Malattie genetiche del tessuto connettivo. Malattia mista del tessuto connettivo (MCTD, sindrome di Sharpe). Lupus eritematoso sistemico

Darwin J.Prokop (Darwin J. Prockop)

Le malattie ereditarie del tessuto connettivo sono tra le sindromi genetiche più comuni. Queste includono molto spesso l'osteogenesi imperfetta, le sindromi di Ehlers-Danlos e Marfan.

La classificazione di queste sindromi si basa solitamente sui risultati del lavoro di McKusick, che ha analizzato i segni, i sintomi e i cambiamenti morfologici in un gran numero di pazienti. Tuttavia, la classificazione è complicata dall’eterogeneità di queste sindromi. I pazienti, membri di alcune famiglie, mancano, ad esempio, di uno o più segni cardinali. In altre famiglie vengono identificati pazienti con due o tre sindromi diverse. L'eterogeneità può essere riscontrata anche tra i membri della stessa famiglia. Ad esempio, alcuni pazienti della famiglia presentano una lussazione articolare caratteristica della sindrome di Ehlers-Danlos, altri presentano una fragilità ossea tipica dell'osteogenesi imperfetta e altri ancora con lo stesso difetto genetico non presentano alcun sintomo. A causa di queste difficoltà, la classificazione basata sui dati clinici dovrà prima o poi lasciare il posto alla classificazione basata sull'analisi dei difetti molecolari nei singoli geni.

Organizzazione e composizione chimica del tessuto connettivo. Il tessuto connettivo (o tessuti) ha una definizione piuttosto vaga: componenti extracellulari che sostengono e legano insieme cellule, organi e tessuti. I tessuti connettivi comprendono principalmente ossa, pelle, tendini, legamenti e cartilagine. Includono tali vasi sanguigni, spazi e fluidi sinoviali. In effetti, il tessuto connettivo fa parte di tutti gli organi e tessuti sotto forma di membrane e partizioni.

I tessuti connettivi contengono grandi quantità di liquido sotto forma di filtrato sanguigno, che contiene quasi la metà dell'albumina corporea. La maggior parte dei tessuti connettivi sono riempiti o circondati da fibrille o fibre di collagene (Tabella 319-1) e contengono proteoglicani.

Le differenze nei tessuti connettivi sono dovute in una certa misura a lievi variazioni nella dimensione e nell'orientamento delle fibrille di collagene. Nei tendini sono raccolti in grossi fasci paralleli; nella pelle sono meno ordinati. Nelle ossa, le fibrille sono strettamente organizzate attorno ai canali Haversiani e l'idrossiapatite conferisce rigidità a questa architettura. Il collagene principale dei tendini, della pelle e delle ossa (collagene di tipo I) è costituito da due catene polipeptidiche, prodotti di geni strutturali diversi. Le differenze tra i tessuti elencati sono in gran parte legate alla diversa espressione dei geni strutturali del collagene di tipo I, cioè alle diverse quantità di collagene sintetizzato, allo spessore e alla lunghezza delle fibrille formate e alla loro posizione.

Alcune differenze tra i tessuti connettivi sono dovute al passaggio di prodotti genetici specifici del tessuto o dell'organo. Le ossa contengono proteine che svolgono un ruolo fondamentale nella mineralizzazione del collagene, dell'aorta-elastina e delle proteine microfibrillari che le accompagnano, di diversi tipi di collagene e di altri componenti. La membrana basale sottostante tutte le cellule epiteliali ed endoteliali contiene collagene di tipo IV e altre macromolecole tessuto-specifiche, mentre la pelle e alcuni altri tessuti connettivi contengono piccole quantità di tipi speciali di collagene.

Tabella 319-1. Composizione del tessuto connettivo nei diversi organi

	Componenti noti	Quantità approssimativa,% del peso secco	Proprietà
Pelle (derma), legamenti, tendini	Collagene di tipo I		Fasci di fibre ad alta resistenza alla trazione
	Collagene di tipo III		Fibrille sottili
	Collagene di tipo IV, laminina, entattina, nidogeno		Nella membrana basale sotto l'epitelio e nei vasi sanguigni
	Tipi di collagene V-VII		Distribuzione e funzioni poco chiare
	Fibronectina		Associato alle fibre di collagene e alla superficie cellulare
	Proteoglicani		Fornire elasticità
	Ialuronato		Fornisce elasticità
Osso (demineralizzato)	Collagene di tipo 1		Organizzazione complessa delle fibrille
	Collagene di tipo V		Funzione poco chiara
	Proteoglicani
	Sialoproteine
	Osteonectina		Ruolo nell'ossificazione
	Osteocalcina		Possibile ruolo nell'ossificazione
	una 2-glicoproteina
	Collagene di tipo I
	Collagene di tipo III		Fibrille sottili
	Elastina, proteina microfibrillare		Sostanza amorfa, fibrille elastiche
	Collagene di tipo IV, lama		Nella membrana basale
	nin, entactina, nidogeno
	Collagene di tipo V e VI		Funzione poco chiara
	Proteoglicani		Mucopolisaccaridi, principalmente condroitin solfato e dermatan solfato; eparan solfato nella membrana basale
	Collagene di tipo II		Fibrille sottili
	Tipi di collagene IX e X		Possibile ruolo nella maturazione
	Proteoglicani		Fornire elasticità
	Ialuronato		Fornisce elasticità

Le strutture dei proteoglicani non sono state studiate abbastanza. Esistono circa cinque nuclei proteici e ciascuno è associato a uno o più tipi di mucopolisaccaridi. I principali mucopolisaccaridi della pelle e dei tendini comprendono dermatan solfato e condroitina-4-solfato, aorta - condroitina-4-solfato e dermatan solfato, cartilagine - condroitina-4-solfato, condroitina-6-solfato e cheratan solfato. La membrana basale contiene eparan solfato.

Biosintesi del tessuto connettivo. La sintesi del tessuto connettivo prevede l'autoassemblaggio di subunità molecolari con dimensioni, forma e proprietà superficiali precise. La molecola di collagene è un bastoncino lungo e sottile costituito da tre catene α-polipeptidiche attorcigliate in una struttura rigida simile a una corda (319-1). Ciascuna catena a è costituita da semplici sequenze di amminoacidi ripetute in cui ogni terzo residuo è rappresentato da glicina (Gly). Poiché ciascuna catena a contiene circa 1000 residui amminoacidici, la sua sequenza amminoacidica può essere indicata come (-Gly-X-Y-)zzz, dove X e Y sono qualsiasi amminoacido tranne la glicina. Il fatto che ogni terzo residuo sia una glicina (l'amminoacido più piccolo) è molto importante, poiché deve adattarsi allo spazio stericamente ristretto in cui convergono tutti e tre i filamenti della tripla elica. Le due catene a del collagene di tipo I sono identiche e sono chiamate a1(1). Il terzo ha una sequenza aminoacidica leggermente diversa e si chiama a2(1). Alcuni tipi di collagene sono costituiti da tre catene A identiche. Quei tratti delle catene a in cui è presente prolina nel sito X o idrossiprolina nel sito Y conferiscono rigidità all'intera molecola di collagene e la mantengono nella forma di una tripla elica. Gli amminoacidi idrofobici e carichi nelle posizioni X e Y appaiono come cluster sulla superficie della molecola e determinano il modo in cui una molecola di collagene si associa spontaneamente alle altre, formando le forme cilindriche caratteristiche di ciascuna fibrilla di collagene (319-1).

319-1. Rappresentazione schematica della sintesi delle fibrille di collagene di tipo I nei fibroblasti.

Fasi intracellulari dell'assemblaggio della molecola di procollagene (a): l'idrossilazione e la glicosilazione delle catene pro-a inizia subito dopo che i loro N-terminali penetrano nelle cisterne del reticolo endoplasmatico ruvido e continua dopo i C-propeptidi delle tre le catene si avvicinano tra loro e si formano tra loro legami disolfuro. Scissione del procollagene per formare collagene, autoassemblaggio delle molecole di collagene in filamenti vagamente adiacenti e loro reticolazione in fibrille (b): la scissione dei propeptidi può avvenire nelle cripte del fibroblasto o ad una certa distanza dalla cellula (riprodotto con autorizzazione da Prockop e Kivinkko).

