Основные клинические признаки задержки полового развития. Процесс созревания мальчиков. Развитие потовых желез

• К каким докторам следует обращаться если у Вас Задержка полового созревания

Что такое Задержка полового созревания

Замедленное половое созревание (другое название - задержка и дисгармония пубертатного развития, задержка полового созревания) может наблюдаться при многих эндокринных нарушениях, в частности, при пониженной функции гипофиза и половых желез.

У таких больных, наряду с эндокринной (гормональной) недостаточностью, отмечается задержка роста или наоборот, усиленный рост, могут быть нарушения со стороны внутренних органов. Все это сочетается с задержкой психического развития и ослаблением эмоциональной и волевой сферы.

Что провоцирует Задержка полового созревания

Причинами задержки полового созревания являются недостаточное питание плода во внутриутробном периоде, стрессы во время беременности матери, использование некоторых противозачаточных средств и приемов, различные неблагоприятные воздействия на плод в критические периоды его развития - инфекции, токсические факторы, а также различные виды патологии беременности и родов.

Конституциональные причины

К этой категории обычно относят больных, у которых наблюдаются замедление роста, задержка развития костной ткани и наружных половых органов. Это явление может наблюдаться у членов одной семьи; у братьев и сестер при достижении определенного возраста могут регистрироваться аналогичные нарушения. Можно предположить, что отчасти причиной этого является недостаточная зрелость центральной нервной системы, при которой гипоталамо-гипофизарно-половая система не достигает полового созревания и развития. Задержке роста обычно сопутствует отсутствие физиологической реакции гипоталамических гонадотропных рилизинг-факторов на стимулы, которые в норме должны регулировать секрецию этих гормонов. Кроме того, возможно, что у таких субъектов не успевает достичь необходимого уровня секреция нейрогормонов, соответствующих возрасту.

Лицам с конституционной задержкой полового созревания не следует априорно отказывать в медицинской помощи, учитывая неблагоприятное влияние гипоплазии половых органов на психологию подростка. Это особенно важно для мальчиков, у которых наружные половые органы достаточно хорошо заметны и их недоразвитие может стать предметом насмешек со стороны сверстников.

Неэндокринные причины

Истощение . Половое созревание существенно запаздывает у лиц с нарушением питания в связи с синдромом нарушения всасывания, голоданием или нервной анорексией. И наоборот, у девочек чрезмерная полнота может способствовать раннему половому созреванию отчасти вследствие повышенного накопления эстрогенов в жировой ткани, отчасти из-за повышенной продукции эстрогенов из андростендиона жировой ткани.

Болезни накопления . Мукополисахаридозы и галактоземия сопровождаются разрушением фолликулов в яичниках в результате накопления в них токсических продуктов, что нередко встречается у женщин. У мужчин галактоземия не вызывает бесплодия.

При любом серьезном хроническом заболевании половое созревание может задерживаться за счет: 1) общего ослабления организма на почве болезни; 2) нарушения транспорта гормонов; 3) возможного уменьшения числа необходимых рецепторов.

Эндокринные причины

Эндокринные заболевания . К этой категории относятся больные со значительным гипотиреозом или гипертиреозом, пангипопи-туитаризмом, обычно сопровождающим краниофарингиому, гиперпролактинемией (вызванной микро- или макроаденомой гипофиза) или гиперплазией коры надпочечников типа болезни Кушинга.

Экзогенные причины . Высокие дозы кортикостероидов, которые использовались при лечении бронхиальной астмы или других серьезных аллергических заболеваний или некоторых дерматологических процессов, могут ингибировать действие гонадотропных гормонов и поэтому задерживать половое созревание или даже нарушать нормальное развитие половых желез.

Аномалии половых желез . Синдромы гипогонадотропного гипогонадизма. Гипогонадотропный гипогонадизм у подростков мужского или женского пола с задержкой полового созревания может быть вызван избирательным дефицитом гонадотропинов или блокированием реакции гипофиза на гипоталамические рилизинг-гормоны. Некоторые болезни центральной нервной системы, например саркоидоз, могут нарушать передачу стимулов от гипоталамуса к гипофизу, если пораженная область находится на гипоталамо-гипофизарных путях. К этой категории заболеваний относится также истинный дефицит гонадотропных рилизинг-гормонов гипоталамуса, наблюдаемый, например, при синдроме Каллманна, когда имеет место дисплазия ольфактогенитальной системы, что приводит к блокированию выделения гонадотропин-рилизинг-факторов. Для этого синдрома характерно снижение или отсутствие обоняния, вызванное недоразвитием центральных отделов обонятельного анализатора головного мозга. У мужчин с этим синдромом может наблюдаться гинекомастия, иногда вместе с крипторхизмом. Следует заметить, что синдром Каллманна относится к немногочисленным синдромам гипогонадотропного гипогонадизма, которые могут сопровождаться гинекомастией у взрослых мужчин. Обычно гинекомастия наблюдается у больных с гипергонадотропным гипогонадизмом. У женщин с синдромом Каллманна наблюдаются нарушения сращения половых губ. Этому может сопутствовать незаращение неба и врожденная глухота. Введение гонадотропных рилизинг-гормонов мужчинам и женщинам с синдромом Каллманна часто приводит к значительному увеличению секреции ФСГ и ЛГ, что указывает на сохранность нормальной функции гипофизарной системы секреции гонадотропинов.

Синдрому Лоренса-Муна - Бидля может сопутствовать дисфункция гипоталамуса. Впрочем наиболее драматическим симптомом этого синдрома является пигментный ретинит, обычно сопровождающийся полидактилией, значительным ожирением, умственной отсталостью и, разумеется, гипогонадотропньщ гипогонадизмом. Это - аутосомно-рециссивно наследуемое заболевание. Иногда у больных с этой патологией может наблюдаться также сахарный диабет.

К этой же категории относится синдром голопрозэнцефалии, известный как синдром Прадера-Вилли. В основе синдрома лежит дефект гипоталамуса, сопровождающийся чрезмерным поглощением пищи (булимией), ожирением и гипогонадизмом. Для больных с этим синдромом характерны круглое лицо, маленькие, но широкие ладони и стопы, гипотония и умственная отсталость. Обычно у них имеется также недостаточность секреции ФСГ и ЛГ, что может приводить к задержке полового созревания и недоразвитию половых желез.

Нервная анорексия и тяжелые стрессовые нагрузки, например во время спортивных соревнований, или различные серьезные хронические заболевания также могут привести к задержке полового созревания, поскольку они отрицательно влияют на соотношение активности гипоталамус - гипофиз - щитовидная железа.

Синдромы гипергонадотропного гипогонадизма . К синдромам гипергонадотропного гипогонадизма, сопровождающимся задержкой или отсутствием полового созревания у женщин, относятся синдром Тернера (или дисгенезия половых желез), истинная дисгенезия половых желез, синдром резистентности яичников (синдром Savage) и синдром нечувствительности к андрогенам. Синдром нечувствительности к андрогенам обычно наблюдается у индивидов с хорошо развитыми молочными железами, но с отсутствием матки. Для них характерны нормальный мужской кариотип и отсутствие волос на лобке и в подмышечной области. У них может наблюдаться короткое рудиментарное влагалище. Вариантом этого же синдрома является такой же мужской кариотип без развития молочных желез, с нормальным уровнем тестостерона у женщин; обычно при синдроме нечувствительности у мужчин уровень тестостерона бывает нормальным, а у женщин - повышенным. Кроме того, при этом варианте уровень гонадотропинов высокий, а при «чистом» синдроме нечувствительности к андрогенам - низкий или нормальный. От синдрома дисгенезии половых желез синдром нечувствительности к андрогенам отличается тем, что больные с синдромом Тернера имеют матку. Этиология синдрома нечувствительности к андрогенам, вероятно, связана с дефицитом 17,20-десмолазы, который ассоциируется с атрофией яичек. К другим примерам гипергонадотропного гипогонадизма относится преждевременная недостаточность яичников, вызванная в первую очередь генетическими факторами, которые приводят к иммунному поражению яичников. У больных с этим синдромом могут наблюдаться множественные эндокринные нарушения, например недостаточность коры надпочечников и паращитовидных желез, а также зоб Хашимото. Кроме того, у них могут наблюдаться миастения, системная красная волчанка, системный кандидоз. У женщин дефицит 172а-гидроксилазы, 5-а-редуктазы, 17-кето-редуктазы может вызывать серьезные аномалии наружных половых органов. У больных с этой метаболической патологией обычно наблюдаются несформировавшиеся наружные половые органы, но внутренние половые органы развиты нормально по женскому типу.

У мужчин встречается несколько типов синдрома гипергонадотропного гипогонадизма. Один из них требует немедленного быстрого врачебного вмешательства - это двустороннее неопущение яичек у мальчиков. Если в основе неопущения лежит крипторхизм, то повышение секреции гонадотропинов не произойдет. Если же у больного имеется анорхизм, то секреция гонадотропинов может быть высокой. Поэтому важно не дожидаться сроков полового созревания для постановки дифференциального диагноза, а постараться как можно раньше определить, имеются ли у больного яички и способны ли они функционировать. Для этого детям с двусторонним неопущением яичек необходимо как можно раньше начать введение человеческого хорионального гонадотропина в дозах от 500 до 2000 ME (в зависимости от возраста и массы тела ребенка), 3 раза в неделю та протяжении 4-5 нед. Если при этом во время лечения возникает гиперемия и набухание полового члена, то у больного, без сомнения, сохранена функция яичек и введение гонадотропина можно прекратить. Во время пробного лечения необходимо определить уровень тестостерона и эстрадиола в крови. Повышение уровня этих гормонов обычно указывает на наличие яичек и на адекватную их реакцию на хориональный гонадотропин. Если реакции со стороны полового члена не обнаруживается, необходимо продолжать лечение на протяжении 5 нед, а затем определить вновь уровень гормонов в крови. При отсутствии реакции изменение уровня эстрогенов и тестостеронов в плазме не обнаруживается, что указывает на анорхизм. В этом случае необходимо подготовиться к тому, чтобы к моменту нормального полового созревания начать лечение больного андрогенами. Дозы андрогенов необходимо постепенно увеличивать для того, чтобы имитировать пик секреции эндогенных гормонов яичек к сроку нормального полового созревания. Поскольку всегда у таких больных имеется вероятность дисгенезии половых желез, может потребоваться хирургическое пробное вмешательство для того, чтобы убедиться, что у них нет нарушений внутренних половых органов, которые могут внезапно прогрессировать на фоне введения андрогенов. Для этой же цели целесообразно определить кариотип.

Если у больного на фоне введения гонадотропина обнаруживается реакция полового члена и повышение уровня половых гормонов в крови, можно предположить, что у него имеется истинное неопущение яичек, т. е. крипторхизм. В этом случае целесообразно как можно скорее провести орхипексию (лучше до 3-4 лет). Лечение ЧХГ может несколько облегчить проведение хирургического вмешательства. Орхипексия необходима по двум причинам. Во-первых, хорошо известно, что при крипторхизме неопустившееся яичко может подвергаться злокачественному перерождению. Следует иметь в виду, что даже операция орхипексии, т. е. низведения яичка в мошонку, не уменьшает вероятности его злокачественного перерождения, тем не менее низведенное яичко легче пальпировать, что более доступно исследованию и в нем легче обнаружить начавшийся патологический рост. Во-вторых, при нахождении яичка в брюшной полости семяобразующие канальцы подвергаются необратимому повреждению. Это повреждение можно уменьшить при проведении ранней орхипексии, что снижает вероятность развития в будущем бесплодия вследствие нарушения сперматогенеза.

Примером патологии, при которой наблюдается гипергонадотропная задержка полового созревания, является синдром Тернера, сопровождающийся патологическим кариотипом, и синдром Нунан, при котором имеется нормальный кариотип, но уровень гонадотропных гормонов повышен. У мальчиков с типичной клиникой синдрома Тернера, но без характерных хромосомных аномалий иногда обнаруживаются врожденные пороки правых отделов сердца. Во всех этих случаях обнаруживается гипоплазия яичек или крипторхизм. Для этого синдрома типичен дефект половых клеток и секреции андрогенов. Иногда у больных с характерной клиникой синдрома Тернера не обнаруживается признаков задержки полового созревания.

