betaleuchina), IL-2 (roncoleuchina), IL-8, TNF.
2. Fattori stimolanti le colonie (CSF): granulociti (G-CSF) – Neupogeno, granulociti; granulociti-macrofagi (GM-CSF) – leukomax.
H. Agenti terapeutici anti-citochine:
1. Anticorpi monoclonali contro le citochine e i loro recettori (IL-1, IL-2, IL-6, TNF).
2. Farmacocorrezione della sovrapproduzione di TNF: inibitori della trascrizione (pentossifillina); inibitori della traduzione (glucocorticoidi); un farmaco che accorcia l'emivita del TNF (talidamide); inibitori dell'attivatore del fattore di trascrizione del TNF (antiossidanti); Inibitori della sintesi del TNF (prostanoidi, adenosina); Inibitori del processamento del TNF (metalloproteasi).
Capitolo 2. IMMUNOFARMACOLOGIA CLINICA
Capitolo 2. IMMUNOFARMACOLOGIA CLINICA
Quando mi preparo per questo argomento, consiglio di utilizzare il Manuale Nazionale di Farmacologia Clinica. Quando si considerano alcune questioni, questa pubblicazione verrà parzialmente utilizzata (i materiali di questo capitolo del libro di testo sono una versione adattata del capitolo 35 della Guida nazionale, autore V.V. Yushkov).
Attualmente, lo stile di vita della maggior parte degli abitanti del mondo è cambiato radicalmente: lo stress cronico, l'inattività fisica e l'eccesso di cibo sono caratteristici della popolazione dei paesi sviluppati, mentre la malnutrizione e la mancanza di componenti proteici nella dieta sono caratteristici dei residenti dei paesi in via di sviluppo. Il cambiamento climatico e l'inquinamento ambientale influiscono anche sulla salute degli abitanti del pianeta, per cui le mutazioni nel genoma si verificano più spesso nei nostri contemporanei che nei nostri antenati. Ciò porta ad un'interruzione dell'omeostasi e ad una diminuzione della resistenza del corpo. Molte persone sviluppano condizioni patologiche croniche, inclusa l'immunodeficienza secondaria, che è accompagnata da un alto rischio di sviluppare malattie infettive e oncologiche e patologie allergiche. A questo proposito, c’è un crescente interesse per i farmaci farmacologici che influenzano il sistema immunitario.
L'obiettivo principale dell'immunofarmacologia clinica è la selezione di agenti immunofarmacologici adeguati alle condizioni cliniche del paziente, in dosi che corrispondono alle sue caratteristiche individuali, per il periodo di tempo appropriato per garantire il recupero o la remissione a lungo termine delle malattie, nonché la migliorare la qualità della vita.
Esistono diversi gruppi di agenti immunofarmacologici.
Immunostimolanti.
Immunomodulatori.
Immunosoppressori.
Farmaci antiallergici.
Immunostimolanti- Questi sono farmaci che hanno un effetto stimolante sul sistema immunitario.
Immunomodulatori- questi sono farmaci che portano ad una correlazione fisiologica di tutte le parti del sistema immunitario.
Immunosoppressori- si tratta di farmaci che hanno un effetto inibitorio sul sistema immunitario attivato dal processo patologico.
Farmaci antiallergici- si tratta di farmaci che colpiscono un sistema immunitario iperattivato o ipersensibilizzato.
Nella fig. 116 presenta un diagramma semplificato della risposta immunitaria umana e indica i punti di applicazione di vari farmaci che influenzano questo processo.
IMMUNOSTULATORI
In Russia, numerosi farmaci sono registrati come immunostimolanti. Si ritiene che il loro utilizzo porti all'attivazione del sistema immunitario e all'aumento dei livelli di immunità. Ciò non riflette del tutto accuratamente l'effetto target, poiché gli indicatori dell'immunità sotto l'influenza di tali farmaci non superano il livello della norma fisiologica, il che significa che non esiste una vera stimolazione. L'esperienza accumulata nella pratica clinica indica che la direzione e la gravità della risposta immunitaria dipendono dal livello iniziale del sistema immunitario, pertanto, dal miglioramento clinico delle condizioni del paziente e dalla normalizzazione dei suoi parametri di laboratorio dell'immunità come risultato dell'uso dei farmaci immunoattivi è una manifestazione dell’effetto immunomodulatore del farmaco.
Nella Guida federale all'uso dei medicinali (formulario), i farmaci immunoattivi utilizzati nella pratica clinica sono definiti immunomodulatori (la Tabella 172 mostra la classificazione moderna degli immunomodulatori).
IMMUNOMODULATORI
Gli immunomodulatori eliminano gli squilibri in varie parti del sistema immunitario. Riportano alla normalità i livelli di immunità ridotti e allo stesso tempo riportano alla normalità i livelli di immunità aumentati.
L'effetto immunofarmacologico degli immunomodulatori si manifesta non solo con un cambiamento nel numero di cellule e mediatori immunitari, ma anche con l'armonizzazione dell'interazione mediatore-recettore a livello delle membrane cellulari, l'attivazione di biochimici, sintetici
Tabella 172. Classificazione degli immunomodulatori
Continuazione della tabella. 172
Fine del tavolo. 172
processi tic e secretori nelle cellule immunocompetenti, ottimizzazione della bioregolazione a cascata delle citochine, che determina le funzioni regolatrici ed effettrici del sistema immunitario.
Immunomodulatori di origine microbica
Azione farmacologica - immunomodulante. I principali bersagli degli immunomodulatori di origine batterica sono le cellule del sistema immunitario innato: fagociti mononucleati, cellule natural killer, linfociti B, leucociti polimorfonucleati, cellule epiteliali e dendritiche, principalmente linfociti antigene-specifici maturi esistenti. Nelle preparazioni batteriche naturali, l'immunomodulazione si manifesta con l'attivazione dei macrofagi, la stimolazione della fagocitosi, l'induzione di interferoni, l'aumento del numero dei linfociti T, l'attivazione delle cellule killer naturali, la produzione di citochine antinfiammatorie, l'aumento della proliferazione dei linfociti B e la produzione di anticorpi specifici contro antigeni di lisati batterici o ribosomi e peptoglicani di membrana, aumento della sintesi e secrezione di IgA da parte della mucosa del tratto respiratorio, del tratto gastrointestinale e delle ghiandole salivari, diminuzione della concentrazione di IgE nel sangue e aumento della quantità di lisozima.
Il meccanismo d'azione dei farmaci batterici sintetici, un tipico rappresentante del quale è il glucosaminil muramil dipeptide (licopide *), è anche associato alla rapida attivazione dell'immunità innata attraverso i recettori NOD2 localizzati nel citoplasma delle cellule del sistema immunitario. Modula il segnale del recettore NOD2, che avvia la sintesi delle citochine [IL-1, TNF-α, CSF, interferone gamma (INF-γ)] e la loro secrezione. Ciò porta ad un aumento dell'attività dei macrofagi, alla stimolazione della fagocitosi, ad un aumento dell'attività degli enzimi lisosomiali in essi contenuti, alla formazione di specie reattive dell'ossigeno, alla transizione delle cellule antigene-specifiche dell'immunità adattativa esistenti ad uno stato attivato con un successivo aumento delle funzioni effettrici dei linfociti T, delle cellule natural killer e dei linfociti B, attivazione dei linfociti nativi e loro inclusione nell'attuazione della risposta immunitaria adattativa.
Il glucosaminil muramil dipeptide (licopide ) ha una direzione e una gravità dell’effetto immunofarmacologico dose-dipendenti.
effetto. In dosi di 1-10 mg aumenta l'attività battericida e citotossica di monociti, macrofagi e linfociti, e in dosi di 10-20 mg inibisce la biosintesi delle citochine proinfiammatorie.
Oltre all'effetto immunomodulatore, il glucosaminil muramil dipeptide ha effetti antinfiammatori, leucopoietici, disintossicanti ed epatoprotettivi. Quest'ultimo effetto è associato alla capacità del glucosaminil muramil dipeptide di attivare il sistema del citocromo P-450 nel fegato.
Farmacocinetica
La farmacocinetica degli immunomodulatori di questo gruppo è stata studiata con glucosaminil muramil dipeptide (Licopid ). La sua biodisponibilità è del 7-13%, la Cmax viene raggiunta dopo 1,7 ore.Il glucosaminil muramil dipeptide viene metabolizzato in frammenti di muramil peptidico dal lisozima e la N-acetilmuramil alanina amidasi idrolizza il legame tra il residuo di acido muramico dell'oligosaccaride e il componente peptidico. Il glucosaminil muramil dipeptide viene escreto dai reni, dall'intestino e dai polmoni, il T1/2 è di 4,5 ore.
Indicazioni
Malattie croniche acute ed esacerbazioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, prevenzione delle loro ricadute. Immunodeficienze secondarie, accompagnate da processi infettivi e infiammatori cronici, lenti, ricorrenti.
Controindicazioni
Ipersensibilità, gravidanza, periodo di allattamento (IRS-19 , imudon ), infanzia (IRS-19* - fino a 3 mesi; imudon* - fino a 3 anni).
Effetto collaterale
Reazioni allergiche, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea (imudon , bronco-munal ). IRS-19* all'inizio del trattamento può causare starnuti e aumento della rinorrea, mentre broncho-munal* e glucosaminyl muramyl dipeptide possono causare un aumento della temperatura corporea. Questi fenomeni scompaiono con ulteriori trattamenti.
Interazione
Non è stata descritta alcuna interazione per gli immunomodulatori batterici naturali. Glucosaminil muramyl dipeptide (lycopid*), se usato contemporaneamente, aumenta l'efficacia clinica
tà dei farmaci antimicrobici, antivirali e antifungini.
istruzioni speciali
Si noti che in caso di comparsa di sintomi clinici di infezioni batteriche, la possibilità di prescrivere un'azione antibatterica dovrebbe essere presa in considerazione nel contesto dell'uso continuato di IRS-19 . Non è raccomandato l’uso di broncho-munal* nel primo trimestre di gravidanza. Se è necessario utilizzare il farmaco durante l'allattamento, si dovrebbe decidere la questione dell'interruzione dell'allattamento al seno. L’assunzione di broncho-munal* può essere iniziata solo 4 settimane dopo la vaccinazione con un vaccino vivo. Non è consigliabile utilizzare broncho-munal * per malattie intestinali acute a causa di una possibile diminuzione dell'efficacia del farmaco.