Mentre la struttura e la funzione della molecola di collagene sono piuttosto semplici, la sua sintesi è piuttosto complessa (319-1). La proteina viene sintetizzata come un precursore chiamato procollagene, la cui massa è circa 1,5 volte la massa della molecola di collagene. Questa differenza è dovuta alla presenza di sequenze amminoacidiche aggiuntive nel procollagene sia all'N che al C-terminale. La formazione dei filamenti di collagene richiede l’azione di una specifica N-proteinasi, che taglia i propeptidi N-terminali, e di una specifica C-proteinasi, che taglia i propeptidi C-terminali. Poiché le catene pro-a del collagene si assemblano sui ribosomi, queste catene penetrano nelle cisterne del reticolo endoplasmatico rugoso. I "peptidi segnale" idrofobici agli N-termini vengono scissi e iniziano una serie di ulteriori reazioni post-traduzionali. I residui di prolina in posizione Y vengono convertiti in idrossiprolina mediante l'azione di una specifica idrossilasi che richiede acido ascorbico. Un'altra idrossilasi, sulla via dell'acido ascorbico, idrossila in modo simile i residui di lisina in posizione Y. La necessità dell'acido ascorbico per l'azione di entrambe le idrossilasi spiega probabilmente perché le ferite non guariscono durante lo scorbuto (Capitolo 76). Molti residui di idrossilisina subiscono ulteriori modifiche essendo glicolizzati dal galattosio o dal galattosio e glucosio. Un grande oligosaccaride ricco di mannosio è attaccato ai propeptidi C-terminali di ciascuna catena. I propeptidi C-terminali si avvicinano e tra loro si formano legami disolfuro. Quando ciascuna catena pro-a contiene circa 100 residui di idroprolina, la proteina si ripiega spontaneamente in una conformazione a tripla elica. Una volta coagulata, la proteina viene convertita in collagene sotto l'azione delle N- e C-proteinasi.

Le fibrille formate dall'autoassemblaggio di una molecola di collagene hanno un'elevata resistenza alla trazione, e questa resistenza viene ulteriormente aumentata dalle reazioni crociate con la formazione di legami covalenti tra le catene a delle molecole vicine. Il primo stadio della reticolazione è l'ossidazione dei gruppi amminici nei residui di lisina e idrossilisina da parte dell'enzima lisina ossidasi per formare aldeidi; questi ultimi formano poi forti legami covalenti tra loro.

Le fibrille e le fibre di collagene in tutti i tessuti, ad eccezione delle ossa, sono stabili per quasi tutta la vita e si disintegrano solo quando il tessuto è affamato o impoverito. Tuttavia, i fibroblasti, le cellule sinoviali e altre cellule sono in grado di produrre collagenasi che scindono la molecola di collagene in un punto a circa 3/4 della lunghezza della molecola dall'N-terminale, e quindi innescano un'ulteriore distruzione delle fibrille e delle fibre di collagene da parte di altre proteinasi . Nelle ossa si verificano continuamente la distruzione e la risintesi delle fibrille di collagene, che costituisce una condizione necessaria per la ristrutturazione ossea. Pertanto, l'assemblaggio e il mantenimento delle fibrille di collagene nei tessuti richiede l'espressione coordinata di un numero di geni, i cui prodotti sono necessari per la formazione post-traduzionale di queste fibrille o sono coinvolti nel metabolismo del collagene.

L'assemblaggio delle fibrille di collagene di tipo I è simile a quello delle fibrille di collagene di tipo II nella cartilagine e al collagene di tipo III nell'aorta e nella pelle. Durante la formazione di collageni non fibrillari, come il tipo IV nelle membrane basali, i domini globulari alle estremità delle molecole non si scindono. Quando conservati, questi domini partecipano all'autoassemblaggio dei monomeri in reti dense. Le fibre di elastina sono assemblate allo stesso modo. Tuttavia, il monomero di elastina è una singola catena polipeptidica senza una struttura tridimensionale chiara, fibre elastiche amorfe autoformanti.

La sintesi dei proteoglicani è simile alla sintesi del collagene in quanto inizia con l’assemblaggio di una catena polipeptidica chiamata nucleo proteico. Nelle cisterne del reticolo endoplasmatico ruvido, il nucleo proteico viene modificato combinando residui di zucchero e solfato, che formano grandi catene laterali di mucopolisaccaridi. Dopo la secrezione nello spazio extracellulare, il nucleo proteico con le sue catene laterali mucopolisaccaridiche si lega alla proteina di giunzione e quindi all'acido ialuronico a catena lunga, formando un proteoglicano maturo con un peso molecolare relativo di diversi milioni.

La costruzione dell'osso segue gli stessi principi dell'assemblaggio di altri tessuti connettivi (anche capitolo 335). Il primo stadio è la deposizione del tessuto osteoide, costituito principalmente da collagene di tipo I (319-1). Inoltre, “la mineralizzazione del tessuto osteoide avviene in un modo che non è stato ancora completamente chiarito; Proteine speciali, come l'osteonectina, si legano a siti specifici sulle fibrille di collagene e quindi chelano il calcio, iniziando la mineralizzazione.

Implicazioni per le malattie ereditarie. La nostra conoscenza della chimica e biochimica dei tessuti connettivi non è completa, ma ci consente comunque di comprendere alcune caratteristiche cliniche delle malattie ereditarie di questi tessuti. Ad esempio, è chiaro il motivo per cui molte di queste malattie hanno manifestazioni sistemiche. Poiché tutto il collagene di tipo I è sintetizzato dagli stessi due geni strutturali, qualsiasi mutazione in questi geni deve essere espressa in tutti i tessuti contenenti collagene di tipo I. La specificità del tessuto o dell’organo della malattia può essere spiegata in due modi. Un meccanismo potrebbe essere che la malattia sia causata da una mutazione in un gene espresso solo in uno o due tessuti connettivi. Ad esempio, i pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos di tipo IV presentano mutazioni nei geni del procollagene di tipo III e le sue manifestazioni sono limitate a cambiamenti nella pelle, nell'aorta e nell'intestino, cioè nei tessuti ricchi di collagene di tipo III. La seconda ragione per la specificità tissutale delle malattie è più sottile. Diverse regioni delle molecole di collagene svolgono diverse funzioni biologiche. Pertanto, se parliamo di collagene di tipo I, la scissione dei propeptidi N-terminali è necessaria per l'assemblaggio di grandi fibrille e fibre di collagene nei legamenti e nei tendini. Con la scissione incompleta degli N-propeptidi, la proteina forma fibrille sottili. Di conseguenza, i pazienti con tali mutazioni nei geni del procollagene di tipo I, che impediscono l'effettiva eliminazione degli N-propeptidi, dovrebbero soffrire prevalentemente di lussazione dell'anca e di altre grandi articolazioni. Raramente subiscono fratture perché la formazione di fibrille spesse di collagene di tipo I sembra essere meno importante per la normale funzione ossea rispetto alla normale funzione dei legamenti articolari. Al contrario, nei pazienti con mutazioni che interessano la struttura di altre parti della molecola di procollagene di tipo I, la patologia ossea può predominare.

I dati moderni sulla chimica della matrice consentono di comprendere le ragioni dell'eterogeneità dei sintomi nei pazienti con gli stessi difetti genetici. L'espressione di un gene per il collagene o un proteoglicano dipende dall'espressione coordinata di geni per enzimi coinvolti nella modificazione post-traduzionale di questi composti, nonché dall'espressione di geni per altri componenti della stessa matrice. A questo proposito, l'effetto finale di questa mutazione sulle proprietà funzionali di una struttura così complessa come un osso o un grande vaso sanguigno dipende dalle differenze nel "base genetico" di diversi individui, vale a dire dalle differenze nell'espressione di una grande famiglia di altri geni i cui prodotti influenzano quella stessa struttura. Le manifestazioni cliniche della malattia devono dipendere anche da altri fattori che interessano il tessuto connettivo, come l'attività fisica, gli infortuni, l'alimentazione e le anomalie ormonali. Di conseguenza, esiste un’ampia base per la variabilità delle manifestazioni cliniche nei pazienti con lo stesso difetto.

