Danno renale dovuto al LES. Danno renale nel lupus Sindrome nefrosica nel lupus eritematoso sistemico

1. Lupus eritematoso sistemico, decorso acuto, grado di attività III, eritema della pelle del viso a forma di “farfalla”, capillarite sulle falangi ungueali, poliartrite, pleurite essudativa, pericardite, glomerulonefrite, cachessia, alopecia.

2. Lupus eritematoso sistemico, decorso subacuto, grado di attività II, eritema a farfalla, poliartrite, pleurite essudativa destra, pericardite, glomerulonefrite membranoso-proliferativa. CHF I stadio, FC II, CKD stadio I.

3 . Lupus eritematoso sistemico, decorso cronico, grado di attività I, lesioni discoidali della fronte, poliartralgia, polmonite interstiziale.

Quadro clinico

I casi più tipici sono quelli in cui la malattia esordisce gradualmente con manifestazioni generali sotto forma di febbre con brividi associati ad aumento della temperatura corporea, malessere, affaticamento, dolori articolari, eventualmente con gonfiore, nonché la comparsa di varie eruzioni cutanee, spesso sul lato faccia come "farfalle". I pazienti potrebbero non consultare immediatamente un medico, poiché l'assunzione di antidolorifici e farmaci antinfiammatori (aspirina, paracetamolo) allevia le condizioni del paziente e, in alcuni casi, le prime manifestazioni del LES possono scomparire da sole per un certo periodo di tempo. Le successive riacutizzazioni sono provocate dall'insolazione o dalla gravidanza e compaiono nuovi sintomi del lupus eritematoso sistemico. Nel corso di 5-10 anni si sviluppa un quadro clinico caratteristico della malattia con il coinvolgimento di molti organi nel processo patologico.

Nel 20-30% dei casi, il primo segno di LES è un danno renale, accompagnato da un aumento della pressione sanguigna. Se il dolore articolare non precede la comparsa di cambiamenti nelle urine, un paziente del genere, di regola, riceve un appuntamento con un nefrologo. Nella maggior parte dei casi, è il danno renale a determinare la prognosi futura.

Con l'esordio acuto del LES, il paziente è in grado di indicare non solo il giorno, ma anche l'ora in cui si è ammalato, febbre alta, grave sindrome articolare con gonfiore di molte articolazioni, debolezza generale, mal di testa: questi sono i primi sintomi di la malattia. I pazienti con LES in rapida progressione possono morire nei prossimi 1-2 anni.

Un esame obiettivo dei pazienti affetti da LES rivela sintomi e sindromi causati dall'attività della malattia (febbre, artrite, cardite, ecc.) o dallo sviluppo di cambiamenti irreversibili in organi e sistemi dovuti a esacerbazioni della malattia (insufficienza renale, fibrosi polmonare , cambiamenti organici dello stato mentale, ecc.), nonché quelli associati agli effetti collaterali della terapia (necrosi ossea asettica, complicanze infettive secondarie, aterosclerosi precoce)

Le manifestazioni cliniche più caratteristiche del lupus eritematoso sistemico

Segni comuni del LES

Nel 90% dei casi i pazienti lamentano debolezza generale. Artralgia e mialgia si associano spesso a malessere e affaticamento. Febbre e perdita di peso sono meno comuni, ma questi segni della malattia sono sfavorevoli e riflettono l'attività del LES.

Danni alle mucose e alla pelle

Le ulcere sulle mucose sono un segno comune di LES e si osservano in circa il 30% dei pazienti. La loro localizzazione primaria è il bordo rosso delle labbra e le mucose dei passaggi nasali. Le ulcere sono generalmente indolori e raramente vengono rilevate dai pazienti stessi. Tuttavia, possono essere complicati dallo sviluppo di infezioni secondarie, inclusa la candidosi.

La seconda manifestazione più comune del LES sono le lesioni cutanee. Tipiche sono le eruzioni cutanee eritematose (arrossamenti), leggermente rialzate rispetto alle zone inalterate della pelle, con contorno cancellato e disposizione simmetrica a forma di "farfalla", che colpisce il ponte del naso e le arcate zigomatiche, ma può diffondersi a fronte e mento Questi cambiamenti possono essere permanenti o transitori, comparire durante i periodi di esacerbazione della malattia e scomparire durante la remissione.

Nel 25% dei pazienti affetti da LES si manifestano alterazioni discoidali della pelle, caratterizzate da un'eruzione cutanea sotto forma di vesciche sul collo e nella metà superiore del corpo, dopo la risoluzione della quale rimangono piccole cicatrici. L'insolazione può essere un fattore provocante per eventuali lesioni cutanee nel LES.

A volte, soprattutto sulla pelle degli arti inferiori, si osservano eruzioni cutanee emorragiche delle dimensioni di una capocchia di spillo, che possono essere causate da trombocitopenia o vasculite emorragica.

In alcuni casi, soprattutto nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi secondaria, si nota Livedo reticularis (un disegno marmorizzato della pelle nella zona degli arti e del busto).

Durante il periodo di esacerbazione della malattia è possibile la caduta dei capelli, che può essere sia diffusa che clusterizzata. Ci vogliono diversi mesi perché ricrescano. In alcuni casi, i capelli sulla testa iniziano a rompersi ad una distanza di 1-3 cm dalla superficie della pelle nelle aree frontale e temporale lungo l'attaccatura dei capelli.

Disegno. A. Eruzione cutanea sugli zigomi. B. Forma cutanea subacuta di lupus eritematoso. C. Lesioni discoidali.

Un paziente su tre affetto da LES presenta il fenomeno di Raynaud, che è caratterizzato da cambiamenti nel colore della pelle delle mani o dei piedi (sbiancamento e/o cianosi) che non sono permanenti, ma parossistici. Tipica è la natura a due o tre fasi dei disturbi del flusso sanguigno, quando l'iperemia si sviluppa dopo lo sbiancamento e/o la cianosi delle dita. I disturbi trofici della pelle delle dita insorgono gradualmente e, di regola, sono limitati alla punta delle dita.

Danni al sistema muscolo-scheletrico

Circa il 90% dei pazienti affetti da LES presenta una sindrome articolare sotto forma di artralgia o artrite. Molto spesso, i pazienti lamentano dolore alle piccole articolazioni delle mani e dei piedi (interfalangee, metacarpofalangee), ma possono essere colpite anche le articolazioni medie (polso) e grandi (ginocchia, caviglie). A differenza dell’artrite reumatoide, il danno articolare nel LES non è chiaramente di natura erosiva e pertanto non si sviluppa deformazione articolare. Le articolazioni colpite possono gonfiarsi con segni di iperemia cutanea. L'artrite può essere accompagnata dal coinvolgimento dei tessuti molli periarticolari, principalmente dei legamenti, nel processo patologico. Tuttavia, l’artrite solitamente non è permanente e scompare nel tempo. Ciò può portare allo sviluppo dell'artropatia di Jacques, caratterizzata dalla formazione di sublussazioni, che ricordano le deformità.

Disegno. Deformità a collo di cigno delle dita nel LES.

In alcuni casi, si sviluppa un dolore intenso alle articolazioni dell'anca, che di solito è causato dallo sviluppo della necrosi asettica delle teste dei femori.

Spesso i pazienti affetti da LES avvertono dolore muscolare che aumenta con la pressione su di loro. Successivamente si sviluppano debolezza muscolare e atrofia. Meno comunemente, la miosite può svilupparsi durante la successiva riacutizzazione. Il dolore muscolare può anche essere dovuto alla miopatia indotta da GCS. La miosite esplicita è accompagnata da un aumento degli enzimi nel sangue come la creatina chinasi, la lattato deidrogenasi o l'aldolasi.

Sierosite

Pleurite, pericardite e peritonite asettica possono verificarsi in un paziente su due con LES. Inoltre, la quantità di versamento nelle cavità sierose è solitamente insignificante. Tuttavia, in alcuni casi, è possibile la sierosite essudativa con una grande quantità di versamento e lo sviluppo di complicanze come tamponamento cardiaco, insufficienza respiratoria e cardiaca.

Danni al sistema cardiovascolare

Segni comuni di danno al sistema cardiovascolare nel LES sono cardialgia, palpitazioni, aritmie, mancanza di respiro durante l'esercizio fisico e anche a riposo. Questi sintomi possono essere dovuti a pericardite o miocardite essudativa, che può successivamente portare ad un aumento dell'insufficienza cardiaca. Secondo vari autori, l'incidenza della pericardite può raggiungere il 30% (sulla base dei risultati dell'autopsia), tuttavia, di regola, la pericardite è asintomatica e raramente porta a complicazioni gravi come il tamponamento cardiaco.

La miocardite si sviluppa in circa il 25% dei casi ed è spesso associata a pericardite. I principali segni di miocardite sono: espansione dei confini del cuore, ottusità dei suoni, tachiaritmia, cambiamenti nel segmento ST-T e aumento della frazione MB della creatina chinasi.

Nel LES, l'endocardio può anche essere coinvolto nel processo patologico, una caratteristica del quale è lo sviluppo dell'endocardite asettica di Libman-Sachs, che si verifica con un ispessimento dell'endocardio parietale nell'area dell'anello atrioventricolare. Più spesso, le valvole mitrale e aortica sono coinvolte nel processo patologico. Questi cambiamenti patomorfologici si trovano solitamente quando

autopsia.

Nella sindrome antifosfolipidica secondaria sono stati descritti casi di valvulite trombotica e trombosi delle camere cardiache. La coronarite con LES attivo può portare allo sviluppo di infarto miocardico con attacchi anginosi tipici dell'angina.

Le donne in premenopausa con LES hanno un alto rischio di sviluppare aterosclerosi (6-10%). Il meccanismo di formazione dell'aterosclerosi nel LES è complesso ed è causato dalla deposizione di depositi di immunocomplessi nella parete vascolare. La terapia a lungo termine con GCS può avere un ulteriore effetto sulla formazione di aterosclerosi dovuta a iperlipidemia e ipertrigliceridemia. Inoltre, la gravità dell'aterosclerosi dipende dalla durata della malattia e dalla dose cumulativa di glucocorticoidi.

Danni ai polmoni

Si possono distinguere le seguenti varianti cliniche: pleurite, polmonite da lupus, fibrosi polmonare interstiziale diffusa cronica, ipertensione polmonare, embolia polmonare ed emorragia polmonare.

La pleurite è molto più comune di tutte le altre manifestazioni polmonari del LES. I pazienti lamentano dolore grave, acuto e costante al petto, aggravato dalla respirazione, mancanza di respiro e tosse secca. Se ci sono reclami, i raggi X dei polmoni possono rilevare il liquido nella cavità pleurica. In alcuni casi, in presenza di tali disturbi, possono essere rilevati focolai di compattazione del tessuto polmonare, che indicano lo sviluppo di polmonite o alveolite, la cui causa è la vasculite polmonare. In quest'ultimo caso aumenta il rischio di sviluppare un'infezione secondaria ai polmoni sotto forma di polmonite, ascesso polmonare o empiema pleurico.