Синдром Клайнфелтера, или дисгенезия семяобразующих канальцев, проявляется необычно маленькими яичками при сохранении у больного нормального или незначительного уменьшенного полового члена. Именно несоответствие между резкой атрофией яичек и сравнительно нормальными размерами полового члена характерно для этого синдрома. У больных с этой патологией могут отмечаться гинекомастия и евнухоидные признаки. Обычно у них имеется азооспермия. У некоторых из них можно обнаружить сперму в эякулите или при биопсии яичек, но все такие больные, безусловно, бесплодны. По мере взросления больного увеличиваются расстройства цитоархитектоники яичек, со временем наступает гиалнноз канальцев и азооспермия становится абсолютной. Клетки Лейдига у них гистологически выглядят нормально, но количество их уменьшено. При наступлении срока полового созревания у них возникают недостаточно выраженные вторичные половые признаки и отмечается недостаточное развитие яичек. Кариотип при синдроме Клайнфелтера обычно XXY, хотя встречаются варианты в виде трех и более X хромосом в сочетании с одной Y-хромосомой.

Симптомы Задержки полового созревания

Замедленное половое созревание характеризуется параллельной задержкой физического, психического и полового развития или же в расхождении в темпах этих трех направлений индивидуального созревания.

Вначале эти дети отстают от своих сверстников в росте, но затем постепенно их догоняют, а иногда и перегоняют их в росте. Нередко их высокий рост сочетается с очень длинными руками и ногами и сравнительно коротким туловищем — так называемая евнухоидная диспропорция.

Изменение роста в большинстве случаев сочетается с повышенным отложением жира на груди, спине и животе. Позже, при завершении формирования скелета это может сгладиться.

Могут быть и такие симптомы, как снижение мышечного тонуса и разболтанность суставов, плоскостопие.

У таких детей и подростков снижены адаптационные возможности и ослаблена выносливость к различным вредным воздействиям.

Наблюдается и интеллектуальная недостаточность, снижение памяти, ослабление мышления и сметливости, пониженная устойчивость внимания, отсутствие инициативы, пассивная подчиняемость, вялость, апатия, безынициативность, но может быть хорошая механическая память. У некоторых бывают изолированные способности к чему - либо, например, к изучению иностранных языков, к музыке.

По характеру многие из них кроткие, ласковые, послушные и общительные, что как бы компенсирует их недостаточный интеллект и обеспечивает неплохую адаптацию к окружающему.

В их эмоциональной сфере преобладают черты инфантильности (детскости) - повышенная внушаемость, доверчивость, наивность, непосредственность и простодушие, чрезмерная привязанность к матери, повышенная робость.

Из-за неуклюжести и ожирения их часто дразнят сверстники, придумывают им обидные прозвища. Такие дети обычно назойливы, трусливы и постоянно ябедничают взрослым, когда их обижают, поэтому ровесники их ещё больше не любят и презирают. У многих из них развивается комплекс неполноценности, из-за этого и их робости могут быть ограничены их контакты со сверстниками. Некоторые компенсируют свою неполноценность усиленным фантазированием или наивным хвастовством.

Отставание в сексуальном развитии вначале может быть незаметно для родителей, так как об этом они даже не задумываются. Только в том возрасте, когда большинство сверстников начинают жить половой жизнью, выявляются различные сексуальные нарушения.

У некоторых их них либидо (сексуальное влечение) полностью не пробуждается, останавливаясь на платонической или эротической стадии, но, не достигая сексуальной стадии. В остальных случаях формирование либидо значительно запаздывает, задерживаясь на 4-5 лет, и пробуждается лишь в 17-18 лет.

Некоторые из таких женщин вообще не могут начать половую жизнь. Иногда сексуальная жизнь начинается после вступления в брак.

Вступление в брак вызвано чаще всего внешним давлением, настойчивостью родителей, проявляющих беспокойство, что дочь “засиделась в невестах”, желанием быть “как все”, иметь семью и детей и другими социально-психологическими факторами.

Наиболее частыми жалобами, с которыми пациенты с замедленным половым созреванием обращаются к сексопатологам, являются снижение полового влечения и отсутствие оргазма.

Задержка физического, психического и полового развития неизбежно ведет к сексуальным нарушениям. Сколь бы преходящей ни была начальная задержка развития, последующее внешнее выравнивание и сглаживание никогда не бывают полными, оставляя после себя внутреннюю дефицитарность.

Половая потребность снижена на всех возрастных этапах. На начальных этапах развития это проявляется приглушенностью признаков сексуальности, вплоть до полного отсутствия. Многие из них с поразительной легкостью целиком сублимируются в работу (или в романтические мечты), а ещё чаще - во внешние аксессуары благопристойности. Они поразительно скоро и легко настраиваются на половое воздержание.

В целом людям с замедленным половым созреванием свойственно ослабление биологических мотиваций, снижение энергетического потенциала и “запаса прочности”, сочетающихся с незрелостью.

Недостаточность гормонов

При гормональной недостаточности у женщин наблюдается первичная аменорея - отсутствие менструаций, сопровождающееся недоразвитием матки и яичников; может быть психический и физический инфантилизм, есть, несоответствие развития возрасту человека.

Может наблюдаться и вторичная аменорея, когда менструации появляются в срок, но затем прекращаются. Причинами этого могут быть заболевания эндокринной системы, психические травмы, различные тяжелые, истощающие заболевания, неправильная диета, голодание, дистрофия, а также перемена климата.

Эндокринная система во многом зависит от состояния центральной нервной системы, и различные вредные воздействия, психические травмы, депрессия и другие психические нарушения способны оказать опосредованное влияние и на выработку гормонов.

Диагностика Задержки полового созревания

Для того чтобы исключить хромосомную аномалию, у ребенка берут кровь на хромосомное исследование.

Анализ крови позволяет выявить сахарный диабет, анемию и другие заболевания, которые могут быть причиной задержки полового созревания.

Для определения зрелости костей проводят рентгенологическое исследование кистей и запястий ребенка.

Для выявления опухолей головного мозга проводят рентгенологическое исследование, компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Если задержка полового развития вызвана хроническим заболеванием, то необходимо вылечить мальчика от него, после чего темп созревания полностью приходит в норму.

Генетические нарушения, являющиеся причиной позднего полового созревания, не лечатся. В ряде случаев удается нормализовать развитие внешних половых признаков путем восполнения недостающих гормонов.

Если причиной задержки полового развития стала опухоль головного мозга, то необходима хирургическая операция по ее удалению.

Лечение Задержки полового созревания

Подход к лечению больного с задержкой полового созревания зависит от ряда важных факторов. Один из них - психологический. У подростков, лишенных пока сексуальных интересов, этот фактор может даже преобладать. Психическим травмам подвержены особенно мальчики, поскольку недоразвитие их половых органов может быть предметом грубых шуток со стороны сверстников.

Кроме того, важно отметить, что слишком поспешное лечение задержки полового созревания может вызвать серьезные побочные эффекты, а отсутствие лечения может привести к серьезным нарушениям, которые могут быть причиной психологической и физической патологии у взрослого человека. Поскольку причины задержки полового созревания могут быть различными, разумеется, существует группа больных, которым никакое лечение не сможет помочь в создании спонтанного нормального развития и созревания. У этих лиц в возрасте, когда формируются вторичные половые признаки, необходимо проводить полную заместительную терапию. С другой стороны, у этих лиц использование гонадотропина или половых стероидных гормонов ограничивается с учетом степени развития организма, поскольку половые стероиды, особенно эстрогены, могут ускорить закрытие эпифизарной зоны роста костей скелета.

Если у девушек с задержкой полового созревания нет другой возможности добиться спонтанной функции яичников, кроме использования заместительной терапии стероидами, ее можно проводить только после достижения нормального роста тела.

Если для больного гораздо важнее половое развитие, а окончательный физический рост его не беспокоит, то заместительное лечение эстрогенами и прогестероном можно начать раньше. Ни в коем случае не следует применять эстрогены без циклических курсов прогестинов. Прогестины препятствуют развитию изменений в ядрах клеток органов, которые реагируют на эстрогены. Весьма сложным вопросом является лечение задержки полевого созревания у больных с конституциональной задержкой созревания, если она вызвана неабсолютным нарушением половых желез. У этих больных «включение» функций половых желез может произойти спонтанно, в довольно поздние сроки (после 15 лет). Подобная задержка полового созревания, конечно, может сопровождаться, существенной психической травмой, поэтому в таких случаях может понадобиться раннее начало заместительной терапии или как минимум детальное исследование возможных причин этого состояния.

Мальчики с задержкой полового созревания обычно избегают физических упражнений и контакта со сверстниками, они могут отказываться от участия в уроках физкультуры, во время которых должны раздеваться при сверстниках или принимать с ними душ. Если уроки физкультуры в школе обязательны, то такие мальчики могут даже бросить школу, что приводит к дальнейшим психосоциальным травмам. Обычно у таких подростков отмечается низкий уровень гонадотропинов и низкая функция половых желез. У них наблюдается гипоплазия яичек, которые с возрастом не удлиняются, а остаются сферическими. Мы не видим у этих лиц противопоказаний к заместительному применению ЧХГ с целью ускорить созревание яичек и половое развитие. Мы ни разу в таких случаях не обнаруживали побочного действия в виде раннего закрытия эпифизарной щели. Несмотря на то, что в литературе можно найти много сведений об этих побочных эффектах, мы, наблюдая сотни мальчиков-подростков, леченных таким образом, ни разу не регистрировали ускоренного закрытия эпифизарной зоны роста. Если с помощью ЧХГ удается достигнуть ускорения полового созревания, то, как правило, нарушения поведения и психики быстро исчезают

Задержкой полового созревания (ЗПС) у мальчиков считается отсутствие признаков полового созревания после 14 лет, в частности размер яичек < 4 мл, или своевременное начало пубертатного периода, но с неправильным течением. До полного перехода во взрослое состояние у мальчиков после начала полового созревания должно пройти в среднем 3,2 ± 1,8 года. По данным многих авторов, частота ЗПС составляет от 2,5 до 9,8 %, причем за последние 10-летия отмечается ее увеличение.

Актуальность данной проблемы связана с важностью своевременной диагностики и соответственно последующим успешным лечением ЗПС. И хотя в большинстве случаев гипогонадизм, выявленный у взрослых мужчин и сопровождающийся снижением половой функции, бесплодием, различного рода нервно-психическими заболеваниями, свидетельствует о серьезных проблемах в детстве, рассчитывать на значительный успех в лечении ЗПС можно лишь в подростковом возрасте.

В диагностике ЗПС важно знать нормативы полового развития мальчиков (возраст указан средний):

• 11,5 лет - значимое увеличение яичек;
• 12 лет - оволосение лобка;
• 12,5 лет - начало роста полового члена, появление складчатости мошонки, увеличение ее объема, возникновение пигментации псяового члена и мошонки;
• 13-14 лет - увеличение окружности тестикул на 3,5-4,5 см;
• 14 лет - появление поллюций (у подростков, имеющих объем яичек 12 см 3 и более, должны быть регулярные поллюции);
• 13,5-15 лет - интенсивный рост гениталий, рост предстательной железы;
• 16 лет - окончание роста полового члена;
• к 17-18 годам - завершение увеличения яичек.