Rilevazione di difetti molecolari. Identificare un difetto molecolare in un paziente con una malattia ereditaria del tessuto connettivo richiede un grande sforzo (319-2). Uno dei motivi è che due pazienti non imparentati, anche con sintomi clinici identici, presentano difetti molecolari diversi. La seconda ragione è che le proteine e i proteoglicani del tessuto connettivo sono molecole di grandi dimensioni difficili da sciogliere e ottenere in forma pura. Inoltre, nei pazienti il difetto è determinato dalla sintesi di una proteina anomala, in rapido decadimento. A questo proposito, quando si analizzano i tessuti, è difficile determinare quale prodotto genetico sia anormale. La terza ragione è la grande dimensione dei geni che compongono la matrice. Nel caso del procollagene di tipo I, il gene della catena pro-al(1) è costituito da 18.000 paia di basi e il gene della catena pro-a2(1) è costituito da 38.000 paia di basi. Ciascuno di questi geni ha circa 50 esoni, la maggior parte dei quali hanno una struttura simile. Utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante attualmente disponibile, identificare il sito di mutazione di una o più basi è un compito di incredibile difficoltà. Tuttavia, è probabile che i nuovi metodi risolvano la maggior parte di questi problemi.

Osteogenesi imperfetta

Manifestazioni generali. Il termine “osteogenesi imperfetta” si riferisce ad anomalie ereditarie che causano fragilità ossea (319-3). Diagnosi della bocca

319-2 Localizzazione approssimativa delle mutazioni nella struttura del procollagene di tipo I.

I numeri romani indicano il tipo specifico di sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) o osteogenesi imperfetta (OI) discussa nel testo. Gli esoni in cui si verificano delezioni specifiche sono numerati dalla 3a alla 5a estremità del gene. Altre delezioni sono indicate dal numero approssimativo di aminoacidi persi; "aa 988" significa che il residuo di glicina nella posizione 988 della catena 1 è sostituito da cisteina. Come riportato nel testo, la mutazione pro-a 2 1 comporta l'inserimento di 38 paia di basi in una sequenza aggiuntiva e viene riscontrata in pazienti affetti da sindrome di Marfan atipica (SM); pro-a2^ looaas denota una delezione di circa 100 aminoacidi nella variante a dell'osteogenesi imperfetta di tipo II.

Mutazione Pro-a^ che porta all'accorciamento della catena npo-al; pro-(^-mutazione che porta all'accorciamento della catena ^1po-a2; pro-a!^ 5 -mutazione che porta alla comparsa di un residuo di cisteina; pro-a: ~ ma "-mutazione che porta ad un contenuto eccessivo di mannosio in una o entrambe le catene pro-a; pro-a2" - una mutazione strutturale sconosciuta che impedisce la scissione della catena da parte della N-proteinasi; pro-a2 1 - una mutazione che porta all'allungamento della catena pro-a2; pro-c^0 " - una mutazione che modifica la struttura delle catene pro-a2 del propeptide C-terminale (modificata e riprodotta con il permesso di ProckopandKivirikko).

319-3 Ragazzo di 21 mesi con osteogenesi imperfetta di tipo III. Il bambino riporta fratture multiple alle braccia e alle gambe. È omozigote per una delezione di 4 paia di basi nei geni della catena pro-a2(1), che si traduce in un cambiamento nella sequenza degli ultimi 33 aminoacidi in queste proteine. A questo proposito, le catene pro-a2(1) non si chiudevano con le catene pro-a1 (I), e l'unica forma di procollageni di tipo I erano trimeri delle catene pro-al (I), in cui il C- le regioni terminali sono rimaste non attorcigliate ( riprodotte escludendo altri difetti ereditari o l'influenza di fattori ambientali che causano osteopenia o osteoporosi e identificando le conseguenze di mutazioni in diversi tipi di tessuto connettivo. L'aumento della fragilità ossea è solitamente accompagnato da segni come la sclera blu, la sordità e dentizione compromessa. Questi segni possono essere determinati separatamente o insieme (Tabella 319-2). Per stabilire una diagnosi nella prima infanzia, è sufficiente identificare una combinazione di sclera blu e fratture. Allo stesso modo, è sufficiente per determinare la combinazione di fratture con caratteristiche anomalie dentali (dentinogenesi imperfetta). Alcuni esperti attribuiscono significato diagnostico alla combinazione di fragilità ossea e sordità precoce nel paziente o nei suoi familiari, mentre altri fanno la diagnosi solo sulla base di fragilità ossea, che non può essere associata a fattori esterni (come scarsa attività fisica o ridotta alimentazione) o ad altre sindromi ereditarie, ad esempio la displasia scheletrica (Tabella 319-3). Poiché alcuni membri della famiglia non subiscono fratture fino alla postmenopausa, le forme lievi della malattia possono essere indistinguibili dall’osteoporosi postmenopausale. Alcune persone affette da osteoporosi possono essere portatrici eterozigoti di difetti genetici che causano l’osteogenesi imperfetta negli omozigoti. A questo proposito è opportuno includere l’osteoporosi postmenopausale nello spettro delle stesse malattie che comprendono l’osteogenesi imperfetta.

Per classificare l'osteogenesi imperfetta, utilizzare la classificazione proposta da Sillence (Tabella 319-2). Il tipo I ha un'incidenza di circa 1:30.000 ed è una malattia da lieve a moderata ereditata come carattere autosomico dominante in associazione con la sclera blu. La malattia di tipo II è la più grave. I tipi III e IV hanno una gravità intermedia tra i tipi I e II.

Anomalie scheletriche. Nella malattia di tipo I, la fragilità ossea può essere grave, tanto da limitare l’attività fisica del paziente, oppure così lieve da non avvertire alcun disagio. Nel tipo II, le ossa e altri tipi di tessuto connettivo sono così fragili che la morte avviene nel grembo materno, durante il parto o nelle prime settimane dopo la nascita del bambino. Nella malattia di tipo III e IV, le fratture multiple che si verificano anche con un impatto fisico minimo possono portare ad arresto della crescita e deformità ossee. Per molti pazienti, le fratture si verificano soprattutto durante l'infanzia; Dopo la pubertà la loro frequenza diminuisce, durante la gravidanza e dopo la menopausa aumenta nuovamente. La cifoscoliosi grave può causare problemi respiratori e predisporre alle infezioni polmonari. La densità ossea è ridotta, ma le opinioni divergono riguardo alle anomalie morfologiche specifiche. L'impressione generale è che la guarigione della frattura proceda normalmente. In alcuni pazienti con sintomi relativamente lievi, il cranio presenta numerose rientranze, apparentemente dovute a piccoli focolai di ossificazione.

Tabella 319-2 Classificazione dell'osteogenesi imperfetta in base alle manifestazioni cliniche e alla modalità di trasmissione (secondo Sillence)

Ossa fragili	Sclera blu	Anomalie dei denti		Eredità
Grado lieve	Determinato	Assente in IA, rilevato in 1B	In alcuni casi
Espresso bruscamente		In alcuni casi	Sconosciuto	L.G NLp ^-
Espresso	Colore bluastro alla nascita
Variabile	Non definito	Assente in IVA, rilevata in GUB

Nota. AD - autosomico dominante; AR - autosomico recessivo; C - sporadico.

Tabella 319-3 Diagnosi differenziale parziale dell'osteogenesi imperfetta

Età Alla nascita	Diagnosi Ipofosfatasia	Caratteristiche Mancanza di mineralizzazione delle ossa del cranio
	Acondrogenesi	Mancanza di mineralizzazione vertebrale
	Nanismo tanatoforme Distrofia asfissiante della parete toracica	Vertebre a forma di H. Forma cilindrica del torace
	Acondroplasia	Testa grande, ossa tubolari corte
Infanzia	Sindrome del livido nei bambini	Più spesso, fratture del cranio e delle costole
Infanzia	Scorbuto Sifilide congenita
	Osteogenesi giovanile idiopatica	Nel periodo prepuberale, spontaneamente sollevato
	Omocistinuria	Aspetto marfanoide e ritardo mentale
	Diarrea infantile Tumore della corteccia surrenale Trattamento con corticosteroidi	Steatorrea, anemia

Fonte: modificato da Smithetal., p.126.

