Limite di Hayflick e basi cellulari dell'invecchiamento. La teoria dei radicali liberi sull'invecchiamento di Denham Harman. La teoria dell'invecchiamento di Hayflick

Solo nel 1971 Alexey Olovnikov notò che il limite di Hayflick è caratteristico delle cellule con DNA non chiuso in un cerchio, mentre i batteri con DNA circolare si riproducono senza restrizioni. Lo scienziato ha avanzato un'ipotesi marginotomia, che presupponeva che il limite di divisione delle cellule con DNA lineare fosse dovuto alla copia incompleta delle sezioni terminali del cromosoma al momento della divisione cellulare. L'idea di Olovnikov è geniale e allo stesso tempo semplice, è facile da spiegare anche a uno scolaretto. Cercherò di parlarne nel contesto della teoria evoluzionistica.

Quando una cellula si prepara a dividersi, l'enzima DNA polimerasi viaggia lungo il cromosoma per farne una copia. Se il cromosoma ha una struttura circolare, l'enzima completa in modo sicuro un cerchio completo e le estremità della copia si uniscono per formare un cromosoma per una nuova cellula.

Nell'era degli organismi unicellulari, i cromosomi avevano una struttura ad anello. Ma a volte, a seguito di mutazioni, accadeva che le estremità del nuovo cromosoma non si unissero per formare un anello e il filamento di DNA rimanesse aperto. Questo è più o meno il modo in cui apparivano i batteri con cromosomi lineari. Il batterio che ha ricevuto un tale cromosoma ha dovuto affrontare il problema della copia quando è arrivato il momento della propria divisione. La polimerasi, raggiunta l’estremità del cromosoma lineare, si ferma e non può copiare la regione terminale, che è approssimativamente uguale alla lunghezza dell’enzima.

Questa idea venne in mente a Olovnikov quando salì in metropolitana dopo una conferenza sugli esperimenti di Hayflick all’Università statale di Mosca. Il suo ragionamento era: “ciò che accade alla polimerasi sui cromosomi lineari è simile a come la seconda carrozza di un treno non raggiunge mai un vicolo cieco e si ferma a una distanza pari alla lunghezza della locomotiva”. Ma torniamo alla teoria evoluzionistica per capire come la natura ha risolto il problema dei batteri dotati di cromosomi lineari.

La tendenza a formare cromosomi lineari poteva essere ereditata dalle cellule figlie e ad ogni generazione il genoma dei batteri figli veniva accorciato. Non appena un gene vitale per il batterio non veniva copiato, la colonia smetteva di crescere e moriva. Pertanto, in un primo momento, i batteri con cromosomi lineari furono rapidamente eliminati a seguito della selezione naturale.

Tuttavia, alcuni di questi batteri, a seguito di inserzioni virali casuali, hanno ricevuto estremità aggiuntive sui loro cromosomi, che servivano come una sorta di riserva: queste sezioni terminali del cromosoma potevano essere accorciate ad ogni divisione senza minacciare geni importanti. Olovnikov, supponendo la presenza di queste regioni alle estremità dei cromosomi umani lineari, le chiamò telogeni(nome moderno - telomeri).

Ok, ma prima o poi i telomeri si esauriranno dopo 50-100-200 divisioni, e la morte di una colonia di batteri con cromosomi lineari sembra inevitabile. Inoltre, i cromosomi lineari sono l'unica variante dell'organizzazione del DNA per tutti gli organismi multicellulari esistenti, compreso l'uomo. Perché cromosomi lineari apparentemente difettosi sono finiti in organismi altamente sviluppati? Presumibilmente, per i primi organismi multicellulari la capacità di divisione illimitata si è rivelata dannosa. Immagina solo che le tue cellule raddoppino senza ostacoli, trasformando il tuo bellissimo corpo in biomassa embrionale. Ma i primi organismi multicellulari non avevano sistemi immunitari e ormonali e altri meccanismi che regolavano la divisione cellulare. Questo potrebbe essere il motivo per cui la selezione naturale ha favorito gli organismi multicellulari, che derivano da organismi unicellulari con cromosomi lineari.

Quindi, i telomeri sono finiti e la natura richiede la procreazione. Come spiegare la formazione del corpo umano in trilioni di cellule da uno zigote senza accorciare i telomeri? Per risolvere questa contraddizione, il brillante Olovnikov predisse che i telomeri sono capaci di crescere grazie ad uno speciale enzima, a cui diede il nome polimerasi tandem(nome moderno - telomerasi). Molti anni dopo, gli scienziati americani confermarono sperimentalmente le ipotesi di Olovnikov e dimostrarono che la telomerasi è in grado di attaccarsi all'estremità di un cromosoma e, agendo come una matrice, far crescere i telomeri, per cui hanno ricevuto il Premio Nobel nel 2009.