La fibrosi interstiziale diffusa cronica dei polmoni è una variante relativamente rara del danno polmonare causato dal LES. Dovrebbero essere escluse altre ragioni che potrebbero portare al suo sviluppo. Se l'ipertensione polmonare si sviluppa in pazienti affetti da LES, è difficile da correggere e, di regola, progredisce portando alla morte. La sindrome da anticorpi antifosfolipidi può causare tromboembolia dei rami dell'arteria polmonare. Si osserva un alto rischio di tromboembolia con una diminuzione della proteina S (il suo stesso anticoagulante) e una permanenza prolungata a letto. Con l'insufficienza multiorgano, può svilupparsi un'emorragia polmonare.

Danni al tratto gastrointestinale

Lesioni specifiche del tratto gastrointestinale comprendono la peritonite asettica, la vasculite dei vasi mesenterici, la pancreatite e l'epatite autoimmune. È possibile sviluppare un'epatite indotta da farmaci tossici durante l'assunzione di aspirina, altri farmaci antinfiammatori non steroidei, idrossiclorochina, azatioprina, ecc. Nonostante il fatto che l'epatite autoimmune sia chiamata "lupoide", non si manifesta più spesso nei pazienti con LES che nella popolazione generale. La progressione dell’epatite autoimmune in cirrosi è estremamente rara.

Danno ai reni per tipo di glomerulonefrite si osserva nel 25-50% dei pazienti all'esordio della malattia, e in generale si verifica nel 60% dei casi. La sua genesi si basa su un meccanismo del complesso immunitario, caratterizzato dalla deposizione di depositi immunitari contenenti anticorpi anti-DNA sulla membrana basale dei reni. La presenza di anticorpi contro il DNA nel siero del sangue e l'ipocomplementemia possono essere un presagio di manifestazioni cliniche di patologia renale. Tuttavia, sono noti numerosi fattori di rischio per la progressione della nefrite da lupus, che possono essere suddivisi in due gruppi: modificabili e non modificabili

Fattori associati ad un aumento del rischio di malattia renale cronica nei pazienti con LES

La nefrite lupica è spesso asintomatica e si sviluppa solo una sindrome urinaria isolata (moderata proteinuria, cilindruria, eritrocituria, leucocituria). In questi casi è necessario un monitoraggio costante degli esami del sangue (clearance della creatinina) e delle urine (perdita giornaliera di proteine, selettività per la proteinuria).

Con il progredire della malattia, può svilupparsi la sindrome nefrosica, che è un complesso di sintomi che combina iperproteinuria (di solito la perdita giornaliera di proteine ​​è superiore a 3 g/giorno), ipoproteinemia, ipercolesterolemia e sindrome edematosa. La sindrome nefrosica richiede una terapia aggiuntiva volta a correggere il metabolismo delle proteine ​​e dei lipidi. Il quadro clinico della nefrite da lupus può essere dominato dall'ipertensione arteriosa.

Per prevedere il decorso della nefrite da lupus, è anche necessario determinarne la variante morfologica. Attualmente è stata adottata la classificazione OMS della glomerulonefrite nel LES, che si basa sui dati della microscopia ottica, elettronica e dell'esame con immunofluorescenza delle biopsie renali.

La variante mesangiale della glomerulonefrite di solito procede in modo relativamente favorevole, l'insufficienza renale cronica si sviluppa dopo 7 o più anni e non richiede terapia citostatica.

Con la glomerulonefrite membranosa-proliferativa diffusa, vengono alla ribalta manifestazioni della sindrome nefritica come la sindrome dell'edema diffuso, l'ipertensione arteriosa, l'eritrocituria, che successivamente porta allo sviluppo di insufficienza renale.

La sindrome nefrosica in assenza di ipertensione arteriosa, cambiamenti pronunciati nel sedimento urinario e ipocomplementemia sono solitamente dovuti alla presenza di nefrite membranosa. Con una variante della glomerulonefrite in rapida progressione senza trattamento, i pazienti muoiono entro 6-12 mesi dall'esordio delle prime manifestazioni cliniche del LES.

Tipi morfologici (o classi) della glomerulonefrite da lupus

(Classificazione OMS)

Lo sviluppo della nefrite da lupus è un segno prognostico sfavorevole della malattia. Pertanto, il tasso di sopravvivenza a 5 anni per il danno renale è dell’85% e il tasso di sopravvivenza a 10 anni è del 65%.

Danni al sistema nervoso centrale

La malattia può essere accompagnata in circa il 50% dei casi da disturbi neuropsichiatrici, che comprendono sia disturbi acuti che cronici e sono caratterizzati da sintomi cerebrali e focali. I disturbi del sistema nervoso centrale nel LES sono così diversi da coprire quasi l'intero spettro dei disturbi neurologici (mal di testa persistenti, attacchi di emicrania, disturbi del sonno, astenia, perdita progressiva di memoria, instabilità psico-emotiva). In alcuni casi la malattia può esordire con tipiche crisi epilettiche con perdita di coscienza, morsicatura della lingua e convulsioni. Le convulsioni complicano il decorso del LES in circa il 25% dei casi. I disturbi generalizzati del sistema nervoso centrale si manifestano con sindromi cerebrali organiche, psicosi (compresi disturbi simili alla schizofrenia) e coma cerebrale. Va tenuto presente che il tasso di mortalità per queste complicanze del LES è paragonabile a quello del danno renale.

L’emicrania è caratteristica del LES. Gli attacchi di mal di testa variano in gravità, durata e frequenza di insorgenza.

Cambiamenti ematologici

L’anemia da infiammazione cronica è la complicanza ematologica più comune durante l’esacerbazione del LES. La genesi della sindrome anemica nel LES è complessa. Innanzitutto, la produzione di globuli rossi nel midollo osseo è compromessa a causa di un processo infiammatorio sistemico. In secondo luogo, diminuisce la produzione di eritropoietina da parte dei reni. È inoltre necessario tenere conto dell'effetto mielosoppressivo causato dall'uso di farmaci citotossici (ciclofosfamide e azatioprina). L'anemia emolitica con test di Coombs positivo e reticolocitosi è una manifestazione caratteristica del LES, ma viene diagnosticata in circa il 10% dei casi.

La porpora trombocitopenica autoimmune è una delle manifestazioni del LES e può essere osservata in qualsiasi stadio della malattia. La trombocitopenia può anche essere una delle manifestazioni della sindrome da antifosfolipidi.

La leucopenia con linfopenia è uno dei segni di laboratorio del LES e se la leucopenia non è causata dagli effetti collaterali dei farmaci citostatici, il rischio di complicanze infettive secondarie non è elevato.

Nei pazienti con LES vengono rilevati disturbi dell'ematopoiesi del midollo osseo, manifestati da una diminuzione del contenuto di normociti policromatofili e un aumento del contenuto di monociti e plasmacellule nel mielogramma.

Sindrome antifosfolipidica secondaria

Questa sindrome è definita da una predisposizione alle complicanze trombotiche e dalla presenza di anticorpi contro i fosfolipidi caricati negativamente, come gli anticorpi anticoagulanti del lupus e anticardiolipina. Nel LES si riscontrano anticorpi contro i fosfolipidi in circa un paziente su due. La sindrome antifosfolipidica è più spesso osservata in pazienti con titoli elevati di anticorpi IgG anticardiolipina o anticoagulante lupico. Tuttavia, i titoli anticorpali possono variare in modo significativo nel corso della malattia. Le manifestazioni cliniche dell'APS sono trombosi arteriose e venose ripetute, trombocitopenia e aborti spontanei. La presenza di almeno un episodio accertato di trombosi arteriosa o venosa richiede la nomina di anticoagulanti indiretti.

Con un quadro clinico completo del LES, la diagnosi di nefrite da lupus è raramente difficile. Si tratta di casi in cui la malattia esordisce in giovani donne con sindrome febbrile-cutanea-articolare con aumento della VES, leucopenia e procede con riacutizzazioni periodiche, talvolta associate a insolazione o gravidanza. Al culmine di una delle riacutizzazioni si verifica la pleurite (o pericardite); allo stesso tempo o dopo 1-2 anni appare la proteinuria.

I punti diagnostici importanti sono i seguenti:

Danno articolare - poliartralgia o poliartrite spesso migrante con danno predominante alle piccole articolazioni delle mani, meno spesso - articolazioni del ginocchio, del gomito, della spalla; la deformazione si sviluppa raramente;

Lesioni cutanee: la presenza di una "farfalla" parla indiscutibilmente a favore del LES, tuttavia, il tipico lupus eritema può essere effimero ed è attualmente meno comune;

Polisierosite: pleurite, pericardite, spesso con sviluppo di aderenze;

Danno polmonare: polmonite interstiziale cronica, atelettasia discoidale, diaframma alto;

Danni al sistema nervoso centrale: convulsioni, psicosi, crisi epilettiformi;

Vasculite periferica - capillarite della punta delle dita, lupus eritema dei palmi, cheilite (vasculite attorno al bordo rosso delle labbra);

sindrome di Raynaud (più spesso, tuttavia, in pazienti affetti da LES senza danno renale);

Disturbi trofici: rapida perdita di peso corporeo, calvizie;

Indicatori di laboratorio: forte aumento della VES, leucopenia con linfopenia e aneosinofilia, anemia, trombocitopenia, ipergammaglobulinemia, ipocomplementemia (diminuzione di C3 e C4).

Nel 90% dei casi nel sangue si trovano cellule LE e fattore antinucleare (che può essere osservato in alcuni casi e nell'artrite reumatoide, nella sclerodermia, nell'epatite cronica attiva) e anticorpi più specifici contro il DNA nativo. Segni istologici attendibili sono la necrosi fibrinoide, i corpi ematossilici e la carioressi.

La diagnosi differenziale deve essere posta con altre malattie sistemiche che si manifestano con danno renale - con periarterite nodosa, vasculite emorragica, con malattie da farmaci, epatite cronica attiva, artrite reumatoide, mieloma, amiloidosi primaria e genetica, con infezioni - endocardite settica prolungata, tubercolosi, con tumori. Se i segni sistemici vengono cancellati, la BH dovrebbe essere differenziata dalla glomerulonefrite cronica. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi di nefrite da lupus con dati clinici e di laboratorio atipici - con sviluppo della malattia nell'uomo, in assenza di artralgia, con refrattarietà della febbre a dosi medio-alte di steroidi (50-60 mg/die) , con nefrite ematurica con macroematuria, in assenza di cellule LE e anticorpi contro il DNA, ecc.

La periarterite nodosa colpisce prevalentemente gli uomini e si manifesta con polineurite periferica, artralgia, crisi addominali, leucocitosi e talvolta (nelle donne) con asma bronchiale e ipereosinofilia. Il danno renale è caratterizzato da vasculite dei vasi renali con sviluppo di ipertensione persistente (spesso maligna) con sindrome urinaria moderata, spesso con ematuria; la sindrome nefrosica è rara.

La nefrite con vasculite emorragica si manifesta spesso con danni alle articolazioni, alla pelle, febbre ed emaciazione. I bambini spesso si ammalano, spesso in seguito ad un'infezione respiratoria; caratterizzato da eruzioni cutanee simmetriche sulle gambe, raramente riscontrabili nel LES; la nefrite è spesso di natura ematurica, con macroematuria insolita per il LES.