Sintomi oculari. Il colore della sclera varia da normale a leggermente bluastro o da grigio-bluastro a blu brillante. L'azzurro è causato dall'assottigliamento o dalla trasparenza delle fibre di collagene della sclera, attraverso le quali è visibile la coroide dell'occhio. Un certo numero di pazienti manifesta anche altri sintomi oculari. In alcune famiglie, la sclera blu può essere un tratto ereditario senza alcun aumento della fragilità ossea.

Dentinogenesi imperfetta. Lo smalto della lamina dura è relativamente normale, ma i denti sono di colore ambrato, marrone chiaro o grigio-bluastro traslucido a causa della deposizione irregolare di dentina. I denti da latte sono generalmente più piccoli dei denti normali, mentre i denti permanenti sono appuntiti e sembrano avere una base. Esattamente le stesse anomalie dentali possono essere ereditate indipendentemente dall'osteogenesi imperfetta.

Sordità. IN Dopo i 10 anni o più si sviluppa la sordità. È causata da una violazione del passaggio delle vibrazioni attraverso l'orecchio medio a livello della base della staffa. L'esame istologico rivela un'ossificazione insufficiente, la persistenza di aree cartilaginee normalmente ossificate e striature di accumulo di calcio.

Manifestazioni associate. Molti pazienti e membri di molte famiglie presentano anomalie in altri tipi di tessuto connettivo. In alcuni casi si notano cambiamenti nella pelle e nelle articolazioni che sono indistinguibili da quelli con la sindrome di Ehlers-Danlos (di seguito). Un piccolo numero di pazienti presenta disfunzioni cardiovascolari, come rigurgito della valvola aortica, prolasso della valvola mitrale, rigurgito mitralico e fragilità delle pareti dei grandi vasi sanguigni. Possono verificarsi ipermetabolismo con aumento dei livelli sierici di tiroxina, ipertermia e sudorazione eccessiva. Nelle forme lievi della malattia possono manifestarsi sintomi associati.

Metodo di eredità. La malattia di tipo I viene ereditata come carattere autosomico dominante con espressione variabile, pertanto può manifestarsi attraverso le generazioni. Nella variante letale di tipo II, l'ereditarietà può essere autosomica recessiva, ma in diversi casi di tipo II con un difetto genetico identificato erano presenti nuove mutazioni. La modalità di ereditarietà è il criterio principale per distinguere i tipi III e IV (Tabella 319-2), ma a volte è molto difficile distinguere una forma ereditaria recessiva da una nuova mutazione autosomica dominante.

Difetti molecolari. Poiché la maggior parte dei tessuti con osteogenesi imperfetta sono ricchi di collagene di tipo I, si ritiene che molte delle sue forme siano associate a mutazioni nei geni strutturali di questa proteina, geni che determinano la sua elaborazione post-traduzionale o geni che ne regolano l'espressione. Attualmente, mutazioni nei geni del procollagene di tipo I sono state identificate in quattro tipi di osteogenesi imperfetta di tipo II. Una variante era caratterizzata da una delezione in uno degli alleli del gene pro-al(I) (319-4). Si estendeva su tre esoni, ma non interferiva con la trascrizione genetica. Di conseguenza, la catena pro-al (I) era di 84 aminoacidi più corta del normale. Questa mutazione era letale perché la catena troncata pro-al(I) si legava alle normali catene pro-al(I) e pro-a2(1) (319-4). L'accorciamento della catena pro-al(I) ha impedito alle molecole di attorcigliarsi in una tripla elica. Di conseguenza, la maggior parte delle molecole di procollagene sono rimaste non avvolte e si sono rapidamente disintegrate in un processo chiamato suicidio proteico o complementarità negativa (319-4). Nella seconda malattia letale di tipo II, la mutazione ha portato alla sintesi di una catena pro-a2(1) che era circa 20 aminoacidi più corta del normale. Il secondo allele non ha funzionato, quindi tutte le catene pro-a2 sono state accorciate. Nella terza variante di tipo II, una delezione mutazionale nell'allele della catena pro-a2(1) accorcia la catena pro-a2 sintetizzata di circa 100 aminoacidi. Nella quarta variante del tipo II è stata sostituita un'unica base, il che ha portato alla comparsa di un residuo di cisteina nella catena a1(1) al posto della glicina e quindi alla rottura della conformazione a tre eliche della proteina.

Mutazioni dei geni del procollagene di tipo I sono state identificate anche in due varianti della malattia di tipo III. In uno di essi è stata identificata la delezione di quattro paia di basi, che ha modificato la sequenza degli ultimi 33 aminoacidi nella catena pro-a2(1). Il paziente era omozigote per questo difetto e nessuna delle catene pro-a2(1) era inclusa nelle molecole di procollagene. Invece, il procollagene di tipo I consisteva in un trimero di catene pro-al(I). Questo trimero aveva una configurazione a tre eliche ma era instabile. I genitori del paziente, cugini di secondo grado, erano eterozigoti per la stessa mutazione e soffrivano già di osteoporosi all'età di 30 anni. In un'altra variante di tipo III, i cambiamenti strutturali nel propeptide C-terminale hanno causato un aumento della quantità di mannosio in esso contenuto. In un paziente con alcuni sintomi della malattia di tipo I e altri tipici della malattia di tipo II, le catene pro-a2(1) erano accorciate di circa 100 aminoacidi.

Sulla base di questi dati, è possibile fare una serie di generalizzazioni riguardo alle mutazioni del gene del collagene. Uno di questi è che una mutazione che porta alla sintesi di una proteina anomala può essere più dannosa di un allele non funzionante. La seconda è che le mutazioni che accorciano le catene polipeptidiche possono essere più comuni di altre. Tuttavia, nella maggior parte dei pazienti, i difetti molecolari non vengono identificati. Molti di loro potrebbero aver avuto mutazioni di splicing dell'RNA o mutazioni a base singola difficili da rilevare in geni di grandi dimensioni come il gene del procollagene di tipo I. Numerose varianti dell'osteogenesi imperfetta potrebbero essere causate da mutazioni in altri geni, la cui espressione è necessaria per l'assemblaggio e il mantenimento della struttura delle ossa e di altri tipi di tessuto connettivo.

Diagnostica. IN In assenza di segni cardinali di malattia, la diagnosi è difficile da stabilire e molti casi probabilmente rimangono non diagnosticati. Dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di altre condizioni patologiche accompagnate da fragilità ossea nell'infanzia e nella fanciullezza (Tabella 319-3). In 1/3 dei pazienti, l'elettroforesi del procollagene di tipo I (sintetizzato dai fibroblasti cutanei in coltura) in un gel di poliacrilammide può rilevare una catena pro-a anomala. Nella maggior parte dei casi, il cambiamento nella mobilità riflette una modifica post-traduzionale e non consente di determinare l’esatta natura della mutazione o il tipo di malattia.

Trattamento. Non ci sono dati convincenti sulla possibilità di un trattamento efficace. Con una forma lieve, dopo che la frequenza delle fratture diminuisce all'età di 15-20 anni, i pazienti potrebbero non aver bisogno di cure, ma durante la gravidanza o dopo la menopausa, quando la frequenza delle fratture aumenta nuovamente, richiedono un'attenzione speciale. Nelle forme più gravi, i bambini necessitano di un ampio programma di terapia fisica, trattamento chirurgico per le fratture, ecc. deformità scheletriche, formazione professionale e sostegno emotivo sia per il paziente che per i suoi genitori. Molti pazienti hanno un intelletto sufficientemente sviluppato e, nonostante gravi deformità, fanno carriera di successo. Si consiglia di utilizzare il programma di mantenimento della postura sviluppato da Bleck. Molte fratture causano solo uno spostamento osseo minimo e un certo gonfiore dei tessuti molli, richiedendo solo una leggera trazione per 1-2 settimane seguita da una leggera stecca. Per le fratture che non sono dolorose, la terapia fisica dovrebbe essere iniziata precocemente. Esistono opinioni contrastanti riguardo all'opportunità di correggere le deformità degli arti utilizzando un chiodo d'acciaio inserito nelle ossa lunghe. Questa procedura può essere giustificata dal fatto che la correzione delle deformità nell'infanzia consente ai pazienti adulti di camminare normalmente.