Limite di Hayflick negli esseri umani

Negli organismi animali e umani moderni, il problema del limite di Hayflick non è così rilevante: non è ancora stato possibile stabilire una connessione tra la lunghezza dei telomeri e l'aspettativa di vita. Pertanto, non dovresti affrettarti a pagare i soldi per la ricerca sulla lunghezza dei telomeri. Inoltre, è improbabile che questo meccanismo di limitazione della divisione cellulare fermi il cancro. Sia le cellule staminali che quelle tumorali estendono facilmente i telomeri dei loro cromosomi aumentando l’attività della telomerasi. Un buon esempio è una coltura cellulare ottenuta 60 anni fa da un tumore cervicale dell'americana Henrietta Lacks. Le sue cellule sono ancora utilizzate nei laboratori di tutto il mondo, sono volate nello spazio e sono state fatte saltare in aria da una bomba atomica, con il loro aiuto sono stati sviluppati vaccini e cure per il cancro e quest'anno hanno persino realizzato un film su di loro. Le famose cellule HeLa (da Lui nrietta La cks) sopravvissero alla donna stessa e ai suoi figli, e in termini di biomassa molte volte superarono la massa di tutti loro messi insieme. Pertanto, la telomerasi risolve facilmente il problema del limite di Hayflick.

Inoltre, la capacità delle cellule staminali di dividersi asimmetricamente non solo risolve il problema del limite di Hayflick senza la partecipazione della telomerasi, ma anche il problema dell'accumulo di mutazioni, la cui frequenza aumenta ad ogni divisione cellulare. Nuovi dati sulla divisione delle cellule staminali creano i presupposti per la potenziale immortalità non solo delle singole cellule, ma anche dell’intero organismo.

Divisione asimmetrica: potenziale per l'immortalità

È logico che la divisione di una cellula termini con la formazione di due cellule figlie, una delle quali contiene il cromosoma originale e la seconda ne riceve una copia. Anche se stiamo parlando della divisione di una cellula con un cromosoma ad anello, le cellule figlie non sono equivalenti tra loro, poiché durante il processo di copia del DNA si verificano inevitabilmente errori che vanno alla cellula figlia che ha ricevuto una copia del cromosoma . Se parliamo della divisione delle cellule con un cromosoma lineare, la cellula figlia che riceve una copia non solo contiene più mutazioni, ma riceverà anche telomeri accorciati. Pertanto, possiamo supporre che dopo molti cicli di divisione delle cellule staminali nel corpo ci sarà una cellula con il cromosoma originale e tutte le altre conterranno copie abbreviate con mutazioni.

Considerando che dopo diversi cicli di divisione avviene la graduale maturazione (differenziazione) delle cellule, prima o poi la cellula con il cromosoma originale, come tutte le cellule della sua generazione, avendo adempiuto alla sua funzione, morirà, proprio come miliardi di sangue, pelle o le cellule dell'epitelio intestinale muoiono ogni giorno. In questa situazione, siamo costretti ad ammettere che tutte le cellule staminali originali immagazzinate nel nostro corpo nel grembo materno si consumano e le mutazioni inevitabilmente si accumulano con l’età, e i telomeri inevitabilmente si accorciano. È così che è stata a lungo spiegata l'inevitabile decrepitezza e mortalità del nostro corpo.

Tuttavia, nel 1975, fu avanzata l'ipotesi della divisione asimmetrica, suggerendo che la divisione di una cellula staminale termina con la formazione non di due cellule figlie, ma di una, mentre la seconda cellula rimane una cellula staminale. Nel 2010 è stato confermato sperimentalmente che il processo di distribuzione del cromosoma originale e della sua copia è asimmetrico. Si è scoperto che i cromosomi originali rimangono nella cellula staminale, che conserva i suoi staminalità, e le copie finiscono nella cellula figlia, che forma una colonia di cellule che si differenziano gradualmente con una durata di vita limitata.

In questa situazione, le cellule staminali hanno un potenziale letteralmente inesauribile di autosostentamento:

1. Conservano il DNA originale senza accumulare mutazioni e senza il rischio di rimanere senza telomeri;
2. Si dividono raramente, sintetizzano piccole proteine ​​e sono metabolicamente debolmente attive, il che significa che sopravvivono alla mancanza di ossigeno e nutrimento, all'intossicazione e alle radiazioni più facilmente di altre cellule;
3. Non si differenziano in cellule mature e non vengono consumate durante la vita.