Immunomodulatori di origine vegetale
Il formulario nazionale comprende il succo di Echinacea purpurea (immunale*) e l'estratto di germogli di patata (immunomax*).
Principali effetti farmacologici e meccanismo d'azione
I medicinali di questo gruppo hanno effetti immunomodulatori e antinfiammatori. L'attività farmacologica dei preparati a base di Echinacea è determinata da polisaccaridi e loro monomeri, acidi fenolicarbossilici e loro derivati, flavonoidi, idrocarburi insaturi e alchilammidi di acidi insaturi. L'immunomodulazione dell'Echinacea è associata all'attivazione dei macrofagi, accompagnata da un aumento della fagocitosi e dell'uccisione intracellulare di microrganismi, un aumento della produzione di interferoni e IL-1, l'attivazione rispettivamente delle cellule natural killer e delle cellule T-helper, una proliferazione accelerata e la trasformazione dei linfociti B in plasmacellule e aumento della sintesi di anticorpi. I polisaccaridi dell'echinacea hanno un effetto diretto sui macrofagi e sui linfociti B, mentre i cambiamenti in altre parti del sistema immunitario si verificano a causa dell'attivazione dei meccanismi di attivazione della risposta immunitaria.
L'effetto antinfiammatorio dell'echinacea è associato all'effetto inibitorio degli alcamidi polinsaturi sulle vie della lipossigenasi e della cicloossigenasi del metabolismo dell'acido arachidonico, a seguito del quale diminuisce la sintesi dei mediatori dell'infiammazione (leucotriene).
nuove e prostaglandine). In termini di gravità dell'effetto antinfiammatorio, i preparati di Echinacea sono inferiori ai FANS. Eliminano anche l'inibizione della leucopoiesi indotta dai farmaci.
Il meccanismo dell'effetto immunomodulatore dell'estratto di germogli di patata (immunomax ) è diverso da quello dell'echinacea. Essendo un peptidoglicano acido, l'estratto di germogli di patata può essere integrato nelle strutture dei recettori cellulari delle cellule presentanti l'antigene, attivare i meccanismi di risposta rapida dell'immunità innata e attivare i meccanismi dell'immunità adattativa per garantire una risposta adeguata del sistema immunitario in caso di immunodeficienze secondarie, manifestate dallo sviluppo di infezioni virali e batteriche. L'effetto immunomodulatore si manifesta con l'attivazione di macrofagi o monociti, che secernono citochine (IL-1β, IL-8, TNF-α) dopo 2-4 ore. I killer naturali vengono attivati quasi contemporaneamente. La loro attività citolitica aumenta di 3 volte. L'estratto non ha un effetto diretto sui granulociti neutrofili dei germogli di patata. La loro attivazione si ottiene 24 ore dopo la somministrazione del farmaco tramite IL-8. Il rafforzamento della sintesi di anticorpi contro antigeni estranei avviene grazie all'effetto dell'estratto di germogli di patata sui punti trigger dell'immunità.
Farmacocinetica
La farmacocinetica dei preparati erboristici non è stata studiata.
Indicazioni
Le indicazioni per i preparati a base di echinacea sono la prevenzione e il trattamento dell'influenza e del raffreddore e per l'estratto di germogli di patata (immunomax *) - condizioni di immunodeficienza causate da virus, inclusi herpes e papilloma umano; clamidia, micoplasma, ureaplasma.
Controindicazioni
Controindicazioni per i preparati a base di Echinacea sono l'ipersensibilità (incluse le piante della famiglia delle Asteraceae), le malattie sistemiche progressive (tubercolosi, leucemia, malattie sistemiche del tessuto connettivo, sclerosi multipla, AIDS, infezione da HIV, malattie autoimmuni) e per l'estratto di germogli di patata - ipersensibilità, allattamento periodo, bambini sotto i 12 anni di età.
Effetto collaterale
Reazioni allergiche.
Interazione
Descritto solo per preparati a base di Echinacea. Possibile utilizzo contemporaneamente ad antibiotici e altri farmaci antimicrobici. Il farmaco sotto forma di gocce contiene etanolo e può alterare l'effetto dei derivati delle cefalosporine e delle bevande contenenti etanolo. Incompatibile con gli immunosoppressori.
istruzioni speciali
L'uso durante la gravidanza e l'allattamento è possibile solo dopo aver consultato un medico. Durante l'assunzione di Echinacea sotto forma di gocce con derivati delle cefalosporine o bevande contenenti etanolo possono verificarsi nausea, sudorazione, mal di testa e palpitazioni. È possibile assumere un preparato a base di echinacea contenente etanolo 3 giorni dopo aver completato il ciclo di trattamento con i derivati delle cefalosporine di cui sopra.
Peptidi immunoregolatori
Principali effetti farmacologici e meccanismo d'azione
I peptidi immunoregolatori hanno un effetto immunomodulatore modificando principalmente il numero e l’attività funzionale dei linfociti T. Inducono la proliferazione e la differenziazione dei precursori dei linfociti T in cellule immunocompetenti mature, normalizzano il rapporto tra le loro sottopopolazioni, nonché l'interazione dei linfociti T e B e attivano la funzione fagocitaria dei neutrofili. Gli immunoregolatori peptidici ripristinano la sintesi dell'ormone timo timulina (imunofan *), stimolano la sintesi di citochine e attivano i fattori immunitari innati (neutrofili, monociti, macrofagi e cellule killer naturali). Sopprimono la produzione delle citochine infiammatorie IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α (gepon ), ripristinano la sintesi delle immunoglobuline (lgG, IgA, IgM) e inibiscono la sintesi delle IgE (imunofan ).
I peptidi immunoregolatori migliorano il corso dei processi metabolici cellulari, aumentano il contenuto di nucleotidi ciclici (timogeno *), stimolano la sintesi di ceruloplasmina, lattoferrina
e aumentare l'attività della catalasi, normalizzare la perossidazione lipidica, sopprimere la degradazione dei fosfolipidi nella membrana cellulare, la formazione di acido arachidonico e mediatori dell'infiammazione (imunofan *).
Oltre all'effetto immunomodulatore, i farmaci di questo gruppo hanno effetti antinfiammatori e antiossidanti.
Gepon* ha un effetto antivirale, associato alla capacità del farmaco di indurre la produzione di interferoni α e β.
L'estratto di timo (timalina ) stimola i processi di rigenerazione e di emopoiesi in caso di loro inibizione.
Myelopid* si riferisce a peptidi immunomodulatori originati dal midollo osseo, che agiscono prevalentemente sui linfociti B. Aumenta l'attività mitotica delle cellule del midollo osseo e la formazione di linfociti B maturi e attiva l'immunità umorale. Myelopid * aumenta il numero di linfociti B e T, attiva la fagocitosi. Oltre all'effetto immunomodulatore, il farmaco presenta un effetto analgesico.
Farmacocinetica
La farmacocinetica dei farmaci di questo gruppo non è stata studiata a causa della loro natura peptidica.
Indicazioni
Immunodeficienze secondarie con danno predominante alla componente cellulare dell'immunità di eziologia virale e batterica di varie localizzazioni, infezioni opportunistiche (imunofan *, Gepon *), sclerosi multipla, inibizione dell'ematopoiesi del midollo osseo, malattie linfoproliferative. Myelopid* è indicato nelle immunodeficienze secondarie con lesione predominante dell'immunità umorale, accompagnata da infezioni purulente ricorrenti di varie sedi.
Controindicazioni
Ipersensibilità, asma bronchiale atopica, gravidanza. Gepon* non deve essere usato durante l'allattamento. Imunofan* è controindicato per i bambini di età inferiore a 2 anni e Gepon* per i bambini di età inferiore a 12 anni. Myelopid* è controindicato in caso di ipersensibilità e gravidanza con conflitto Rh.
Effetto collaterale
Reazioni allergiche.
Quando si utilizza l'estratto di timo (tactivin *), è possibile lo sviluppo della citolisi iperimmune e l'esacerbazione delle infezioni purulente.
Myelopid * provoca le seguenti reazioni avverse: vertigini, debolezza, nausea, aumento della temperatura corporea, iperemia e dolore nel sito di iniezione.
Gepon* non ha effetti collaterali.
Interazione
Nella pratica clinica non ci sono casi di interazione di farmaci peptidici immunoregolatori con altri farmaci.
Preparati di citochine
Principali effetti farmacologici e meccanismo d'azione
Superlymph* è un farmaco con una composizione complessa di citochine che ha effetti immunomodulatori, antinfiammatori, antiossidanti, antibatterici e rigeneranti. Il suo effetto immunomodulatore è associato all'influenza sul numero e sulla funzione delle cellule immunitarie innate (neutrofili, monociti, macrofagi e cellule natural killer). Superlymph * accelera la migrazione dei fagociti nel sito dell'infiammazione infettiva, attiva tutte le fasi della fagocitosi, aumenta le proprietà citotossiche dei macrofagi, stimola la sintesi di IL-1 e TNF-α e quindi attiva i meccanismi dell'immunità cellulare e umorale.
La presenza di defensine, catelicidine e altre sostanze battericide nei granuli primari e secondari della superlinfa * dei leucociti contribuisce alla manifestazione dei suoi effetti antibatterici e antivirali.
L'effetto rigenerante della superlinfa * è associato al suo effetto regolatore sulla sintesi del collagene, nonché all'attività proliferativa dei fibroblasti cutanei e parodontali, alla stimolazione della rigenerazione, che previene la formazione di cicatrici ruvide.
L'interleuchina-1 beta (betaleuchina *) ha effetti emostimolanti e immunostimolanti. Il farmaco induce la produzione di liquido cerebrospinale, migliora la proliferazione e la differenziazione delle cellule di varie linee ematopoietiche. L'effetto immunostimolante dell'interleuchina-1 beta è dovuto all'attivazione dei neutrofili, all'induzione della differenziazione dei precursori delle cellule immunocompetenti, all'aumento
proliferazione dei linfociti, sintesi di IFN-γ e IL-2, aumento dell'attività funzionale delle cellule NK.
L'interleuchina-2 (roncoleuchina *) ha un effetto immunomodulatore. Si lega a recettori specifici sulle cellule bersaglio, stimola la crescita, la differenziazione e la proliferazione dei linfociti T e B e riduce il livello di apoptosi spontanea e attivata. Provoca la formazione di cellule killer attivate dalle linfochine, stimola l'attività citolitica delle cellule killer naturali e dei linfociti T citotossici. L'interleuchina-2 agisce indirettamente su altre cellule del sistema immunitario attraverso le citochine sintetizzate dalle cellule bersaglio, il che porta all'ulteriore sviluppo e completamento della risposta immunitaria antibatterica, antivirale, antifungina e antitumorale.
