Из-за чего появляется рак у человека? Развитие раковых клеток

Клетки внутри раковой опухоли развиваются и изменяются так же, как и животные в дикой природе. Понимание того, как это происходит, может помочь ученым остановить рак. Сможем ли мы когда-нибудь выиграть эту войну?

Немного статистики

Последние данные показывают, насколько отдаленной сейчас является перспектива победы. К примеру, в США пожизненный риск развития рака имеют 42% мужчин и 38% женщин. В Великобритании цифры еще хуже: 54% мужчин и 48% женщин болеют раком в какой-то момент своей жизни.

Цифры, подобные этим, показывают, что рак является не только чрезвычайно распространенным, но и все более опасным явлением. Но почему у такого большого количество людей обнаруживают опухоли на разных этапах жизни?

Чтобы получить ответ, мы должны понимать, что рак является неудачным продуктом работы эволюции. Крупные и сложные животные, в том числе и люди, уязвимы для рака именно потому, что строение нашего организма очень сложное.

Но даже несмотря на эти эволюционные процессы, которые сделали рак такой большой проблемой, дело также в нашем мышлении, которое сейчас приводит к передовым методам лечения. Оно может увеличить наши шансы в борьбе против рака.

Почему в организме формируется опухоль?

Чтобы понять, откуда появляется рак, мы должны вернуться к фундаментальному процессу, который происходит в нашем организме, - делению клеток.

Новая жизнь появляется, когда сперматозоид и яйцеклетка встречаются и соединяются. В течение нескольких дней они превращаются в шар, содержащий несколько сотен клеток. К тому времени, когда мы достигаем взрослого возраста (примерно 18 лет спустя), они делятся множество раз. Ученые даже не могут до конца определить, сколько клеток содержат наши тела.

Деление их в нашем организме контролируется. К примеру, когда у малыша формируются руки, некоторые клетки проходят через процесс апоптоза. Это своего рода «самоубийство» клеток, которое необходимо для того, чтобы сформировать пространство между пальцами.

Формирование раковой опухоли - это также процесс деления клеток, но он имеет важное отличие. Раковая клетка нарушает все правила контролируемого деления.

Она становится своего рода другим организмом внутри нашего тела. Поскольку раковая клетка делится быстрее, чем ее соседи, она получает больше питательных веществ, а значит, имеет много шансов выжить и расти.

Здоровое деление клеток характеризуется контролем и ограничением, но в случае с раком этот процесс дикий и бесконтрольный. Взрослые клетки постоянно находятся под строгим контролем. Рак возникает, когда этот контроль теряется.

Когда возникают мутации?

Однако рак не может развиваться бесконтрольно в любом организме. Такое случается, если некоторые из генов, которые должны останавливать случайный рост клеток, начинают мутировать.

Тем не менее наши тела на удивление хорошо борются с этими мутациями. Внутри нашего организма есть биологические системы, призванные уничтожать мутированные клетки, прежде чем они смогут причинить нам вред.

У нас есть несколько «корректирующих» генов, которые убивают любые поврежденные клетки. На это понадобились миллионы лет эволюции. К сожалению, эти гены не всегда работают идеально.

Сложности лечения рака

Угроза исходит от крошечного количества поврежденных клеток, которые не удаляются. Со временем даже одна такая клетка может расти и делиться на тысячи новых, а затем и на десятки тысяч. В некоторых опухолях их количество доходит до миллиардов.

Это приводит к действительно сложной проблеме. После того как клетка начала размножаться и превратилась в опухоль, человек заболеет раком. Чтобы избавиться от него, необходимо уничтожить каждую клетку опухоли. Если хотя бы несколько из них сохранятся, они могут снова размножиться и вырасти в опухоль.

Раковые клетки не похожи друг на друга. Всякий раз, когда такая клетка делится, она имеет возможность приобрести новые мутации, которые повлияют на ее поведение. Другими словами, она развивается.

Генетическое разнообразие раковых клеток

По мере того как клетки внутри опухоли мутируют, они становятся все более генетически разнообразными. Тогда и начинается работа эволюции, которая находит ту клетку, которая имеет больше шансов превратиться в раковую. Генетическое разнообразие - это основа, на которой действует естественный отбор. Это подразумевает эволюцию путем естественного отбора, теория которой была впервые предложена Чарльзом Дарвином в 1859 году.