Клинические проявления

Клинические проявления ЗПС у детей вариабельны: телосложение инфантильное; конечности относительно длинные; талия завышена; бедра часто шире плеч; отложение подкожного жира на груди, талии, внизу живота; мышцы дряблые, слабые; голос высокий, детский. В психическом статусе обращает на себя внимание так называемый «евнухоидный характер» - робость, слабость воли, апатия, уход от коллектива, желание максимально оградить себя от общения со сверстниками, мелочность, эгоистичность, раздражительность, плаксивость, мстительность, жестокость. Наблюдаются признаки астенизации - постоянная настороженность, истощаемость внимания, быстрая утомляемость. Мальчики, страдающие ЗПС, как правило, избегают физических упражнений и контакта со сверстниками, они могут отказываться от занятий на уроках физкультуры, во время которых нужно раздеваться в присутствии одноклассников или принимать вместе с ними душ. В результате формируется психотравмирующая фиксация внимания на своих недостатках. У них наблюдается гипоплазия яичек, которые с возрастом не удлиняются, а остаются сферическими. Наиболее заметна инфантильность наружных половых органов: половой член > 5 см, объем яичек > 4 см3, нет складчатости и отвисания мошонки. Лобковое и подмышечное оволосение отсутствует или выражено слабо, нет ночных поллюций. Около 95 % подростков с ЗПС имеют отклонения в функционировании различных органов и систем. Так, в 71 % случаев имеет место патология сердечно-сосудистой системы (нейроциркуляторная дистония, функциональная кардиопатия), в 48,2 % - патология органов пищеварения (хронические гастрит, дуоденит, холецистит), у 32,7 % подростков диагностировался хронический тонзиллит.

Этиология ЗПС

Простая ЗПС диагностируется путем исключения. Ее основными причинами являются:

1. Конституциональная задержка роста и полового развития.
2. Хронические системные заболевания

• анорексия;.
• астма;.
• ксллагенозы;.
• эндокринные заболевания (гипо- и гиперги- реоидизм, пшеральдерстеронизм, сахарный диабет);.
• заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);.
• инфекционные заболевания;.
• плохое питание и стрессы.

Гипогонадотропный гипогонадизм

• врожденный:
• синдромы Каллмана, Прадера-Вилли, де Морсиера (ольфактогенитальная дисплазия);
• изолированный или сочетанный дефицит гонадотропинов;
• мальформации (синдромы Прадера-Вил- ли, Барде-Бидля, CHARGE);
• редкие генетические аномалии: рецепторов ГТ-РФ, гонадотропинов, лептина или его рецепторов, GPR54, DAX1 (в сочетании с надпочечниковой недостаточностью);
• приобретенный:
• опухоли (краниофарингиома; аденома, се- кретирующая пролакгин);
• инфильтрации (саркоидоз, гистиоцитоз);
• облучение черепа (>30 Гр);
• функциональные нарушения (хронические заболевания, гипотиреоидизм, анорексия, чрезмерная физическая нагрузка).

Гипергонадотропный гипогонадизм

• наследственный:
• семейная или спорадическая дисгенезия гонад
• синдром Клайнфелтера, синдром Нунан;
• анорхизм или крипторхизм;
• другие синдромы;
• редкие генетические аномалии: мутации гена рецептора ЛГ,ФСГ. полная нечувствительность к андрогенам, дефицит ароматазы;
• приобретенный:
• после лечения (операции, лучевая терапия, химиотерапия);
• травматический;
• инфекционный;
• аутоиммунный.

Классификация

В настоящее время в нашей стране наибольшей популярностью пользуется классификация ЗПС по рекомендациям Л.М. Скородок и О.Н. Савченко (1984). Они выделяют следующие формы ЗПС.

1.Конституционально-соматогенная форма предполагает наличие семейной предрасположенности к ЗПС, бесплодных браков у близких родственников, наличие хронических соматических заболеваний. В допубергатном периоде часто бывает крипторхизм или псевдокрипторхизм. Выраженной диспропорции телосложения не встречается.

2.Ложная адипозогенитальная дистрофия - это наличие ожирения с препубергатного возраста, феминизация фигуры, ложная гинекомастия (за счет отложения жира). Часто наблюдаются стрии розоватого цвета в области груди, живота, бедер и нейроциркуляторная дистония. Иногда рентгенологическим путем выявляется гипероаоз внутренней пластинки лобной кости.

3. Микропенис или микрогенитализм, т. е. недоразвитие полового члена при удовлетворительном развитии яичек и своевременном появлении вторичных половых признаков, что связано с низкой тканевой чувствительностью кавернозных тел к андрогенам.

4. Синдром неправильного пубертатного развития характеризуется нарушением последовательности появления признаков полового созревания (оволосение без признаков пубертатных изменений половых органов). Обнаруживаются признаки гиперкоргицизма (ускорение роста, раннее появление лобкового оволосения, ожирение) и уменьшение размеров полового члена и яичек Часто сочетается с псевдоретенцией яичек или крипторхизмом. Фактором, снижающим чувствительность яичек к стимуляции Ж при данной форме, является гиперкортицизм.

В клинической практике наиболее целесообразно пользоваться относительно простой этиологической классификацией причин этой патологии. Они могут быть разделены на конституциональные, неэндокринные системные и эндокринные:

Один из типов синдрома гипергонадотропного гипогонадизма у мальчиков требует немедленного врачебного вмешательства - это двустороннее неопущение яичек Если в основе неопущения лежит крипторхизм, то повышение секреции гонадотропинов не произойдет; если же у больного имеется анорхизм, то секреция гонадотропинов может быть высокой. В этом случае следует не дожидаться установленных сроков полового созревания для постановки дифференциального диагноза, а постараться как можно раньше определить, имеются ли у подростка яички и способны ли они функционировать.

Обследование показано подросткам в возрасте 14лет и старше, если у них отсутствуют признаки полового развития. В этом случае необходимо провести:

• сбор анамнеза (хронические системные заболевания, неврологические нарушения, аносмия или гипосмия, случаи задержки роста и полового развития у родственников), осмотр, физикальное и неврологическое исследование (нарушения зрения, нистагм, микрофтальмия и гипоплазия дисков зрительных нервов, микропения);
• лабораторную и инструментальную диагностику (уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, пролакшна, уаановить коаный возраст);
• цитогенетическое исследование. Диагностический алгоритм представлен на рисунке.

Ключевые моменты лечения ЗПС

Большей части пациентов с ЗПС необходима лишь информационная и психологическая поддержка. При более тяжелых состояниях у мальчиков (при костном возрасте старше 12 лет или при хронологическом возрасте старше 14 лет) проводят терапию тестостероном в виде однократной ежемесячной внутримышечной инъекции в дозе 50-100 мг в течение 3-6 месяцев. Альтернативой может быть пероральное применение тестостерона ундеканоата в дозе 20-40 мг/день в течение 3-6 месяцев. При необходимости лечения мальчиков младшего возраста (костный возраст старше 9 лет) можно назначать оксандролон (0,1 мг/кг в день).У мальчиков с гипогонадизмом индукция пубертата вызывается внутримышечным введением тестостерона в начальной дозировке 50 мг в месяц с последующим увеличением дозы в течение 6-12 месяцев до 200-250 мг каждые 2-3 недели. При необходимости увеличения объема яичек у пациентов с гипогонадотроп- ным гипогонадизмом применяют чГТ с/без ФСГ или ГТ-РФ. Возможная альтернатива - пероральное назначение тестостерона ундеканоата, подкожная имплантация депо тестостерона.

Ваша оценка: Нет Средняя оценка: 4 (2 голосов)

Нужно ли волноваться, если у сверстников ребенка уже выросли усы и третий размер груди, а ваш "малыш" будто бы не изменился?..

Что происходит с телом в период полового созревания?

Период полового созревания - время, когда тело ребенка превращается в тело взрослого. У девочек начинают развиваться молочные железы, появляются волосы на лобке, девочка резко прибавляет в росте, появляются первые месячные. Изменяется тело - бедра становятся шире, а талия тоньше. У мальчиков начинают расти волосы на лице, появляются лобковые волосы, наблюдается быстрое прибавление роста, гениталии становятся больше в размере. Изменяется тело - плечи становятся широкими, тело становится более мускулистым.

Все эти изменения вызваны половыми гормонами - у мальчиков, и эстрогеном у девочек. Гормоны начинают вырабатываться в больших количествах, поэтому происходят изменения, которые называются половым созреванием.

Половое созревание может начаться между 7 и 13 годами у девочек, у мальчиков период полового созревания наступает чуть позже - между 9 и 15 годами. У одних детей половое созревание наступает раньше, у других позже. Но бывают случаи, когда детское тело не меняется, хотя уже наступили или прошли все сроки. Такое отклонение называется задержка полового созревания.

Задержка полового созревания

У подростка задержка полового развития - когда отсутствуют физические изменения в пубертатный период, к 13 годам у девочек, и к 14 годам у мальчиков, которые свидетельствуют о половом созревании.

Причины задержки полового созревания

Задержка полового развития может обуславливатьсянаследственными особенностями , то есть позднее наступление физической зрелости - может передаваться из поколения в поколение. В этом случае никакого дополнительного лечения не требуется, созревание само наступит по себе, но немного позже, чем у других детей.

Также задержка полового созревания может возникнуть из-за хромосомных нарушений, наследственных заболеваний, хронических заболеваний, опухолевых образований , которые нарушают роботу гипофиза или гипоталамуса.

Хронические заболевания, такие как сахарный диабет, кистозный фиброз, почечная болезнь, астма могут быть причиной задержки полового развития. Детям с данными заболеваниями нужен более тщательный врачебный контроль; надлежащее лечение поможет избежать задержки полового развития.

Дети, которые питаются неполноценно (недоедание, недостаточное количество питательных веществ ) могут испытывать задержку полового развития, в отличие от сверстников, которые питаются полноценно. Если у ребенка , то при данном нарушении организм не может развиваться надлежащим образом. Девочки, которые занимаются профессиональным спортом , имеют задержки полового созревания. Физические нагрузки не дают жиру образовываться в женском организме, тело нуждается в жировых образованиях, чтобы половое созревание прошло без проблем, и начались первые месячные.

Читайте также:

Проблемы с половым созреванием могут возникнуть из-за дисфункции щитовидной железы или гипофиза , которые отвечают за выработку полового гормона.

Ярким примером нарушений хромосом у девочек служит синдром Тернера , который характеризуется отсутствием или нарушением одной женской хромосомы (Х-хромосомы). Девочки растут медленнее, также у них медленнее развиваются яичники и плохо вырабатывается половые гормоны. Если синдром Тернера не лечить, то женщины остаются низкого роста, зачастую бесплодны.

У мальчиков с наблюдается одна лишняя Х-хромосома, поэтому у детей с таким диагнозом замедлено сексуальное развитие.

Какие симптомы задержки полового созревания?

Отсутствие признаков пубертатного периода - основной признак того, что у ребенка задержка полового созревания. Существуют общие симптомы задержка полового созревания, но у каждого ребенка могут проявляться только некоторые симптомы.

Симптомы задержки полового созревания у девочек:

• Нет увеличения молочных желез и сосков к 12 годам.
• К 14 годам нет первых месячных.

Симптомы задержки полового созревания у мальчиков:

• Нет развития половых органов к 14 годам.
• Отсутствие лобковых волос к 15 годам.

Симптомы задержки полового созревания могут быть отражением других проблем со здоровьем или заболеваний. Что бы выявить причину проблемы обращайтесь за консультацией к доктору.

Задержка полового развития (ЗПС) - отсутствие увеличения молочных желёз у девочек, достигших 13летнего возраста, либо развитие вторичных половых признаков в сроки, превышающие на 2,5 стандартных отклонения верхний предел возрастного норматива. Кроме того, отсутствие менархе к 15,5–16 годам жизни девочки либо остановка развития вторичных половых признаков более чем на 18 мес или запаздывание менархе на 5 лет и более после своевременного начала роста молочных желёз также расценивают как ЗПС. Следует отметить, что появление полового оволосения (лобкового и аксиллярного) не следует считать маркёром полового созревания.

СИНОНИМЫ

Задержка полового развития центрального генеза, задержка полового развития яичникового генеза, дисгенезия гонад, тестикулярная феминизация.