319-4. Rappresentazione schematica del difetto molecolare nell'osteogenesi imperfetta di tipo II. a: Rappresentazione schematica di una delezione genetica. Come accennato nel testo, nell'uomo il gene pro-a1(1) è costituito da 18.000 paia di basi e contiene circa 50 esoni (linee scure verticali). La delezione ha coinvolto tre esoni contenenti 252 paia di basi di sequenze codificanti, b: un modello di “suicidio proteico” o complementarità negativa. Le catene troncate di pro-al(1) sintetizzate si univano e si collegavano con ponti disolfuro alle catene npo-a(I) intatte. Le molecole di procollagene contenenti una o due catene troncate di pro-al (I) non si piegavano in una tripla elica a 37 °C e venivano distrutte. Di conseguenza, in un difetto omozigote sporadico, la quantità di procollagene funzionante è stata ridotta di circa il 75% (modificato e riprodotto con il permesso di ProckopandKivirikko).

La consulenza genetica per i tipi II, III e IV della malattia è difficile a causa della modalità di trasmissione poco chiara. Utilizzando i raggi X e l'ecografia, l'osteogenesi imperfetta potrebbe essere diagnosticata nel feto già alla 20a settimana di gravidanza. In quelle poche famiglie in cui il difetto genetico è chiaramente identificato, l'analisi del DNA potrebbe essere eseguita in laboratori appropriati per la diagnosi prenatale. Sono stati identificati polimorfismi della lunghezza dei frammenti di restrizione per i geni del procollagene di tipo I e questo approccio potrebbe essere utilizzato per la diagnosi prenatale. Le colture di cellule del liquido amniotico sintetizzano il collagene, ma l'utilizzo di queste colture per rilevare le mutazioni sembra irrealistico.

Sindrome di Ehlers-Danlos

Manifestazioni generali. Sotto il nome di “sindrome di Ehlers-Danlos” associano un gruppo di anomalie ereditarie con aumento della mobilità articolare e manifestazioni cutanee (319-5). Beighton inizialmente divise questa sindrome in cinque tipi (Tabella 314-4). Il tipo I è la forma classica e grave della malattia, caratterizzata sia da un'eccessiva mobilità articolare che dalla tipica pelle vellutata e iperestensibile. Il tipo II è simile al tipo I, ma i sintomi sono meno gravi. Nel tipo III, l'eccessiva mobilità articolare è più pronunciata delle alterazioni cutanee. Il tipo IV è caratterizzato da un grave assottigliamento della pelle e da frequenti morti improvvise dovute alla rottura dei principali vasi sanguigni o degli organi interni. Il tipo V è simile al tipo II, ma viene ereditato come carattere legato all'X.

319-5. Rappresentazione schematica delle alterazioni cutanee e articolari nella sindrome di Ehlers-Danlos (EDS).

La ragazza (in alto a destra) soffre di EDS di tipo IVB con lussazione di entrambe le anche che non può essere corretta chirurgicamente [riprodotto con autorizzazione da ProckopandGuzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):b1].

Tabella 319-4 Classificazione dei pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos, in base alle manifestazioni cliniche e alla modalità di trasmissione

Mobilità articolare eccessiva	Estensibilità della pelle	Fragilità	Tendenza ai lividi	Altre manifestazioni	Tipo di eredità 2
Espresso	Espresso	Espresso	Espresso	Pelle morbida e vellutata; cicatrici come carta velina; ernie; vene varicose; parto prematuro dovuto alla rottura delle membrane
Moderare	Moderare	Assente	Moderare	Meno pronunciato rispetto al tipo I
Espresso	Aumentato al minimo	Minimo	Minimo	Lussazione articolare con alterazioni cutanee minime
Solo piccole articolazioni		Espresso	Espresso	Rottura di grandi arterie e organi interni; pelle sottile con una rete venosa pronunciata; tratti del viso talvolta caratteristici	BP o AR
Moderare	Moderare	Assente	Moderare	Simili a quelli del tipo II
Espresso al minimo		Moderare		Simili a quelli del tipo II; alcuni pazienti presentano emorragie intramuscolari o cheratocono
Espresso				Lussazioni articolari multiple	AR o BP
Moderare		Espresso		Parodontite grave; cicatrici pigmentate atrofiche sulla pelle
Leggermente espresso	Minore	Assente	Assente	Diverticoli vescicali con rottura spontanea; ernie; anomalie ossee; rilassamento cutaneo

Nomi alternativi: tipo I - maligno, tipo II - lieve, tipo III - ipermobilità articolare familiare benigna, tipo IV - contusione o aortica, tipo V - legato all'X, tipo VI - oculare, tipo VII - artrocalosi multipla congenita, tipo VIII- forma parodontale, sindrome di tipo IX-Ehlers-Danlos con metabolismo del rame alterato, sindrome di Menkes (alcune varianti) e lassità cutanea (alcune varianti).

2 AD - autosomico dominante, AR - autosomico recessivo, X - legato al cromosoma X.

Successivamente, sono stati identificati ulteriori tipi (VI, VII e IX) con anomalie biochimiche e fenotipi non coerenti con i tipi descritti da Beighton. Tuttavia, non tutti i pazienti con questi fenotipi presentavano difetti molecolari che costituivano la base per la classificazione. Il tipo VII è identificato dalla parodontite generalizzata insieme a lievi alterazioni articolari e cutanee. Molti pazienti e i loro familiari non possono essere classificati come affetti da nessuno dei nove tipi di sindrome menzionati.

Cambiamenti nei legamenti e nelle articolazioni. Il grado di “scioltezza” e ipermobilità delle articolazioni può variare da lieve a così grave da essere accompagnato da lussazioni acute e irriducibili delle ossa dell’anca e di altre articolazioni. Nelle forme meno gravi, i pazienti possono ridurre da soli le lussazioni o evitarle limitando l’attività fisica. Con l'età, in alcuni pazienti i sintomi aumentano, ma in generale un grave “sciolmento” delle articolazioni non riduce l'aspettativa di vita.

Pelle. I cambiamenti della pelle variano da un certo assottigliamento, morbidezza e vellutata ad eccessiva estensibilità e fragilità. I pazienti con alcuni tipi di sindrome manifestano lividi. Nel tipo IV, i vasi sottocutanei sono visibili attraverso la pelle sottile; nel tipo I, alla minima lesione possono apparire cicatrici traslucide (“carta velina”). Segni simili, ma meno pronunciati, di compromissione della guarigione delle lesioni cutanee sono presenti in altre forme, specialmente nel tipo V. Nei pazienti con sindrome di tipo VIII, la pelle è più fragile che estensibile e le ferite su di essa guariscono, lasciando cicatrici pigmentate atrofiche.

Modifiche correlate. Oltre ai cambiamenti nelle articolazioni e nella pelle, nei pazienti, soprattutto con la sindrome di tipo I, la valvola mitrale del cuore può prolassare. Si osservano spesso piedi piatti e scoliosi lieve o moderata. Una grave lassità articolare con lussazioni ripetute può portare a un’osteoartrosi precoce. Nei tipi I e IX si formano spesso ernie; nel tipo IV si possono verificare rotture spontanee dell'aorta e dell'intestino. Nel tipo VI, la minima lesione agli occhi spesso porta alla rottura delle membrane e la cifoscoliosi causa problemi respiratori. Con questo tipo, la sclera del paziente ha spesso un colore blu. Con il tipo IX, i cambiamenti nelle articolazioni e nella pelle sono minimi. Questo tipo è identificato principalmente da un disturbo del metabolismo del rame e comprende le condizioni precedentemente chiamate cutislaxa ereditate come tratto legato all'X, la sindrome di Ehlers-Danlos legata all'X e la sindrome di Menkes. I pazienti spesso sviluppano diverticoli vescicali soggetti a rottura, ernie e anomalie scheletriche, comprese le caratteristiche "corna" occipitali, nonché lassità cutanea. Nella variante precedentemente denominata cutis laxa, il sintomo principale è la pelle cadente, che conferisce ai pazienti l'aspetto di volti invecchiati prematuramente. Spesso sviluppano enfisema e stenosi polmonare.