Отдельные виды усилили генетическую изменчивость с течением времени, то же самое сделали и раковые клетки. Опухоли не развиваются в линейной манере. Это происходит разветвленным эволюционным путем, а это значит, что даже две клетки в опухоли не могут быть одинаковыми.

По сути, клетки опухоли развиваются, чтобы стать более злокачественными. Это значит, что мы имеем дело с ветвями эволюции, которые создают разнообразие и физическую форму и позволяют популяциям клеток выжить после терапии.

Тот факт, что опухоли постоянно меняют свой генетический состав, является одной из причин того, почему их так сложно уничтожить.

Именно по этой причине некоторые ученые применяют эволюционный подход к решению проблемы рака.

Эволюция в действии

Подумайте об эволюции, которая происходит внутри раковой опухоли, как о дереве со множеством ветвей. В его основании - оригинальные мутации, которые первоначально вызвали опухоль. Они же разделили и все раковые клетки в опухоли. В теории терапия, которая предназначена для одной из этих базовых мутаций, должна уничтожить каждую клетку в опухоли. Некоторые методы лечения уже используют этот подход. Проблема в том, что эти методы не работают так, как мы хотим. Даже в целевой терапии с течением времени появляется сопротивление. Это происходит потому, что в «ветвях» опухоли есть одна или несколько клеток, которые имеют мутацию устойчивости. Они и помогают перехитрить терапию.

Другими словами, некоторые из «ветвей дерева» рака развивались таким образом, что стали менее уязвимыми для атак через базовые мутации. Они могут уклоняться от лечения.

Базальные мутации

Среднего размера опухоль может содержать примерно тысячу миллиардов раковых клеток. Некоторые из них развивались таким образом, что стали невосприимчивыми к атакам из-за специфических базальных мутаций.

Но что произойдет, если терапия будет направлена именно на эти базальные мутации? Таким образом развивалось гораздо меньше клеток, что делает их невосприимчивым к любым фазам атаки. Согласно исследованиям ученых, три базовые ориентации мутации смогут уничтожить каждую клетку в опухоли.

Первопричины появления рака

Эволюционные подходы в лечении рака могут иметь большие перспективы, но для начала очень важно определить, что именно вызывает рак. В 2013 году было проведено одно из самых больших генетических исследований. Ученые исследовали 30 наиболее распространенных мутаций рака, изучая их «подписи». Они представляют собой небольшие химические изменения в ДНК раковых заболеваний, включая легкие, кожу и рак яичников.

При раке кожи, к примеру, можно было увидеть доказательства воздействия ультрафиолетового излучения. В случае с раком легких «подпись» указывала на воздействие курения. Ученые увидели и наследственную неспособность к восстановлению ДНК. Но также они обнаружили необычные рисунки формирования рака, когда причина была неясна. Основная задача для исследователей теперь - понять, что именно приводит к этим типам генетических изменений.

Важно понять, что подобная трансформация клетки еще не означает, что в организме немедленно начнет развиваться рак. Позже мы увидим, что это преступное свойство клетки в течение жизни индивидуума проявляется регулярно, к счастью, без риска переродиться в рак. Скорее, нужно рассматривать развитие рака как последовательный феномен, который может развиваться втихомолку в течение многих лет, даже нескольких десятилетий, прежде чем спровоцировать проявление симптомов. Эта «медлительность» рака в своем развитии исключительно важна для нас, поскольку, как мы увидим далее в этой книге, она дает нам драгоценную возможность вмешаться на многих этапах его развития и блокировать эволюцию трансформированной клетки в зрелую раковую клетку. Хотя каждый вид рака обладает свойственными только ему факторами, запускающими процесс его развития, все виды рака, по большому счету, следуют одному и тому же процессу развития, который подразделяется на три крупных этапа: инициирование, активирование и распространение.

1. Инициирование

Инициирование, как указывает его название, является начальным этапом ракового процесса, этапом, когда воздействие на клетки канцерогенного вещества вызывает нанесение ДНК клеток необратимого ущерба и появление мутации. УФ-лучи, некоторые вирусы, канцерогенные вещества, содержащиеся в табачном дыме, и некоторых продуктах питания обладают способностью вызывать эти повреждения и инициировать рак.