КОД ПО МКБ-10
Е30.0 Задержка полового созревания.
Е.30.9 Нарушение полового созревания неуточнённое.
Е45 Задержка развития, обусловленная белковоэнергетической недостаточностью.
Е23.0 Гипопитуитаризм (гипогонадотропный гипогонадизм, изолированная недостаточность гонадотропина, синдром Кальманна (Kallmann), пангипопитуитаризм, гипофизарная кахексия, гипофизарная недостаточность БДУ).
Е23.1 Медикаментозный гипопитуитаризм.
Е.23.3 Дисфункция гипоталамуса, не классифицированная в других рубриках.
Е89.3 Гипопитуитаризм, возникший после медицинских процедур.
Е.89.4 Гипофункция яичников, возникшая после медицинских процедур.
N91.0 Первичная аменорея (нарушение менструаций в пубертатном периоде).
Е28.3 Первичная яичниковая недостаточность (низкое содержание эстрогенов, устойчивый овариальный синдром).
Q50.0 Врождённое отсутствие яичников (кроме синдрома Тёрнера).
Е34.5 Синдром тестикулярной феминизации, синдром андрогенной резистентности.
Q56.0 Гермафродитизм, не классифицированный в других рубриках (половая железа, содержащая тканевые компоненты яичника и яичка ).
Q87.1 Синдромы врождённых аномалий, проявляющиеся преимущественно карликовостью (синдром Рассела–Сильвера).
Q96 Синдром Тёрнера и его варианты .
Q97 Другие аномалии половых хромосом, женский фенотип, не классифицированный в других рубриках.
Q99.0 Мозаик [химера] 46, ХХ/46, XY, истинный гермафродит.
Q99.1 46, ХХ истинный гермафродит .

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В популяции белого населения около 2–3% девочек в возрасте 12 лет и 0,4% девочек в возрасте 13 лет не имеют признаков полового созревания. В структуре причин ЗПС лидирующее место занимает гонадная недостаточность (48,5%), затем в порядке убывания частоты располагаются гипоталамическая недостаточность (29%), ферментативный дефект синтеза гормонов (15%), изолированная недостаточность передней доли гипофиза (4%), опухоли гипофиза (0,5%), из которых 85% составляют пролактиномы. Распространённость дисгенезии гонад с кариотипом 46, XY (синдром Свайера) 1:100 000 новорождённых девочек.

ПРОФИЛАКТИКА

Меры профилактики ЗПС у девочек не разработаны. При центральных формах заболевания, обусловленных дефицитом питания либо неадекватными физическими нагрузками, целесообразно до наступления периода полового созревания соблюдать режим труда и отдыха на фоне адекватного питания. В семьях с конституциональными формами ЗПС необходимо наблюдение эндокринолога и детского гинеколога с детского возраста. Профилактики дисгенезии гонад и тестикулов не существует.

СКРИНИНГ

Скрининг с определением полового хроматина у всех новорождённых (лабораторное подтверждение пола ребёнка). Скрининг динамики роста необходим у девочек со стигмами врождённых синдромов для своевременной коррекции темпов полового созревания. Скрининг с определением ежегодной динамики роста, полового созревания костного возраста, содержания гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и эстрадиола в венозной крови необходим у девочек на фоне лечения ЗПС.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время с учётом уровня повреждения репродуктивной системы выделяют три формы ЗПС.

• Конституциональная форма ЗПС - задержка увеличения молочных желёз и отсутствие менархе у соматически здоровой девочки в возрасте 13 лет, имеющей равнозначное отставание физического (длина и масса тела) и биологического (костный возраст) развития.
• Гипогонадотропный гипогонадизм - задержка полового развития, обусловленная выраженным дефицитом синтеза гонадотропных гормонов вследствие аплазии или гипоплазии, повреждения, наследственной, спорадической или функциональной недостаточности гипоталамуса и гипофиза.
• Гипергонадотропный гипогонадизм - ЗПС обусловлена врождённым или приобретённым отсутствием секреции гормонов половых желёз. Врождённые формы обозначают дисгенезией или агенезией яичников или тестикулов. Дисгенезию яичников подразделяют на типичную форму (синдром Тёрнера) и чистую форму при кариотипе 46, ХХ. Дисгенезию тестикулов классифицируют по рубрикам: типичная (45, ХО/46, XY), чистая (синдром Свайера) и смешанная, или асимметричная. При типичной форме у больных наблюдают множественные стигмы эмбриогенеза, характерные для синдрома Тёрнера. Чистая форма характеризуется лентовидными гонадами при отсутствии соматических аномалий развития. Смешанную форму отличают асимметричные варианты развития внутренних половых желёз (недифференцированный тяж с одной стороны и тестикул или опухоль с противоположной; отсутствие гонады с одной стороны и опухоль, тяж или тестикул с противоположной). Однако в последние годы в зарубежной литературе всё чаще встречают подразделение XY дисгенезии (за исключением синдрома Тёрнера) на полную и неполную форму (полный и частичный гонадальный дисгенез), что выражает мнение о дисгенезии гонад как различных звеньях одного патогенетического механизма нарушения половой дифференцировки. Таким образом, данную патологию рассматривают как одно заболевание, как различные спектры 46, XY гонадального дисгенеза.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ФОРМА ЗПС

Конституциональная ЗПС, как правило, имеет наследственный характер. Различные этиологические факторы приводят к формированию синдрома конституциональной задержки пубертата, воздействуя на ключевое звено пубертатимпульсной секреции гипоталамического ЛГ рилизингфактора. Патогенетические механизмы воздействия полиэтиологических факторов, приводящие к поздней активации гипоталамогипофизарной функции, остаются неясными. Многочисленные исследования посвящены изучению моноаминового контроля гипоталамогипофизарной функции у детей с задержкой пубертата. Выявлена общая тенденция изменения концентрации катехоламинов: снижение уровней норадреналина и адреналина и повышение концентрации серотонина. Ещё одна предполагаемая причина задержки пубертата - функциональная гиперпролактинемия, которая связана со снижением дофаминэргического тонуса, что приводит к снижению импульсной секреции как гонадотропных гормонов, так и гормона роста.

ЗПС ПРИ ГИПОГОНАДОТРОПНОМ ГИПОГОНАДИЗМЕ (ЦЕНТРАЛЬНОГО ГЕНЕЗА)

В основе ЗПС при гипогонадотропном гипогонадизме лежит дефицит секреции гонадотропных гормонов в результате врождённых или приобретённых нарушений ЦНС. ЗПС отмечена у больных с кистами и опухолями ЦНС (кисты кармана Ратке, краниофарингиомы, герминомы, глиомы зрительного нерва и гипоталамуса, астроцитомы, опухоли гипофиза, в том числе пролактиномы, кортикотропиномы, соматотропиномы, аденомы гипофиза у больных с синдромом множественных эндокринных неоплазий типа 1).

ЗПС возникает у больных с аномалиями развития мозговых сосудов, гипоплазией септооптической области и передней доли гипофиза, постинфекционными (туберкулёз, сифилис, саркоидоз и др.) и пострадиационными (облучение зоны опухолевого роста) поражениями ЦНС, травмами головы (во время родов и нейрохирургических операций). Среди семейных и спорадических врождённых заболеваний, сопровождающихся ЗПС, известны синдромы Прадера–Вилли и Лоренса–Муна–Барде–Бидля, Рассела–Сильвера, синдром Хенда–Шюллера–Крисчена, или гистиоцитоз X (гистиоцитоз гипофиза и гипоталамуса с клетками Лангерганса и их предшественниками), и лимфоцитарный гипофизит. К развитию гипогонадотропного гипогонадизма приводит врождённое отсутствие или снижение способности гипоталамуса секретировать ГнРГ вследствие мутации генов KAL1 (синдром Кальманна), FGFR1, GPR54, гена рецептора ГнРГ и гена лептина, а гипофиза - гонадотропины (дефицит многих тропных гормонов вследствие мутации генов PROP1, HESX1 и PIT1, изолированный дефицит ФСГ вследствие мутации гена bсубъединицы ФСГ, прогормонконвертазы1).

ЗПС сопровождает тяжёлые хронические системные заболевания. В их числе: некомпенсированные пороки сердца, бронхолёгочная, почечная и печёночная недостаточность, гемосидероз при серповидноклеточной анемии, талассемии и болезни Гоше, заболевания ЖКТ (целиакия, панкреатиты, колиты с признаками мальабсорбции, болезнь Крона, муковисцидоз), некомпенсированные эндокринные заболевания (гипотиреоз, сахарный диабет, болезнь и синдром Иценко– Кушинга, врождённая лептиновая и соматотропная недостаточность, гиперпролактинемия), хронические инфекции, включая СПИД.

ЗПС может возникнуть у девочек при неполноценном питании или нарушении пищевого поведения (вынужденное или искусственное голодание, нервная и психогенная анорексия или булимия, избыточное питание), повышенных физических нагрузках, не соответствующих индивидуальным физиологическим возможностям (балет, гимнастика, лёгкая и тяжёлая атлетика, фигурное катание и др.), длительном применении в лечебных целях глюкокортикоидов, злоупотреблении наркотическими и психотропными веществами. Возможно развитие ЗПС под воздействием отрицательных экологических факторов, например повышения содержания свинца в сыворотке крови свыше 3 мкг/дл приводит к задержке полового развития от 2 до 6 мес.

ЗПС ПРИ ГИПЕРГОНАДОТРОПНОМ ГИПОГОНАДИЗМЕ (ГОНАДНОГО ГЕНЕЗА)

Гонадная недостаточность приводит к ослаблению блокирующего влияния яичниковых стероидов на гипоталамогипофизарную область репродуктивной системы и к ответному повышению секреции гонадотропинов.

Наиболее частая причина развития ЗПС при гипергонадотропном гипогонадизме - агенезия или дисгенезия гонад или тестикул в критические периоды онтогенеза человека (первичный гипергонадотропный гипогонадизм). Большинство причин гипергонадотропного гипогонадизма - хромосомные и генетические аномалии (синдром Тёрнера и его варианты), семейные и спорадические дефекты эмбриогенеза яичников (чистая форма дисгенезии гонад при кариотипе 46, ХХ и 46, XY). К возникновению 46, ХY дисгенезии гонад приводят мутации генов, принимающих участие в дифференцировке организма по мужскому типу. В результате нарушения гонадогенеза в эмбриональном периоде половые железы закладываются как соединительнотканные тяжи или недифференцированные гонады с наличием элементов мужских половых желёз (клетки Сертоли, клетки Лейдига, тубулярные структуры). В отсутствие влияния антимюллерова гормона (MIS субстанции) и андрогенов развитие внутренних и наружных половых органов происходит по женскому типу.

Факторами, нарушающими нормальный эмбриогенез, могут быть инактивирующие мутации генов bсубъединиц ЛГ и ФСГ, мутации рецепторов ЛГ и ФСГ. Первичная недостаточность яичников может быть результатом аутоиммунных нарушений, поскольку в сыворотке крови у некоторых больных с дисгенезией гонад с кариотипом 46, ХХ или 47, ХХХ, помимо выпадения функции гонад, выявлен высокий титр АТ к цитоплазменному компоненту клеток яичников, щитовидной и поджелудочной желёз. У таких больных наблюдают признаки гипотиреоза и сахарного диабета. Недостаточность гонад может возникнуть при развитии резистентности нормально развитых яичников к гонадотропным стимулам и преждевременном истощении яичников. К редким аутоиммунным заболеваниям, сопровождающимся дисгенезией яичников, относят синдром атаксиителеангиэктазии.

К метаболическим расстройствам, сопровождающимся первичной яичниковой недостаточностью, относят дефицит ферментов, участвующих в синтезе яичниковых гормонов. Лица с функциональными мутациями гена, ответственного за образование 20,22десмолазы, имеют нормальный набор ооцитов, но изза дефекта биосинтеза стероидных гормонов их яичники не способны секретировать андрогены и эстрогены. Блокада стероидогенеза на этапе действия 17α-гидроксилазы ведёт к накоплению прогестерона и дезоксикортикостерона. Мутация передаётся вертикально в семье и может поражать как девочек, так и мальчиков. У некоторых гомозиготных пациентов наблюдают дисгенезию гонад. Девочки, дожившие до периода полового созревания, имеют ЗПС, стойкую артериальную гипертензию и высокую концентрацию прогестерона.