Conclusione

Nel mio laboratorio coltivo queste gigantesche colonie di cellule del sangue in soli 10 giorni. Ogni macchia rossa è costituita da migliaia di giovani globuli rossi formati da una singola cellula staminale. È possibile che il fondatore della colonia sia da qualche parte tra loro ed è pronto a formare più di una di queste colonie: è sufficiente modificare la concentrazione degli stimolanti della divisione simili agli ormoni.

Questo è più o meno ciò che accade nel midollo osseo di ognuno di noi nel corso della vita. La maggior parte delle cellule del sangue mature vive da pochi minuti a diversi mesi, richiedendo il rinnovamento di miliardi di cellule del sangue ogni giorno.

Ma perché i processi di rinnovamento del sangue e degli altri tessuti corporei rallentano con l’età? Aderisco alla teoria secondo cui le cellule staminali rimangono vitali per tutta la vita. E il rallentamento dei processi di rigenerazione è dovuto al “muro” delle cellule staminali con i tessuti connettivi, a seguito del quale cessano di ricevere segnali dal macroorganismo sulla necessità di rinnovamento.

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Il limite o limite di Hayflick è una teoria che spiega la natura del meccanismo alla base dell'invecchiamento cellulare. Secondo questa teoria, una cellula umana normale è capace di riprodursi e di dividersi da quaranta a sessanta volte prima di perdere questa capacità e collassare per morte programmata o apoptosi.

La teoria, chiamata limite di Hayflick, ha spinto gli scienziati a riconsiderare la precedente teoria di Alexis Carrel, secondo la quale le cellule possono riprodursi all'infinito.

La storia della creazione della teoria di Hayflick

Leonard Hayflick (nato il 20 maggio 1928 a Filadelfia), professore di anatomia all'Università della California, San Francisco, sviluppò la sua teoria mentre lavorava al Wistar Institute di Filadelfia, Pennsylvania, nel 1965. Frank McFarlane Burnet chiamò questa teoria nel libro di Hayflick onore nel suo libro intitolato Intrinsic Mutagenesis, pubblicato nel 1974. Il concetto del limite di Hayflick ha aiutato gli scienziati a studiare gli effetti dell'invecchiamento cellulare nel corpo umano, lo sviluppo di una cellula dallo stadio embrionale alla morte, compreso l'effetto di accorciamento del ciclo vitale. lunghezza delle estremità dei cromosomi chiamate telomeri.

Nel 1961, Hayflick iniziò a lavorare al Wistar Institute, dove durante le sue osservazioni vide che le cellule umane non si dividono indefinitamente. Hayflick e Paul Moorhead hanno descritto questo fenomeno in una monografia intitolata “Serial Cultivation of Human Diploid Cell Strains”. Il lavoro di Hayflick al Wistar Institute aveva lo scopo di fornire una soluzione nutritiva agli scienziati che conducevano esperimenti presso l'istituto, ma Hayflick era anche impegnato nella sua ricerca sugli effetti dei virus nelle cellule. Nel 1965, Hayflick delineò il concetto di limite di Hayflick in modo più dettagliato in una monografia intitolata “Limited Lifespan of Human Diploid Cell Strains in an Artificial Environment”.

Hayflick giunse alla conclusione che una cellula può completare la mitosi, cioè il processo di riproduzione attraverso la divisione, solo da quaranta a sessanta volte, dopo di che avviene la morte. Questa conclusione si applica a tutti i tipi di cellule, siano esse adulte o germinali. Hayflick avanza un'ipotesi secondo la quale la capacità replicativa minima di una cellula è associata al suo invecchiamento e, di conseguenza, al processo di invecchiamento del corpo umano.

Nel 1974, Hayflick ha co-fondato il National Institute on Aging a Bethesda, nel Maryland.

Questa istituzione è una filiale del National Institutes of Health degli Stati Uniti. Nel 1982 Hayflick divenne anche vicepresidente dell'American Society of Gerontology, fondata nel 1945 a New York. Successivamente, Hayflick lavorò per rendere popolare la sua teoria e confutare la teoria dell'immortalità cellulare di Carrel.

Confutazione della teoria di Carrel

Alexis Carrel, un chirurgo francese che lavorò con il tessuto del cuore di pollo all'inizio del XX secolo, credeva che le cellule fossero in grado di riprodursi all'infinito dividendosi. Carrel affermò di essere riuscito a ottenere la divisione delle cellule del cuore di pollo in un mezzo nutritivo: questo processo è continuato per più di vent'anni. I suoi esperimenti con il tessuto del cuore di pollo rafforzarono la teoria della divisione cellulare infinita. Gli scienziati hanno ripetutamente tentato di ripetere il lavoro di Carrel, ma i loro esperimenti non hanno mai confermato la “scoperta” di Carrel.