За некоторыми исключениями на этом этапе «инициированные» клетки еще недостаточно активированы, чтобы их можно было бы считать раковыми; у них, скорее, имеется потенциал образовать опухоль, если воздействие ядовитых веществ будет продолжаться регулярно, или если фактор активирования позволит инициированной клетке продолжить свои попытки найти новые мутации, которые смогут помочь ей развиваться автономно. Как мы увидим, некоторые молекулы, присутствующие в продуктах, имеют свойство поддерживать эти потенциальные опухоли в непроявившемся, латентном состоянии и могут, следовательно, помешать развитию рака.

2. Активирование

В течение этого этапа инициированная клетка обходит вышеописанные правила 1 и 2 и достигает, таким образом, критического порога для трансформированной клетки. Подавляющее большинство исследовательских работ направлено на поиск факторов, которые позволяют клеткам обходить эти два правила. В общем, для того, чтобы достичь уровня неподчинения правилу 1, раковые клетки высвобождают большое количество протеинов, которые позволяют клеткам расти автономно, без внешней помощи. Параллельно клетка, которая собирается стать раковой, совершенно обязательно должна избавиться от протеинов, отвечающих за применение правила 2, без чего все ее усилия будут нейтрализованы механизмом клеточного самоубийства, называемым апоптозом. В обоих случаях мутации, вызывающие изменения в функционировании протеинов, приведут к неконтролируемому воспроизводству модифицированных клеток и сделают их бессмертными. Тем не менее, речь идет о трудном этапе, который растягивается на длительный период времени (от 1 до 40 лет), поскольку клетка должна приумножать попытки мутации в надежде приобрести необходимые характеристики для своего роста. Факторы, которые содействуют неподчинению двум основным правилам, регулирующим жизнь клетки, остаются еще очень плохо изученными, но, возможно, что существенную роль на этом критически важном этапе играют гормоны, факторы роста, а также уровни свободных радикалов.

Тем не менее, можно полагать, что фаза активирования является фазой, которая предоставляет наиболее широкое поле деятельности для вмешательства с целью предупреждения развития рака, поскольку многие задействованные факторы могут контролироваться в значительной мере образом жизни каждого человека. Как мы детально рассмотрим в следующих главах, нет никакого сомнения в том, что на этом этапе многие факторы пищевого происхождения могут влиять положительно, ограничивая рост будущей опухоли и оставляя ее на этом, раннем этапе развития. Это предупреждение чрезвычайно важно, поскольку трансформированные клетки, которые смогли преодолеть два первых этапа, становятся исключительно опасными и могут стать еще опаснее в фазе прогресса.

3. Распространение

Именно в течение этого процесса трансформированная клетка приобретает свою независимость и все более и более злокачественные характеристики, которые позволяют ей намечать захват ткани, в которой она располагается, и даже распространение в другие ткани организма в форме метастазов. Все опухоли, сумевшие достичь этой стадии, обладают шестью общими характеристиками, которые можно рассматривать как «подпись» того, что является раком в зрелом состоянии.

Появление опухоли не имеет, следовательно, ничего общего с мгновенным явлением, это, скорее, результат длительного процесса, который растягивается на многие годы, когда клетка, «разбуженная» контактом с канцерогенным веществом, трансформируется с тем, чтобы преодолеть до конца многочисленные трудности в течение всего своего развития. Наиболее важным моментом этого длинного процесса остается то, что в течение многих лет и даже десятилетий раковые клетки остаются исключительно уязвимыми и что только некоторые из них смогут достичь злокачественного состояния. Таким образом, эта уязвимость позволяет вмешаться во многие моменты развития опухоли и, Как следствие, предотвратить появление рака. Мы будем настаивать на этом на протяжении всей этой книги, поскольку речь идет о важнейшей для уменьшения смертности от рака точке зрения: если мы действительно хотим уменьшить число заболеваний раком, нужно атаковать опухоль в то время, когда она уязвима. Возвратив себе, если так можно выразиться, первоначальные инстинкты своих предков, которые должны были обеспечивать ее автономное выживание, опухолевая клетка обретает страшную силу. И именно это делает такой трудной борьбу с раком: попытаться разрушить эти первобытные клетки, это все равно, что попытаться отменить власть приспособляемости, которая нас породила.