К наследственно обусловленному ферментативному дефекту, сопровождающемуся задержкой полового и физического развития, относят галактоземию. При этом аутосомнорецессивном заболевании наблюдают недостаточность галактоза-1фосфатуридил трансферазы, участвующей в превращении галактозы в глюкозу.

ЗПС у девочек может быть обусловлена приобретённой яичниковой недостаточностью (удаление яичников в раннем детстве, повреждение фолликулярного аппарата в процессе лучевой или цитотоксической химиотерапии). Есть сообщения о развитии гипергонадотропного гипогонадизма после двустороннего перекрута яичников, аутоиммунных оофоритов, инфекционных и гнойных воспалительных процессов. СТФ как причину ЗПС с первичной аменореей не признают истинной формой ЗПС, поэтому он представлен в отдельной главе.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Основные признаки ЗПС у девочек на фоне гипофункции центральных отделов регуляции репродуктивной системы (центральная форма): отсутствие или недоразвитие вторичных половых признаков в возрасте 13–14 лет, отсутствие менструаций в возрасте 15–16 лет, гипоплазия наружных и внутренних половых органов в сочетании с задержкой роста. Комбинация перечисленных признаков гипоэстрогении с выраженным дефицитом массы тела или снижением зрения, или нарушениями терморегуляции, или длительными головными болями, или другими проявлениями неврологической патологии может указывать на нарушение центральных механизмов регуляции.

Клиническая картина синдрома Тёрнера (типичная форма дисгенезия гонад) характеризуется широким диапазоном хромосомных аномалий. Больные имеют коренастое телосложение и неправильную осанку, непропорционально большую щитообразную грудную клетку с широко расставленными сосками неразвитых молочных желёз, вальгусную девиацию локтевых и коленных суставов, аплазию фаланг, множественные родимые пятна или витилиго, гипоплазию IV и V фаланг и ногтей. Нередко встречают короткую «шею сфинкса» с крыловидными складками кожи (ластовидная шея), идущими от ушей до плечевого отростка, и низкую линию роста волос на шее. Для больных характерны такие изменения костей лицевого черепа, как рыбий рот, птичий профиль за счёт микро и ретрогнатии, деформация зубов. Черты лица изменены за счёт косоглазия, эпикантуса, птоза и деформации ушных раковин. Возможны нарушение слуха, врождённые пороки сердца, аорты и мочевыделительных органов, встречают гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет. Определяют недоразвитие вторичных половых признаков, генитальный инфантилизм.

При стёртых формах большинство врождённых стигм не наблюдают. Однако даже при нормальном росте пациенток можно обнаружить неправильную форму ушных раковин, высокое нёбо, низкий рост волос на шее и гипоплазию IV и V фаланг рук и ног. Вторичные половые признаки у больных без приёма эстрогенных препаратов не появляются. При полном отсутствии молочных желёз возможно скудное оволосение лобка и подмышечных впадин. Строение наружных и внутренних половых органов женское, но большие и малые половые губы, влагалище и матка недоразвиты. Описаны случаи так называемого синдрома Тёрнера с маскулинизацией при кариотипе 45, Х/46, ХY, что характеризуется гипертрофией клитора и ростом волос по мужскому типу.

У пациенток с чистой формой дисгенезии гонад, или синдромом Свайера, при резко выраженном половом инфантилизме отсутствуют соматические аномалии развития. Кариотип у больных чаще всего 46, ХХ, 46, XY. Наблюдаемые семейные случаи чистой формы дисгенезии гонад вызывают необходимость более тщательного анализа генеалогического дерева пациентов. Содержание полового хроматина у большинства больных снижено, но возможно и нормальное его количество (при кариотипе 46, ХХ). Больные с Yхромосомой в кариотипе имеют целый ряд клинических и лечебнодиагностических особенностей. Помимо задержки полового развития возможна вирилизация наружных половых органов при нормальном половом оволосении у пациенток с женским типом строения внутренних половых органов и расположением дисгенетичных гонад в полости малого таза.

ДИАГНОСТИКА

АНАМНЕЗ

Выясняют наличие стигм наследственных и врождённых синдромов и особенностей полового созревания обоих родителей и ближайших родственников (I и II степени родства). Семейный анамнез следует выяснять в процессе беседы только с родственниками пациентки, желательно с матерью. Оценивают особенности внутриутробного развития, течение периода новорождённости, темпы роста и психосоматического развития, выясняют условия жизни и особенности питания девочки с момента рождения, данные о физических, психологических и эмоциональных нагрузках, уточняют возраст и характер операций, течение и лечение заболеваний, перенесённых по годам жизни, а также семейный анамнез. Позднее менархе у матери и других ближайших родственниц, запоздалое и замедленное половое оволосение и развитие наружных половых органов у отца отмечают у большинства девочек с семейной формой ЗПС. У больных с синдромом Кальманна уточняют наличие в семье родственников со сниженным обонянием либо с полной аносмией.

Матери девочек с дисгенезией гонад нередко указывают на воздействие во время беременности физических и химических вредностей, высокую или частую лучевую нагрузку (рентгеновское, сверхвысокочастотное, лазерное и ультразвуковое излучение), обменные и гормональные нарушения, интоксикации на фоне приёма эмбриотоксичных препаратов и наркотических веществ, острые инфекционные заболевания, особенно вирусной природы. До пубертатного возраста развитие ребёнка с XY дисгенезией гонад не отличается от сверстников. В пубертатном возрасте, несмотря на своевременное половое оволосение, развитие молочных желёз отсутствует, менархе не возникает.

ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Проводят общий осмотр, измеряют рост и массу тела, фиксируют особенности распределения и степень развития подкожножировой ткани. Рост и массу тела сопоставляют с регионарными возрастными нормативами. Отмечают признаки наследственных синдромов, рубцы после перенесённых операций, в том числе на черепе. Оценку стадии полового созревания девочки проводят с учётом степени развития молочных желёз и полового (лобкового) оволосения (критерии Таннера 1969 года с современными поправками).

При осмотре наружных половых органов наряду с оценкой линии роста волос на лобке оценивают форму и размеры клитора, больших и малых половых губ, особенности гимена и наружного отверстия уретры. Обращают внимание на окраску кожи половых губ, цвет слизистой оболочки преддверия влагалища, характер выделений из половых путей.

Осмотр стенок влагалища и шейки матки (кольпоскопию) следует проводить, используя специальные тубусы или детские зеркала разных размеров с освещением. Для уменьшения диагностических ошибок ректоабдоминальное исследование целесообразно проводить после очистительной клизмы, которую назначают больной накануне осмотра.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Гормональное обследование.

Определение содержания ФСГ, ЛГ, эстрадиола и ДГЭАС (по показаниям тестостерона, кортизола, 17-ОП, прегненолона, прогестерона, СТГ, пролактина, ТТГ, свободного Т4, АТ к тиреоидной пероксидазе) позволяет уточнить гормональные нарушения, лежащие в основе ЗПС. При конституциональной ЗПС и гипогонадотропном гипогонадизме наблюдают снижение концентрации ЛГ и ФСГ. При первичном поражении гонад у девочек в возрасте 11–12 лет уровень гонадотропных гормонов во много раз превышает верхнюю границу нормы для женщин репродуктивного возраста. Уровень эстрадиола соответствует допубертатным значениям (менее 60 пмоль/л) у всех больных с ЗПС. Содержание ДГЭАС у девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом соответствует возрасту; при гипогонадотропном гипогонадизме, в том числе функциональном, - ниже возрастного норматива.

Проведение пробы с агонистами (аналогами) ГнРГ (применение пробы у больных с костным возрастом менее 11 лет не информативно!). Пробу проводят в утренние часы после полноценного сна. Поскольку секреция гонадотропинов имеет импульсный характер, исходные значения ЛГ и ФСГ следует определить дважды - за 15 мин и непосредственно передвведением гонадолиберина. Базальную концентрацию рассчитывают как среднеарифметическую из 2 измерений. Препарат, содержащий аналог ГнРГ для ежедневного использования, вводят быстро однократно внутривенно в дозе 25– 50 мкг/м2 (обычно 100 мкг) с последующим забором венозной крови исходно, через 30, 45, 60 и 90 мин. Сравнивают исходный уровень с любыми тремя наивысшими стимулированными значениями. Максимальное повышение уровня ЛГ определяют через 30 мин после введения препарата, ФСГ - через 60–90 мин. Повышение уровня гонадотропинов
(одинаковое для ЛГ и ФСГ) до значений, превышающих 5 МЕ/л, указывает на достаточные резервные и функциональные возможности гипофиза у больных с функциональной незрелостью и заболеваниями гипоталамуса. При повышении уровня ФСГ до 10 МЕ/л и более и его преобладании над уровнем ЛГ можно констатировать скорое менархе (в год обследования). Наоборот, преобладание стимулированного уровня ЛГ над ФСГ служит частым признаком частичных ферментативных дефектов синтеза половых стероидов у больных с ЗПС. Отсутствие динамики или незначительное повышение стимулированного уровня ЛГ и ФСГ, не достигающее пубертатных значений (ниже 5 МЕ/л), свидетельствует о сниженных резервных возможностях гипофиза у больных с гипопитуитаризмом врождённой или органической природы. Отрицательная проба не позволяет разграничить патологию гипоталамуса и гипофиза. Гипергонадотропная реакция на введение агониста ГнРГ (повышение уровня ЛГ и ФСГ до 50 МЕ/л и более), в том числе у больных с исходно допубертатными уровнями гонадотропинов, характерна для ЗПС вследствие врождённой или приобретённой недостаточности яичников.

Определение уровня эстрадиола в венозной крови через 5–7 дней после введения агониста ГнРГ позволяет отметить достоверное его повышение у девочек с функциональной ЗПС и врождёнными дефектами рецепторов к ГнРГ.

Определение уровня ЛГ каждые 20–30 мин в ночные часы или суммарной суточной экскреции ЛГ с мочой. Повышение ночной секреции ЛГ у больных с допубертатными значениями содержания гонадотропинов позволяет диагностировать конституциональный вариант ЗПС, а отсутствие различий между ночным и дневным уровнем ЛГ - гипогонадотропный гипогонадизм.