A volte è molto difficile differenziare il LES dal danno renale e dalla malattia indotta da farmaci nella nefrite, così come dal danno renale nell'epatite cronica attiva. Il danno renale non è tipico dell’APS primaria.

Un quadro clinico simile può essere osservato nell'artrite reumatoide con danno renale, soprattutto tenendo conto della possibilità di sviluppo di altre lesioni sistemiche nell'artrite reumatoide (linfoadenopatia, danno al cuore, polmoni) e in alcuni casi del rilevamento di cellule LE. L'artrite reumatoide è caratterizzata da un decorso a lungo termine della malattia, con lo sviluppo di deformità articolari persistenti con atrofia dei muscoli interossei, deviazione ulnare della mano, pronunciati cambiamenti radiologici nelle articolazioni, alti titoli di fattore reumatoide nel siero ( nel LES il fattore reumatoide viene rilevato raramente, a titoli bassi). La biopsia renale in quasi la metà dei casi di nefropatia reumatoide rivela l'amiloide, che praticamente non si trova nel LES.

Nelle nostre osservazioni, l'amiloidosi è stata rilevata in un solo paziente: una donna di 42 anni con grave artrite, che aveva assunto costantemente corticosteroidi per 12 anni. Nella letteratura mondiale sono stati descritti solo pochi casi simili.

In alcuni casi, è necessario effettuare una diagnosi differenziale con danno renale nel mieloma, che di solito si verifica nelle donne anziane, con dolore osseo, forte aumento della VES, anemia e proteinuria. La diagnosi può essere chiarita utilizzando l'immunoelettroforesi delle frazioni proteiche del siero del sangue e delle urine, la puntura sternale e l'esame radiografico delle ossa; La biopsia renale nel mieloma multiplo non è auspicabile a causa del rischio di sanguinamento.

Ancor più importante è escludere la possibilità di infezioni che richiedano una terapia antibiotica massiva; principalmente endocardite infettiva subacuta o tubercolosi renale con reazioni paraspecifiche.

L'endocardite infettiva subacuta si manifesta con febbre, leucopenia, anemia, aumento della VES, danno cardiaco e talvolta con nefrite. La nefrite è più spesso ematurica, ma può svilupparsi anche la sindrome nefrosica. Va ricordato che lo sviluppo di insufficienza aortica nel LES è raro. Anche segni minori di endocardite infettiva come "dita di tamburo", unghie a forma di "clessidra", macchie di Lukin e un sintomo di pizzicotto positivo mantengono il loro valore diagnostico differenziale. Nei casi dubbi sono necessari l'emocoltura e il trattamento di prova con alte dosi di antibiotici.

È anche importante escludere la tubercolosi (che può unirsi alla nefrite da lupus dopo una massiccia immunosoppressione) e i tumori, in particolare l'ipernefroma con frequenti reazioni paraspecifiche.

Negli ultimi decenni la diagnosi di lupus eritematoso sistemico (LES) è diventata sempre più comune negli ospedali nefrologici. Si può giudicare quanto sia rilevante il problema del LES, almeno in base al fatto che un articolo di uno dei più grandi nefrologi del mondo, il professor Cameron, "Lupus nephritis" è stato pubblicato sul Journal of the American Society of Nephrology sotto il titolo rubrica “La malattia del mese”. E il punto non è solo l'aumento dell'incidenza del LES, ma anche l'espansione delle capacità diagnostiche e, soprattutto, un miglioramento significativo della prognosi di questa malattia con l'uso di moderni metodi terapeutici. È quest'ultima circostanza che richiede che un medico di qualsiasi specialità sia in grado di riconoscere tempestivamente o almeno sospettare la presenza di lupus in un paziente. I pazienti affetti da LES possono essere visitati o ricoverati in ospedale con un'ampia varietà di sintomi e diagnosi preliminari, e il loro destino futuro dipende dalla rapidità con cui viene fatta la diagnosi corretta.

Il lupus eritematoso sistemico è una malattia autoimmune caratterizzata da alterazioni della risposta immunitaria cellulare e umorale. Un disturbo fondamentale del sistema immunitario dei pazienti affetti da LES è attualmente considerato un difetto geneticamente determinato nell'apoptosi (morte programmata) dei cloni autoreattivi delle cellule T e B. Oltre ai fattori genetici, anche il livello degli ormoni sessuali svolge un ruolo importante nell’induzione della malattia. L’effetto negativo degli estrogeni è confermato dallo sviluppo della malattia soprattutto nelle donne in età fertile, dall’elevata frequenza di insorgenza e/o esacerbazione della malattia dopo il parto e l’aborto, nonché da bassi livelli di testosterone ed elevati livelli di estradiolo negli uomini con LES. Tra i fattori esogeni, grande importanza è attribuita all'irradiazione ultravioletta, ai lipopolisaccaridi batterici e a vari gruppi di virus che attivano le cellule B, nonché all'uso di alcuni farmaci, in particolare i contraccettivi ormonali.

La perdita della tolleranza immunitaria verso i propri antigeni, principalmente nucleari, porta alla produzione di numerosi autoanticorpi che fissano il complemento contro componenti del nucleo cellulare, del citoplasma e delle membrane, in particolare contro il DNA a doppio filamento e i nucleosomi. Gli autoanticorpi hanno sia un effetto dannoso diretto su vari organi e tessuti, sia un effetto indiretto attraverso la formazione di complessi immuni e l'attivazione del sistema del complemento. È inoltre caratterizzato non solo da immunocomplessi, ma anche da danno vascolare trombotico, quest'ultimo dovuto alla presenza di anticorpi contro la cardiolipina, nonché dallo sviluppo della sindrome da antifosfolipidi (APS) e della coagulazione intravascolare disseminata secondaria. Pertanto, il danno sistemico ha una genesi mista (citotossica, immunocomplessa e trombotica).

I test di laboratorio rilevano molto spesso anticorpi contro il DNA, nativi (a doppio filamento) e denaturati (a filamento singolo), i primi sono più specifici, anticorpi antinucleari (fattore antinucleare), cellule LE, anticorpi contro cardiolipina, inclusa la reazione Wasserman falsa positiva , e il cosiddetto “lupus anticoagulant”, che in realtà è un procoagulante. Il nome è associato alla particolarità dell'azione di questo fattore in vitro.

Il danno progressivo agli organi vitali - reni, sistema nervoso centrale, cuore, polmoni, sistema sanguigno - determina la gravità e la prognosi della malattia. Sono colpiti anche altri organi, articolazioni, membrane sierose e pelle. Una caratteristica del LES è il fatto che anche molti anni dopo l’esordio della malattia il processo rimane attivo.

La diagnosi viene stabilita quando sono presenti quattro o più dei seguenti criteri clinici e sierologici (criteri dell'American Rheumatological Association, 1982):

• eruzione cutanea a farfalla sul viso;
• eritema;
• fotodermatite;
• ulcere della bocca;
• artrite (due o più articolazioni);
• pleuropericardite;
• danno renale (proteinuria > 0,5 g/die, cilindri cellulari);
• danno al sistema nervoso centrale (convulsioni, psicosi);
• disturbi ematologici (anemia emolitica, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia);
• segni immunologici (anticorpi anti-DNA, cellule RW, LE falsi positivi);
• fattore antinucleare.

La natura sistemica della malattia e il coinvolgimento dei reni nel processo patologico proprio durante il periodo della sua massima attività portano al fatto che nella maggior parte dei casi nella clinica nefrologica si deve affrontare una varietà di manifestazioni extrarenali del LES (vedi Tabella 1). Questi includono infiltrati polmonari ed emorragie alveolari, cerebrovasculite e mielopatia trasversa, lesioni trombotiche dei vasi polmonari, delle estremità, dell'intestino, del cervello, endo-, mio- e pericardite, lesioni del fegato, delle articolazioni, trombocitopenia, anemia, linfoadenopatia, sierosite , varie manifestazioni cutanee e altri sintomi. I danni del sistema nervoso centrale e dei polmoni hanno il più grande significato prognostico.

Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale e periferico nel LES è abbastanza comune - fino al 50% dei casi. Si notano cerebrovasculite, disturbi del movimento, mono- e polineuropatia, meningite asettica, psicosi acuta, cefalgia, disforia e convulsioni. La mielopatia trasversa è, sebbene piuttosto rara - 1-3%, ma prognosticamente sfavorevole e difficile da trattare, una manifestazione della malattia.

Il danno polmonare si osserva più spesso sotto forma di polmonite ed embolia polmonare (PE). L'emorragia alveolare diffusa si sviluppa in meno del 2% dei pazienti affetti da LES, il tasso di mortalità per questa patologia è del 70-90%.

Grande importanza è attualmente attribuita alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi. L'APS esamina manifestazioni della malattia come lesioni della valvola cardiaca, trombosi dell'arteria coronaria, ipertensione polmonare trombotica, porpora e ulcere alle gambe, sindrome di Evans (una combinazione di anemia emolitica con trombocitopenia), sindrome di Sneddon (ipertensione arteriosa, trombosi ricorrente delle arterie cerebrali e motivo pelle marmorizzata).

Tra le lesioni cardiache, la pericardite è la più comune (fino a un terzo dei casi) e tra i pazienti con stadio attivo della malattia, la prevalenza della pericardite è ancora più elevata: si osserva in più della metà dei pazienti. In alcuni di essi, la pericardite è la prima manifestazione del LES. Una complicazione grave è il tamponamento cardiaco, che tuttavia si verifica abbastanza raramente, circa l'1% dei casi.

La glomerulonefrite da lupus (LGN) è una delle manifestazioni più gravi e prognosticamente significative del LES. Il meccanismo di sviluppo della nefrite da lupus è immunocomplesso. Il legame degli anticorpi anti-DNA e di altri autoanticorpi alla membrana basale glomerulare porta all'attivazione del complemento e al reclutamento di cellule infiammatorie nei glomeruli.

Clinicamente, la patologia renale viene rilevata, secondo vari autori, nel 50-70% dei pazienti e i cambiamenti morfologici vengono rilevati ancora più spesso. Studi su biopsie renali di ampi gruppi di pazienti hanno dimostrato che il coinvolgimento renale si verifica in quasi tutti i casi di LES. Anche in assenza di sindrome urinaria, è estremamente raro che non vengano rilevati cambiamenti nel materiale bioptico, soprattutto quando si utilizzano metodi di immunofluorescenza e microscopia elettronica. Oltre alla stessa CAH, possono svilupparsi anche microangiopatia trombotica renale, trombosi delle arterie e delle vene renali causata dalla presenza di autoanticorpi antifosfolipidi e danno tubulointerstiziale immunocomplesso.

Il quadro clinico della glomerulonefrite (GN) nel LES è vario (vedi Tabella 2) e comprende quasi tutte le opzioni attualmente identificate: sindrome urinaria minima; sindrome urinaria grave in combinazione con ipertensione; sindrome nefrosica (NS), spesso associata a ematuria e ipertensione e glomerulonefrite rapidamente progressiva. Allo stesso tempo, non esistono segni clinici specifici caratteristici della nefrite da lupus e che consentano di diagnosticare il LES solo sulla base dei sintomi del danno renale.