Critica alla teoria di Hayflick

Negli anni '90 alcuni scienziati, come Harry Rubin dell'Università della California, Berkeley, sostenevano che il limite di Hayflick si applicava esclusivamente alle cellule danneggiate. Rubin ha ipotizzato che il danno cellulare potrebbe essere causato dall'esposizione delle cellule a un ambiente diverso da quello originale nel corpo o dall'esposizione delle cellule alle condizioni di laboratorio da parte degli scienziati.

Ulteriori ricerche sul fenomeno dell'invecchiamento

Nonostante le critiche, altri scienziati hanno utilizzato la teoria di Hayflick come base per ulteriori ricerche sul fenomeno dell'invecchiamento cellulare, in particolare sui telomeri, che sono le estremità dei cromosomi. I telomeri proteggono i cromosomi e riducono le mutazioni nel DNA. Nel 1973, lo scienziato russo A. Olovnikov applicò la teoria della morte cellulare di Hayflick nei suoi studi sulle estremità dei cromosomi che non si riproducono durante la mitosi. Secondo Olovnikov il processo di divisione cellulare termina non appena la cellula non è più in grado di riprodurre le estremità dei suoi cromosomi.

Un anno dopo, nel 1974, Burnet chiamò la teoria di Hayflick il limite di Hayflick, usando il nome nel suo articolo, Intrinsic Mutagenesis. Al centro del lavoro di Burnet c'era il presupposto che l'invecchiamento è un fattore intrinseco nelle cellule di varie forme di vita e che la loro attività vitale corrisponde a una teoria nota come limite di Hayflick, che fissa il momento della morte di un organismo.

Elizabeth Blackburn dell'Università di San Francisco e il suo collega Jack Szostak, membro della Harvard Medical School di Boston, Massachusetts, si sono rivolti alla teoria del limite di Hayflick nei loro studi sulla struttura dei telomeri nel 1982, quando sono riusciti a clonare e isolare i telomeri.

Nel 1989, Greider e Blackburn fecero il passo successivo nello studio del fenomeno dell'invecchiamento cellulare scoprendo un enzima chiamato telomerasi (un enzima del gruppo transferasi che controlla la dimensione, il numero e la composizione nucleotidica dei telomeri cromosomici). Greider e Blackburn hanno scoperto che la presenza della telomerasi aiuta le cellule del corpo a evitare la morte programmata.

Nel 2009 Blackburn, D. Szostak e K. Greider hanno ricevuto il Premio Nobel per la fisiologia e la medicina con la dicitura “per la scoperta dei meccanismi di protezione dei cromosomi da parte dei telomeri e dell’enzima telomerasi”. La loro ricerca era basata sul limite di Hayflick.

Nel 1961, il dottor Leopard Hayflick, che allora lavorava all'Università di Stanford, durante esperimenti sulla ricerca sul cancro (si specializzò nello studio di e) scoprì che le cellule umane che crescono in coltura (un mezzo nutriente chimico che fornisce loro energia e sostanze necessarie per la vita ) si dividono solo un numero limitato di volte durante il periodo in cui la loro prole invecchia e muore. Il numero di divisioni che potevano subire le cellule isolate da un embrione umano era di circa 50. Le cellule ottenute da persone anziane subivano ancora meno divisioni e poi morivano. Ad esempio, le cellule prelevate da un adulto sono in grado di dividersi circa venti volte.

Hayflick e altri ricercatori hanno anche coltivato cellule animali e hanno dimostrato che il numero di divisioni dipende dalla durata della vita normale dell'animale. Pertanto, per le cellule di visone, la cui durata di vita è di circa 10 anni, il numero di divisioni è inferiore a quello delle cellule umane, e per le cellule di topo, che vivono circa tre anni, le divisioni sono ancora inferiori a quelle delle cellule di visone. Hayflick è giunto alla conclusione che la morte di tutte le cellule, siano esse animali o umane, riflette il processo di invecchiamento a livello della singola cellula, e le cellule invecchiano perché esiste un limite genetico alla loro durata di vita.

Secondo Hayflick, questo limite genetico è programmato dalle informazioni contenute nei lunghi e complessi filamenti di atomi di DNA nel nucleo di ciascuna cellula. Di conseguenza, l’invecchiamento risulta essere una caratteristica strutturalmente basata, “incorporata” nella struttura cellulare; tutte le cellule normali sono condannate in anticipo ad un avvizzimento irreversibile.