Farmacocinetica
I dati sulla farmacocinetica dei farmaci di questo gruppo non sono forniti.
Indicazioni
Stati di immunodeficienza secondaria dovuti a processi purulento-settici e purulento-distruttivi [interleuchina-1 beta (betaleuchina )], sepsi e cancro renale (interleuchina-2), processo lento della ferita, riparazione insoddisfacente o cicatrici eccessive (superlinfa *), leucopenia (interleuchina-1 beta).
Controindicazioni
Ipersensibilità. L'interleuchina-1 beta è controindicata nello shock settico, nella febbre grave, l'interleuchina-2 - nelle malattie cardiovascolari autoimmuni e scompensate, nella gravidanza e nella superlinfa * - nelle fistole profonde.
Effetto collaterale
Brividi, ipertermia, reazioni allergiche [interleuchina-1 beta (betaleuchina *), interleuchina-2 (roncoleuchina *)], esacerbazione di fenomeni infiammatori nell'area del processo patologico all'inizio del trattamento per 1-2 giorni (superlinfa ).
Interazione
L'interleuchina-2 è compatibile con altri farmaci e l'interazione tra l'interleuchina-1 beta e la superlinfa * non è stata descritta.
istruzioni speciali
Se si verificano gravi effetti collaterali sull'interleuchina-1 beta, utilizzare paracetamolo, metamizolo sodico, difenidramina (difenidramina *) o loro combinazioni e, se necessario, glucocorticoidi.
La somministrazione endovenosa rapida di interleuchina-2 può essere accompagnata da manifestazioni di insufficienza cardiovascolare.
Preparazioni di interferoni e loro induttori
Preparazioni di interferone
Principali effetti farmacologici e meccanismo d'azione
I preparati di interferoni α e β hanno effetti immunomodulatori, antivirali e antiproliferativi. Gli effetti immunofarmacologici sono causati dal legame con recettori specifici sulla superficie delle cellule del macroorganismo e dal lancio di una complessa cascata di interazioni intercellulari che portano all'espressione mediata dall'interferone di numerosi prodotti genetici e marcatori, incluso il complesso maggiore di istocompatibilità di classe I, la proteina Mx 2 "/5"-oligoadenilato sintetasi, beta 2 - microglobulina e neopterina. I preparati di interferone stimolano l'attività dei macrofagi e delle cellule natural killer, l'attività citotossica dei T-killer.
Il meccanismo dell'azione antivirale consiste nel creare meccanismi protettivi nelle cellule non infette dal virus, che si ottengono modificando le proprietà delle membrane cellulari e impedendo al virus di entrare nella cellula. Gli interferoni sopprimono i processi di trascrizione e traduzione del genoma virale. Attivano selettivamente la 21,51-oligonucleotide sintetasi e la P1-chinasi. La 21,51-oligonucleotide sintetasi attivata catalizza la formazione di 21,51-oligoadeglati, che aumentano l'attività dell'endonucleasi, che porta alla soppressione della trascrizione dell'RNA virale, cioè. alla distruzione dell'mRNA virale e la P1-chinasi blocca specificamente la traduzione proteica di una cellula infettata dal virus.
L'effetto antiproliferativo dei farmaci interferone è dovuto a meccanismi diretti che causano cambiamenti nel citoscheletro e nella membrana cellulare, regolando i processi di differenziazione e metabolismo cellulare, che, a loro volta, impediscono la proliferazione delle cellule, in particolare delle cellule tumorali. Gli interferoni aiutano a modulare l'espressione di alcuni oncogeni (myc, sys,
ras), che permette di “normalizzare” la trasformazione neoplastica delle cellule e quindi di inibire la crescita del tumore.
Farmacocinetica (Tabella 173)
Gli interferoni sono glicolizzati e hanno una singola porzione idrocarburica complessa legata a un atomo di azoto.
Tabella 173. Alcuni parametri della farmacocinetica degli interferoni
I farmaci interferone passano nel latte materno, quindi se è necessario prescrivere farmaci durante l'allattamento, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Vengono eliminati dal flusso sanguigno legandosi ai recettori cellulari e successiva penetrazione nelle cellule, nonché durante la distruzione e l'escrezione da parte dei reni.
Indicazioni
Prevenzione e cura delle infezioni virali (influenza, epatite virale acuta e cronica A, B, C, D, encefalite trasmessa da zecche), oncopatologia (leucemia a cellule capellute, mieloma multiplo, linfoma non Hodgkin, linfoma cutaneo a cellule T, mieloma cronico leucemia, sarcoma di Kaposi sullo sfondo dell'AIDS , carcinoma renale, melanoma, condilomi genitali, sclerosi multipla).
Controindicazioni
Ipersensibilità, forme gravi di malattie allergiche, malattie gravi del sistema cardiovascolare, disturbi gravi del sistema ematopoietico e della funzionalità epatica o renale, epilessia e altre malattie del sistema nervoso centrale, precedente esposizione a immunosoppressori, storia di malattie autoimmuni, gravidanza, allattamento, infanzia.
Effetto collaterale
Sindrome simil-influenzale, vertigini, sonnolenza, diminuzione della funzione cognitiva, diminuzione della capacità di concentrazione (pazienti anziani o dosi elevate), sonno agitato,
ansia, parestesia, atassia, alterazione della coscienza, alterazioni dell'elettroencefalogramma, paralisi del nervo ottico, diminuzione o aumento transitorio della pressione sanguigna, aritmie, dolore toracico, leuco e trombocitopenia, secchezza delle mucose, nausea, vomito, reazioni allergiche.
Interazione
Riduca l'autorizzazione e T1/2 di teofillina. Interferiscono con il metabolismo di cimetidina , fenitoina, warfarin, diazepam, propranololo. Evitare l'uso combinato con farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale, immunosoppressori ed etanolo. I decongestionanti aumentano la secchezza delle mucose quando si utilizza l'interferone alfa-2 (grippferon *). L'interferone alfa-2a (roferone A *) può potenziare gli effetti neuro-, emo- e cardiotossici dei farmaci utilizzati in precedenza o contemporaneamente.
istruzioni speciali
Se si verificano effetti collaterali sul sistema nervoso centrale in pazienti anziani che ricevono dosi elevate, il trattamento deve essere interrotto.
Nei pazienti con epatite C, durante il trattamento, a volte si può osservare una disfunzione della ghiandola tiroidea, espressa in ipo o ipertiroidismo, pertanto il ciclo di trattamento deve essere iniziato con un livello inizialmente normale di TSH nel sangue.
Durante il periodo di trattamento, è necessario prestare attenzione quando si guidano veicoli e si intraprendono altre attività potenzialmente pericolose che richiedono maggiore concentrazione e velocità delle reazioni psicomotorie.
Farmaci induttori dell'interferone
Principali effetti farmacologici e meccanismo d'azione
Gli induttori dell'interferone hanno effetti immunomodulatori e antivirali, che si realizzano stimolando la produzione di interferoni endogeni. Inoltre, i farmaci di questo gruppo sono caratterizzati dall'inibizione della traduzione delle proteine specifiche del virus nelle cellule infette, a seguito della quale viene soppressa la riproduzione dei virus genomici a DNA e RNA.
Farmacocinetica
La farmacocinetica è stata studiata solo per il tilorone (Tabella 174).
Tabella 174. Alcuni parametri farmacocinetici del tilorone
Indicazioni
Immunodeficienze secondarie, epatite virale A, B, C, encefalite, encefalomielite, influenza e ARVI, infezione erpetica e da citomegalovirus, clamidia.
Controindicazioni
Ipersensibilità, gravidanza, allattamento. Il sodio ossodiidroacridinil acetato (neovir ) è controindicato in caso di grave insufficienza renale e malattie autoimmuni, mentre l'estratto di germogli di patata (panavir *) è controindicato in gravi malattie dei reni e della milza. Controindicato nei bambini di età inferiore a 4 anni [meglumina acridone acetato (Cycloferon *)], 7 anni (Tiloron) e 18 anni (Allokin-alfa *).
Effetto collaterale
Reazioni allergiche, dispepsia, brividi a breve termine.
Interazione
Compatibile con antibiotici, farmaci usati per trattare malattie virali e batteriche.
Preparati di acidi nucleici
Principali effetti farmacologici e meccanismo d'azione
I preparati di acido nucleico hanno effetti immunomodulatori, stimolanti la leucopoiesi, antiossidanti e rigeneranti. L'effetto immunomodulatore si manifesta mediante l'attivazione
la fagocitosi, aumentando l'attività funzionale dei T-helper e dei T-killer, migliora la cooperazione dei linfociti T e B, la loro proliferazione e attiva la sintesi degli anticorpi.
Farmacocinetica
È stata descritta la farmacocinetica del sodio desossiribonucleato (derinat ). Quando somministrato per via intramuscolare, la Cmax viene raggiunta dopo 0,5 ore e il T1/2 è di 72 ore.Con la somministrazione ripetuta ogni 24 ore per 5 giorni, il farmaco si accumula nel sangue e nel midollo osseo. 8 giorni dopo la cessazione della somministrazione, la concentrazione in tutti gli organi e tessuti diminuisce. Viene escreto immodificato e sotto forma di metaboliti principalmente dai reni (60%) e parzialmente dall'intestino (15%).
Indicazioni
Immunodeficienze secondarie, manifestate da malattie infiammatorie infettive di eziologia virale e batterica, leuco- e neutropenia.
Controindicazioni
Ipersensibilità, malattie organiche del miocardio con disturbi della conduzione, insufficienza epatica e renale, gravidanza, allattamento, bambini sotto i 7 anni.