1. Рак является болезнью, вызываемой расстройством функций клетки, во время которого она постепенно приобретает характеристики, которые позволяют ей расти и захватывать ткани организма.
2. Приобретение этих раковых свойств растягивается, тем не менее, на очень длительный период, период скрытого развития болезни, который предоставляет золотую возможность вмешаться в процесс, чтобы помешать опухолям достичь зрелого состояния.

Еще врачам Древнего Египта приходилось сталкиваться в своей практике с различными злокачественными новообразованиями, однако глубокое изучение этих заболеваний стало возможным значительно позже. Адекватное понимание природы опухолевого роста сформировалось лишь в прошлом веке, во многом благодаря теории клеточной патологии немецкого ученого Рудольфа Вирхова, показавшего, что все болезненные процессы в организме сводятся к нарушениям жизнедеятельности его клеток.

Малигнизация клетки

Превращение нормальной клетки организма в злокачественную (её малигнизация) вызывается совпадением целого ряда чрезвычайно редко встречающихся (а тем более, встречающихся совместно) клеточных мутаций. Спровоцировать подобные «поломки» может воздействие различных факторов: ионизирующего излучения, онкогенных вирусов, химических агентов.

Больше других подвержены риску превращения в злокачественные наименее зрелые клетки ткани, а также стволовые клетки, изначально предназначенные для обеспечения процессов регенерации.

Подавление иммунитета

Изменения, произошедшие в наследственном аппарате малигнизиро-ванной клетки, передаются дочерним, которые совместно с родительницей стремятся сформировать злокачественную опухоль. Однако на страже стоит иммунитет, биологический смысл которого как раз и заключается в обеспечении генетической стабильности организма.

Обычно силы иммунного ответа вполне достаточно для освобождения от чужеродного воздействия, и на ранних стадиях здоровый иммунитет уничтожает опухоль. Но если уж он оказался ослаблен и позволил раковым клеткам размножиться, те очень быстро обучаются приемам защиты – раковая клетка, как выяснили недавно британские ученые, способна выделять специальные белки, подавляющие иммунитет хозяина.

Дисплазия. Предрак

Дисплазия еще не являются болезнью в полном смысле этого слова, но уже характеризуется системными нарушениями: появлением атипичных клеток, искажениями их строения, структуры и дифференцировки (специализации).

По мере нарастания дисплазии клетки обычно увеличиваются, форма и размеры клеточных ядер становятся все более разнообразными (выражен полиморфизм ядер). Хроматин (комплекс внутри ядра, состоящий из ДНК и белков, и несущий всю генетическую информацию), в норме плотно упакованный, становится рыхлым. Увеличивается количество ядрышек (плотных структур внутри ядер, образованных РНК и белками), сами же они тоже становятся более крупными.

Слабо выраженная дисплазия имеет все шансы к обратному развитию (что случается достаточно часто), тяжелая дисплазия – это уже облигатный (существенный, обязательный) предрак, т. е. ранняя стадия онкологической патологии.

Ранний неинвазивный рак

Неинвазивный (компенсированный) рак характеризуется равновесием между размножением раковых клеток их гибелью. Иммунитет организма на этом этапе справляется с онкогенными тенденциями, все силы раковых клеток направлены на поддержание своего собственного существования, а не на завоевание дополнительных территорий – инвазия (проникновения в соседние ткани) отсутствует.

Длительность данной стадии может составлять десять и более лет, со стопроцентной пятилетней выживаемостью.

Ранний инвазивный рак

Микроскопический инвазивный (минимальный) рак – злокачественная опухоль, проросшая в соседние ткани не более чем на 0,3 см. В очаге наблюдается клеточный и ядерный полиморфизм, высокая скорость хаотического деления клеток.
Средняя пятилетняя выживаемость высокая; при обнаружении рака на этой стадии прогноз благоприятный.

Начало ангиогенеза

Инвазивная опухоль приступает к продуцированию различных белковых соединений, вызывающих миграцию клеток внутренней поверхности кровеносных и лимфатических сосудов (эндотелиальных клеток) из прилегающей ткани. Под влиянием тех же белковых факторов эти клетки начинают усиленно делиться, внутри опухоли образуются сосуды, что знаменует переход к этапу экспоненциального роста злокачественной опухоли.