La maggior parte degli scienziati ha accettato queste conclusioni con ostilità e la maggior parte di loro è rimasta incrollabilmente fedele all'opinione generalmente accettata, secondo la quale le cellule in coltura sono praticamente immortali. Già nel 1974, Hayflick sosteneva che “anche adesso, tredici anni dopo che la scoperta originale è stata confermata in letteralmente centinaia di laboratori in tutto il mondo, molti si rifiutano ostinatamente di crederci”.

La teoria di Hayflick di un limite genetico predeterminato all'invecchiamento trova sostegno nello studio dei gemelli identici, in particolare negli esperimenti della dottoressa Lissi Jarvik della Columbia University. A differenza di tutte le altre persone, i gemelli identici hanno lo stesso DNA in tutte le loro cellule. Ciò è spiegato dal fatto che in questi casi (ma non nel caso dei gemelli normali), l'ovulo fecondato, durante la prima divisione nell'utero materno, non produce due cellule che diventeranno parte di un embrione, ma forma due embrioni unicellulari, identici sotto tutti gli aspetti, anche secondo la struttura del DNA. Tali gemelli non sono assolutamente identici solo nelle caratteristiche esterne determinate dalla struttura del DNA - colore dei capelli e degli occhi, altezza, caratteristiche del viso, ecc. - ma anche nei processi chimici (anch'essi controllati dal DNA) che si verificano in ogni singola cellula. E se il DNA delle cellule di gemelli identici contiene informazioni che determinano l'aspettativa di vita di una persona, allora questa durata dovrebbe essere la stessa per i gemelli. Il lavoro di Jarvik ha confermato che i gemelli hanno generalmente la stessa aspettativa di vita.

Sulla base di 50 divisioni di cellule embrionali umane in colture isolate, Hayflick ha calcolato che la durata della vita umana dovrebbe essere di 110-120 anni: questo è il periodo necessario affinché si verifichi un tale numero di divisioni nel corpo umano. Tuttavia, solo lo 0,1% dell’umanità vive fino a 110 anni. Questa circostanza ha un po' scoraggiato Hayflick: del resto, se le cellule del corpo umano sono in grado di vivere in coltura per un periodo equivalente a 110-120 anni, allora teoricamente gli organismi stessi da cui vengono prelevate le cellule possono vivere fino alla stessa età .

Dopo aver esaminato più da vicino le colture cellulari, Hayflick ha notato che molto prima che le cellule smettano di dividersi, la loro struttura e funzione subiscono cambiamenti specifici: la loro capacità di produrre energia è ridotta, gli enzimi non vengono sintetizzati abbastanza rapidamente e in ogni cellula si accumulano più rifiuti. Ciò significa, ha concluso Hayflick, che i cambiamenti cellulari legati all’età “svolgono un ruolo importante nella manifestazione dell’invecchiamento del corpo e portano alla morte dell’individuo molto prima che le sue cellule smettano di dividersi”. Quando il complesso insieme di cellule interdipendenti che costituisce il corpo umano accumula abbastanza cambiamenti legati all’età negli organi vitali – come le cellule del cuore o del cervello – il corpo muore, anche se potrebbero esserci ancora molte cellule vitali rimaste al suo interno. Ciò significa che se potessimo rallentare i cambiamenti strutturali e funzionali che si verificano nelle nostre cellule, saremmo in grado di vivere fino al “limite genetico dell’invecchiamento” di Hayflick.

Sono stati fatti tentativi per spiegare come questo limite genetico si manifesta nelle cellule del nostro corpo. Derivano tutti dal fatto che l'invecchiamento non è altro che una perdita di controllo su vari processi nel corpo; molti scienziati riconoscono che queste perdite avvengono a livello cellulare, nel DNA delle cellule stesse. Elenchiamo cinque principali teorie moderne sull’invecchiamento:

Anche se la maggior parte dei gerontologi concorda sul fatto che l’invecchiamento è dovuto a molteplici cause, i sostenitori di ciascuna delle teorie sopra citate hanno prove a sostegno delle loro idee e, cosa più importante, hanno ricevuto conferma sperimentale che, secondo Alex Comfort, “sembra ora molto promettente in termini di comprensione e cambiamenti mirati nei processi di invecchiamento”.

Teoria dei radicali liberi -Harmann, 1956.