Immunomodulatori di origine sintetica
Principali effetti farmacologici e meccanismo d'azione (Tabella 175)
Tabella 175. I principali effetti degli immunomodulatori di origine sintetica
L'effetto immunostimolante dei farmaci in questo gruppo si manifesta:
1) ripristino della funzione di presentazione dell'antigene e di regolazione dei macrofagi, stimolazione della fagocitosi [aminodiidroftalazina dione sodico (galavit *), glutoxim *, inosina pranobex, azoximer bromuro (poliossidonio )];
2) cambiamenti nel livello dei sistemi redox e nella dinamica della fosforilazione delle proteine chiave dei sistemi di trasmissione del segnale e dei fattori di trascrizione (NF-kB e AP-1), principalmente cellule immunocompetenti (glutossima *);
3) effetto differenziato su cellule normali (stimolazione della proliferazione e differenziazione) e trasformate (induzione dell'apoptosi - morte cellulare geneticamente programmata) (glutossima *);
4) effetto stimolante sui meccanismi a cascata di modificazione del fosfato delle principali proteine dei sistemi di trasmissione del segnale (glutossima*);
5) inizio del sistema delle citochine (compresa la loro produzione endogena di IL-1, IL-6, TNF-α, eritropoietina), riproduzione degli effetti di IL-2 attraverso l'induzione dell'espressione dei suoi recettori (glutossima *);
6) aumentare la disponibilità di inosina pranobex per i linfociti e stimolare la proliferazione dei linfociti e la formazione di citochine;
7) diminuzione dei livelli elevati e aumento dei livelli ridotti di IL-1, IL-6 e TNF-α (azoximer bromuro);
8) aumento dell'attività citotossica delle cellule NK, soprattutto quando il suo livello inizialmente ridotto (azoximer bromuro, inosina pranobex);
9) eliminazione degli immunocomplessi citopatogeni (azoximer bromuro);
10) aumento della formazione di anticorpi verso antigeni T-dipendenti e T-indipendenti sia di origine animale che microbica (azoximer bromuro).
L'effetto antinfiammatorio del sodio aminodiidroftalazindione (galavit*) è associato alla soppressione dell'iperattività dei macrofagi, alla riduzione della sintesi eccessiva di TNF-α, IL-1, alla produzione di specie reattive dell'ossigeno e di proteine della fase acuta.
L'effetto antivirale dell'inosina pranobex è associato al blocco della riproduzione delle particelle virali danneggiandone l'apparato genetico.
Farmacocinetica
Il glutoxim * è distribuito in modo non uniforme negli organi e nei tessuti del corpo: l'accumulo massimo è nel fegato, nei reni, negli organi dell'immunogenesi e dell'ematopoiesi, minimo nel tessuto adiposo. Metabolizzato in aminoacidi. Escreto dai reni sotto forma di metaboliti.
Indicazioni
Deficienza immunitaria secondaria sullo sfondo di malattie acute e croniche di varie localizzazioni, eziologie virali e batteriche, disturbi nevrotici e psicosomatici.
Controindicazioni
Ipersensibilità, gravidanza, allattamento. L'inosina pranobex è controindicata anche in caso di gotta, nefrourolitiasi, insufficienza renale cronica e aritmie.
Effetto collaterale
Dolore al sito di iniezione (azoximer bromuro, glutoxim ), nausea, vomito, diarrea, gastralgia, esacerbazione della gotta, iperuricemia, vertigini, debolezza, mal di testa (inosina pranobex), reazioni allergiche (galavit *, inosina pranobex).
Interazione
Glutoxim* è farmaceuticamente compatibile con i farmaci idrosolubili. L'efficacia dell'inosina pranobex è ridotta dagli immunosoppressori.
Il rapido sviluppo della biotecnologia ha portato alla creazione di un sistema fondamentalmente nuovi agenti immunofarmacologici, essendo anticorpi monoclonali(Tabella 176).
I farmaci di questo gruppo vengono utilizzati solo per via parenterale. L’emivita dipende dalla stabilità di questi agenti immunofarmacologici e dai meccanismi di eliminazione. Le molecole proteiche di peso inferiore a 70 kDa vengono eliminate dai reni. Quanto più gli anticorpi monoclonali sono vicini alle immunoglobuline umane, tanto più lunga sarà la loro circolazione e il loro effetto.
Gli anticorpi mononucleari con effetti immunosoppressori possono causare immunodeficienze secondarie. Quando si utilizzano preparati di anticorpi monoclonali, possono verificarsi reazioni allergiche o anticorpi contro questi agenti immunofarmacologici possono comparire nel sangue, il che porta ad una diminuzione della loro efficacia clinica.
Tabella 176. Preparazioni di anticorpi monoclonali
L’uso intensivo degli immunomodulatori nella pratica clinica diffusa porta all’accumulo di prove.
L'efficacia clinica è stata dimostrata per IRS-19* (A, B) (prevenzione e trattamento di rinite, faringite, laringite e otite), sodio desossiribonucleato (derinato *) (B) (rinite, sinusite, stomatite aftosa, violazione dell'integrità della mucosa del naso, della faringe, del cavo orale, ecc.), Gepon* (B) (immunodeficienza secondaria causata da intossicazione virale, batterica e fungina nella rinosinusite poliposa, adenoidite, faringomicosi, tonsillite), interferone alfa-2 (influenza *) (C) (sinusite ad eziologia virale).
Alla fine del 2006 sono stati pubblicati i dati di una ricerca per determinare l'efficacia e la sicurezza degli immunomodulatori di origine batterica in 4mila bambini di età compresa tra 6 mesi e 18 anni con infezioni acute delle vie respiratorie (raffreddore, tonsillite, faringite, bronchite e otite media acuta). Confrontando gruppi di pazienti che avevano ricevuto immunocorrettori o placebo, è stato dimostrato che l'uso di immunocorrettori batterici riduce del 40% l'incidenza delle infezioni acute del tratto respiratorio nei bambini. In questi stessi studi clinici randomizzati non è stata stabilita l'efficacia dei preparati a base di Echinacea utilizzati a scopo preventivo o terapeutico.
Le preparazioni di interferone alfa-2a e interferone alfa-2b (A) hanno prove di efficacia clinica nell'epatite virale cronica B.
Gli immunomodulatori vengono utilizzati non solo per le immunodeficienze secondarie manifestate da malattie infettive, ma anche per le malattie indolenti del sistema nervoso centrale, in particolare la sclerosi multipla e la miastenia grave. Esistono diversi gruppi di farmaci con attività immunomodulante che riducono la frequenza delle riacutizzazioni nella sclerosi multipla recidivante-remittente e remittente-progressiva, nonché il grado di progressione della disabilità in questa malattia (A). I farmaci di scelta sono gli immunomodulatori: interferone beta-1a (Rebif , Avonex ) (A, B), glatiramer acetato (A) e immunosoppressori azatioprina (D), mitoxantrone (A).
Nella miastenia grave, i peptidi immunoregolatori [alfa-glutamil-triptofano (timogeno ), tipoptin , estratto di timo (timactid , timalina )] e gli immunosoppressori (azatioprina, micofenolato mofetile, ciclofosfamide) vengono utilizzati per la correzione farmacologica dell'immunopatogenesi (B) .
I modi per correggere la patologia del sistema immunitario sono mostrati in Fig. 159.
Riso. 159. Possibili modi per correggere la patologia del sistema immunitario
Articolo per il concorso “bio/mol/text”: Uno dei pericoli più significativi per la salute umana sono i batteri. Ma i batteri hanno anche degli avversari: virus batteriofagi che utilizzano la cellula microbica come un albergo tutto compreso e quando lasciano il rifugio spesso uccidono l'ospite. L'invenzione del metodo di visualizzazione dei fagi ha permesso di utilizzare le proprietà dei batteriofagi nella ricerca di nuovi anticorpi, estremamente richiesti per migliorare la diagnosi e la terapia di molte malattie pericolose.
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Lo sponsor della nomination “Miglior articolo sui meccanismi dell’invecchiamento e della longevità” è la Science for Life Extension Foundation. Il premio del pubblico è stato sponsorizzato da Helicon.
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Anticorpi come farmaci
In farmacologia vengono utilizzati due concetti fondamentali: medicinale E bersaglio. Un bersaglio è una struttura del corpo associata a una funzione specifica, la cui violazione porta alla malattia. In caso di malattia, sul bersaglio può essere esercitato un certo effetto, che dovrebbe portare ad un effetto terapeutico. Un farmaco è una sostanza che interagisce specificamente con un bersaglio e influenza lo stato di una cellula, tessuto o organismo. Il bersaglio può essere un recettore sulla superficie della membrana cellulare, un enzima o un canale che trasporta vari composti nella cellula. Tuttavia, il percorso verso il consumatore per qualsiasi farmaco è lungo: dopo la conferma della sua attività funzionale, seguono le fasi degli studi preclinici e clinici, durante i quali le piccole molecole rischiano di non diventare mai un medicinale. Sotto l'influenza dei sistemi enzimatici del paziente, possono diventare velenosi o i loro isomeri rivelarsi tossici. Una sostanza a basso peso molecolare può essere escreta troppo rapidamente o, al contrario, accumularsi nel corpo, avvelenandolo. Pertanto, negli ultimi anni, le macromolecole hanno occupato una quota sempre maggiore del mercato dei farmaci, e tra queste il ruolo più importante è svolto dalle anticorpi- proteine protettive dell'organismo (Fig. 1).
Figura 1. Struttura dell'anticorpo. L'anticorpo è costituito da due pesanti (HC) e due polmoni (LC) catene di amminoacidi collegate tra loro. Ognuna di queste catene ha un dominio variabile (V H o V L), che è responsabile del legame con l'antigene. Varia si chiama bianco proprio perché queste aree differiscono maggiormente nei diversi anticorpi, cioè sono rappresentate da molti varia ntov. La regione che viene tagliata dall'enzima papaina è chiamata frammento Fab.
Quando un antigene, un componente di un batterio o di un virus, entra nel flusso sanguigno, viene immediatamente sottoposto all'attenzione di due tipi principali di cellule immunitarie: Linfociti T e B. Le cellule B, dopo la stimolazione da parte delle cellule T o in seguito al contatto diretto con un agente estraneo, sintetizzano anticorpi contro di esso. Alcuni dei linfociti B attivati lo sono plasmacellule- specializzarsi nella produzione di anticorpi e il resto diventa celle di memoria, in modo che quando si incontra lo stesso antigene in futuro, dargli un rifiuto rapido ed efficace. L'anticorpo sintetizzato dalla plasmacellula si lega allo “straniero”, neutralizzandolo. Ciò avviene in diversi modi: gli anticorpi si legano specificamente alle aree tossiche dell'antigene, si agglutinano (si attaccano insieme) con particelle di grandi dimensioni che trasportano gli antigeni sulla loro superficie o addirittura causano direttamente la distruzione della cellula batterica. Inoltre, l'antigene “coperto” da anticorpi diventa vulnerabile ad altri componenti del sistema immunitario, ad esempio i macrofagi o il sistema del complemento.