Il sintomo dominante è la proteinuria – fino al 100% dei casi; la NS si sviluppa in circa la metà dei pazienti. La microematuria è quasi sempre presente, ma non isolata; la macroematuria è piuttosto rara. Predominano le forme gravi della malattia, la cui prevalenza raggiunge il 63%. Nel 50% dei casi è stata riscontrata ipertensione arteriosa, più della metà dei pazienti ha mostrato una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e anche le funzioni tubulari erano compromesse. Il danno renale si sviluppa spesso all'inizio della malattia, sullo sfondo di un'elevata attività del processo, a volte diventa la sua prima manifestazione o si verifica durante una esacerbazione.

Anche i cambiamenti morfologici sono vari. Esistono segni caratteristici della CAH (necrosi fibrinoide delle anse capillari, trombi ialini, anse di filo), che in alcuni casi consentono di diagnosticare il LES sulla base dei risultati di una biopsia renale, ma possono anche essere riscontrati cambiamenti caratteristici della GN nel suo complesso. rilevato. Secondo la classificazione nazionale di V.V. Serov (1980), si distinguono la nefrite lupica proliferativa focale, la nefrite lupica proliferativa diffusa, la GN membranosa, la GN mesangioproliferativa, la GN mesangiocapillare e la GN fibroplastica. La classificazione dell'OMS (1995), basata su dati provenienti dalla luce, dall'immunofluorescenza e dalla microscopia elettronica, consente di distinguere sei classi di cambiamenti.

Confrontando queste due classificazioni (vedi Tabella 3), si possono notare paralleli tra la glomerulonefrite mesangioproliferativa e la classe II e, in parte, tra la nefrite lupica proliferativa focale e la classe III. La classe IV comprende la nefrite lupica proliferativa diffusa, nonché i casi di glomerulonefrite mesangiocapillare. La classe V corrisponde alla nefrite membranosa e la VI alla fibroplastica.

La frequenza di rilevamento delle diverse classi morfologiche varia, molto spesso - fino al 60% dei casi - vengono rilevati cambiamenti nella classe IV, che, secondo la maggior parte dei ricercatori, è considerata la più sfavorevole dal punto di vista prognostico. Oltre al tipo morfologico, la funzionalità renale compromessa, l'ipertensione arteriosa, l'ematuria grave, nonché il sesso maschile, gli alti titoli di anticorpi contro il DNA, i bassi livelli di complemento, l'anemia, la trombocitopenia e la presenza di polisierosite hanno un valore prognostico negativo.

Attualmente il decorso della malattia e la prognosi del LES in generale e della CAH in particolare non possono essere considerati indipendentemente dai risultati del trattamento. Negli ultimi 40 anni, la prognosi della malattia è migliorata significativamente (vedi Tabella 4). La sopravvivenza attuariale a cinque anni è quasi raddoppiata sia per il LES in generale che per la CAH. Con RLN con modifiche di classe IV, le dinamiche sono ancora più pronunciate. Se 30 o più anni fa il tasso di sopravvivenza dei pazienti con CAH di classe IV raramente superava uno o due anni, successivamente il tasso di sopravvivenza attuariale a cinque anni è più che quadruplicato.

I principi della terapia del LES hanno subito cambiamenti significativi. La somministrazione di piccole e medie dosi di corticosteroidi (CS) in cicli intermittenti è stata sostituita da regimi che prevedono la somministrazione a lungo termine di alte dosi di CS in combinazione con citostatici (CS): in particolare, la “terapia del polso” con dosi ultra-elevate dosi di metilprednisolone (MP) e ciclofosfamide (CF). Sono state utilizzate anche la plasmaferesi e l'immunoglobulina G per via endovenosa e, più recentemente, la ciclosporina e il micofenolato mofetile. Allo stesso tempo, permane l’interesse per l’uso dei farmaci antimalarici nel decorso benigno del LES.

La versione classica della “terapia a impulsi” è la somministrazione endovenosa di 1000 mg di MP nei successivi tre giorni, che porta alla soppressione dell'attività dei linfociti B e alla diminuzione del livello delle immunoglobuline e degli immunocomplessi. Questo metodo fu utilizzato per la prima volta da Kimberly nel 1976; è efficace per molte manifestazioni extrarenali del LES: febbre, poliartrite, polisierosite, cerebropatia, citopenia. Nei casi di mielite trasversa la sua efficacia è inferiore, circa il 50%. Questo metodo è di grande importanza anche nel trattamento della nefrite da lupus: dopo aver effettuato gli “impulsi”, viene prescritto per via orale il prednisolone (PZ) alla dose di 60-100 mg al giorno; nelle forme gravi si utilizzano ripetuti “impulsi” di MP alla dose di 1.000 mg al mese per 6-12 mesi.

Nelle forme gravi di LES è ampiamente utilizzata la somministrazione endovenosa di dosi elevate di CP. Con la nefrite da lupus attiva, i migliori risultati si ottengono eseguendo "impulsi" alla dose di 1.000 mg del farmaco al mese per sei mesi e poi 1.000 mg ogni tre mesi per un lungo periodo - fino a un anno e mezzo. Esiste anche un regime più intensivo: 500 mg di CP a settimana per un massimo di 10 settimane. Nei pazienti con danno simultaneo ai reni, alla pelle, alle mucose, al sistema nervoso centrale, citopenia ed elevata attività immunologica, è consigliabile combinare alte dosi di MP e CP. La “terapia a impulsi” combinata è particolarmente rilevante per la polmonite emorragica e il coinvolgimento del sistema nervoso centrale in forme come la mielite trasversa e il danno al nervo ottico.

L’efficacia della terapia con alte dosi di CS in combinazione con CS per la CAH, compresi quelli con cambiamenti di classe IV, è stata dimostrata in molti studi e studi controllati. I vantaggi della terapia con una combinazione di CP con prednisone, rispetto alla monoterapia con PZ nei pazienti con CAH proliferativa, sono chiaramente confermati dai tassi di sopravvivenza renale.

Il tasso di sopravvivenza renale a dieci anni con la combinazione di PZ e CS raggiunge l’85-90%; i migliori risultati sono stati osservati con l’uso di “impulsi” combinati rispetto all’uso di PZ e CS per via orale o del solo PZ. Il trattamento a lungo termine con “pulsi” FC con passaggio alla somministrazione trimestrale per due anni presenta vantaggi rispetto alla “terapia del polso”; Solo MP può essere considerato ottimale per prevenire le riacutizzazioni della malattia. Una prognosi favorevole è associata ad un livello più basso di creatinina all'inizio della terapia e alla sua normalizzazione durante il trattamento, con l'assenza di ipertensione arteriosa e una diminuzione della proteinuria a 1 g/die o meno.

La nostra clinica ha anche accumulato una certa esperienza nel trattamento dei pazienti affetti da LES. Su 56 pazienti osservati dal 1991 al 2002, abbiamo analizzato 41 casi di nefrite lupica (di cui 17 con diagnosi morfologicamente verificata, nove dei quali con alterazioni di classe IV) con varie manifestazioni extrarenali. Inoltre, se nel gruppo generale di pazienti sono stati utilizzati vari regimi terapeutici (solo CS, CS e CS per via orale, CS e CS sia per via orale che come “pulsi”), in otto pazienti con cambiamenti di classe IV è stata utilizzata la “terapia a impulsi” . Ciò si spiega con il fatto che, a causa della natura del lavoro di un grande ospedale di emergenza multidisciplinare, il materiale clinico è molto eterogeneo. La stragrande maggioranza dei pazienti è stata inizialmente ricoverata in ospedale in emergenza, con varie diagnosi preliminari, spesso in reparti terapeutici, chirurgici e urologici. La gravità delle condizioni dei pazienti, le limitate capacità di test di laboratorio e la carenza di farmaci necessari per l'uso dei moderni regimi terapeutici hanno portato al fatto che il trattamento veniva spesso effettuato empiricamente. Solo negli ultimi anni siamo riusciti a mettere a punto il meccanismo per fornire un trattamento adeguato e tempestivo.

I vantaggi della “terapia del polso” per la forma più sfavorevole di VL si riflettono chiaramente nella Tabella 5.

Le complicanze più comuni della terapia CS sono l'aspetto cushingoide, l'osteoporosi, le ulcere gastrointestinali, la cataratta e il diabete. Gli effetti collaterali della “terapia del polso” con MP si manifestano con tachicardia o bradicardia e fluttuazioni della pressione sanguigna. Le complicanze legate all'uso della FC sono principalmente la disfunzione delle gonadi e l'inibizione dell'ematopoiesi. Con la somministrazione endovenosa di CP, la cistite emorragica è rara e viene prevenuta con un'adeguata idratazione. L'herpes zoster di solito si manifesta nei pazienti giovani. Con la somministrazione endovenosa di CP, rispetto all'uso di CS per via orale, diminuisce anche la probabilità di effetti oncogeni, poiché con una dose totale di CP superiore a 60 g viene effettivamente considerata la minaccia di sviluppo del tumore.Complicanze come trombosi, neoplasie maligne , le complicanze infettive, tra cui sepsi, aterosclerosi progressiva, necrosi ossea asettica, citopenia, sono considerate effetti collaterali del LES stesso, che potrebbero aumentare con tutti i tipi di terapia. Nel complesso, le complicanze si verificano in circa la metà dei pazienti. Tra le cause di morte, il primo posto è occupato dalle complicanze settiche, anche sullo sfondo della resistenza del LES alla terapia, e la malattia coronarica è al secondo posto.

Sulla base dell'analisi dei dati della letteratura e delle nostre osservazioni, va notato che la prognosi dell'ULN, che rappresenta un pericolo significativo per la vita dei pazienti, può essere significativamente più ottimistica durante il trattamento immunosoppressivo, sebbene quest'ultimo sia un complesso e un compito dispendioso in termini di tempo a causa della durata della terapia e della presenza di effetti collaterali e complicanze. Tuttavia, l’uso della “terapia del polso” combinata di CS e CP sembra essere il metodo più efficace e sicuro per la CAH.

Come esempio delle difficoltà della diagnosi, nonché del successo dell’uso della “terapia del polso” nel LES con CAH di classe IV, nei danni alla pelle, alle articolazioni, alle membrane sierose, al fegato e nella piuttosto rara sindrome di Evans, daremo il nostro propria osservazione. La paziente T., 23 anni, studentessa, ha sviluppato un eritema facciale dopo l'esposizione al sole nell'estate del 1999, per il quale a settembre la clinica di chirurgia plastica l'ha trattata con farmaci che stimolano la collagenogenesi. L'eritema persisteva, appariva marmorizzazione della pelle delle estremità e del torace. Alla fine di dicembre, dopo uno shock emotivo, si sono verificate febbre febbrile e artralgia e ha assunto FANS. Una settimana dopo furono notati gonfiore del viso, mancanza di respiro e ingrossamento dell'addome. All'inizio di gennaio 2000 è stata ricoverata nel dipartimento di patologia medicinale, da dove, il giorno dopo, a causa della crescente mancanza di respiro, è stata trasferita all'omonimo City Clinical Hospital. S.P. Botkin è stato ricoverato nel reparto di terapia intensiva con una diagnosi di polmonite bilaterale ed edema laringeo.