• Цитогенетическое исследование (определение кариотипа) проводят для своевременного выявления Yхромосомы или её фрагментов у больных с гипергонадотропной ЗПС. При молекулярногенетическом исследовании примерно у 20% больных обнаруживают мутации гена SRY.
• Определение аутоантител к Аг яичников при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Эхография органов малого таза позволяет оценить исходную степень развития матки и яичников, в том числе выявить увеличение диаметра полостных фолликулов в ответ на пробу с агонистами ГнРГ у девочек с функциональной ЗПС. При конституциональной форме ЗПС матка и гонады хорошо визуализируются, имеют допубертатные размеры, у большинства больных в яичниках определяют единичные фолликулы. При гипогонадотропном гипогонадизме матка и яичники недоразвиты, а при гипергонадотропном гипогонадизме вместо яичников или тестикулов обнаруживают тяжи, лишённые фолликулярного аппарата, переднезадний размер которых не превышает 1 см (при отсутствии опухоли в гонаде).
• Эхография щитовидной железы и внутренних органов (по показаниям) у больных с хроническими соматическими и эндокринными заболеваниями.
• Эхографическая картина молочных желёз соответствует периоду относительного покоя, характерному для девочек допубертатного возраста.
• Рентгенография левой кисти и запястья для определения костного возраста и прогноза роста. При конституциональной ЗПС костный возраст, рост, половое созревание соответствуют друг другу. При изолированной гонадотропной или гонадной ЗПС костный возраст значительно отстаёт от календарного, не превышая 11,5–12 лет к моменту физиологического завершения пубертатного периода.
• МРТ головного мозга даёт возможность уточнить состояние гипоталамогипофизарной области при гипогонадотропной форме ЗПС. Сканирование малым шагом области гипофиза и гипоталамуса, в том числе дополненное контрастированием сосудистой сети, позволяет обнаружить опухоли диаметром более 5 мм, врождённую и приобретённую гипоплазию или аплазию гипофиза и гипоталамуса, аномалии сосудов мозга, эктопию нейрогипофиза, отсутствие или выраженное недоразвитие обонятельных луковиц у больных с синдромом Кальманна.
• Рентгенография черепа - достоверный информативный метод диагностики опухолей гипоталамогипофизарной области, деформирующих турецкое седло (расширение входа, разрушение спинки, увеличение размеров, утончение и деформация контура стенок и дна).
• Денситометрия (рентгеновская абсорбциометрия) показана всем девочкам с ЗПС с целью ранней диагностики дефицита МПКТ.
• Офтальмоскопия имеет диагностическую ценность для диагностики специфического пигментного ретинита у больных с синдромом Лоренса–Муна–Барде–Бидля, дефектов цветового зрения и колобомы сетчатки у больных с синдромом Кальманна, ретинопатии у больных с ЗПС при сахарном диабете, хронической печёночной и почечной недостаточности, а определение полей зрения - степени повреждения перекрёста зрительных нервов опухолями головного мозга.
• Проверка слуха при подозрении на изолированный дефицит гонадотропинов или синдром Тёрнера с минимальными клиническими проявлениями.
• Проверка обоняния при подозрении на синдром Кальманна у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Конституциональная форма ЗПС

Аналогичные темпы полового созревания и роста имеют родители (в 2 раза чаще матери) девочек с ЗПС. У больных отмечают отставание роста и массы тела с 3го по 6й месяц жизни, что приводит к умеренной задержке физического развития в возрасте 2–3 лет. На момент обследования рост девочек, как правило, соответствует 3–25центильным показателям здоровых сверстниц. Возможно уменьшение соотношения верхнего и нижнего сегментов тела за счёт более длительного роста нижних конечностей при замедленном окостенении эпифизов трубчатых костей. Скорость линейного роста при данной форме ЗПС не менее 3,7 см в год. Пубертатный скачок роста менее выражен и приходится на возраст от 14 до 18 лет. Масса тела больных соответствует возрастным нормативам, но фигура остаётся инфантильной за счёт слабого накопления подкожного жира на бёдрах и ягодицах. Биологический возраст отстаёт от хронологического на 1,6–4 года. Отсутствуют соматические аномалии, развитие всех органов и систем отстаёт на равное количество лет (ретардация). Характерные особенности - соответствие физического (рост) и полового (молочные железы и лобковое оволосение) созревания уровню биологической зрелости (костный возраст) и одинаковое отставание этих параметров от календарного возраста. При гинекологическом осмотре определяют недостаточное развитие больших и малых половых губ, тонкую слизистую оболочку вульвы, влагалища и шейки матки, недоразвитие матки.

Гипогонадотропный гипогонадизм

В клинической картине признаки значительной ЗПС сочетаются с симптомами хромосомных заболеваний, неврологической симптоматикой (при объёмных, посттравматических и поствоспалительных заболеваниях ЦНС), характерными изменениями психического статуса (нервная анорексия и булимия), специфическими признаками эндокринных и тяжёлых хронических соматических заболеваний.

У девочек с синдромом Кальманна физическое развитие не отличается от региональных возрастных нормативов. ЗПС имеет выраженный характер. Наиболее частый признак синдрома - аносмия или гипосмия. Возможна тугоухость, церебральная атаксия, нистагм, эпилепсия, а также пороки развития (расщелина губы или твёрдого нёба, непарный резец
верхней челюсти, аплазия или гипоплазия почки или луковицы зрительного нерва, укорочение пястных костей). У больных с синдромом Прадера–Вилли с раннего детства обнаруживают мышечную гипотонию новорождённых, приступы летаргии, гиперфагию, карликовость, уменьшение размеров рук и ног и укорочение пальцев, булимию и патологическое ожирение, умеренную умственную отсталость, выраженное упрямство и занудство. Девочки имеют характерные черты лица (миндалевидный разрез близко посаженных глаз, узкое лицо, треугольный рот).

При синдроме Лоренса–Муна–Барде–Бидля наиболее значим, помимо карликовости и раннего ожирения, пигментный ретинит и колобома сетчатки глаз. В числе других признаков заболевания присутствуют спастическая параплегия новорождённых, полидактилия, кистозная дисплазия почек, умственная отсталость, сахарный диабет.

У девочек с синдромом Рассела–Сильвера отмечают выраженное отставание физического развития с детства (карликовость) и отсутствие полового созревания, асимметрия развития скелета, в том числе лицевых костей черепа, характерное треугольное лицо за счёт недоразвития нижней челюсти (гипогнатии) и пигментные пятна на коже туловища кофейного цвета.

Синдром Хенда–Шюллера–Крисчена, вызванный множественной эктопией и пролиферацией гистиоцитов в мозге, в том числе в гипоталамусе, ножке и задней доле гипофиза, коже, внутренних органах и костях, проявляется отставанием роста и ЗПС, несахарным диабетом и симптомами поражения соответствующих органов и тканей. При инфильтрации орбиты наблюдают экзофтальм, костей челюсти - потерю зубов, височных и сосцевидных костей - хронические средние отиты и снижение слуха, в костях конечностей и рёбер эозинофильные гранулёмы и переломы, во внутренних органах - симптомы множественного опухолевого роста.

Врождённая мутация гена рецептора ГнРГ может быть предположена у девочек, не имеющих никаких других причин ЗПС, при обследовании которых определяют выраженные проявления дефицита эстрогенных влияний, нормальные или умеренно сниженные (обычно ниже 5 МЕ/л) концентрации ЛГ и ФСГ, нормальное содержание других гормонов гипофиза, отсутствие аномалий развития. В отличие от конституциональной ЗПС, признаки гипогонадотропного гипогонадизма не исчезают с возрастом.

Гипергонадотропный гипогонадизм

При синдроме Тёрнера и его вариантах наиболее «нагружены» патологическими признаками больные с так называемой типичной формой дисгенезии гонад со структурными аномалиями единственной Ххромосомы (Хмоносомией), особенно её короткого плеча. Эти дети рождаются с низкой массой тела и лимфатическим отёком рук и ног (синдром Бонневи– Улльриха). Темпы роста до 3 лет относительно стабильны и от нормативов отличаются незначительно, но костный возраст у больных 3 лет отстаёт на 1 год. В дальнейшем замедление темпов роста прогрессирует и костный возраст отстаёт сильнее. Пубертатный скачок роста, не превышающий 3 см, сдвинут к 15–16 годам.

Типичные внешние проявления синдрома Тёрнера: непропорционально большая щитообразная грудная клетка с широко расставленными сосками неразвитых молочных желёз, вальгусная девиация локтевых и коленных суставов, множественные родимые пятна или витилиго, гипоплазия концевых фаланг IV и V пальцев и ногтей, короткая «шея сфинкса» с крыловидными складками кожи (ластовидная шея), идущими от ушей до плечевого отростка, деформация ушных раковин и низкая линия роста волос на шее. Черты лица изменены за счёт косоглазия, монголоидного разреза глаз
(эпикантус), опущения верхнего века (птоз), деформации зубов, недоразвития нижней челюсти (микро и ретрогнатия), имеется готическое нёбо.

У больных с синдромом Тёрнера часты отиты и снижение слуха, дальтонизм, врождённые пороки сердца, аорты (коарктация и стеноз устья) и мочевыделительных органов (подковообразная почка, ретрокавальное расположение мочеточников, их удвоение, односторонняя аплазия почки), встречают гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет. При стёртых формах большинство стигм не проявляется. Однако внимательный осмотр даже пациенток нормального роста позволяет обнаружить неправильную форму ушных раковин, готическое или высокое нёбо, низкий рост волос на шее и гипоплазию концевых фаланг IV и V пальцев рук и ног. Строение наружных и внутренних половых органов женское, но большие и малые половые губы, влагалище и матка резко недоразвиты.

Около 25% девочек с синдромом Тёрнера имеют спонтанное половое созревание и менархе, что обусловлено сохранением к моменту рождения достаточного количества ооцитов. В пубертатном периоде для менструирующих больных характерны маточные кровотечения.

Чистая форма дисгенезии гонад проявляется резко выраженным половым инфантилизмом при отсутствии аномалий развития мышечной, костной и других систем. Обычно больные имеют нормальный рост и женский фенотип, как при кариотипе 46,ХХ. Костный возраст таких больных отстаёт от календарного, но это отставание менее выражено, чем при синдроме Тёрнера.

При 46,XY дисгенезии гонад дифференциальную диагностику проводят с центральными формами ЗПС, чистой формой дисгенезии гонад при женском наборе половых хромосом, с другими формами XYреверсии пола. От центральных форм ЗПС больных с XY дисгенезией гонад отличают высокие показатели гонадотропных гормонов в крови, меньшие размеры половых желёз (по данным эхографического исследования) и отсутствие в них фолликулярного аппарата, большее (на 3 и более лет) отставание биологического возраста от календарного, отсутствие патологии со стороны ЦНС. От чистой формы дисгенезии гонад, не сопровождающейся реверсией пола, больные с XY дисгенезией гонад отличаются отрицательным половым хроматином и наличием Yхромосомы в кариотипе, возможной вирилизацией наружных половых органов. От больных с ложным мужским гермафродитизмом (у которых и гонадный, и гормональный пол мужские) пациентки с XY дисгенезией гонад отличаются наличием производных мюллеровых протоков, расположением дисгенетичных половых желёз в брюшной полости, гипергонадотропинемией на фоне низких показателей эстрадиола и тестостерона.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

Консультация генетика при гипергонадотропной форме ЗПС для генеалогического и цитогенетического обследования. Консультация эндокринолога для уточнения диагноза, особенностей течения и терапии сахарного диабета, синдрома гиперкортицизма, патологии щитовидной железы, ожирения, а также для уточнения причин низкорослости и решения вопроса о возможности терапии рекомбинантным гормоном роста у больных с ЗПС.

Консультация нейрохирурга для решения вопроса об оперативном лечении при выявлении объёмных образований в головном мозге у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом. Консультации узких специалистовпедиатров с учётом системных заболеваний, вызвавших ЗПС. Консультация психотерапевта для лечения нервной и психогенной анорексии и булимии. Консультация психолога для улучшения психосоциальной адаптации девочек с ЗПС.

ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

ЗПС. Гипопитуитаризм (гипогонадотропный гипогонадизм или изолированная недостаточность гонадотропина или синдром Кальманна или пангипопитуитаризм или гипофизарная кахексия или гипофизарная недостаточность БДУ).
ЗПС. Медикаментозный гипопитуитаризм.
ЗПС. Недостаточность яичников, возникшая после медицинских процедур.
ЗПС. Гипопитуитаризм, возникший после медицинских процедур.
ЗПС. Дисфункция гипоталамуса, не классифицированная в других рубриках.
ЗПС. Первичная яичниковая недостаточность (низкое содержание эстрогенов, устойчивый овариальный синдром) или врождённое отсутствие яичников.
ЗПС. Синдром тестикулярной феминизации, синдром андрогенной резистентности.
ЗПС. Гермафродитизм, не классифицированный в других рубриках [половая железа, содержащая тканевые компоненты яичника и яичка (овотестис)].
ЗПС. Синдром Рассела–Сильвера.
ЗПС. Синдром Тёрнера.
ЗПС. Первичная аменорея (нарушение менструаций в пубертатном периоде).
ЗПС. Женщина с кариотипом 46,XY.
ЗПС. Мозаик (химера) 46,ХХ/46,XY, истинный гермафродит.
ЗПС. 46,ХХистинный гермафродит [со штрихованными гонадами или 46,XY со штрихованными гонадами или чистый гонадальный дисгенез (синдром Свайера)].
ЗПС, обусловленная белковоэнергетической недостаточностью.