Атипия клеток с началом ангиогенеза становится еще более явной. Опухолевые клетки все менее и менее напоминают по своему функционированию и строению клетки исходной ткани.

Новообразование перестраивает свой метаболизм и приобретает устойчивость к дефициту кислорода. В пораженных тканях (подобно тканям эмбриональным) накапливается молочная кислота. В клетках опухоли значительно повышается содержание воды, белков, холестерина, нейтральных жиров.

Еще доктора Древнего Египта имели дело с различными злокачественными опухолями, но изучить это заболевание в полной мере удалось лишь несколько веков спустя. В прошлом столетии было адекватно сформулировано понятие природы онкологических новообразований, что стало возможным благодаря теории клеточной патологии Рудольфа Вирхова - немецкого исследователя-онколога. Суть теории показывает, что все болезненные процессы, независимо от категории, берут свое начало из нарушения жизнедеятельности клеток.

Малигнизация или превращение клеток

Процесс преобразования нормальной клетки в злокачественную может быть спровоцирован целым рядом факторов, редко встречающихся, в комплексе с еще реже взаимодействующими между собой мутациями клеток. Такие сбои могут быть вызваны воздействием онкогенных вирусов, химических агентов, получены в результате ионизирующего излучения.

Самые молодые и стволовые клетки, которые предназначены для обеспечения регенерации, подвергаются большей степени риска, чем зрелые.

Угнетение иммунной системы

Преобразования, происходящие внутри малигнизированной клетки, затем происходят в дочерних клетках, которые совместно с родительскими предрасположены к формированию опухоли. Весь процесс не проходит без вмешательства иммунитета, функция которого - защищать и обеспечивать генетическую стабильность клеток.

Как правило, одной реакции иммунитета бывает достаточно для того, чтобы освободить организм от инородного воздействия, и на начальных порах иммунитет здорового человека успешно противостоит опухоли. Но если иммунитет подавлен, то он не в состоянии справиться с размножением раковых клеток, которые быстрыми темпами осваивают приемы защиты: каждая злокачественная клетка способна выделять белки, направленные против иммунитета организма.

Предраковое состояние организма

На этапе дисплазии еще нельзя констатировать раковую опухоль как таковую, но в организме уже присутствуют системные нарушения - появляются атипичные клетки. Их строение искажено, они имеют иную структуру и специализацию.

В процессе роста дисплазии происходит увеличение клеток, при этом форма и величина ядер клеток становятся самыми разнообразными (наблюдается клеточный полиформизм). Хроматин, представляющий собой внутриядерный состав белков и ДНК, в котором хранится генетическая информация, из плотно сжатого превращается в рыхлый. Количество ядрышек внутри ядер белков и РНК возрастает, а сами они становятся больше по размеру.

Начало дисплазии - реальный потенциал для обратного развития, что часто происходит. Тяжелая степень дисплазии может характеризоваться, как предраковое состояние организма или ранняя стадия онкологического заболевания.

Неинвазивный рак на ранней стадии развития

Для неинвазивного компенсированного рака характерно равновесие между увеличением числа злокачественных клеток и их уничтожением. Иммунитет на этой стадии все еще противостоит онкогенным тенденциям, а силы раковых клеток направлены на поддержание собственной жизнедеятельности, а не на борьбу за дополнительную территорию. Проникновение в близлежащие ткани (инвазия) отсутствует.

Данная стадия может продлиться десятилетие, и свыше этого периода, выживаемость в течение пяти лет составляет сто процентов.

Инвазивный рак на ранней стадии

Инвазивный микроскопический рак - это злокачественное новообразование, проросшее в близлежащие ткани на глубину до 0,3 сантиметра. В очаге происходит изменение размеров ядер и их клеток, которые очень быстро и хаотично делятся. В изменении форм клеток не прослеживается определенной закономерности.

В среднем пятилетняя выживаемость высокая. Если рак обнаружен на данной стадии, есть все шансы благоприятного исхода.