Nel reparto di accoglienza del City Clinical Hospital dal nome. La diagnosi di edema laringeo di S.P. Botkina non è stata confermata ed è stata ricoverata in gravi condizioni nel reparto terapeutico. Sono stati notati gonfiore del viso ed eritema a "farfalla", un disegno marmorizzato della pelle del tronco e degli arti, epatosplenomegalia, ascite, idrotorace bilaterale, è stato trovato liquido nel pericardio ed è stato rilevato un aumento dei livelli di LDH a tre norme. Il giorno successivo, il paziente è stato consultato da un nefrologo sulla sindrome dell'edema. Fu diagnosticato il LES, furono prescritti CS e esame immunologico. È stata prescritta una terapia con dexazone 24-36 mg/die per via endovenosa, ma le condizioni del paziente hanno continuato a peggiorare: è aumentata la mancanza di respiro, sono comparsi intensi dolori lancinanti all'addome e ipotensione. Una diminuzione del livello di emoglobina da 98 a 60 g/l, piastrine da 288 a 188 mila per µl, reticolocitosi al 18%, test di Coombs positivo, aumento delle aminotransferasi a tre o quattro norme e moderata iperbilirubinemia in assenza di sono stati rilevati marcatori di epatite virale. La combinazione di anemia emolitica e trombocitopenia ha dato motivo di diagnosticare la sindrome di Evans nel paziente. Contemporaneamente si è notato un aumento della proteinuria fino alla formazione di NS; nel sangue sono state trovate cellule LE, titoli di anticorpi anti-DNA aumentati a sei norme, titolo di fattore antinucleare 1/80, anticorpi anti-cardiolipina, crioglobuline. La dose di CS è stata aumentata a 60 mg di prednisolone al giorno.

La paziente è stata trasferita al reparto di nefrologia, dove è stata iniziata la “terapia del polso” con metipred – “impulsi” giornalieri alla dose totale di 3000 mg. Le condizioni del paziente sono migliorate significativamente, l'ipotensione è stata eliminata, la temperatura si è normalizzata, i livelli di emoglobina e piastrine sono aumentati, i livelli di bilirubina e transaminasi si sono normalizzati. La terapia con prednisolone orale alla dose di 60 mg/die è continuata ed è stato eseguito il primo “impulso” di FC. Le manifestazioni cutanee e la polisierosite regredirono gradualmente, ma la sindrome nefrosica e l'epatomegalia persistevano.

Un mese dopo il ricovero, è stata eseguita una biopsia puntura del rene, con un esame istologico eseguito presso il Dipartimento di Anatomia Patologica dell'omonimo Accademia Medica di Mosca. I.M. Sechenov, è stata ottenuta un'immagine della glomerulonefrite mesangiocapillare. La “terapia a impulsi” è stata continuata con “impulsi” combinati e CF mensile, PZ all'interno. Dopo due mesi, le manifestazioni extrarenali erano completamente eliminate; entro la fine del quarto mese si otteneva una remissione parziale della NS; la dose orale di PZ veniva gradualmente ridotta a 30 mg/die. Entro la fine del nono mese di trattamento, è stata dichiarata la completa remissione di tutte le manifestazioni della malattia; è stato previsto il passaggio ai "pulsamenti" trimestrali della FC, che non è stato effettuato a causa della leucopenia e della candidosi del cavo orale e della vagina . La “terapia pulsata” è stata interrotta quando la dose totale ha raggiunto 8.000 mg e CP 6.400 mg, la dose orale di PZ è stata successivamente ridotta a una dose di mantenimento di 7,5 mg/giorno entro maggio 2001 e rimane stabile fino ad oggi. È stata diagnosticata una cataratta che non ha richiesto trattamento chirurgico; le manifestazioni di ipercortisolismo esogeno sono regredite. Il paziente continua ad essere osservato in clinica, la remissione completa della malattia persiste per quasi tre anni, la durata totale dell'osservazione è di tre anni e otto mesi.

In conclusione, vorrei sottolineare ancora una volta che il problema della diagnosi e del trattamento del LES è di grande attualità non solo per la reumatologia e la nefrologia, ma anche per altre aree della medicina che a prima vista sembrano distanti da essa. I pazienti affetti da LES vengono spesso esaminati e trattati a lungo con varie diagnosi in regime ambulatoriale o ricoverati in ospedali infettivi, neurologici, ginecologici, tubercolosi e altri, motivo per cui i pazienti non ricevono un trattamento adeguato in modo tempestivo. Nel frattempo, la moderna terapia immunosoppressiva può cambiare radicalmente il loro destino. A questo proposito, è necessario ricordare ancora una volta ai medici di varie specialità che il lupus eritematoso sistemico non è una malattia rara, grave e pericolosa per la vita che richiede diagnosi e trattamento tempestivi.

E. V. Zakharova
Ospedale Clinico Statale dal nome. S. P. Botkina, Mosca

Giada lupus– questo è il danno d’organo più comune e grave nel LES, riscontrato nel 60% dei pazienti adulti e nell’80% dei bambini. La nefrite da lupus nei bambini e nei pazienti giovani è solitamente presente fin dall'esordio della malattia. A volte il danno renale è il primo segno della malattia, che precede le sue manifestazioni extrarenali. Il LES è estremamente improbabile nei bambini sotto i 5 anni di età e l’incidenza nei bambini aumenta dopo i 10 anni di età. Più del 70% dei pazienti si ammala all'età di 14-40 anni, il picco della malattia si verifica a 14-25 anni, più spesso nelle donne.

Eziologia, patogenesi. Il LES è una malattia multifattoriale; fattori genetici e ambientali giocano un ruolo nel suo sviluppo. Attualmente i meccanismi patogenetici della malattia vengono studiati in modo approfondito e ciò consentirà di proporre nuovi metodi di trattamento. Nel LES si verifica l'attivazione policlonale dei linfociti B, che porta alla produzione di anticorpi contro molte cellule e proteine ​​del corpo e alla perdita di tolleranza agli autoantigeni. Accompagnato dalla formazione di complessi immunitari. Gli anticorpi contro il DNA a doppio filamento (nativo) sono della massima importanza nella patogenesi della LN.

Morfologia.È necessaria una biopsia per valutare l’entità del danno renale e l’attività della malattia. La nefrite da lupus non presenta caratteristiche morfologiche specifiche al microscopio ottico. Esiste un'ampia varietà di possibili lesioni simili alla nefropatia a cambiamento minimo, alla nefropatia da IgA, alla glomerulonefrite membranoproliferativa di tipo I e alla nefropatia membranosa. La moderna classificazione istologica della nefrite da lupus si basa sui criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (2003), modificati dalla International Society of Nephrology / Society of Renal Pathologists (Tabella 6.1). Oltre alla classificazione, viene solitamente indicata la relazione tra cambiamenti attivi (potenzialmente reversibili) e cronici (irreversibili) nei glomeruli.

Tabella 6.1 Breve classificazione della nefrite da lupus (International Society of Nephrology/Society of Renal Pathologists, 2003)

*È necessario indicare la proporzione dei glomeruli con alterazioni attive e croniche (sclerotiche).

Figura 6.1. Ragazza E., 11 anni, sindrome nefrosica + ematuria. Nefrite lupica, classe III. Un tratto caratteristico della nefrite da lupus è un segmento di proliferazione endocapillare sullo sfondo di un glomerulo generalmente invariato. Microscopia ottica, PAS x400. (Microfotografia - A.N. Tsygin, Mosca, 2006)

La prognosi clinica sfavorevole è tipicamente associata a ialinosi glomerulare, atrofia tubulare e altre lesioni croniche come la sclerosi glomerulare e le semilune fibrose. La variante più grave, la nefrite lupica proliferativa diffusa (classe IV), si osserva spesso nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, va notato che a volte non esiste una correlazione diretta tra i cambiamenti istologici e le manifestazioni cliniche della malattia. I fattori prognostici clinici sono il grado di proteinuria e la funzionalità renale.

Clinica. La SKB può colpire molti organi e sistemi. Di norma, all'inizio i pazienti avvertono sintomi generali: febbre, debolezza, perdita di appetito e peso. I sintomi del coinvolgimento degli organi comprendono glomerulonefrite, artrite non erosiva, fotosensibilità ed eritema a farfalla sul viso, fenomeno di Raynaud, pericardite, emicrania, ipertensione, pleurite e perdita di capelli. Le forme più acute e attive di nefrite si sviluppano principalmente nei pazienti giovani.

Il quadro clinico della nefrite è estremamente vario, da una proteinuria minima (0,3 g/l o 1 g su una striscia diagnostica) allo sviluppo di NS. Potrebbe esserci un aumento della pressione sanguigna, proteinuria in combinazione con microematuria. La macroematuria è meno comune. Potrebbe iniziare con RPGN. Segni di danno renale possono essere presenti senza un quadro clinico dettagliato del LES. Tuttavia, la sua presenza sullo sfondo di artralgia o eritema poco chiari rende possibile sospettare il LES.

La sindrome antifosfolipidica (APS) si sviluppa nel 40-60% dei casi di LES. L'APS è stata descritta per la prima volta in pazienti affetti da LES, ma si verifica anche in altre condizioni. La patogenesi è associata alla comparsa di anticorpi contro i fosfolipidi, che porta alla trombosi arteriosa e venosa. Di solito il primo segno di una sindrome in via di sviluppo è un aumento dell’aPTT. Nelle fasi successive possono svilupparsi ictus, vissuto, ischemia digitale, corea e altri sintomi

Segni di laboratorio. Il LES è caratterizzato dalla presenza di anemia, leucopenia e trombocitopenia. È stato descritto un gran numero di disturbi immunitari che si verificano nel LES. La maggior parte dei pazienti che non hanno ricevuto terapia hanno bassi livelli di complemento (C3 e C4, attività totale del CH50). Gli immunocomplessi circolanti possono aumentare e diminuire parallelamente alla gravità della malattia, ma non hanno alcun significato diagnostico. Gli anticorpi contro il DNA (principalmente DNA a doppio filamento) sono uno dei principali segni della malattia. Sono spesso elevati nella nefrite da lupus attiva e meno comuni quando altri organi sono il sito primario di coinvolgimento. Sebbene la VES non sia un segno specifico della malattia, è significativamente elevata nel lupus. Allo stesso tempo, il livello di CPP è normale in assenza di infezione concomitante. Vengono inoltre determinate l'ipergammaglobulinemia e le cellule LE. L'attività LN è giudicata dalla gravità della proteinuria e dalle caratteristiche morfologiche.

Decorso della malattia. In assenza di trattamento, la malattia è spesso di natura progressiva con un progressivo coinvolgimento di organi e sistemi. La manifestazione più grave e possibile causa di morte è la nefrite da lupus. L'uso di corticosteroidi e citostatici nel trattamento, nonché molteplici test sierologici nel monitoraggio della malattia, hanno portato ad un aumento significativo della sopravvivenza. Tuttavia, il LES è una malattia cronica con riacutizzazioni periodiche che possono essere difficili da controllare. Attualmente la principale causa di morte è l’infezione, derivante da un deficit del sistema immunitario causato dalla malattia stessa o da un’intensa immunosoppressione. Altre possibili cause di morte sono complicazioni tardive come l'insufficienza renale allo stadio terminale, l'infarto del miocardio o la malattia polmonare.