ЛЕЧЕНИЕ

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

• Предотвращение малигнизации дисгенетичных гонад, находящихся в брюшной полости.
• Стимуляция пубертатного ростового скачка у больных с задержкой роста.
• Восполнение дефицита женских половых гормонов.
• Стимуляция и поддержание развития вторичных половых признаков для формирования женской фигуры.
• Активизация процессов остеосинтеза.
• Предупреждение возможных острых и хронических психологических, личных и социальных проблем.
• Профилактика бесплодия и подготовка к деторождению путём ЭКО донорской яйцеклетки и ПЭ.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Проведение лечебнодиагностических мероприятий (проба с аналогами рилизинггормона, изучение суточного ритма и ночной секреции гонадотропинов и гормона роста, проведение пробы с инсулином и клонидином для уточнения резервов соматотропной секреции). Определение Yхромосомы в кариотипе у пациентки с женским фенотипом - абсолютное показание для двустороннего удаления половых желёз с целью предотвращения опухолевого перерождения половых желёз.

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Соблюдение режима труда и отдыха, коррекция физической нагрузки, поддержание адекватного питания и компенсация основного соматического заболевания у девочек с центральными и конституциональными формами ЗПС.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Отсутствуют доказательные данные об эффективности применения витаминноминеральных комплексов и адаптогенов у девочек с конституциональной ЗПС. Замечена активация полового созревания у подобных детей после пробы с ГнРГ. Девочкам с конституциональной ЗПС возможно проведение 3–4месячных курсов терапии половыми стероидами.

После билатеральной гонад и тубэктомии с целью начальной эстрогенизации организма назначают ежедневную терапию эстрогенами в гелевой (дивигель ©, эстрожель © и др.) или в таблетированной форме, или в виде пластыря (климара © и др.), или эстрогены конъюгированные в таблетках ежедневно, или этинилэстрадиол в таблетках ежедневно.

При появлении закономерных менструальноподобных реакций в комплекс терапии включают гестагены в циклическом режиме (дидрогестерон 10–20 мг/сут или прогестерон 10–20 мг/сут или норэтистерон 5–10 мг/сут с 12-го по 21-й день приёма эстрадиола). Либо назначают эстрадиол как в последовательной комбинации с прогестагенами в 21дневном режиме с 7дневными перерывами (медроксипрогестерон+эстрадиол или эстрадиол+левоноргестрел или эстрадиол+ципротерон), так и в постоянном режиме без перерывов (эстрадиол+дидрогестерон). У больных старше 16 лет для быстрого появления вторичных половых признаков и увеличения матки целесообразно применять медроксипрогестерон+эстрадиол. Также возможно применение КОК с целью ускорения формирования молочных желёз. После достижения желаемых результатов в обоих случаях показан переход на препараты, используемые в секвенциальном режиме.

В дополнение к ЗГТ при выявлении снижения МПКТ назначают остеогенон© по 1 таблетке 3 раза в день в течение 4–6 мес ежегодно под контролем костного возраста до момента закрытия зон роста и под контролем денситометрии. Целесообразно проведение 6месячных курсов терапии препаратами кальция.
У низкорослых больных с ростовыми показателями ниже 5й перцентили нормальной ростовой кривой при гипо и гипергонадотропном гонадизме применяют соматропин (рекомбинантный гормон роста. Препарат вводят ежедневно однократно подкожно на ночь. Суточная доза составляет 0,07–0,1 МЕ/кг, или 2–3 МЕ/м2, что соответствует недельной дозе 0,5–0,7 МЕ/кг, или 14–20 МЕ/м2. По мере роста девочки необходимо регулярно изменять дозу с учётом массы или площади поверхности тела. Терапию проводят под контролем роста каждые 3–6 мес до периода, соответствующего показателям
костного возраста 14 лет, или при снижении скорости роста до 2 см и менее в год. У девочек с синдромом Тёрнера требуется большая начальная доза препарата. Наиболее эффективная доза - 0,375 МЕ/(кг в сутки), однако её можно увеличить. В целях улучшения ростового прогноза у низкорослых девочек с синдромом Тёрнера на фоне применения гормона роста можно назначить на 3–6 мес оксандролон (неароматизирующийся анаболический стероид) в дозе 0,05 мг/(кг в сутки).

Терапию половыми стероидами, направленную на восполнение эстрогенного дефицита, начинают в возрасте 14–15 лет (костный возраст не менее 12 лет) по нарастающей схеме. В настоящее время принято использовать препараты, аналогичные натуральным эстрогенам.

Начальная доза эстрогенов должна составлять 1/4–1/8 дозы, применяемой для лечения взрослых женщин, - эстрадиол в форме пластыря 0,975 мг/нед или геля 0,25 мг/сут, либо конъюгированные эстрогены 0,3 мг/сут, назначают на 3–6 мес. При отсутствии ответного кровотечения по типу менструации на протяжении первых 6 мес приёма эстрогенов исходную дозу препарата увеличивают в 2 раза и дополнительно назначают прогестерон на 10–12 дней. При появлении ответного кровотечения следует перейти к моделированию менструального цикла - эстрадиол в форме пластыря 0,1 мг/нед или геля 0,5 мг/сут, либо эстрогены конъюгированные 0,625 мг/сут с добавлением препаратов, содержащих прогестерон (дидрогестерон 10–20 мг/сут либо микронизированный прогестерон 200–300 мг/сут), по следующей схеме: эстрогены принимают 21 день с 7дневным перерывом, а прогестерон - с 12-го по 21-й день приёма эстрогенов. Более удобно непрерывное применение эстрогенов с дополнительным приёмом прогестерона каждые 2 нед. В течение 2–3 лет гормонального лечения следует постепенно увеличить дозу эстрогенов с учётом динамики роста, костного возраста, размеров матки и молочных желёз. Стандартная доза эстрогенов для возмещения дефицита эстрогенных влияний, не оказывающая отрицательных последствий, составляет 1,25 мг/сут для конъюгированных эстрогенов, 1 мг/сут для эстрадиолсодержащего геля и 3,9 мг/нед для пластыря с эстрогенами. Несомненные удобства имеют препараты, содержащие эстрадиол и прогестерон (медроксипрогестерон, дидрогестерон) в фиксированной последовательности. Терапия более высокими дозами эстрогенов приводит к ускоренному закрытию эпифизарных зон роста и развитию мастопатии, увеличивает риск развития рака эндометрия и молочных желёз.

Основные критерии эффективности проводимой терапии: появление роста и развития молочных желёз, появление полового оволосения, увеличение линейного роста и прогрессирующая дифференцировка скелета (приближение биологического возраста к паспортному).

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хирургическое вмешательство производят у больных с растущими кистами и опухолями гипофиза, гипоталамической области и III желудочка мозга. В связи с повышенным риском неопластической трансформации дисгенетичных гонад, расположенных в брюшной полости, а также высокой частотой обнаружения патологии маточных труб и мезосальпинксов у больных с XY дисгенезией гонад, всем пациенткам сразу после установления диагноза производят двустороннее удаление придатков матки (вместе с маточными трубами) преимущественно лапароскопическим доступом.

ПРИМЕРНЫЕ СРОКИ НЕТРУДОСПОСОБНОСТИ

От 10 до 30 дней при прохождении обследования и проведении диагностических проб в условиях стационара. В течение 7– 10 дней в период хирургического лечения.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

Все девочки с конституциональной ЗПС должны быть включены в группу риска по развитию дефицита МПКТ и нуждаются в динамическом наблюдении до завершения периода полового созревания.

Больные с гипо и гипергонадотропным гипогонадизмом нуждаются в пожизненной ЗГТ половыми стероидами (до периода естественной менопаузы) и в постоянном динамическом наблюдении. Во избежание передозировки и нежелательных побочных эффектов в течение первых 2 лет лечения целесообразно проводить контрольное обследование каждые 3 мес. Подобная тактика позволяет наладить психологический контакт с больными и своевременно корректировать назначаемое лечение. В последующие годы достаточно проводить контрольное обследование каждые 6–12 мес. Контрольное
обследование в процессе длительного гормонального лечения целесообразно проводить 1 раз в год. Минимальный комплекс обследования должен включить УЗИ половых органов, молочных и щитовидной желёз, кольпоскопию и определение содержания в плазме крови во вторую фазу моделированного менструального цикла ФСГ, эстрадиола, прогестерона, по показаниям - ТТГ и Т4. Концентрацию эстрадиола 50–60 пмоль/л считают минимальной для обеспечения ответа органовмишеней. Нормальное содержание эстрадиола, необходимое для функционирования главных органов репродуктивной системы и метаболических нужд организма, находится в пределах 60–180 пмоль/л. Динамику костного возраста при его отставании от календарного следует контролировать не реже 1 раза в 2 года, при возможности следует применять денситометрию.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ

Целесообразно обучение больных навыкам применения препаратов (трансдермальные лекарственные формы, инъекции гормона роста) и объяснение необходимости строгого контроля приёма препаратов изза опасности ациклических маточных кровотечений при нарушении режима терапии. При необходимости терапии гормоном роста больные и их родители должны быть обучены технике введения препарата опытным медицинским персоналом.

Пациентки должны быть информированы о необходимости длительной (до возраста 45–55 лет) ЗГТ с целью возмещения дефицита влияния эстрогенных гормонов, воздействующих не только на матку и молочные железы, но также на головной мозг, сосуды, сердце, кожу, костную ткань и т.д. На фоне ЗГТ необходим ежегодный контроль состояния гормонально- зависимых органов. Желательно ведение дневника самоконтроля с указанием сроков наступления, длительности и интенсивности закономерной менструальноподобной реакции. Несмотря на невозможность самостоятельной беременности, при регулярном приёме женских половых стероидных гормонов размеры матки достигают величины, позволяющей произвести перенос донорской яйцеклетки, оплодотворённой искусственным путём. Перерывы в проведении терапии у больных с гипогонадотропым и гипергонадотропным гипогонадизмом недопустимы!

ПРОГНОЗ

Прогноз фертильности у больных с конституциональной формой ЗПС благоприятный. При гипогонадотропном гипогонадизме фертильность можно временно восстановить с помощью экзогенного введения аналогов ЛГ и ФСГ (при вторичном гипогонадизме), аналогов ГНРГ в цирхоральном режиме (третичный гипогонадизм). При гипергонадотропном гипогонадизме забеременеть могут только больные, принимающие адекватную ЗГТ, путём ПЭ донора в полость матки и полноценного возмещения дефицита гормонов жёлтого тела. Прерывание терапии, как правило, приводит к самопроизвольному прерыванию беременности. У 2–5% женщин с синдромом Тёрнера, имевших спонтанное половое созревание и менструации, возможны беременности, однако течение их нередко сопровождается угрозой прерывания на различных сроках гестации. Благоприятное течение беременности и роды у больных с синдромом Тёрнера - редкое явление, его чаще наблюдают при рождении мальчиков.