La teoria dei legami incrociati punteggiati -Bjorksten, 1968

Questo meccanismo di invecchiamento è un po’ come il danno dei radicali liberi. Solo il ruolo delle sostanze aggressive qui è svolto dagli zuccheri, principalmente dal glucosio, che è sempre presente nell'organismo. Gli zuccheri possono reagire chimicamente con varie proteine. In questo caso, naturalmente, le funzioni di queste proteine ​​potrebbero essere interrotte. Ma ciò che è molto peggio è che le molecole di zucchero, quando combinate con le proteine, hanno la capacità di “collegare” insieme le molecole proteiche. Per questo motivo, le cellule iniziano a funzionare peggio. In essi si accumulano detriti cellulari. Una delle manifestazioni di tale reticolazione delle proteine ​​è la perdita di elasticità dei tessuti. Esternamente, la cosa più evidente è la comparsa di rughe sulla pelle. Ma molto più dannosa è la perdita di elasticità dei vasi sanguigni e dei polmoni. In linea di principio, le cellule dispongono di meccanismi per abbattere tali legami incrociati. Ma questo processo richiede molta energia dal corpo.

Oggi esistono già farmaci che scompongono i legami incrociati interni e li convertono in nutrienti per la cellula.

Teoria del limite proliferativo cellulare (teoria dell'invecchiamento programmato) - Hayflick, Moorhead, 1961

Nel 1961, Leonard Hayflick presentò la prova che, anche in condizioni di coltura ideali, i fibroblasti embrionali umani possono dividersi solo un numero limitato di volte (50 + 10). L'ultima fase della vita cellulare in coltura è stata paragonata all'invecchiamento cellulare e il fenomeno stesso è stato chiamato dal nome dell'autore il "limite di Hayflick". Lo stesso Hayflick non ha offerto una spiegazione per questo fenomeno.

Teoria dei telomeri dell'invecchiamento - A.M. Olovnikov, 1971

Nel 1971, il ricercatore presso l'Istituto di fisica biochimica dell'Accademia russa delle scienze A.M. Olovnikov, utilizzando i dati sui principi della sintesi del DNA nelle cellule, ha proposto un'ipotesi secondo la quale il "limite di Hayflick" è spiegato dal fatto che ad ogni divisione cellulare i cromosomi vengono leggermente accorciati. I cromosomi hanno sezioni terminali speciali: i telomeri, che dopo ogni raddoppio dei cromosomi diventano leggermente più corti e ad un certo punto si accorciano così tanto che la cellula non può più dividersi. Quindi perde gradualmente la sua vitalità: questo, secondo la teoria dei telomeri, è ciò in cui consiste l'invecchiamento cellulare. La scoperta nel 1985 dell’enzima telomerasi, che completa i telomeri accorciati nelle cellule germinali e tumorali, garantendone l’immortalità, è stata una brillante conferma della teoria di Olovnikov.

Teoria redusomale - A.M

Una molecola di DNA lineare rivestita di proteine ​​(redusoma) è una copia di un segmento di DNA cromosomico. Come il DNA telomerico, il DNA redusomale lineare si accorcia nel tempo. Pertanto, i minuscoli redusomi diminuiscono progressivamente di dimensioni; da qui il loro nome. Insieme alla perdita di DNA nel redusoma diminuisce anche il numero di geni diversi in esso contenuti. L'accorciamento delle molecole di DNA redusomale (e il conseguente cambiamento nell'insieme di geni nei redusomi cambia il livello di espressione di vari geni cromosomici con l'età e, per questo motivo, funge da mezzo chiave per misurare il tempo biologico nello sviluppo individuale).

PRINCIPALI TIPI DI CRESCITA DI TESSUTI E ORGANI NELL'UOMO.

Tipo generale(in generale: corpo, muscoli, scheletro, organi respiratori, fegato). Seguono il corso della curva di crescita della lunghezza corporea e presentano due picchi di intensità di crescita: nel primo anno di vita e durante la pubertà.

Tipo di cervello e testa(cervello e midollo spinale, occhi, dimensioni della testa). Si sviluppano prima di qualsiasi altra parte del corpo. La loro crescita intensiva si osserva immediatamente dopo la nascita e all'età di 10-12 anni raggiungono le dimensioni di un adulto.

Tipo linfoide(timo, linfonodi, tessuto linfoide dell'intestino, milza, tonsille). Il tessuto linfoide cresce rapidamente e raggiunge il suo massimo sviluppo (più di quello di un adulto) prima dell'adolescenza (11-12 anni), e poi, probabilmente sotto l'influenza degli ormoni sessuali, subisce uno sviluppo inverso fino al livello caratteristico di un adulto.

4)Tipo riproduttivo(testicoli, prostata, vescicole seminali, ovaie, tube di Falloppio). Questi organi difficilmente aumentano di dimensioni fino alla pubertà, per poi raggiungere rapidamente le dimensioni degli organi riproduttivi di un organismo adulto.