Trattamento della LN- un compito difficile, ma con l'uso di moderni metodi di trattamento con monitoraggio costante delle manifestazioni cliniche e morfologiche della malattia, nella maggior parte dei casi è possibile ottenere il controllo del decorso della LN. Va ricordato che attualmente, sulla base dell'intensa ricerca in corso sui meccanismi molecolari dello sviluppo del LES, si stanno sviluppando nuovi farmaci. Il trattamento dei pazienti con LI dovrebbe, quando possibile, essere effettuato in centri con esperienza in questo settore.

Principi generali per il trattamento della LN:

· La terapia immunosoppressiva viene effettuata tenendo conto dei segni clinici e morfologici dell'attività della malattia e della gravità dei cambiamenti attivi (proliferativi) e cronici (sclerosanti) nei glomeruli.

Attualmente, nei pazienti con LI di qualsiasi classe, l'uso di idrossiclorochina(6-6,5 mg/kg) in assenza di controindicazioni al suo utilizzo. Gli studi hanno mostrato risultati migliori nel trattamento della LN con il suo utilizzo.

· Terapia immunosoppressiva di induzione viene effettuato con dosi massime di GCS e ciclofosfamide, il cui obiettivo è ottenere la massima remissione. L'azatioprina (AZA) o l'MMF sono utilizzati come terapia di mantenimento (vedi sotto).

· Come terapia di induzione, un farmaco alternativo è l'MMF, che nella maggior parte dei casi di classe III-IV LI non è inferiore alla ciclofosfamide (“pulse”) dopo 6 mesi di trattamento.

· Entrambi i farmaci – MMF e MPA – possono essere utilizzati allo stesso modo.

· Per il trattamento delle forme refrattarie della malattia si possono utilizzare:

Rituximab

Immunoglobuline IV

Inibitori della calcineurina

Il trattamento dell'APS nei pazienti con e senza FN viene effettuato utilizzando anticoagulanti (valore INR 2-3)

· In caso di LN accompagnata da microangiopatia trombotica e RPGN, l'immunosoppressione è associata alla plasmaferesi

· Nelle donne in gravidanza affette da LES è consigliato il trattamento con corticosteroidi a seconda della gravità, con azatioprina. È necessario interrompere e non utilizzare MMF, CP, ACE inibitori e ARB durante la gravidanza. Si raccomanda l’aspirina a basso dosaggio per ridurre il rischio di perdita del feto. Si suggerisce di continuare la terapia con idrossiclorochina durante la gravidanza.

· Collaborare con un reumatologo in tutte le fasi della gestione dei pazienti con LI.

· A seconda dell'attività del LES e del LN, dalla classe I alla classe VI, il trattamento varia. In questo caso, è necessario lasciarsi guidare dalle raccomandazioni internazionali (KDIGO 2012):

Nei pazienti con FN di classe I (FN mesangiale minimo) Il trattamento viene proposto in base alla gravità delle manifestazioni extrarenali del LES.

A FN di classe II (LN mesangioproliferativo) con proteinuria<1 г/сут лечение такое же. У таких пациентов, когда активность нефрита и самой СКВ мало выражена, обычно проводится монотерапия преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут или комбинация его с гидроксихлорином или азатиоприном.

Nei pazienti con nefrite attiva II classe con proteinuria > 3 g/die si esegue il trattamento con corticosteroidi o inibitori della calcineurina, come descritto per la MCD.

Nei pazienti con Classi III (LN focale) e IV (LN diffusa). il trattamento viene effettuato secondo il seguente schema:

- Terapia di induzione La GCS viene eseguita in combinazione con CF o MMF. La somministrazione impulsiva di CP (500-1000 mg per via endovenosa una volta al mese) deve essere combinata con Mesna per prevenire danni alla vescica. Quando trattati con impulsi IV di FC, dovrebbero essere eseguiti una volta al mese per 6 mesi e poi una volta ogni 3 mesi per i successivi 6-18 mesi. Secondo il regime Euro-Lupus, la CP viene somministrata alla dose di 500 mg ogni 2 settimane per 3 mesi.

In caso di RPGN e presenza di ECGN, l'IST viene eseguita ad alte dosi sotto forma di terapia pulsata. Un’alternativa al fosfato ciclico per via endovenosa può essere il fosfato ciclico per via orale alla dose di 1,0-1,5 mg/kg/giorno/max – 150 mg/giorno, per 2-4 mesi.

Se durante i primi 3 mesi di trattamento non si riscontra alcun effetto con aumento del livello di creatinina nel sangue, aumento della proteinuria, è possibile sostituire CP con MMF o viceversa, oppure scegliere successivamente una terapia alternativa (rituximab, ecc.). una biopsia ripetuta (per determinare la gravità dei processi proliferativi e sclerotici nei reni) .

Quando si ottiene un miglioramento dopo la terapia di induzione, i pazienti con le classi di LI sopra indicate continuano terapia di mantenimento azatioprina (1,5-2,5 mg/kg/die) o MMF (1-2 g/die in due dosi) in combinazione con basse dosi di corticosteroidi orali (<16мг/сут преднизолона). При непереносимости АЗА и ММФ применяют низкие дозы ГКС вместе с ингибиторами кальцинейрина. Поддерживающую терапию следует продолжать после достижения полной ремиссии в течение как минимум 1 года, прежде чем рассматривать вопрос о дальнейшем постепенном снижении объема иммуносупрессии.

Se la remissione completa non viene raggiunta entro 12 mesi, si può prendere in considerazione un cambiamento nel trattamento dopo una nuova biopsia renale. Se peggiora (aumento della creatinina e/o aumento della proteinuria), è necessario intensificare la terapia fino a un livello tale da controllare le manifestazioni della LN. A causa della tossicità della CP, si raccomanda il monitoraggio settimanale del numero di leucociti nel sangue (dovrebbe essere almeno 3000/μl). La dose di CP deve essere ridotta rispettivamente del 20-30% nei pazienti con GFR inferiore a 50-25 ml/min.

- Classe V LN(NP membranose). Con la normale funzionalità renale, la proteinuria subnefrotica e l'assenza dell'attività del LES, possono essere prescritti farmaci antiproteinurici e antipertensivi. L'immunosoppressione è indicata quando vi sono indicazioni per manifestazioni extrarenali di LES. Come farmaci immunosoppressori, il GCS è raccomandato in combinazione con gli inibitori della calcineurina - CsA o tacrolimus. Un'alternativa è CP o, in misura minore, MMF o azatioprina.

- VI classe LN(LN sclerosante). Il trattamento viene effettuato con ACE inibitori o ARB, farmaci antipertensivi. GCS e immunosoppressori vengono utilizzati solo se vi sono indicazioni per manifestazioni extrarenali di LES.

Il trattamento dell'LF nei bambini viene effettuato secondo gli stessi regimi degli adulti e i farmaci vengono dosati in base alla superficie corporea e alla GFR.

Presentiamo un caso clinico tratto dalla nostra pratica.

Ragazza B., 14 anni, malata da 3 mesi, all'esordio della malattia - manifestazione simultanea di nefrite e cardite, febbre prolungata, anemia di grado 2, leucopenia grave (fino a 1,3x10 9 /l), cellule LE in grandi quantità. La nefrite si manifestava come sindrome nefrosica: anasarca, proteinuria 9,2 g/l - 2,8 g/die. È stata eseguita una biopsia renale. Le biopsie sono state esaminate in Germania.

La microscopia ottica mostra 20 glomeruli, 13 dei quali mostrano proliferazione mesangiale. La parete capillare è ispessita a causa dell'ispessimento del GBM, i lumi dei capillari si restringono (Figura 6.2). Fori multipli e spine sulla superficie subepiteliale del GBM. Podociti con citoplasma edematoso, vacuolati. Molti podociti giacciono liberamente nello spazio urinario. Cellule schiumose nel glomerulo. Danno acuto grave all'epitelio tubulare con perdita dell'orletto a spazzola ed espansione dei lumi dei tubuli. Non ci sono segni di fibrosi interstiziale o atrofia tubulare. La piccola arteria appare normale. L'immunofluorescenza dimostra una moderata fluorescenza granulare di IgA, IgM e una forte fluorescenza di IgG, C1q, C3 lungo le pareti dei capillari glomerulari.

A B

Figura 6.2. Nefrite lupica di classe V – glomerulonefrite membranosa (J.Becker, Hannover, 2008). A – glomerulo con minima proliferazione mesangiale, marcato ispessimento delle anse capillari e restringimento dei lumi capillari. Alcuni podociti appaiono rigonfi. G-E x 200. B – lo stesso glomerulo, ispessimento del GBM, in cui sono visibili vuoti e spine. Jones argentatura x 400.

Microscopia elettronica: fusione diffusa dei piedi dei podociti, vacuolizzazione pronunciata dei podociti con trasformazione microvillosa, rigonfiamento del loro citoplasma. Grandi depositi subepiteliali densi di elettroni diffusi completamente incorporati nel GBM ispessito, molti depositi mesangiali, moderata proliferazione di cellule mesangiali. Non sono presenti depositi subendoteliali.

Conclusione: nefrite lupica, classe V, glomerulonefrite membranosa, stadi 2-3. Danno tubulare acuto diffuso.

Diagnosi clinica e morfologica: nefrite lupica con sindrome nefrosica, ipertensione arteriosa ed ematuria, classe V, glomerulonefrite membranosa, stadi 2-3. Malattia renale cronica, stadio I.

Il bambino è stato sottoposto a terapia di induzione: prednisolone 60 mg/m2/s per 6 settimane, terapia pulsata con metilprednisolone 1 g a giorni alterni, terapia pulsata con ciclofosfamide 600 mg n. 4, la ciclofosfamide è stata interrotta a causa di effetti collaterali: leucopenia con agranulocitosi, progressione di anemia, complicanze infettive (stomatite da candida, esofagite da candida, infezione delle vie urinarie, ulcera del 12%). Sono stati aggiunti CsA 150 mg/m2/giorno e ACE inibitore. Durante il trattamento è stata ottenuta la remissione completa della sindrome nefrosica. VES 22 mm/h, anemia di grado 1, cellule LE non rilevate, anticorpi antinucleari non rilevati. Non ci sono proteine ​​nelle urine.

Progressi significativi nel trattamento della nefrite da lupus sono stati ottenuti negli ultimi due decenni grazie allo sviluppo di regimi terapeutici complessi, comprendenti principalmente due gruppi di farmaci: corticosteroidi e citostatici ad azione generale e selettiva. A volte gli anticoagulanti vengono utilizzati nel trattamento complesso delle forme gravi di BH. I farmaci aminochinolinici sono inefficaci nel sopprimere l’attività del BH; sono prescritti solo per le forme periferiche di LES. I farmaci antinfiammatori non steroidei, che rimangono rilevanti per le manifestazioni extrarenali della malattia, non vengono utilizzati nella BH a causa della loro capacità di ridurre la filtrazione glomerulare. Tra i metodi di trattamento extracorporeo, la plasmaferesi rimane rilevante.