Proprietà importanti come il legame dell'antigene, la forza di questo legame e la stabilità della molecola dipendono dalla struttura dell'anticorpo. Tuttavia, la natura della creazione di anticorpi nel corpo è molto complessa e nessuno può garantire che si formino anticorpi con la stessa struttura in risposta anche ad antigeni identici. Se per creare un medicinale o un kit diagnostico vengono utilizzati anticorpi contro lo stesso antigene, ma con strutture diverse, a causa della differenza di stabilità e specificità, la standardizzazione e la riproducibilità dei risultati possono essere dimenticate. Ciò significa che tali anticorpi non possono in alcun modo diventare diagnostici o medicinali. Da qui la conclusione: sono necessari anticorpi con struttura identica.
Gli anticorpi “clone” vengono ottenuti utilizzando metodi di biologia cellulare da una singola cellula progenitrice. Tali anticorpi sono chiamati monoclonale. Il loro utilizzo come agenti terapeutici è diventato un passo strategico per la medicina nel cambiare il concetto di trattamento, da terapia non specifica a terapia mirata. Oggi, gli anticorpi monoclonali sono utilizzati più attivamente in oncoematologia, nel trattamento dei tumori, nelle malattie autoimmuni e soprattutto nella diagnostica.
L’ottenimento di anticorpi per i bisogni umani, di norma, inizia con l’immunizzazione degli animali. Vengono somministrate diverse iniezioni dell'antigene e gli anticorpi specifici si accumulano nel siero del sangue. Questi anticorpi, ottenuti direttamente dal siero di un animale immunizzato, sono prodotti da diverse plasmacellule, cioè loro policlonale. Per ottenere anticorpi completamente identici - monoclonali - negli anni settanta del secolo scorso, gli scienziati Georg Köhler e César Milstein svilupparono metodo ibrido. Si basa sulla fusione di linfociti plasmatici (producono anticorpi, ma non vivono in coltura) e cellule di mieloma (si tratta di cellule tumorali che non producono nulla, ma vengono coltivate in modo eccellente), a seguito della quale una cellula così ibrida eredita dal linfocita B la capacità di secernere le sostanze necessarie agli anticorpi dei ricercatori e dal tumore l'immortalità (divisione quasi infinita).
L'ibridoma è stato un risultato straordinario che ha aperto enormi opportunità ai ricercatori. Tuttavia, gli anticorpi che possono essere ottenuti con il metodo dell’ibridoma vengono ancora prodotti da animali e non sono adatti alla terapia umana. Pertanto, i ricercatori hanno dovuto affrontare il compito di ottenere anticorpi completamente umani. Per risolvere questo problema, è stato sviluppato un gruppo di metodi chiamati Schermo. Ciò che tutti questi metodi hanno in comune è che implicano il lavoro con il “collegamento” delle sequenze nucleotidiche e amminoacidiche di ciascuna specifica variante anticorpale. Il nome "display" deriva dall'inglese Schermo- ostentare, dimostrare. Una fase integrante di questi metodi è l '"esposizione" di frammenti di anticorpi sulla superficie della particella fagica per l'ulteriore selezione delle varianti desiderate mediante antigeni.
Biblioteca in vitro
Il metodo che è stato nominato visualizzazione dei fagi , si basa sulla capacità dei batteriofagi (virus che infettano i batteri) di esibire sequenze peptidiche casuali sulla loro superficie come parte delle proteine di superficie. Un batteriofago è costituito da DNA circondato da un involucro proteico - il capside - ed è in grado di riprodursi solo all'interno della cellula ospite. Penetrandovi, utilizza spudoratamente i sistemi enzimatici dello sfortunato batterio, fornendogli il suo DNA per la sintesi delle proteine necessarie alla sua riproduzione. Una cellula batterica infettata da un fago riproduce obbedientemente tutto ciò che è codificato nel genoma del virus, in modo che la sua progenie assembla il proprio guscio da elementi costitutivi già pronti. Se un ricercatore introduce una sequenza nucleotidica che codifica il peptide desiderato nel genoma del fago progenitore, la sua progenie avrà diverse copie di una proteina capside ibrida costituita dalla propria catena polipeptidica e un frammento anticorpale apparirà sulla superficie della particella virale. Viene chiamato un insieme di batteriofagi, sulla cui superficie sono presenti frammenti di anticorpi casuali libreria dei fagi(Fig. 2).
Figura 2. Costruzione di librerie di anticorpi sintetici e naturali. La libreria si basa sulle sequenze nucleotidiche dei domini variabili degli anticorpi (immunoglobuline, Ig), naturali o sintetici. Quindi vengono combinati in modo casuale e, di conseguenza, si formano molti frammenti di anticorpi, sulla base dei quali è possibile creare una libreria di fagi.
Nelle biblioteche moderne, il repertorio di anticorpi può raggiungere i 10 miliardi di varianti uniche. Come possiamo selezionare da questa varietà solo poche molecole specifiche per un singolo antigene? Nel caso di una libreria espositiva, le particelle virali agiscono come “bibliotecari” e le cellule batteriche diventano “lettori”. Se la ricerca di libri in una biblioteca normale venisse effettuata allo stesso modo della ricerca di anticorpi in una biblioteca di visualizzazione, sembrerebbe molto insolito. Diciamo che ci troviamo di fronte al compito di selezionare tutti i libri su un argomento che ci interessa da una biblioteca che contiene 10 miliardi di libri: storici, narrativa, fiabe, romanzi rosa con copertine luminose... Per cercare nella biblioteca di visualizzazione, non è necessario confondersi tra le carte e compilare una domanda, basta portare con sé questo oggetto! E poi i bibliotecari (fagi) inizieranno immediatamente ad avvicinarsi a lui (l'antigene) con i libri in mano. Libri specifici (anticorpi), che scrivono solo su ciò che abbiamo portato con noi, “si attaccheranno” saldamente all'antigene, e quelli in cui l'argomento è menzionato di sfuggita potranno essere facilmente riportati sullo scaffale. Dopo che le molecole più specifiche (libri) sono state trovate utilizzando l'antigene (oggetto), vengono trasferite ai batteri “lettori”. I "lettori" risultano così coscienziosi che non solo percepiscono le informazioni, ma le copiano anche ripetutamente. Viene chiamata la selezione dei fagi con frammenti di anticorpi antigene-specifici selezione(Fig. 3).
Figura 3. Schema di selezione. La creazione di una libreria fagica da una fonte sintetica o naturale comporta la formazione di strutture che combinano sequenze nucleotidiche e aminoacidiche di un frammento anticorpale ( struttura genotipo-fenotipo). Viene quindi contattato l'antigene (legato alla plastica della libreria del display), che si lega specificamente a determinati frammenti di anticorpo esposti sulla particella fagica.
Di solito vengono eseguiti 3-4 cicli di selezione, a seguito dei quali viene selezionato il DNA di un numero relativamente piccolo di fagi e sulla base di esso vengono prodotti frammenti di anticorpi nelle cellule batteriche per ulteriori analisi. Per fonte di materiale Le librerie di visualizzazione possono essere divise in tre gruppi.
Ciascuno dei tipi di librerie elencati presenta vantaggi e svantaggi. Ad esempio, le librerie sintetiche si basano su un piccolo numero di strutture di domini variabili di anticorpi, quindi è molto più semplice lavorare con esse che con quelle naturali, che contengono sequenze che differiscono per caratteristiche termodinamiche ed espressione. Ma quando si utilizzano varianti provenienti da librerie naturali, la probabilità di sviluppare una risposta immunitaria è inferiore.
Le molecole così ottenute possono essere sottoposte a modifiche, migliorandone le proprietà. Inoltre, dallo stesso frammento di anticorpo è possibile creare una varietà di agenti terapeutici. A seconda dello scopo della terapia, può essere associato a una tossina (ad esempio per combattere un tumore), a una citochina (per la somministrazione mirata in un punto dolente) o a un altro frammento aiutante, anche a un radionuclide.
Il successo della moderna farmacologia dipende in gran parte dallo sviluppo di campi della scienza come la biologia molecolare, la bioinformatica e l'ingegneria genetica. Grazie a queste discipline è diventato possibile sintetizzare le sequenze di DNA desiderate, combinarle e modificarle, nonché ottenere proteine animali anche in sistemi batterici. L'indubbio vantaggio delle moderne tecnologie è che con il loro aiuto è possibile non solo ottenere analoghi degli anticorpi esistenti, ma anche crearne di completamente nuovi.
È troppo presto per festeggiare la vittoria!
Nonostante tutti i vantaggi degli anticorpi rispetto alle piccole molecole, sono sorti problemi con il loro utilizzo. Nel 2004 si è scoperto che in diversi casi l'assunzione di infliximab (Remicade), un anticorpo monoclonale antinfiammatorio, era associata allo sviluppo di linfomi nei pazienti. Nel maggio 2006, nel Journal of the American Medical Association ( JAMA) ha pubblicato dati secondo cui Remicade aumenta di tre volte il rischio di sviluppare il cancro. Nel giugno 2008, la FDA ha riferito che Remicade potrebbe essere associato allo sviluppo di linfomi e altri tipi di tumori nei bambini e negli adolescenti.
È stato riscontrato un aumento del rischio di morte nei pazienti affetti da cancro durante l'assunzione di Avastin (2,5%) - un bloccante del fattore di crescita endoteliale (VEGF) - rispetto all'uso della sola chemioterapia (1,7%). Il fatto è che Avastin (bevacizumab) in sé non interagisce con le cellule tumorali. Blocca il fattore di crescita endoteliale (cellule che rivestono i vasi sanguigni), che il tumore secerne per creare più vasi sanguigni attorno a sé per un'alimentazione intensiva. Il tumore secerne lo stesso VEGF di altre parti sane del corpo, quindi è inevitabile bloccare la crescita di una certa percentuale di vasi sanguigni necessari al corpo (ad esempio, i vasi sanguigni per nutrire il cuore). Pertanto, nel caso dell'uso di Avastin, l'aumento della mortalità dei pazienti non è associato alla malattia di base, ma all'insufficienza cardiaca.