E la base cellulare dell'invecchiamento

Nella prima metà del XX secolo, l’idea generalmente accettata era che le cellule fossero immortali e che l’invecchiamento fosse un processo che avveniva da qualche parte. fra cellule. Nessuno immaginava che una cosa del genere potesse accadere anche “tra le cellule”, ma il ragionamento era abbastanza logico. Poiché gli organismi unicellulari, per quanto si può vedere, non invecchiano, e gli organismi multicellulari chiaramente lo fanno, ciò significa che sta accadendo qualcosa a livello intercellulare, non intracellulare, giusto?

Questa visione è stata supportata dal lavoro di Alexis Carrel, che apparentemente ha dimostrato l’immortalità delle cellule. Carrel era un chirurgo e biologo francese molto stimato, ma anche una persona molto controversa. Carrel era un devoto cattolico; Secondo lui, nel 1902 osservò la guarigione miracolosa di una donna morente a Lourdes. Successivamente Carrel dovette lasciare la Francia perché, a causa dei sentimenti anticlericali della società dotta francese, non riusciva a trovare lavoro. Si trasferì allo Hull Laboratory di Chicago; Fu lì che condusse i suoi esperimenti sulla cucitura dei vasi sanguigni e sul trapianto di vasi sanguigni e organi, grazie ai quali ricevette il Premio Nobel.

Nel 1912 Carrel condusse i suoi famosi esperimenti con i cuori di pollo. Ha coltivato cellule cardiache di pollo in laboratorio, aggiungendo ogni giorno brodo nutriente e misurando attentamente le divisioni cellulari. Mese dopo mese per 34 anni, Carrel e i suoi colleghi hanno osservato le cellule, ma non hanno notato alcun segno di invecchiamento. Le cellule sembravano dividersi all'infinito, senza rallentare, senza fermarsi, senza commettere errori. Se avesse ragione, allora le cellule sono davvero immortali.

La teoria di Carrel rimase incontrastata per decenni. Ma si è rivelata sbagliata.

Solo molto più tardi si scoprì un grave errore nel procedimento sperimentale di Carrel. Il brodo nutriente quotidiano, sconosciuto a Carrel, conteneva giovani cellule cardiache.

Naturalmente, con la costante aggiunta di cellule giovani, le colture cellulari fiorirono. Ma senza l’aggiunta quotidiana di giovani cellule cardiache, la coltura di Carrel morirebbe molto rapidamente.

Carrel e i suoi colleghi potrebbero effettivamente non essere consapevoli del loro errore, anche se alcuni dubitano della loro onestà. Sfortunatamente, il loro lavoro ha avuto conseguenze di vasta portata per tutta la biologia. Non è solo che un’intera generazione credette ai loro risultati errati: questo errore, anche un secolo dopo, influenza ancora alcuni aspetti della teoria biologica e porta a vari pregiudizi.

Ci sono voluti 15 anni e molto disprezzo perché la teoria di Hayflick venisse finalmente accettata. Lo stesso Hayflick ha dichiarato in un’intervista a The Lancet nel 2011: “È molto difficile silurare una visione che è stata generalmente accettata per mezzo secolo – anche nella scienza”.

L'errore di Carrel fu scoperto all'inizio degli anni '60 da Leonard Hayflick, professore di anatomia all'Università della California, a San Francisco. Hayflick e i suoi colleghi hanno tentato di replicare il lavoro di Carrel. Nonostante i loro migliori tentativi, Hayflick e il suo team non sono mai riusciti a ottenere una linea cellulare immortale. Ben presto si resero conto dove Carrel aveva torto. Il team di Hayflick, a differenza di quello di Carrel, è stato molto attento a non introdurre nuove cellule nella coltura. Hanno scoperto che le linee cellulari invecchiavano uniformemente dopo un numero fisso di divisioni e alla fine perdevano la capacità di dividersi.

Con una certa trepidazione – e in un contesto di intensa sfiducia nei confronti del pubblico scientifico – pubblicarono il loro lavoro. Tutti coloro che hanno provato a ripetere l'esperimento, eliminando attentamente l'aggiunta di eventuali nuove cellule, hanno ottenuto gli stessi risultati. Carrel aveva torto. Le cellule invecchiano.