Le gravi reazioni avverse dei moderni immunosoppressori, così come l'imprevedibilità del decorso della malattia, con un quadro clinico mutevole e la trasformazione dei dati morfologici, ci costringono a continuare la discussione e a cercare gli approcci più razionali al trattamento e alla prevenzione delle riacutizzazioni di BH.

Glucocorticoidi(GC) rimangono il cardine del trattamento per la BH, migliorando significativamente la prognosi della malattia. Per la nefrite attiva, i GC devono essere utilizzati in dosi adeguate - 1 mg/(kg*giorno) per 6-8 settimane, dopo le quali la dose può essere ridotta lentamente. È stato dimostrato il vantaggio di grandi dosi di prednisolone (50-60 mg/die) rispetto a piccole dosi (30 mg/die); piccole dosi possono sopprimere febbre, lesioni cutanee, sindrome articolare, sierosite, talvolta anche polmonite ed endocardite, ma hanno scarso effetto sul processo renale. Con l'uso a lungo termine di grandi dosi di prednisolone, l'effetto si osserva nel 50-80% dei pazienti.

La difficoltà di effettuare una terapia corticosteroidea massiccia è determinata dalla necessità di trovare un equilibrio tra il desiderio di sopprimere l'attività della nefrite e il timore di numerosi effetti collaterali, in particolare necrosi ossea asettica e gravi spondilopatie che invalidano i pazienti. Lo sviluppo di queste complicanze è stato in qualche modo ridotto dall'introduzione di vari regimi di trattamento con corticosteroidi - una singola dose dell'intera dose al mattino o terapia alternata - assumendo una doppia dose giornaliera a giorni alterni.

La somministrazione endovenosa di dosi di carico di metilprednisolone o prednisolone (terapia pulsata con GC) è interessante per il raggiungimento più rapido dell'effetto nei pazienti con elevata attività della malattia. Inoltre, i cicli di terapia pulsata endovenosa con GC comportano una modifica della dose orale di GC, che consente di ridurre la durata del loro utilizzo a dosi elevate e quindi di ridurre il rischio di reazioni avverse. In presenza di sindrome nefrosica, e soprattutto in caso di rapido declino della funzionalità renale, è giustificata la terapia pulsata all'inizio della malattia.

Si ritiene che dosi di carico di glucocorticoidi nella nefrite da lupus interrompano la formazione di IC e causino un cambiamento nella loro massa interferendo con la sintesi di anticorpi contro il DNA, che a sua volta porta ad una ridistribuzione dei depositi di IC e al loro rilascio dagli strati subendoteliali della membrana basale. Inoltre, le dosi di carico di metilprednisolone modificano la permeabilità della membrana basale, aumentano la velocità di filtrazione glomerulare e migliorano la circolazione sanguigna nei reni. La valutazione dei risultati a lungo termine conferma l’efficacia della terapia pulsata. Pertanto, nelle osservazioni di S. Ponticelli et al. tra 43 pazienti con nefrite proliferativa diffusa da lupus (in 17, la creatinina sierica superava 140 µmol/l, in 26, la proteinuria superava i 3 g/giorno), che hanno ricevuto terapia pulsata di tre giorni con metilprednisolone, seguita da terapia con piccole dosi di corticosteroidi in combinazione con citostatici, il tasso di sopravvivenza a 10 anni era dell'87% e se si escludono i casi di morte non dovuti a insufficienza renale, allora del 91%. Al termine dell'osservazione, i segni della patologia renale erano scomparsi in 21 pazienti. Nei pazienti con un buon effetto del trattamento, i livelli di creatinina si sono normalizzati 22 settimane dopo la terapia pulsata, la proteinuria è scesa a valori minimi dopo 55 settimane.

Secondo l'Istituto di Reumatologia dell'Accademia Russa delle Scienze Mediche, l'uso della terapia pulsata con metilprednisolone in 120 pazienti con BH attivo ha portato ad un risultato positivo nell'immediato nell'87% dei casi; l'analisi dei risultati a lungo termine ha mostrato che dopo 18-60 mesi, il 70% è rimasto in remissione e nel 28% di essi i segni della nefrite sono completamente scomparsi.

Dopo la terapia pulsata, per ottenere un effetto duraturo, è necessario continuare ad assumere corticosteroidi per via orale. Tuttavia, l’uso a lungo termine del GC porta allo sviluppo di complicazioni gravi, talvolta pericolose per la vita. Inoltre, è stato dimostrato in modelli sperimentali e biopsie ripetute che la terapia a lungo termine con alte dosi di GC può portare a glomerulosclerosi progressiva.

Citostatici- il secondo gruppo di farmaci, che rappresenta la terapia su base patogenetica. Gli agenti alchilanti più comunemente usati sono la ciclofosfamide (CPA), meno comunemente la clorobutina, e gli antimetaboliti: azatioprina (AZA) e metotrexato. Recentemente è stato utilizzato l'immunosoppressore selettivo san-dimmun-neoral.

Tra i citostatici viene data preferenza alla ciclofosfamide (CPA) per via orale o sotto forma di terapia pulsata endovenosa. Per la prima volta, la terapia con impulsi endovenosi di CFA è stata proposta da N. Dinant et al. nel 1982 specificatamente per il trattamento della BH. Entro la fine degli anni ’80, numerosi studi clinici hanno dimostrato che la terapia pulsata con CFA era più efficace nel prevenire il declino della funzionalità renale rispetto alla terapia pulsata con metil prednisolone seguita da 6 mesi di GC orale. La terapia trimestrale con impulsi CFA ha ridotto la probabilità di esacerbazione della malattia. Questi dati sono stati confermati da un'analisi di oltre 400 studi clinici condotti da V.K. Bansal et al.

Le tattiche terapeutiche per la BH dipendono dall'attività della malattia, dalla variante clinica e morfologica della BH. Una biopsia renale è necessaria per caratterizzare i cambiamenti morfologici al fine di selezionare una terapia adeguata, nonché per valutare la prognosi della malattia (indici di attività e sclerosi). L'attività della terapia dovrebbe corrispondere all'attività della malattia: quanto maggiore è l'attività del processo e quanto più gravi sono i segni clinici e morfologici della malattia, tanto prima dovrebbe essere prescritto l'intero arsenale terapeutico, in particolare la terapia pulsata con CFA . A volte, in caso di concomitante ipertensione arteriosa elevata, i medici si astengono dal trattamento attivo. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, l'ipertensione riflette l'attività del processo e scompare con la remissione della malattia.

Nefrite lupica rapidamente progressiva morfologicamente il più delle volte corrisponde al BH proliferativo diffuso (classe IV). La prognosi dei pazienti affetti da PPVN è grave e dipende da una terapia tempestiva e massimamente attiva. Il metodo di scelta per la PPVN è, a nostro avviso, la terapia pulsata con CFA (alla dose di 15-20 mg/kg aggiustata per il livello di creatinina sierica e la velocità di filtrazione glomerulare: con creatinina >> 4 mg% e CF< 50 мл/ мин дозу снижают в 2 раза) с интервалом 3- 4 нед в сочетании с терапией КС. Пульс-терапия ЦФА должна проводиться непрерывно не менее б мес (один пульс в месяц), а в дальнейшем ее длительность определяется динамикой клинико-лабораторных показателей: при полном восстановлении функции почек и минимальной активности мочевого синдрома (отсутствии гематурии) возможно уменьшение дозы ЦФА и удлинение интервалов проведения пульсов (через 2, затем через 3 мес) с последующей полной отменой. Первый «пульс» ЦФА желательно сочетать с пульсами метилпредни-золона (по 1 г в течение 3 дней) одновременно с назначением преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг в сутки. Можно повторять пульсы метипреда в ситуациях, когда возникает необходимость быстрого снижения пероральной дозы ГК в связи с осложнениями, а активность процесса остается высокой. После внутривенного введения метипреда дозу перорального преднизолона можно значительно снизить. Продолжать прием преднизолона внутрь в суточной дозе 1 мг/кг в сутки следует в течение 6-8 нед с постепенным ее снижением к 6-му месяцу до 20-30 мг/сут и в последующие 6 мес до поддерживающей дозы 5-10 мг/сут, которую следует принимать в течение 2-3 лет, а иногда 5 лет и пожизненно. Обычно при таком терапевтическом режиме БПВН клинико-лабораторной ремиссии можно достичь через 1,5-2 года.

Abbiamo analizzato i risultati del trattamento di 38 pazienti con PPVN. Nel primo gruppo (27 pazienti) sono state utilizzate grandi dosi di prednisolone orale - 50-60 mg/kg, in alcuni casi in combinazione con citostatici orali (il più delle volte azatioprina alla dose di 150-200 mg/die). I pazienti del secondo gruppo (11 pazienti), insieme ad alte dosi di GC per via orale, hanno ricevuto terapia con impulsi GC e terapia con impulsi CFA. Nei pazienti del primo gruppo, la sopravvivenza “renale” durante il primo anno era inferiore al 30% e dopo 5 anni - 5%. Nel secondo gruppo, dopo un anno e dopo 5 anni, la sopravvivenza renale è stata del 75%. Un importante fattore prognostico per l’esito del trattamento era l’effetto immediato del trattamento. In caso di risposta rapida e adeguata nei pazienti del secondo gruppo, il tasso di sopravvivenza renale a 5 anni è stato del 100%.

Con la rapida progressione dell'insufficienza renale, è possibile eseguire la plasmaferesi (3 volte a settimana per 1-3 settimane o una volta ogni 2-3 settimane, per un totale di 6-8 procedure), preferibilmente con sostituzione del volume con plasma fresco congelato.

La plasmaferesi viene utilizzata per rimuovere gli immunoreattivi circolanti, ma non c'è consenso sull'utilità del suo utilizzo nella BH. Quindi, H.Y. Eulero et al. ha utilizzato con successo la cosiddetta terapia sincrona in 14 pazienti: 3 sessioni di plasmaferesi seguite da 3 sessioni di terapia pulsata CFA alla dose di 12 mg/kg e poi somministrazione orale per 6 mesi. Lo scopo di questa tecnica è quello di sopprimere il pool circolante di linfociti durante il periodo della loro massima attivazione compensatoria provocata dalla plasmaferesi.

E.J. Levis et al. in uno studio randomizzato controllato sull'effetto della plasmaferesi in combinazione con terapia con glucocorticoidi e terapia citostatica sul decorso del BH, condotto in 14 centri (89 pazienti), non è emerso alcun vantaggio di questo trattamento rispetto allo stesso regime, ma senza il utilizzo della plasmaferesi.

Se necessario, è consigliabile effettuare una terapia immunosoppressiva durante le sessioni di emodialisi. Per i segni clinici e di laboratorio della DIC, sono indicate trasfusioni di plasma fresco congelato in combinazione con agenti antipiastrinici, anticoagulanti e angioprotettori. La correzione dell'ipertensione arteriosa è necessaria con l'uso obbligatorio di ACE inibitori nel regime.