Lo sviluppo di tali effetti collaterali è prevedibile. Un organismo vivente è un sistema molto complesso e l'intervento mirato su una sua parte comporta cambiamenti nelle altre. Pertanto, anche con l’avvento di uno strumento così sottile come gli anticorpi terapeutici, non possiamo parlare dell’invenzione di un “farmaco ideale”.
I protocolli attuali si basano già su un approccio terapeutico combinato, comprendente vaccini, chemioterapia e anticorpi monoclonali. I ricercatori devono ancora sviluppare farmaci e regimi terapeutici che siano efficaci e sicuro trattamento dei pazienti.
Disegni forniti dall'azienda biofarmaceutica russa Anterix.
Letteratura
- Drag design: come vengono creati nuovi farmaci nel mondo moderno;. J.Mol. Biol. 376 , 1182–1200;
- Lee C.V., Liang W.C., Dennis M.S., Eigenbrot C., Sidhu S.S., Fuh G. (2004). Anticorpi umani ad alta affinità provenienti da librerie Fab sintetiche visualizzate sui fagi con un unico scaffold a struttura. J.Mol. Biol. 340 , 1073–1093;
- Lonberg N. (2005). Anticorpi umani da animali transgenici. Naz. Biotecnologia. 23 , 1117–1125;
- Ivanov A.A. e Beletsky I.P. (2011). Terapia con anticorpi monoclonali: panacea o palliativo? Rimedio. 3 , 12–16..
Questo capitolo tratta le questioni relative alle manifestazioni di immunogenicità indesiderata delle preparazioni di anticorpi monoclonali (di seguito denominati mAbs) destinati all'uso clinico. Questi includono fattori che influenzano l’immunogenicità dei mAb, implicazioni cliniche dell’immunogenicità, problemi analitici, valutazione degli anticorpi neutralizzanti gli anticorpi monoclonali e problemi di un approccio basato sul rischio all’analisi dell’immunogenicità dei mAb.
1. Introduzione
Il verificarsi di immunogenicità indesiderata può rappresentare un problema significativo quando si trattano pazienti con farmaci biologici. Le raccomandazioni per la valutazione dell'immunogenicità dei medicinali a base di proteine ottenute mediante biotecnologia sono presentate nel capitolo 11 del presente Regolamento, che si applica anche ai medicinali mAb. Sebbene molti aspetti dell’immunogenicità dei mAb siano simili a quelli di altre proteine terapeutiche, alcuni richiedono una considerazione più approfondita. Non si prevede che gli anticorpi monoclonali inducano anticorpi che reagiscono in modo crociato e neutralizzino gli anticorpi endogeni (come nel caso dell'eritropoietina) perché non sono utilizzati come terapia sostitutiva.
Molto spesso, i farmaci mAb vengono utilizzati come agenti terapeutici o diagnostici quando è disponibile un’alternativa terapeutica o diagnostica. Tuttavia, alcuni aspetti specifici dell'immunogenicità sono esclusivi o predominanti per i mAb o i nuovi farmaci a base di mAb (ad esempio, frammenti Fab, frammenti Fv a catena singola scFv, nanocorpi, minianticorpi) discussi in questo capitolo. I MAb rappresentano un sottogruppo ampio e molto importante di farmaci biologici.
La gamma di indicazioni per l’uso dei mAbs nel trattamento delle malattie è molto ampia. L'uso di molti farmaci mAb è accompagnato da manifestazioni di immunogenicità indesiderata, in alcuni casi ciò porta ad una risposta clinica incompleta o allo sviluppo di rare reazioni avverse gravi che richiedono un intervento clinico. L’ampia gamma di farmaci mAb sviluppati e registrati per varie indicazioni impedisce lo sviluppo di raccomandazioni specifiche applicabili in tutte le situazioni.
2. Ambito di applicazione
I principi generali si riferiscono allo sviluppo e alla conduzione di una valutazione sistematica della risposta immunitaria indesiderata nei riceventi dopo la somministrazione di un mAb terapeutico o diagnostico in vitro. I requisiti si applicano alle preparazioni di mAb, ai loro derivati (ad esempio frammenti Fab, ScFv, nanoanticorpi, minianticorpi) e ai prodotti contenenti componenti di mAb (ad esempio coniugati, proteine di fusione legate a Fc).
Questo capitolo discute le considerazioni cliniche e di qualità chiave che sono importanti per affrontare adeguatamente le sfide legate all’identificazione e alla valutazione del rischio di una risposta immunitaria avversa a uno specifico prodotto mAb in pazienti con una specifica indicazione dichiarata. Le disposizioni contenute in questo capitolo si applicano ai farmaci nelle fasi finali di sviluppo, in particolare nella fase di presentazione della domanda di registrazione, ma molte disposizioni sono applicabili anche alle fasi precedenti di sviluppo dei farmaci mAb.
3. Disposizioni generali
Il presente capitolo deve essere letto congiuntamente agli altri capitoli del presente Regolamento e agli altri atti pertinenti inclusi nel diritto dell'Unione.
4. Problemi di screening e studi di conferma utilizzati nella valutazione dell'immunogenicità delle preparazioni di anticorpi monoclonali
4.1. Metodi analitici per la rilevazione degli anticorpi
Per determinare il contenuto di anticorpi contro il farmaco mAb, è possibile utilizzare qualsiasi formato di metodi immunologici di determinazione quantitativa. Tuttavia, i metodi di quantificazione che utilizzano metodi semplici come ELISA o radioimmunoprecipitazione non sono adatti per i mAb a meno che non siano adattati per superare questa difficoltà. A questo proposito, è necessario sviluppare altri approcci alla determinazione dei mAbs.
Un approccio comune consiste nell’utilizzare un formato “legante”, come ELISA o elettrochemiluminescenza (ECL), che non richiedono reagenti anti-immunoglobulina e possono quindi essere utilizzati direttamente negli studi mAb. In alcuni casi, questo metodo può essere meno sensibile di altri metodi immunologici e richiedere uno sforzo di sviluppo significativo per creare un metodo di quantificazione adeguato. Inoltre, non rileva in modo efficace gli anticorpi IgG4 che si formano in alcuni casi.
Un altro approccio consiste nell'utilizzare il metodo della risonanza plasmonica di superficie (di seguito denominato SPR). Non richiede l'uso di reagenti anti-immunoglobuline per rilevare gli anticorpi contro i mAb. Questo metodo è in tempo reale, il che lo rende veloce e consente il rilevamento di anticorpi a dissociazione rapida che potrebbero non essere rilevati da altri metodi.
Poiché l'SPR rileva semplicemente il legame delle proteine al chip rivestito, è necessario confermare che il segnale proviene dagli anticorpi. Potrebbe essere meno sensibile di altri metodi per il rilevamento di anticorpi ad alta affinità e, in assenza di un sistema automatizzato di preparazione dei campioni, potrebbe avere una produttività scarsa (bassa resa). I campioni (solitamente siero o plasma) possono contenere sostanze che possono falsare i risultati del test, ovvero causare un effetto matrice, che consiste nell'ottenimento di risultati falsi positivi o falsi negativi e/o nella stima errata dei livelli anticorpali.
4.2. Presenza di preparati anticorpali monoclonali nei campioni da analizzare
I preparati mAb intatti hanno un'emivita relativamente lunga e rimangono nel flusso sanguigno per lungo tempo. Anche i loro frammenti possono rimanere nel sangue per diversi giorni. Ciò può complicare in modo significativo il rilevamento della risposta immunitaria a causa della presenza del farmaco mAb nei campioni raccolti per il rilevamento degli anticorpi. Ciò in genere determina stime anticorpali artificiosamente basse nei campioni abbinati (interessati) e può essere così grave da portare a risultati falsi negativi. Sono stati proposti diversi approcci per superare queste difficoltà.
Il primo approccio consiste nel ritardare il campionamento finché il livello del farmaco mAb non è stato ridotto a livelli non problematici. Questo approccio può risolvere il problema di alcune preparazioni di mAb, ma richiede uno studio attento, poiché può portare a un'immunogenicità non rilevata a causa della riduzione degli anticorpi indotti a quantità non rilevabili al momento del campionamento.
Un altro approccio consiste nell'utilizzare una metodologia che sia meno influenzata dal problema specificato. Sembra che le tecniche basate sull'ECL siano molto meno influenzate dai residui di farmaco nei campioni rispetto ad altre tecniche, compresi i leganti ELISA standard. Una tecnica ampiamente descritta per risolvere un problema è includere Un documento che descrive gli obiettivi e la metodologia sperimentale per condurre uno studio e include eventuali modifiche apportate allo stesso. piano di ricerca una fase preliminare di dissociazione del complesso antigene-anticorpo per distruggere tutti i complessi prima del rilevamento degli anticorpi.
Sono state descritte varie versioni delle tecniche, inclusa l'incubazione acida, in alcuni casi combinata con la separazione per affinità del farmaco, ma i risultati devono essere analizzati con cautela poiché passaggi aggiuntivi potrebbero invalidare la tecnica. In un terzo approccio, i campioni possono essere diluiti per ottenere livelli residui di farmaco che non interferiscano con la procedura. Questo approccio richiede molta cautela poiché potrebbe portare a conclusioni false negative sull'immunogenicità a causa della mancanza di sensibilità nel rilevamento degli anticorpi nei campioni diluiti utilizzando questa tecnica. In alcuni casi, il contenuto residuo di mAbs nei campioni deve essere quantificato. In molti casi, viene utilizzata una combinazione di tutti e tre gli approcci per ridurre i bias farmacologici durante lo sviluppo, la validazione e il test del metodo di rilevamento degli anticorpi antimonoclonali.
4.3. Test di conferma
I metodi di quantificazione confermativa sono soggetti agli stessi problemi dei metodi di screening. È necessario selezionare il metodo di quantificazione di conferma corretto, tenendo conto del metodo di screening utilizzato. La Proteina A e la Proteina G possono essere utilizzate nei metodi di conferma per confermare che un risultato positivo è effettivamente dovuto all'immunoglobulina, ma a questo scopo possono essere utilizzati anche altri approcci.
4.4. Campioni di controllo
Il problema chiave negli studi sull’immunogenicità dei mAb è la produzione di sieri che fungeranno da controllo positivo. Per monitorare la sensibilità e la specificità del test è necessario un siero di controllo positivo selezionato o un anticorpo purificato. Se non è possibile ottenere il siero umano (ad esempio nelle prime fasi di sviluppo di un farmaco), l’unica opzione è utilizzare siero animale.