Basandosi sul lavoro di Hayflick e del suo team, è emerso il concetto di “limite di Hayflick”. In poche parole, questa teoria afferma che la maggior parte delle cellule può dividersi solo un numero fisso di volte (la maggior parte delle cellule umane da 40 a 60) e che la velocità di divisione diminuisce gradualmente fino a quando le cellule diventano quiescenti e incapaci di dividersi ulteriormente. In altre parole, le cellule non invecchiano perché il tempo passa: l’invecchiamento cellulare è causato dalla divisione cellulare. Hayflick ha identificato il nucleo cellulare come un componente chiave dell’invecchiamento cellulare: controlla il cosiddetto “orologio cellulare”.

Sono molto felice di dire che il dottor Hayflick è mio amico da oltre 30 anni. Hayflick non sopporta gli sciocchi, ma è molto onesto e uno degli uomini più coraggiosi che conosca. È anche uno degli scienziati più eminenti della storia: è riuscito da solo a ribaltare il dogma prevalente sull'invecchiamento per più di 50 anni.

È interessante notare che specie diverse e persino tipi di cellule hanno limiti di Hayflick diversi. Esiste una correlazione tra la durata della vita e il limite di Hayflick, ma è imprecisa, più suggestiva che definitiva. I topi vivono tre anni e hanno un limite Hayflick di 15 divisioni. Le tartarughe delle Galapagos, che vivono 200 anni, hanno un limite Hayflick di circa 110 divisioni. Nei fibroblasti umani il limite di Hayflick è compreso tra quaranta e sessanta divisioni.

L’esistenza del limite di Hayflick ha notevolmente cambiato la comprensione dell’invecchiamento cellulare. Dice che l'invecchiamento avviene dentro cellule, no fra loro. Non esiste una sostanza misteriosa o un processo generalizzato che porti all’invecchiamento. Questa idea ha anche prove empiriche basate su esperimenti e sulla nostra conoscenza delle malattie umane. Le cellule che non si dividono non mostrano alcun segno di invecchiamento cellulare, ma nelle cellule che si dividono, non importa quanto tempo sia trascorso, l’“età” è determinata dal numero di divisioni cellulari, non dal tempo di vita. Come molte altre cellule del nostro corpo, le cellule vascolari nelle arterie coronarie e le cellule gliali nel cervello si dividono, la loro lunghezza dei telomeri diminuisce e iniziano i cambiamenti legati all'età; sono loro che causano il cervello. Le cellule muscolari del cuore e i neuroni del cervello non invecchiano, ma dipendono da altre cellule per invecchiare e, quando ciò accade, ci ammaliamo. L’invecchiamento avviene nelle cellule che si dividono e provoca malattie in altre cellule che potrebbero non dividersi affatto o non invecchiare.

L’invecchiamento cellulare è ormai un’idea generalmente accettata, ma col tempo si è arrivati ​​ad accettare un modello più generale: l’invecchiamento cellulare provoca malattie legate all’età e l’invecchiamento dell’organismo stesso. Se le tue cellule sono giovani, allora sei giovane. Se le tue cellule sono vecchie, sei vecchio. L’invecchiamento è un prodotto della decrepitezza cellulare. Tutto è così semplice e altrettanto complicato. L’implicazione è che se riesci in qualche modo a prevenire l’invecchiamento delle tue cellule, rimarrai per sempre giovane. Ma molte persone trovano questa idea molto difficile da accettare, anche il mio amico Hayflick.

Ho sentito Hayflick parlare molte volte dell'invecchiamento cellulare e della sua connessione con l'invecchiamento umano. Di solito inizia la sua conferenza dicendo che non possiamo fermare il processo di invecchiamento, tanto meno invertirlo. Di solito usa l'analogia di un vecchio satellite che vola attraverso il sistema solare: accumula danni da polvere e raggi cosmici e “invecchia”, e gradualmente la sua delicata attrezzatura smette di funzionare.

“Le persone”, dice, “sono come i satelliti”. Anche loro si danneggiano e invecchiano, e questo non può essere cambiato.

Poi spiega il suo lavoro, assicurandosi che il pubblico comprenda i meccanismi - e i limiti - della senescenza cellulare e il cosiddetto "replicometro" presente nelle nostre cellule, che misura il numero di divisioni e provoca l'invecchiamento cellulare.

Nonostante il suo scetticismo, Hayflick spesso conclude le sue lezioni con una nota ottimistica, suggerendo che abbiamo ancora la capacità di affrontare in qualche modo i problemi causati dall’età.

Il “replicometro” di Hayflick, come ora sappiamo, sono i telomeri. E la capacità di mitigare i problemi dell’invecchiamento è contenuta in un enzima chiamato telomerasi, che influisce sull’accorciamento dei telomeri.

E sì, la ricerca moderna afferma che se riusciamo a modificare la lunghezza dei telomeri, potremmo essere in grado di rallentare l’invecchiamento o addirittura invertirlo.