Tuttavia, non tutti i ricercatori ritengono che la terapia pulsata endovenosa con CPA presenti un vantaggio rispetto alla somministrazione orale.

S. Ponticelli consiglia di iniziare il trattamento con tre iniezioni endovenose di metil prednisolone (0,5 g ciascuna), seguite da prednisolone orale alla dose di 0,5-1 g/kg al giorno per 1-2 mesi; ridurre gradualmente la dose a 10 mg al giorno o 20 mg a giorni alterni. In caso di malattia particolarmente grave, vengono aggiunti fin dall'inizio i citostatici: prima CFA (1,5-2 mg/kg) per 2-3 mesi, quindi azatioprina (1,5-2 mg/kg al giorno), considerata meno efficace. della ciclofosfamide, ma anche meno tossico, che ne consente l'uso a lungo - fino a 2 anni. Il trattamento viene interrotto gradualmente quando i livelli di creatinina sierica sono normali, la proteinuria diminuisce al di sotto di 1 g/s e non sono presenti altri segni di malattia. In 56 pazienti con BH proliferativo diffuso che hanno ricevuto una terapia simile, il tasso di sopravvivenza a 10 anni è stato del 98% e il tasso di sopravvivenza a 20 anni è stato del 77%. Alla fine dell'osservazione, 24 pazienti avevano una remissione, 18 avevano una funzione renale normale e proteinuria sintomatica, 2 pazienti avevano una sindrome nefrosica con funzione renale preservata, 6 avevano una creatinina sierica pari a 1,6-3 mg/dl, 6 pazienti avevano ricevuto un programma di dialisi.

Anche J.S. segue uno schema simile. Cameron.

VK Banzal et al. hanno confrontato l'incidenza di insufficienza renale cronica e mortalità in 440 pazienti osservati in 19 centri nefrologici nel periodo 1970-1995. e ricevendo uno dei regimi terapeutici: 1) solo prednisolone orale; 2) azatioprina e prednisolone per via orale; 3) azatioprina e ciclofosfamide con prednisolone per via orale; 4) prednisolone per via orale e ciclofosfamide per via endovenosa. La probabilità di sviluppare insufficienza renale cronica e mortalità era inferiore nei pazienti che ricevevano una combinazione di citostatici e GC. Non sono stati riscontrati i vantaggi dell'azatioprina rispetto alla ciclofosfamide, né della terapia con impulsi endovenosi con CFA rispetto alla somministrazione orale, ma si sono verificate significativamente meno reazioni avverse con la terapia con impulsi endovenosi con CFA.

Variante lentamente progressiva del BH con sindrome nefrosica o urinaria grave può basarsi su qualsiasi variante morfologica. Gli approcci terapeutici per la nefrite lupica diffusa o focale (BH) e la glomerulonefrite mesangiocapillare (MCGN) dovrebbero essere quasi altrettanto aggressivi quanto per l'ESLD, poiché la malattia può progredire fino all'insufficienza renale se trattata inadeguatamente. Per altre varianti morfologiche (membranose e mesangioproliferative), il regime immunosoppressivo può essere più blando: terapia pulsata combinata all'inizio del trattamento seguita dall'uso di PZ alla dose di 0,5 mg/kg al giorno in combinazione con terapia pulsata CFA o prednisolone 50 -60 mg/die + CFA 100-150 mg/die per via orale per 2-3 mesi; quindi le dosi giornaliere di PZ vengono ridotte a 20-30 mg, CFA a 100-50 mg o sostituite con azatioprina alla stessa dose e il trattamento viene effettuato fino al raggiungimento della remissione.

In assenza di conferma morfologica, le indicazioni per la terapia attiva comprendono la sindrome nefrosica, l'eritrocituria grave, l'ipertensione arteriosa e i segni di ridotta funzionalità renale. Per la proteinuria isolata con lieve eritrocituria è possibile un trattamento meno attivo (prednisolone alla dose di 50-60 mg/die), tuttavia, se la sindrome urinaria persiste per più di 8 settimane, è necessario aggiungere al trattamento citostatici.

Sottolineiamo ancora una volta che la riduzione della dose di GC e citostatici deve essere effettuata molto lentamente (molto più lentamente rispetto alla nefrite di Bright) e in ogni caso è necessaria una terapia di mantenimento a lungo termine. L'indicazione all'interruzione della terapia immunosoppressiva, indipendentemente dalla forma clinica e morfologica della malattia, è l'assenza di segni di attività nefritica (proteinuria non superiore a 0,5 g/die senza eritrocituria) e segni sierologici di attività di malattia.

L'immunosoppressore selettivo sandimmunneorale (ciclosporina - CsA) per il BH non è ancora diventato così diffuso come per la nefrite di Bright.

E.S. Bergijk et al. Nel modello sperimentale murino di BH, la CsA è stata somministrata per via intraperitoneale alla dose di 10, 50, 100 e 250 mg/kg alla settimana 2, 4 e 6 settimane dopo l'induzione della malattia. Le iniezioni alla dose di 10 o 50 mg/kg a settimana non hanno influenzato lo sviluppo della nefrite; alla dose di 100 mg/kg a settimana hanno prevenuto la comparsa di proteinuria all'inizio del trattamento 2 settimane dopo l'induzione della malattia. Nel gruppo di pazienti che hanno iniziato il trattamento 6 settimane dopo l’induzione della malattia, la CsA è risultata efficace solo alla dose di 250 mg/kg a settimana nei topi con lieve proteinuria.

P.D. Yin e X.Y. Yang in 30 pazienti con BH attivo ha confrontato l'efficacia della CsA e della terapia con impulsi endovenosi con la CPA in due gruppi di 15 pazienti. Nelle fasi iniziali sono stati osservati una diminuzione dell’attività della malattia e dei livelli di proteinuria e un aumento dell’albumina sierica nei soggetti trattati con CsA, sebbene l’effetto complessivo fosse lo stesso. Apparentemente, l'uso di basse dosi di CsA ha soppresso l'attività del BH nelle prime fasi della terapia, il che ha permesso di ridurre la dose di CS e CPA e di ridurre gli effetti collaterali. In 8 pazienti, dopo la sospensione del CsA, è stato aggiunto il CPA per prevenire l’esacerbazione della malattia.

S. Dostal et al. in uno studio preliminare non controllato che ha incluso 11 pazienti con BH attivo con sindrome nefrosica, in 8 dei quali la precedente terapia con ciclofosfamide, azatioprina e glucocorticoidi si è rivelata inefficace, la CsA è stata trattata con una dose iniziale di 3,5-5,5 mg/kg al giorno. È stato notato un effetto rapido: la proteinuria è diminuita da 9,1 a 1,7 g/die; con biopsie ripetute è stata notata una diminuzione della classe di cambiamenti morfologici da IV a III. Successivamente, i pazienti hanno ricevuto una dose di mantenimento di 2,5-3 mg/kg al giorno.

In termini di effetto clinico, la CsA è superiore ai glucocorticoidi, ma il suo utilizzo è limitato dagli effetti nefrotossici. J. Radhakrishnan et al. in 5 pazienti con una scarsa risposta alla terapia immunosoppressiva, la CsA è stata utilizzata alla dose di 4-6 mg/kg al giorno per un lungo periodo - fino a 43 mesi. Insieme al miglioramento clinico, biopsie ripetute hanno mostrato una diminuzione dei segni di attività, ma l’indice di sclerosi è aumentato.

La CsA, ovviamente, può essere utilizzata nelle forme lentamente progressive che si manifestano senza grave ipertensione arteriosa e senza grave sclerosi del tessuto renale.

Rapporti aneddotici hanno suggerito che il BH può migliorare con l'immunoglobulina per via endovenosa, sebbene la sua efficacia sia stata messa in dubbio in uno studio controllato. Esistono osservazioni isolate sull’uso efficace del micofenolato mofetile.

Si stanno sviluppando agenti che influenzano selettivamente le singole fasi della patogenesi del LES. Esistono le prime esperienze sperimentali e cliniche con l'uso di LJP394, che influenza selettivamente la sintesi di anticorpi contro il DNA nativo da parte dei linfociti B, dell'inibitore C5 della frazione del complemento “Alexion”, della prostaglandina 1 e degli antagonisti dei recettori del trombossano.

Con lo sviluppo dell'insufficienza renale allo stadio terminale, viene effettuata la terapia sostitutiva: emodialisi e trapianto di rene. Secondo il rapporto USRDS (United States Renal Data System), nel 1992-1996. Negli Stati Uniti, 4.177 pazienti con BH hanno ricevuto terapia sostitutiva renale (80,6% di loro erano donne e 19,4% uomini).

Nel nostro centro, l'emodialisi è stata eseguita in 32 pazienti BH con insufficienza renale allo stadio terminale. Secondo numerosi ricercatori, i risultati dell’emodialisi erano gli stessi di quelli di altre malattie renali, tuttavia, nelle nostre osservazioni, i pazienti con BH hanno tollerato l’emodialisi peggio dei pazienti senza malattie sistemiche.

Una caratteristica dello stadio terminale della BH, a differenza della nefrite di Bright, è l'elevata attività talvolta persistente del processo: se l'attività del LES rimane al momento dello sviluppo della nefrosclerosi, è necessaria una terapia immunosoppressiva durante le sessioni di emodialisi.

Il trapianto di rene viene eseguito in pazienti con uremia conclamata in assenza di segni di attività del LES, pertanto, il timore di una riacutizzazione del LES con recidiva di BH nel trapianto, secondo la maggior parte degli autori, dovrebbe essere considerato infondato, sebbene nella relazione di G. Nyberg et al. è stata notata un'alta frequenza (in 7 pazienti su 16) di recidiva di BH nel trapianto.

J. Briggs ed E. Jones, a nome del comitato scientifico dell'ERA-EDTA, hanno presentato nel 1999 una sintesi dei risultati del trapianto di rene in pazienti affetti da LES in Europa nel periodo 1982-1990. Gli autori hanno scoperto che nel complesso i risultati erano gli stessi dei pazienti con malattia renale primaria (gruppo standard di pazienti). Durante questi anni, il trapianto è stato eseguito in 539 pazienti affetti da LES; l'età media dei pazienti era di 33 anni, predominavano le donne (79%). La sopravvivenza del trapianto (cadaverico) era solo leggermente inferiore rispetto al gruppo standard (i tassi di sopravvivenza a 5 anni erano del 65 e del 68%, rispettivamente, i tassi di sopravvivenza a 10 anni erano del 45 e del 50%); la sopravvivenza dei pazienti è stata quasi la stessa: a 5 anni - 91% in entrambi i gruppi, a 10 anni - 81 e 83%, rispettivamente. Il tasso di sopravvivenza a tre anni dei trapianti da donatore vivente per LES era addirittura più alto (87%) rispetto al gruppo standard (79%). Tra le cause di morte nei pazienti affetti da LES, le infezioni erano più comuni rispetto al gruppo standard (40 e 26%), mentre le complicanze cardiovascolari erano meno comuni. Non si sono verificati casi di perdita del trapianto a causa di BH ricorrente.