La scelta delle specie animali per questi scopi ha conseguenze importanti. I primati non umani sviluppano una forte risposta anti-CDR e anti-framework ai mAb umani e umanizzati, che possono imitare da vicino la risposta umana e fungere da adeguato controllo positivo. Mentre i non primati producono anticorpi prevalentemente contro le regioni costanti dei mAb, il che non è tipico della risposta immunitaria umana. In alcuni casi, l'uso di un antisiero antiidiotipico o di un mAb può fungere da controllo positivo. È necessario selezionare i controlli negativi corretti. Per confermare la specificità dei metodi di quantificazione di conferma, è possibile utilizzare campioni contenenti mAbs irrilevanti.
5. Valutazione della capacità neutralizzante degli anticorpi indotta dagli anticorpi monoclonali del farmaco
I MAb esercitano i loro effetti attraverso una varietà di meccanismi, che vanno dal semplice legame all'antigene, che a sua volta media l'effetto clinico, al legame all'antigene e alla mediazione di 1 o più meccanismi immunobiologici che insieme determinano la risposta clinica complessiva. Pertanto, anche se può sembrare che il semplice legame sia l’unico meccanismo che determina l’efficacia clinica, anche altri effetti possono contribuire. In alcuni casi, molteplici funzioni dei mAb agiscono in modo additivo o sinergico, portando a un effetto clinico combinato cumulativo, che in alcuni casi è difficile differenziare sperimentalmente per determinare come il mAb esercita il suo effetto clinico.
Pertanto, quando si utilizzano mAb intatti, è necessario prestare cautela nel presupporre che gli effetti immunobiologici del farmaco mediati da Fc non contribuiscano all'efficacia clinica, anche se il semplice legame con l'antigene è considerato il meccanismo d'azione primario. A questo proposito, la quantificazione cellulare è vantaggiosa per la determinazione della neutralizzazione. In tali casi, utilizzando metodi di quantificazione biologici e immunologici, è necessario stabilire attentamente le caratteristiche biologiche dei mAbs. Le proprietà del mAb devono quindi essere valutate per determinare la strategia di quantificazione di neutralizzazione appropriata. Gli anticorpi che neutralizzano l'attività biologica dei farmaci biologici possono ridurne l'efficacia clinica. È necessario determinare la capacità neutralizzante di tutti gli anticorpi prodotti. L'assenza di tali dati richiede una giustificazione.
Per la maggior parte dei farmaci biologici, il metodo più appropriato per quantificare la capacità neutralizzante degli anticorpi è un metodo biologico quantitativo, che determina la neutralizzazione dell'attività biologica del farmaco da parte degli anticorpi. Allo stesso tempo, la natura della modalità d’azione clinica dei mAbs suggerisce che la riduzione più pronunciata dell’efficacia clinica è prodotta dagli anticorpi che bloccano il legame dei mAbs al bersaglio.
Pertanto, i metodi di scelta per determinare la capacità neutralizzante dei mAbs sono metodi competitivi di legame dei ligandi piuttosto che metodi biologici quantitativi classici. Ciò distingue i mAb da altre classi di farmaci biologici in termini di valutazione dell’immunogenicità.
6. Gestione dei rischi di immunogenicità delle preparazioni anticorpali monoclonali
6.1. Identificazione del rischio Immunogenicità
I MAb sono complessi; esistono una serie di fattori difficili da comprendere che rendono difficile prevedere con precisione una risposta immunitaria clinicamente significativa a un anticorpo monoclonale terapeutico o diagnostico. In vitro, sono stati sviluppati approcci preclinici che prendono di mira gli epitopi delle cellule T generati, ma hanno una capacità limitata di prevedere l'immunogenicità dei farmaci negli esseri umani. Tuttavia, tali tecniche possono essere utili nella selezione di molecole candidate per un ulteriore sviluppo. Come indicato nel capitolo 11 del presente Regolamento, è necessario studiare gli aspetti standard dell'immunogenicità di ogni nuovo mAb per uso medico, tenendo conto delle sue proprietà, della natura dell'uso proposto e dell'indicazione per l'uso. La progettazione degli studi futuri si basa su dati preliminari sull'immunogenicità ottenuti dai primi studi clinici, come studi sulle prestazioni di tecniche bioanalitiche, rilevamento di anticorpi preesistenti o altri fattori che potrebbero confondere il rilevamento di anticorpi mAb indotto dal suo utilizzo.
Sulla base della strategia di identificazione e valutazione del rischio descritta di seguito, il programma standard di immunogenicità può essere ridotto (con giustificazione dettagliata) o potrebbe essere necessario migliorarlo a seconda del livello di rischio identificato. In tutti i casi, il richiedente deve effettuare un'identificazione approfondita del rischio tenendo conto delle proprietà del prodotto e dell'uso proposto. Dati preliminari Dovrebbero essere presi in considerazione i dati disponibili, o la loro mancanza, su altri mAbs simili (ad esempio, quelli che si legano alla stessa classe di target, espressi dagli stessi sistemi di espressione). Se la metodologia per rilevare gli anticorpi anti-mAb o rilevare le conseguenze cliniche (ad es. concentrazione residua di mAb, parametri PD ed effetto della terapia con mAb) degli anticorpi anti-mAb non è sufficientemente sensibile, la percezione del rischio potrebbe essere gonfiata.
In tali casi è opportuno monitorare più attentamente la dinamica della risposta anti-mAb, correlandola con gli esiti terapeutici. Struttura dei mAb Gli anticorpi possono essere prodotti contro vari epitopi, che sono parti diverse della molecola mAb, ad esempio regioni variabili o costanti.
Il riconoscimento degli anticorpi eterologhi (p. es., sequenze di roditori o mAb chimerici) come estranei è la causa principale dell'immunità mediata dagli anticorpi e possono essere prodotti autoanticorpi contro qualsiasi parte di essi. Nel caso di sequenze mAb umanizzate o completamente umane che hanno le sequenze aminoacidiche della sola immunoglobulina umana, la risposta immunitaria si manifesta con la formazione di anticorpi principalmente anti-idiotipici specifici per la sequenza ipervariabile di regioni e che determinano la complementarità del legame con l'immunoglobulina umana. antigene, che, con un alto grado di probabilità, può portare a una diminuzione dell'efficacia clinica e della risposta alla terapia con mAb. Tuttavia, in alcuni casi, possono essere prodotti anticorpi contro la regione costante dei mAbs umani e umanizzati, che possono influenzare le loro funzioni effettrici e influenzare l’efficacia clinica dei mAbs.
L’esperienza clinica con nuovi progetti basati su mAb è limitata, il che potrebbe anche aumentare la percezione del rischio. Particolare attenzione deve essere prestata alla prossima generazione di farmaci, ad esempio, mAb bispecifici e frammenti di mAb, nonché alla loro capacità di esporre determinanti antigenici nascosti. Profili di glicosilazione alterati possono ridurre o aumentare le proprietà immunogeniche di una molecola (ad esempio, un'alterata schermatura della struttura proteica). I profili di glicosilazione atipici, come quelli riscontrati all’inizio dell’uso di nuovi sistemi di espressione, possono comportare un aumento del rischio di immunogenicità rispetto ai sistemi di espressione comunemente usati.
Altri fattori che influenzano l'immunogenicità includono impurità di produzione e altri fattori di qualità. Pertanto, potrebbero essere necessari approcci analitici e clinici più approfonditi per valutare, caratterizzare e possibilmente mitigare tali rischi potenziali, e i rischi associati alla qualità del prodotto devono essere adeguatamente identificati. Ad esempio, un mAb diretto a un bersaglio per il quale è stata accumulata una significativa esperienza, ma che è prodotto utilizzando un nuovo sistema di espressione, può avere un rischio percepito inferiore in termini di meccanismo d'azione, ma un rischio maggiore in termini di potenziale impatto del farmaco. impurità dovute ad una conoscenza insufficiente della sua sicurezza.
Meccanismo di azione.È necessario caratterizzare adeguatamente e studiare in modo completo il meccanismo d'azione dei mAbs (ad esempio, citolitico, apoptotico) e, in particolare, le proprietà della molecola bersaglio (ad esempio, soppressione o stimolazione immunitaria). Gli anticorpi contro i mAb che prendono di mira l'idiotipo del mAb tendono a ridurre l'efficacia. Allo stesso modo, l'effetto degli anticorpi mAb che riconoscono l'allotipo o altri siti dovrebbe essere attentamente studiato, poiché la formazione di complessi immunitari può portare a reazioni avverse nel ricevente. Anche gli effetti indiretti degli anticorpi prodotti in risposta ai mAbs possono essere importanti, ad esempio, i mAbs che prendono di mira le molecole coinvolte nelle cascate di segnalazione possono indurre anticorpi che si legano in modo incrociato con le molecole bersaglio, agendo come un agonista, che può portare ad una maggiore attivazione del sistema immunitario. sistema e possibilmente provocare sindromi da rilascio di citochine. Questo è abbastanza difficile da prevedere a livello di un singolo paziente. Per gli agonisti mAb e i mAb la cui reticolazione può provocare l'attivazione immunitaria, i richiedenti dovrebbero considerare di monitorare attentamente i pazienti durante i primi studi clinici per tali eventi.
Fattori clinici. I fattori clinici hanno un’influenza significativa sull’immunogenicità. L’immunogenicità verso i mAb può dipendere dall’età, ad esempio, il metabolismo delle proteine differisce tra bambini e adulti, il che può comportare differenze nell’immunogenicità, ad esempio, degli anticorpi utilizzati per l’artrite giovanile rispetto all’artrite reumatoide a dosi comparabili. Anche una storia di somministrazione di anticorpi simili o correlati può influenzare l’immunogenicità. I farmaci MAb utilizzati in regimi di dosaggio intermittenti (p. es., intervalli variabili tra le somministrazioni dei farmaci) possono avere una maggiore probabilità di essere immunogeni rispetto ai farmaci utilizzati in regimi di dosaggio regolari o ciclici. La presenza di effetti clinicamente significativi negli anticorpi contro i mAbs è determinata dal sito di legame dell'anticorpo, dalla sua affinità per i mAbs e dal suo titolo.
Gli anticorpi contro i mAb possono essere transitori e scomparire durante il trattamento o, al contrario, persistere durante il trattamento e anche più a lungo. La produzione di anticorpi verso alcuni mAbs non porta ad alcuna conseguenza clinica significativa, mentre la loro produzione verso altri può comportare una diminuzione dell’efficacia o eventi avversi correlati al trattamento.