Difetti molecolari. Nella sindrome di tipo I, II e III i difetti molecolari sono sconosciuti. Con la microscopia elettronica della pelle di alcuni pazienti, si può vedere una struttura insolita di fibre di collagene, ma fibrille simili vengono talvolta rilevate nella pelle di una persona sana.

I pazienti con malattia di tipo IV sembrano avere un difetto nella sintesi o nella struttura del collagene di tipo III. Ciò è coerente con il fatto che sono soggetti a perforazioni spontanee dell'aorta e dell'intestino, cioè dei tessuti ricchi di collagene di tipo III. In una delle varianti di tipo IV, il difetto consiste nella sintesi di catene pro-a (III) strutturalmente anomale. Entrano nella molecola di procollagene di tipo III in proporzioni stechiometriche uguali con le normali catene pro-a(III), così che la maggior parte delle molecole di procollagene di tipo III contengono una o più catene pro-a(III) anomale. Queste molecole subiscono un “suicidio” o una complementarità negativa, e quindi la pelle non contiene praticamente alcun collagene di tipo III. In altre varianti di tipo IV, la sintesi o la secrezione del procollagene di tipo III è compromessa.

La sindrome di Ehlers-Danlos di tipo VI è stata identificata per la prima volta in due sorelle sulla base del fatto che il loro collagene conteneva quantità inferiori al normale di idrossilisina a causa del deficit di lisilidrossilasi; la carenza dello stesso enzima è stata riscontrata in altri pazienti. Tuttavia, in alcuni pazienti con quadro clinico della sindrome di tipo VI, il deficit di lisilidrossilasi non viene rilevato.

La sindrome di tipo VII è stata identificata per la prima volta come un difetto nella conversione del procollagene in collagene in pazienti con eccessiva mobilità articolare e lussazioni. Questa condizione è causata a livello molecolare da due tipi di malattie genetiche. In uno di essi (tipo VIIA) c'è una carenza di proteinasi del procollagene - enzima, scindendo il peptide N-terminale dal procollagene di tipo I. Questa forma della malattia è ereditata come carattere autosomico recessivo. La seconda forma (VIIB) è caratterizzata da una serie di mutazioni che rendono il procollagene di tipo I resistente all'azione della N-proteinasi. Per l'attività enzimatica è necessaria la conformazione nativa del substrato proteico e non influisce sul procollagene di tipo I con conformazione alterata. I cambiamenti nella sequenza aminoacidica nelle catene pro-a del procollagene di tipo I possono essere localizzati in un sito fino a 90 aminoacidi di distanza dal sito di azione dell'enzima. In entrambe le varianti (VIIA e VIIB) del tipo VII, la ritenzione dell'N-propeptide nella molecola porta alla formazione di fibrille estremamente sottili. Come già notato, queste sottili fibrille possono partecipare alla costruzione delle ossa, ma non forniscono la forza necessaria ai legamenti e alle capsule articolari.

La maggior parte dei pazienti esaminati con sindrome di tipo IX presenta un metabolismo del rame compromesso (capitolo 77). Bassi livelli di rame sierico e ceruloplasmina sono accompagnati da un marcato aumento dei livelli di rame cellulare. I difetti molecolari in alcuni pazienti sono apparentemente associati alla sintesi di un fattore diffusibile coinvolto nella regolazione del gene della metallotioneina o di altri aspetti del metabolismo del rame.

Diagnostica. La diagnosi si basa ancora sui segni clinici. Gli studi biochimici per identificare i disturbi noti rimangono ancora molto laboriosi e richiedono molto tempo. Nella malattia di tipo IV, l'incubazione di una coltura di fibroblasti cutanei con prolina o glicina radioattiva, seguita da elettroforesi su gel delle proteine appena sintetizzate, dovrebbe rivelare una violazione della sintesi o della secrezione del procollagene di tipo III. Questo approccio non è attualmente applicabile per la diagnosi prenatale. Lo studio della secrezione e della velocità di elaborazione del procollagene di tipo I nei fibroblasti cutanei in coltura fornisce ai ricercatori un modo semplice per identificare il deficit di N-proteinasi del procollagene e le mutazioni strutturali che impediscono la scissione del propeptide N-terminale. Pertanto, questo metodo potrebbe essere utile nella diagnosi delle varianti VIIA e VIIB della sindrome di tipo VII. Tuttavia, si ottengono risultati positivi durante l'esame di alcuni pazienti con osteogenesi imperfetta. Se si sospetta la sindrome di Ehlers-Danlos di tipo IX, la diagnosi può essere confermata determinando il livello di rame e ceruloplasmina nel siero e nella coltura dei fibroblasti. Possiamo presto aspettarci l'uso di analisi specifiche del DNA nell'esame dei membri della famiglia in cui sono state identificate con precisione le mutazioni genetiche caratteristiche della sindrome di tipo I. È probabile che nelle famiglie con forme gravi della sindrome, il metodo di studio del polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione venga utilizzato anche per la diagnosi prenatale (anche capitolo 58).

Trattamento. Non è stato sviluppato alcun trattamento specifico. La correzione chirurgica e il rafforzamento dei legamenti articolari richiedono un approccio individuale attento, poiché i legamenti spesso non mantengono le suture. In tutti i pazienti, soprattutto se si sospetta il tipo IV, è necessario controllare le condizioni del sistema cardiovascolare. In caso di lividi, viene determinato lo stato dei sistemi di coagulazione e anticoagulante, ma i risultati di questi studi di solito non differiscono dalla norma.

Sindrome di Marfan

Manifestazioni generali. La sindrome di Marfan è definita da cambiamenti caratteristici in tre tipi di tessuto connettivo: scheletro, oculare e cardiovascolare (319-6). La sindrome è ereditata come carattere autosomico dominante e nel 15-30% dei casi è dovuta a mutazioni fresche. Relativamente spesso viene identificato un “salto generazionale” dovuto a un’espressione incoerente. Inoltre, in alcune famiglie, le caratteristiche individuali (il tipico aspetto “marfanoide”, la lussazione del cristallino e i disturbi circolatori) possono essere ereditate separatamente. A questo proposito, la diagnosi di solito non viene fatta finché almeno un membro della famiglia non presenta cambiamenti caratteristici in almeno due dei tre sistemi di tessuto connettivo.

319-6. Un ragazzo di 16 anni affetto dalla sindrome di Marfan. Le manifestazioni della sindrome comprendono la lussazione del cristallino degli occhi, un viso lungo e magro, dita lunghe (aracnodattilia), arti lunghi (dolicoostenomelia) e depressione dello sterno (pectusexcavatum) (per gentile concessione di J. G. Hall).

Anomalie scheletriche. In genere, i pazienti sono più alti dei loro parenti e le loro braccia e gambe sono notevolmente allungate. Il rapporto tra la metà superiore del corpo (dalla sommità della testa al pube) e la metà inferiore del corpo (dal pube ai piedi) è tipicamente due deviazioni standard sotto la media per la rispettiva età, sesso, e razza. Le dita delle mani e dei piedi sono generalmente lunghe e sottili (aracnodattilia o dolicostenomelia), ma questo è difficile da dimostrare oggettivamente. A causa dell’aumento della lunghezza delle costole, la gabbia toracica è spesso deformata, formando una rientranza (“petto da calzolaio”) o una sporgenza (“petto di pollo”). A volte il torace è chiaramente simmetrico. Di solito è presente la scoliosi, spesso accompagnata da cifosi.

In base alla mobilità articolare, i pazienti possono essere divisi in tre gruppi. La maggior parte di loro presenta una moderata ipermobilità di molte articolazioni. In alcuni pazienti è più pronunciato (come nella sindrome di Ehlers-Danlos), ma in un piccolo numero di essi le articolazioni sono rigide e sono presenti contratture delle mani e delle dita. I pazienti di questo gruppo (aracnodattilia contratturale) sembrano essere meno inclini ai disturbi cardiovascolari.