Ангиогенез

Инвазивный рак продуцирует разнообразные белковые соединения, в результате действия которых происходит миграция клеток внутри поверхности кровеносных сосудов из прилегающих тканей. Эти же белковые соединения интенсивно делятся, внутри опухоли появляются сосуды, что свидетельствует о переходе к стадии экспоненциального роста раковой опухоли.

Еще более выраженной становится атипия клеток в сопровождении с ангиогенезом. Раковые клетки имеют все меньше сходства относительно строения и функционирования по сравнению с исходными клетками.

Новообразования изменяют метаболизм и становятся устойчивыми к недостатку кислорода. Пораженные ткани накапливают молочную кислоту. В опухолевых клетках увеличивается доля воды, холестерина, белков, нейтральных жиров.

Злокачественные клетки вносят хаос в расположение клеток исходной ткани, беспорядочно скапливаясь. Микроскопическое исследование показывает значительные изменения в плотности окраски и усложнение конфигурации ядер клеток, поврежденные оболочки и множество деформированных участков.

Метастазирование опухоли

Метастазирование представляет собой образование вторичных опухолевых очагов в других тканях. Способность к метастазированию появляется в период, когда число раковых клеток превысит миллион, а размер - миллиметр или два. На этой стадии опухоль имеет собственные сосуды, снабжающие ее кислородом и питанием. Но кроме всего, посредством этих сосудов раковые клетки получают возможность поступать в кровеносные сосуды и транспортироваться во все области организма, создавая, таким образом, все условия для развития экспансии.

Раковые клетки, которые отрываются от опухоли в поисках нового «дома», предпочитают дальнейшее развитие в мягких органах

Разгадана загадка того, какое развитие претерпевают раковые клетки в организме. 7.08.2014 г. Раковые клетки, которые отрываются от опухоли в поисках нового «дома», предпочитают дальнейшее развитие в мягких органах. Некоторые особо «предприимчивые» раковые клетки могут вызвать развитие рака вследствие того, что распространяются на другие органы или уклоняются от лечения, чтобы возродиться после, когда пациент будет находиться в стадии ремиссии. Исследователи обнаружили, что такие «поселения» раковых клеток могут скрываться бессимптомно в жестких клеточных средах, а процветать в мягких тканях организма.

Мягкие ткани идеально подходят для развития раковых клеток

Почему остается несколько раковых клеток, а затем они возвращаются, становясь намного сильнее? По всей видимости, раковые клетки имеют некоторые общие свойства со стволовыми клетками, что позволяет им метастазировать и осуществлять свое развитие в различных тканях. Если Вы возьмете клетку печени и положите ее в легкие, она умрет. Однако будет жить недифференцированная клетка.

Два года назад группа ученых создала способ выбора “поселений” раковых клеток (TRCs) из культуры. Благодаря этому методу отбора, исследователи выделили и исследовали TRCs из меланомы, агрессивного рака кожи. Ученые хотели увидеть, как механическая среда вокруг клеток влияет на их способность размножаться и вызывать новые опухоли.

Исследователи выращивали раковые клетки на гелях различной жесткости – некоторые очень мягкие, а некоторые более твердые, что имитировало различные типы тканей в организме. То, что они обнаружили, удивило их.

Почему метастазирование раковых клеток происходит в мягких тканях?

TRCs, помещенные в очень мягкие гели, росли и распространялись, как и ожидалось. Клетки расположенные в жестких гелях не размножались; однако, они не умерли, они находились в состоянии покоя. Когда исследователи затем перевели эти спящие TRCs с мягкого геля, раковые клетки начали свое развитие – размножаться и распространяться. Ученые считают, что эти свойства покоя и пробуждения в зависимости от окружающей механической среды, могут объяснить, почему мягкие ткани (мозг или легкие) являются наиболее уязвимыми к метастазированию.

В организме человека существует много различных типов органов, в которых твердые опухоли образуются, но метастазы преимущественно образуются в мягких тканях. Мозг, легкие, печень и костный мозг – это все мягкие ткани. Таким образом, это не может быть совпадением.

Ученые надеются решить вопрос о том, что делать с устойчивостью TRCs к препаратам, вследствие чего рецидивы рака гораздо труднее лечить. Если решить эту загадку, то врачи смогут бороться с рецидивами рака. Кроме того, понимание развития TRCS может привести к лечению, которое предотвращало бы метастазирование.