6.2. Valutazione del rischio
Molti fattori contribuiscono alla risposta immunitaria ai mAbs e devono essere presi in considerazione durante la valutazione del rischio. I fattori che influenzano la frequenza e la gravità della risposta immunitaria ai mAbs (fattori di rischio specifici del farmaco, della produzione e della malattia e/o del paziente) possono essere utilizzati per caratterizzare questi fattori di rischio in termini di disponibilità e fattibilità. strategie di valutazione (o identificazione) del rischio.
L’identificazione del rischio basata sui fattori sopra discussi porta a una valutazione che integra i rischi clinici individuali e un programma di immunogenicità adeguatamente pianificato come parte dello sviluppo clinico. La valutazione del rischio richiede un approccio multidisciplinare che tenga conto di tutti i rischi identificati, ad esempio, dovuti alla strategia di controllo della qualità del farmaco, inclusa la composizione del farmaco, la giustificazione dei limiti di accettazione per le varianti correlate e le relative impurezze. Ciò implica anche che se un mAb viene modificato in diverse fasi dello sviluppo del farmaco, si dovrebbe effettuare una valutazione dei rischi cumulativi per ogni studio di comparabilità condotto durante lo sviluppo.
Pertanto, l'aspetto principale della valutazione del rischio è l'analisi dell'incidenza e delle conseguenze cliniche di una risposta immunitaria indesiderata, nonché la possibilità di prevenire tali conseguenze, la loro corretta determinazione e (o) correzione medica. A seconda dei rischi identificati e delle misure di sorveglianza e mitigazione disponibili per tali rischi, il programma di studi sull'immunogenicità può essere inferiore o superiore a quello descritto nel Capitolo 11 delle presenti Regole. I candidati devono giustificare e analizzare l'approccio adottato. A seconda della classe e sottoclasse dei mAb (quelli che influenzano le funzioni immunobiologiche, come il legame con i recettori Fc) o del meccanismo d’azione, le conseguenze cliniche associate alle risposte immunitarie avverse ai singoli mAb possono variare. Ad esempio, i mAb possono essere neutralizzati dagli anticorpi, con conseguente riduzione dell'efficacia, o causare eventi avversi come reazioni all'infusione e/o formazione di complessi immunitari. Queste reazioni all’infusione possono essere gravi ma (reazioni di ipersensibilità non allergica) possono essere ridotte mediante misure cliniche appropriate come la premedicazione. Quando l’efficacia è ridotta, anche la disponibilità di altri mAbs o di proteine terapeutiche correlate come trattamenti alternativi può essere un fattore importante nelle strategie di riduzione del rischio.
Principio generale: al momento della presentazione della domanda di registrazione devono essere forniti dati sufficienti per consentire una valutazione della gravità, della frequenza e dell'identificazione dei rischi. Tali rischi possono poi essere ulteriormente studiati (se necessario) attraverso studi e sorveglianza post-marketing.
I seguenti fattori possono essere utili come punto di partenza per valutare e mitigare i rischi:
- stratificazione del rischio basata sui principi di identificazione del rischio descritti nella sezione precedente, combinati con fattori correlati al farmaco, ad esempio identificazione di sequenze immunogeniche interne, profilo fisico-chimico compresi aggregati e altre variazioni correlate e di produzione, informazioni sulla formulazione, ad esempio solubilità a pH fisiologico, posizione dell'antigene bersaglio, ecc.;
- informazioni sulle caratteristiche funzionali del metodo di quantificazione descritto in questo capitolo, in particolare la misura in cui la selettività del formato di quantificazione mAb selezionato è ridotta a causa della circolazione residua del farmaco;
- con l'inevitabile imperfezione del metodo di determinazione quantitativa: la presenza di misure per integrare il controllo degli anticorpi contro i mAbs, ad esempio la determinazione dei parametri PD o PK; Disponibilità di test per rilevare la risposta immunitaria precoce (ad esempio, rilevamento precoce di mAb leganti, test IgM per rilevare la risposta immunitaria precoce);
- suscettibilità della popolazione di pazienti, indice terapeutico, stato autoimmune, uso simultaneo di immunosoppressori, ecc.;
- Rispetto ad altre aree cliniche, l’attenuazione in oncologia è più difficile da rilevare perché la progressione del tumore è difficile da correlare con la produzione di anticorpi.
La progressione della malattia e il conseguente declino della risposta alla terapia nel tempo si osserva tipicamente in quasi tutti i pazienti, il che può rendere difficile la distinzione dagli effetti mediati dall’immunogenicità. Di conseguenza, potrebbero essere necessari studi più approfonditi durante gli studi clinici per determinare cosa aspettarsi nel contesto post-marketing, soprattutto quando sono disponibili trattamenti alternativi; somministrazione di mAbs a domicilio e in ospedale: i vantaggi della somministrazione di mAbs in ospedale sono il sollievo immediato delle reazioni all'infusione e dell'anafilassi (se si verificano), tuttavia, la somministrazione sottocutanea di mAbs a casa è più conveniente per il paziente.
Pertanto, il richiedente deve valutare il rischio di una risposta immunitaria indesiderata e le sue conseguenze rispetto all’uso clinico proposto. Ad esempio, i mAb con tassi di reazioni più elevati in seguito alla somministrazione sottocutanea sono meno adatti alla somministrazione domiciliare; Disponibilità di terapie alternative o procedure diagnostiche in caso di ridotta efficacia o insorgenza di reazioni all'infusione o anafilassi.
6.3. Monitoraggio e mitigazione del rischio
Seguendo questo approccio di identificazione e valutazione del rischio, i richiedenti dovrebbero pianificare attentamente il concetto nelle prime fasi dello sviluppo del farmaco, quindi rivederlo e aggiornarlo regolarmente durante il processo di sviluppo e durante tutto il ciclo di vita del farmaco non appena diventano disponibili nuovi dati. All'inizio dello sviluppo clinico, i richiedenti, se altri fattori lo richiedono, sono liberi di attribuire, ad esempio, un rischio maggiore a un mAb, anche se il meccanismo d'azione di per sé non implica necessariamente un rischio maggiore. Sulla base dei risultati di ampi studi clinici, potrebbe essere necessario rivedere l’entità del rischio. Durante la registrazione, i richiedenti devono giustificare e rivedere attentamente il disegno complessivo e la portata degli studi di immunogenicità condotti durante il programma di sviluppo. Se è indicato che i medicinali hanno un potenziale immunogenico favorevole (ad esempio indicato nelle caratteristiche generali del medicinale), devono essere forniti dati aggiuntivi per giustificare tale indicazione.
A seconda dei risultati della valutazione del rischio, in alcuni casi potrebbero essere necessari studi più rigorosi e approfonditi durante lo sviluppo clinico. Ad esempio, se un mAb contiene strutture di carboidrati non umani come il galattosio-α-1,3-galattosio, in alcuni casi può essere necessario il test delle IgE per prevenire una grave anafilassi prima di somministrare il farmaco ai pazienti. Un altro esempio della necessità del test delle IgE è l'elevata incidenza di reazioni allergiche alla prima somministrazione di un farmaco durante le prime fasi dello sviluppo clinico di un farmaco. Sebbene la determinazione delle sottoclassi di IgG o di altre classi di Ig, come le IgA, non sia generalmente un requisito standard per gli studi di immunogenicità dei mAb, tali studi potrebbero essere necessari se vengono identificati determinati rischi (ad esempio, somministrazione nasale). Tuttavia, per stabilire la capacità neutralizzante e la natura transitoria (persistente) dei mAb, di norma è necessario un campionamento multiplo.
A seconda del grado di rischio relativo identificato, la frequenza e i tempi del campionamento e dell’analisi possono variare. Nelle fasi successive dello sviluppo, potrebbe essere possibile ridurre la frequenza di campionamento dei mAbs a basso rischio, a condizione che non siano stati osservati eventi avversi o riduzione dell’efficacia. Tuttavia, è opportuno prevedere il mantenimento periodico di una banca campione durante l'intero programma di sviluppo.
Per i mAb a rischio più elevato, il campionamento può essere più frequente durante il periodo della sperimentazione clinica. In questo caso, si consiglia di analizzare i campioni in tempo reale. Durante lo sviluppo clinico, potrebbe essere necessario determinare contemporaneamente, così come durante il periodo di somministrazione regolare, il contenuto di anticorpi, marcatori PK e PD, efficacia e sicurezza. Ciò ci consente di valutare il significato clinico della produzione di anticorpi, nonché i cambiamenti nel loro effetto nel tempo, che possono essere dovuti a un aumento del loro titolo e (o) a un cambiamento nell'isotipo/maturazione dell'affinità anticorpale. Gli anticorpi antimonoclonali non neutralizzanti possono influenzare indirettamente l’efficacia legandosi al farmaco mAb o alterandone le proprietà farmacocinetiche. Ecco perché la determinazione dei parametri PK può aiutare a pianificare metodi per la determinazione degli anticorpi antimonoclonali.
I risultati quantitativi possono essere utilizzati per scopi di gestione del rischio. Ad esempio, se l’identificazione e la valutazione del rischio concludono che è necessaria l’individuazione precoce di una risposta immunitaria e si accetta la possibilità di interrompere la terapia con mAb, la produzione di IgM a bassa affinità può servire come indicatore di una risposta immunitaria precoce e la determinazione di IgM può facilitare l’identificazione precoce dei pazienti che sviluppano una risposta immunitaria. Allo stesso modo, il rilevamento di anticorpi leganti privi di capacità neutralizzante può servire come predittore precoce della successiva formazione di anticorpi neutralizzanti.
Le strategie di mitigazione del rischio potrebbero, ad esempio, includere l’esplorazione di modi per gestire i pazienti che hanno una risposta immunitaria, come l’aumento della frequenza di somministrazione dei farmaci senza comprometterne la sicurezza. Tuttavia, è necessario considerare la fattibilità di tali azioni. Quando presentano un fascicolo di registrazione, i richiedenti sono incoraggiati a presentare una strategia combinata e completa per l’identificazione, la descrizione, il monitoraggio, la minimizzazione e l’attenuazione dei rischi. Questo approccio basato sul rischio dovrebbe anche prendere in considerazione un piano di gestione del rischio che esamini come i rischi possono essere identificati dai dati del programma di sviluppo e i potenziali rischi e le informazioni mancanti che devono essere ottenute durante la fase post-marketing.
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