Cambiamenti nel sistema cardiovascolare. Tipicamente la valvola mitrale prolassa e l'aorta si dilata. La sua espansione inizia alla radice e progredisce fino alla dissezione dell'aneurisma e alla rottura. L'ecocardiografia è particolarmente utile nella diagnosi di queste anomalie.

Sintomi oculari. Un segno caratteristico è la sublussazione (ectopia) dei cristallini, solitamente verso l'alto. Tuttavia, può essere rilevato solo mediante esame con lampada a fessura. Lo spostamento delle lenti nella camera anteriore dell'occhio può causare il glaucoma, ma molto spesso si sviluppa dopo la rimozione della lente. L'asse del bulbo oculare è più lungo del normale, il che predispone alla miopia e al distacco della retina.

Modifiche correlate. Le strie possono essere visibili sulla pelle della spalla e dei glutei. Altrimenti rimane invariato. Alcuni pazienti sviluppano pneumotorace spontaneo. Spesso si verificano archi alti del palato e dei piedi.

Diagnostica. È più facile stabilire una diagnosi quando il paziente o i suoi familiari presentano segni oggettivi di sublussazione del cristallino, ingrossamento dell'aorta e grave cifoscoliosi o deformità toraciche. Con cristallino ectopico e aneurisma aortico la diagnosi viene spesso fatta, anche se non vi sono segni esterni “marfanoidi” o storia familiare. Tutti i pazienti sospettati di avere questa sindrome devono essere valutati utilizzando una lampada a fessura ed un'ecocardiografia. Anche l'omocistinuria dovrebbe essere esclusa (Tabella 319-3) sulla base dei risultati negativi del test al cianuro nitroprussiato per la presenza di disolfuri nelle urine. Lenti ectopiche possono verificarsi anche in pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos di tipo I, II e III, ma mancano dell'aspetto marfanoide e si determinano cambiamenti cutanei caratteristici che sono assenti nella sindrome di Marfan.

Trattamento. Come per altre malattie ereditarie del tessuto connettivo, non esiste un trattamento specifico per la sindrome di Marfan. Alcuni esperti raccomandano l’uso del propranololo (Anaprilina) per prevenire gravi complicanze aortiche, ma la sua efficacia non è stata dimostrata. In alcuni casi è stata eseguita la riparazione chirurgica delle valvole aorta, aortica e mitrale.

La scoliosi può progredire, quindi sono necessari il rafforzamento meccanico dello scheletro e la terapia fisica se supera i 20°, o un intervento chirurgico se continua a progredire e supera i 45°. Gli estrogeni sono stati utilizzati per indurre il menarca nelle ragazze con scoliosi progressiva, ma senza risultati definiti sono stati ottenuti.

La sublussazione del cristallino richiede raramente la rimozione, ma i pazienti devono essere attentamente monitorati a causa della possibilità di distacco della retina.

La consulenza si basa su una probabilità del 50% di ereditare il gene anomalo. A causa dell'eterogeneità della malattia, la sua gravità nella prole può essere maggiore o minore che nei genitori. Le donne dovrebbero essere informate dell’elevata incidenza di eventi cardiovascolari durante la gravidanza.

Cari colleghi!

Il problema della diagnosi dei disturbi ereditari (displasia) della struttura e della funzione del tessuto connettivo (NNCT)

il cui riconoscimento è già stato concordato oggi dagli esperti. Inoltre, gli autori hanno riassunto l'esperienza di diagnosi e trattamento delle sindromi e dei fenotipi più comuni. È del tutto comprensibile che tutti gli aspetti di questo complesso problema, che è di natura interdisciplinare, non possano trovare posto nel quadro delle raccomandazioni proposte. È ovvio che in futuro sarà necessario sviluppare raccomandazioni per medici di varie specialità mediche, che rifletteranno le idee moderne sulle caratteristiche della diagnosi e del trattamento delle sindromi displastiche e dei fenotipi in cardiologia, pneumologia, ematologia, chirurgia, ortopedia e molti altri. altri. altri settori della medicina. Eppure oggi abbiamo il primo documento che ci avvicina alla soluzione di questo compito estremamente importante per un medico praticante. Vorrei esprimere la mia convinzione che le raccomandazioni sviluppate aiuteranno il medico pratico a comprendere questo problema complesso.

Presidente dell'Accademico VNOK dell'Accademia Russa delle Scienze Mediche R. G. Oganov

I. Introduzione

II. Definizione di concetti e ragioni della NNST

III. Principi di diagnosi di NNST

1. Principi generali per la diagnosi delle patologie ereditarie del tessuto connettivo

2. Segni esterni e viscerali di disturbi ereditari del tessuto connettivo

E disturbi associati della struttura e della funzione di vari organi e sistemi

 Osso

 Pelle

 Muscolare

 Articolare

 Occhio

 Cardiovascolare sistema

 Sistema broncopolmonare

3. Piccole anomalie dello sviluppo

1. Sindrome di Marfan

2. Sindrome di Ehlers-Danlos

3. Osteogenesi imperfetta

5. Algoritmo diagnostico per NNCT

V. Sindromi e fenotipi raggruppati in base a somiglianze nelle manifestazioni esterne e/o viscerali (displasia del tessuto connettivo)

1. Algoritmi per la diagnosi di sindromi displastiche e fenotipi

 Prolasso della valvola mitrale

 Aspetto marfanoide

 Fenotipo simile a Marfan

 Fenotipo simile a Ehlers

 Sindrome da ipermobilità articolare

 Fenotipo misto

 Fenotipo inclassificabile

 Conclusioni non diagnostiche sui disturbi del tessuto connettivo

2. Diagnosi differenziale delle sindromi displastiche e dei fenotipi

3. Aspetti legati all'età della diagnosi di NNTS

4. NNST nell'ICD-X

VI. Tattiche di gestione e trattamento dei pazienti con NNCT

1. Approcci generali al trattamento della NNTS

2. Sindrome vascolare. Dissezione e rottura aortica

 Tattiche di gestione, prevenzione e trattamento

3. Sindrome della valvola. prolasso della valvola mitrale

 Principi diagnostici

 Caratteristiche del decorso e stratificazione del rischio di MVP

 Stile di vita

 Caratteristiche della gestione dei pazienti con MVP

 Trattamento

4. Sindrome da disfunzione autonomica

5. Sindrome aritmica e morte improvvisa

6. Flebeurismo

VII. Conclusione

VIII. Applicazioni

Elenco delle abbreviazioni

AD - autosomico dominante

AR - autosomico recessivo

AT - trabecola anormale

EPF: fenotipo ipermobile simile a Ehlers

HMS: ipermobilità articolare

DST - displasia del tessuto connettivo

LV - ventricolo sinistro

Ms - falso accordo

LA - atrio sinistro

MAC - anomalie cardiache minori

Fenotipo MASS (acronimo: Valvola mitrale, Aorta, Scheletro, Pelle)

MD - degenerazione mixomatosa dei lembi della valvola mitrale

MPF: fenotipo simile a Marfan

MR - rigurgito mitralico

HHCT - disturbi ereditari del tessuto connettivo

UCTD - displasia del tessuto connettivo non classificata

PDS: aumento dello stigma displastico

PDSv: aumento della stigmatizzazione displastica, prevalentemente viscerale

RV - ventricolo destro

MVP - prolasso della valvola mitrale

PTK: prolasso della valvola tricuspide

JMS - sindrome da ipermobilità articolare

SM - Sindrome di Marfan

EDS: sindrome di Ehlers-Danlos

EPF - Fenotipo simile a Ehlers

introduzione

I disturbi ereditari della struttura e della funzione del tessuto connettivo (DNCT) sono estremamente comuni e la conoscenza dei principi di base della loro diagnosi è necessaria per i medici di varie specialità. Tuttavia, il significato sociale degli aspetti cardiologici di questo problema è particolarmente elevato, il che è servito come base per l'iniziativa della sezione del Comitato scientifico panrusso "Displasia del tessuto connettivo del cuore" per preparare raccomandazioni nazionali. Sono stati istituiti un comitato di esperti e un gruppo di lavoro per preparare una bozza di queste raccomandazioni. Le bozze di raccomandazioni sono state inviate agli esperti sulle questioni NNST. Successivamente, il gruppo di lavoro, tenendo conto di commenti e suggerimenti, ha preparato un documento per l'approvazione al Congresso nazionale russo dei cardiologi. Per la prima volta sono state preparate raccomandazioni russe sul problema della NNST.