У больных с врождёнными наследственными синдромами, сопровождающимися гипогонадотропным гипогонадизмом, прогноз зависит от своевременности и эффективности коррекции сопутствующих заболеваний органов и систем. При своевременно начатом и адекватном лечении у пациенток с гипергонадотропным гипогонадизмом возможна реализация репродуктивной функции путём ЭКО донорской яйцеклетки и ПЭ. У больных, не получивших в репродуктивном периоде ЗГТ, достоверно чаще, чем в популяции, развиваются артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение, остеопороз, возникают психосоциальные проблемы, особенно при синдроме Тёрнера.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Вольф А.С., Миттаг Ю.Э. Атлас детской и подростковой гинекологии: пер. с нем. / Под ред. В.И. Кулакова. - М.:ГЭОТАРМедиа, 2004. - 304 с.
Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. - М.: Колор Ит Студио, 2002. -232 с.
Киселева И.А. Оптимизация тактики ведения больных с XYреверсией пола: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 2006.
Киселева И.А., Дзенис И.Г. Диагностика некоторых форм мужского псевдогермафродитизма в детском и юношеском возрасте // Акуш. и гинек. - 2003. - №5. - С. 44–48.
Киселева И.А., Уварова Е.В. Особенности ведения больных с ХYдисгенезией гонад // Репр. здор. дет. и подр. - 2006. -№2. - С. 16–27.
Кулаков В.И., Уварова Е.В. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития. - М.: ТриадаХ, 2004. - С. 42–43, 68–75.
Курило Л.Ф. Генетически обусловленные нарушения мужской репродуктивной системы: в сбор. Сексология и андрология. - Киев, 1996. - С. 28–46.
Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. - М.: Литтерра,2007. - С. 370–376.
Уварова Е.В., Мартыш Н.С., Сперанская Н.В. и др. Состояние репродуктивной системы на фоне приёма «натуральных» и
«синтетических» эстрогенов в составе гормональной терапии у больных с дисгенезией гонад // Гинек. - 2000. - №1. -С. 7–10.
Уварова Е.В., Мешкова И.П., Киселева И.А. и др. Заместительная гормональная терапия и качество жизни больных с дисгенезией гонад // Репр. здор. дет. и подр. - 2006. - №1. - С. 6–12.
Уварова ЕВ., Богданова Е.А., Мартыш Н.С. и др. Сравнительная оценка результатов применения «натуральных» и «синтетических» эстрогенов при дисгенезии гонад // Жур. акуш. и жен. бол. - 1999. - Том XLVIII, вып. 2. - С. 50–53.
Alikasifoglu A., Kandemir N., Caglar M. et al. Prepubertal gonadoblastoma in a 46,XY female patient with features of Turner syndrome // Eur. J. Pediatr. - 1996. – Vol. 155. - P. 653–655.
AnkarbergLindgren C., Elfving M., Wikland K.A. et al. Nocturnal application of transdermal estradiol patches produces levels of estradiol that mimic those seen at the onset of spontaneous puberty in girls // J. Clin. Endocr. Metab. - 2001. - Vol. 86. -P. 3039.
Dodi C., Levilliers J., Dupont J.M. et al. Lossoffunction mutations in FGFR1 cause autosomal dominant Kallmann syndrome // Nat.Genet. - 2003. - Vol. 33. - P. 463.
Gibbons B., Tan S.Y., Yu C.C. et al. Risk of gonadoblastoma in female patients with Ychromosome abnormalities and dysgenetic gonads // J. Paediatr. Child Health. - 1999. - Vol. 35. - P. 210–213.
Migeon C.J.,. Wisniewski A.B., Brown T.R. et al. 46,XY Intersex individuals: phenotypic and etiologic classification, knowledge of condition, and satisfaction with knowledge in adulthood // Pediatrics. - 2002. - Vol. 110. - P. 15–23.
Oliveira L.M., Seminara S.B., Beranova M. The importance of autosomal genes in Kallmann syndrome: genotypephenotype correlations and neuroendocrine characteristics // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86(4). - P. 1532–1538.
Pozo J., Argente J. Ascertainment and treatment of delayed puberty // Horm. Res. - 2003. - Vol. 60 (Suppl 3). - P. 35–48.
Legro R.S., Lin H.M., Demers L.M. et al. Rapid maturation of the reproductive axis during perimenarche independent of body composition // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. –P. 1021.
Reed Larsen P. et al. Williams Textbook of Endocrinology: 10th ed. - 2002. - P. 1170–1187.
Sarafoglou K., Ostrer H. Familial Sex Reversal: A Review // J. Clin. Endoc. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 483–493.
Scolfaro Ribeiro M., Aparecida Cordinalli I., Gabos StuchiPerez E. et al. Morphometry and histology of gonads from 13 children with dysgenetic male pseudohermaphroditism // Arh. Pathol. Lab. Med. - 2001. - Vol. 125. - P. 652–656.
Sedlmeyer I.L., Palmert M.R. Delayed puberty: analysis of a large case series from an academic center // J. Clin. Endocr. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 1613.
Soenger P., Albertsson Wikland R., Conway G.S. et al. Recomendacions for the diagnosis and management of Turner Syndrom //J. Clin. Endocr. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 3061–3069.
Medeiros C.C., Marini S.H., Baptista M.T. et al. Turner’s syndrome and thyroid disease: a transverse study of pediatric patients in Brazil // J. Pediatr. Endocr. Metab. - 2000. - Vol. 13. - P. 357–362.
Wales J.K.H. et al. Pediatric Endocrinology and Growth. - 2nd ed. - 2003. – P. 41–85.

Согласно данным литературы и собственному опыту, отсутствие или недоразвитие вторичных половых признаков и отсутствие менструации в 15 лет следует рассматривать как задержку полового развития.

Особого внимания заслуживают формы задержки полового созревания без соматических аномалий и симптомов вирилизации. Как показывают клинические наблюдения, девушкам в возрасте 15-16 лет без выраженных отклонений в соматическом развитии при отсутствии вторичных половых признаков и менструации нередко предлагают «подождать», не выясняя своевременно причину замедленного полового развития. Между тем углубленное изучение замедленного полового развития без соматических аномалий и вирилизации позволило выделить в этом довольно однотипном, на первый взгляд, контингенте больных две формы, различные по своему происхождению и даже соматическим проявлениям.

Задержка полового развития центрального генеза . Причиной задержки полового развития центрального генеза являются нарушения регулирующей функции гипоталамических структур. Характерно, что у матерей и сестер больных с этой формой задержки полового развития имеются указания на частые нарушения менструальной и генеративной функций (позднее менархе , вторичная аменорея , гипоменструальный синдром, первичное бесплодие). Принимая во внимание эти данные, правомочно предположить некоторую наследственную неполноценность высших церебральных механизмов, регулирующих функцию гипофиза. Кроме того, такие инфекционно-токсические заболевания, как хронический тонзиллит , ревматизм , вирусный грипп , пневмонии , а также стрессовые ситуации достоверно чаще встречаются у больных с задержкой полового развития центрального генеза по сравнению с правильно развивающимися девушками, что позволяет считать эти неблагоприятные факторы одними из причин нарушения функции подбугорных (гипоталамических) структур.

По данным некоторых авторов, у девочек, больных ревматизмом, выявлены угнетение гонадотропной функции гипофиза и изменение возрастной последовательности в развитии этой функции, что выражается более поздним появлением цикличности, характерной для определенного возраста.

Экспериментальными данными показано, что наиболее неблагоприятно стрессорные факторы влияют на репродуктивную систему в препубертатном периоде.

Клиника . Менструальная функция отсутствует или, что наблюдается очень редко, имеют место редкие скудные менструации 1-2 раза в год.

Антропометрическое исследование выявляет евнухоидное телосложение: высокий рост за счет увеличения длины ног, увеличение длины рук, некоторое уменьшение поперечных размеров таза. Задержки процессов окостенения не отмечается. Костный возраст соответствует календарному.

Вторичные половые признаки недоразвиты, реже отсутствуют, особенно молочные железы. Гинекологическое исследование выявляет гипоплазию наружных и внутренних половых органов, что подтверждается рентгенографическим исследованием в условиях пневмоперитонеума. Гипоплазия матки выражена больше, чем яичников. Кольпоцитологически выявляется гипоэстрогения. Выделение ЛГ и ФСГ значительно снижено по сравнению со здоровыми девушками того же возраста, причем экскреция ЛГ и ФСГ в динамике имеет ациклический характер.

Таким образом, у больных с задержкой полового развития центрального генеза снижение эстрогенной функции яичников является следствием понижения гонадотропной активности гипофиза. Однако проба с хориогонином (ХГ) выявляет достаточные гормональные резервы яичников.

Проба с хориогонином (ХГ) применяется для выявления функционального состояния яичников и гонадотропной функции гипофиза. ХГ, обладающий в основном лютеинизирующей активностью, стимулирует функцию яичников. Если яичники в функциональном отношении способны ответить на стимуляцию ХГ, то они усиливают образование половых гормонов после введения этого препарата. Неполноценные яичники не могут усилить выработку гормонов даже в ответ на введение больших доз ХГ.

Пробу проводят в течение 3-5 дней, вводя ежедневно по 1500-5000 ЕД ХГ внутривенно. До пробы, во время ее проведения и в последующие 7-10 дней исследуется эстрогенная насыщенность по экскреции эстрогенов и кольпоцитограмме.

При центральной форме задержки полового развития проба положительная, т. е. в ответ на ХГ увеличивается ороговение клеток влагалищного эпителия и экскреция эстрогенов. Через 10-14 дней может наступить менструальноподобная реакция.

Для подтверждения центрального генеза задержки полового развития показана и проба с рилизинг - гормоном (ЛГ-РГ), который вводится однократно внутривенно по 100 мкг с последующим определением содержания Л Г и ФСГ в крови в течение 3 ч. Повышение уровня гонадотропинов через 30-120 мин после введения указывает на центральный генез.

Изучение электроэнцефалограмм у этих больных также указывает па функциональные нарушения диэнцефальных структур: гиперсинхронизированный а-ритм, неравномерный по частоте, а также пароксизмальные разряды медленной активности в диапазоне колебаний; у части больных отмечаются группы веретенообразных низкоамплитудных а-колебаний на фоне низкоамплитудной активности.

Терапия задержки полового развития центрального генеза должна быть комплексной. Кроме общих воздействий, направленных на нормализацию функций диэнцефальной области (совместно с невропатологом), показана терапия гонадотропинами, рилизинг-гормонами (либеринами), эстрогенами. Большая роль эстрогенов связана не столько с их специфическим действием на увеличение молочных желез и половых органов, сколько с их влиянием на выделение гипоталамических рилизинг-гормонов, усиливающих образование и выделение ЛГ и ФСГ.

Задержка полового развития яичникового генеза . Задержка полового развития при яичниковой форме обусловлена резко выраженным снижением гормональной функции яичников при гипергонадотропной активности гипофиза. Эта форма не связана с хромосомной патологией (наличие яичников, нормальное содержание полового хроматина) и может быть объяснена функциональной недостаточностью яичников.

При выяснении патогенетических механизмов, приводящих к функциональной неполноценности яичников, следует прежде всего обратиться к антенатальному периоду развития. Как было установлено, осложненное течение беременности нередко нарушает морфофункциональные преобразования фетальных яичников, что может сказаться на функции органа в отдаленные от рождения периоды жизни.

Можно также предположить инфекционное поражение фолликулярного аппарата яичников вследствие эпидемического паротита и коревой краснухи (в этой группе больных заболеваемость коревой краснухой и паротитом достоверно выше, чем у здоровых) . Известно, что нарушение иннервации яичников вследствие инфекционного поражения может приводить к изменению их чувствительности к гонадотропинам.

При развитии функциональной недостаточности яичников встречается также генетически обусловленный дефицит ферментативных систем, участвующих в синтезе эстрогенов.

Установление причины первичной функциональной неполноценности яичников нуждается в дальнейшем исследовании.

Клиника . Менструации отсутствуют. В телосложении отмечаются интерсексуальные черты: увеличение размеров окружности грудной клетки, уменьшение размеров таза; костный возраст, как правило, отстает от календарного. Вторичные половые признаки значительно недоразвиты, особенно молочные железы.

Гинекологическое исследование, подтвержденное гинекографией и лапароскопией, свидетельствует о гипоплазии матки и уменьшении размеров яичников.

В цитологической картине влагалищного мазка степень гипо-эстрогении более выражена, чем при задержке полового развития центрального генеза.

Выделение ФСГ и ЛГ превышает возрастную норму в 2- 2,5 раза. Выделение гонадотропинов имеет ациклический характер.

Стимуляция яичников у больных неэффективна. Клеточный состав влагалищного мазка после введения ХГ почти не изменяется.

Электроэнцефалографические исследования у детей до 16 лет изменений биоэлектрической активности мозга не выявляют, после 16 лет отмечаются генерализация а-ритма и иррадиация его в передние отделы мозга.

Лечение этой формы задержки полового развития на современном уровне знаний сводится к назначению заместительной терапии эстрогенами и гестагенами, направленной на развитие вторичных половых признаков и регуляцию процессов роста скелета (см. лечение инфантилизма и дисгенезии гонад).