1. Nosologia berlinese delle malattie ereditarie del tessuto connettivo (Beighton P. et al., 1988).

(Criteri di Villefranche, Beighton P. et al., 1998)

5. Linee guida per il trattamento di pazienti con la malattia cardiaca valvolare//Bonow R.O. et al. Linee guida ACC/AHA 2006

per la direzione di paziente con la malattia cardiaca valvolare//circolazione. - 1 agosto 2006. - P.148

6. Revisione analitica “Sindromi displastiche e fenotipi. Cuore displastico." - E.V. Zemtsovsky. - San Pietroburgo. - 2007. - 80 p.

Queste raccomandazioni non mirano a presentare tutti gli aspetti di uno dei problemi più complessi della medicina moderna, ovvero il problema della patologia ereditaria del tessuto connettivo. Non ci sono dati qui su dozzine di sindromi trattate da medici di varie specialità - da ortopedici e chirurghi a ematologi e dentisti. Le prime raccomandazioni nazionali hanno lo scopo di aiutare i medici di varie specialità nel riconoscere la CNCT, unificare gli approcci alla diagnosi delle sindromi displastiche e dei fenotipi più comuni e rendere comparabili i dati ottenuti da diversi ricercatori. Si prevede che le raccomandazioni miglioreranno man mano che si accumuleranno conoscenze scientifiche ed esperienza pratica.

1. Definizione dei concetti e delle cause delle patologie ereditarie del tessuto connettivo

Una condizione estremamente importante per condurre una ricerca coordinata sul problema della NNST è il coordinamento dell'apparato concettuale utilizzato nel processo di diagnosi della patologia. Dovrebbero essere utilizzati i seguenti termini e definizioni.

Patologie ereditarie del tessuto connettivo (HCTD) - gruppo eterogeneo di malattie monogeniche,

causata da difetti genetici nella sintesi e/o degradazione delle proteine della matrice extracellulare o da una violazione della morfogenesi del tessuto connettivo (definizione di Perekalskaya).

Displasia del tessuto connettivo (CTD) - disordini ereditari del tessuto connettivo, combinati in sindromi e fenotipi basati su segni esterni e/o viscerali comuni e caratterizzati da eterogeneità genetica e una varietà di manifestazioni cliniche, da forme subcliniche benigne allo sviluppo di patologie multiorgano e multisistemiche con un decorso progressivo .

Anomalie minori dello sviluppo (MDA) - deviazioni ereditarie o congenite degli organi dalla normale struttura anatomica, non accompagnate da disfunzioni clinicamente significative. Alcune MAP scompaiono con l'età, mentre altre, in determinate condizioni, possono causare lo sviluppo di patologie.

Una malformazione è una deviazione di un organo dalla sua normale struttura anatomica, che porta ad una compromissione clinicamente significativa della sua funzione.

Lo sviluppo della NNCT si basa su mutazioni nei geni responsabili della sintesi o della degradazione dei componenti della matrice extracellulare del tessuto connettivo. Oggi è noto un ampio gruppo di NNCT monogenici associati a mutazioni nei geni delle proteine della matrice extracellulare (vari tipi di collagene, fibrillina, tenaskin), dei geni dei recettori dei fattori di crescita, in particolare del TGF-β (transforming growth factor-β) e metalloproteinasi della matrice (MMP).

Le mutazioni di questi geni portano allo sviluppo di molti NNTS, il cui numero oggi ha superato i 250 (Kadurina T.I., Gorbunova V.N., 2007). La maggior parte di queste sindromi sono molto rare. Stiamo parlando della sindrome di Marfan (SM), della sindrome di Ehlers-Danlos (EDS), dell'osteogenesi imperfetta (OI) e molte altre. eccetera. Si basano su ben noti

difetti monogenici della matrice extracellulare, ereditati con modalità autosomica dominante (AD) o autosomica recessiva (AR).

La diagnosi della maggior parte delle sindromi e dei fenotipi displastici è irta di difficoltà che sorgono a causa della somiglianza dei sintomi e delle manifestazioni cliniche (sovrapposizione del disturbo del tessuto connettivo). Ad esempio, i segni di ipermobilità articolare sono comuni a diverse malattie ereditarie classificate come la sindrome di Marfan (SM), la sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) e l'osteogenesi imperfetta (Malfait F. et al., 2006). Allo stesso modo, il prolasso della valvola mitrale (MVP) può verificarsi in tutte le sindromi ereditarie elencate, ma è ancora più spesso una malattia ereditaria indipendente.

Al contrario, esiste un numero estremamente elevato di NNCT, raggruppati in sindromi e fenotipi simili nelle caratteristiche esterne e/o viscerali, che spesso non è possibile identificare a causa delle difficoltà di conduzione di studi di genetica molecolare. Sono questi NNCT che possono essere chiamati “displasie del tessuto connettivo” (CTD).

Per diagnosticare i NNCT più studiati vengono utilizzati criteri concordati e uno degli obiettivi di queste raccomandazioni è quello di familiarizzare con essi un'ampia gamma della comunità medica russa. Un altro dei suoi compiti è sistematizzare i segni (marcatori) che sono alla base della diagnosi di qualsiasi NNCT e allineare gli algoritmi diagnostici per sindromi e fenotipi individuali adottati in Russia a quelli generalmente accettati.

Poiché uno studio dettagliato di tutti i segni del NNCT è estremamente laborioso e l'uso di un elenco completo di essi non è adatto per l'uso pratico, viene data priorità a quelli che hanno il maggiore significato diagnostico e sono utilizzati nelle raccomandazioni pubblicate per la diagnosi del NNCT più studiato.

Principi di diagnosi NNCT

2.1. Principi generali per la diagnosi delle patologie ereditarie del tessuto connettivo

Gli approcci generali alla diagnosi della NNCT dovrebbero basarsi su un'analisi completa dei risultati di studi clinici, genealogici, di laboratorio, strumentali e di genetica molecolare.

Esame clinico dovrebbe includere il chiarimento dei reclami del paziente, la raccolta della storia ereditaria e familiare, l’esame fenotipico e fisico. Una parte estremamente importante dell'esame completo del paziente è un esame familiare, che consente di confermare la natura ereditaria della patologia identificata.

Ricerca di laboratorio fornire informazioni importanti per la valutazione del metabolismo del tessuto connettivo. La più accessibile per l'uso pratico è la valutazione biochimica del livello di idrossiprolina (HOP) nei fluidi biologici (sangue, urina, succo gastrico, liquido sinoviale, ecc.) secondo il metodo di H. Stegmann (1958) modificato da P. N. Sharaev (1990).

Il livello di GOP libero è un indicatore dei processi di distruzione del collagene e il GOP legato al peptide riflette sia i processi di degradazione che di biosintesi del collagene. Per analizzare i processi di biosintesi del collagene viene utilizzato il coefficiente GOP libero/legato al peptide; I glicosaminoglicani (GAG) sono un indicatore dei processi di degradazione dei proteoglicani. È consuetudine valutare la concentrazione dei proteoglicani - proteine associate ai GAG nei fluidi biologici (P.N. Sharaev et al., 1987); Il metabolismo delle glicoproteine è giudicato dal livello di fucosio, un marcatore del metabolismo delle glicoproteine (L.A. Muravyova, E.E. Volkova, 1989). Va però sottolineato che questi studi non sono specifici. Per diagnosticare alcune sindromi ereditarie è necessario utilizzare metodi speciali, come la determinazione del deficit di collagene idrossilasi e dell'attività della fibronectina nell'EDS, la valutazione della produzione di collagene da parte di una coltura di fibroblasti cutanei nell'OI, la determinazione della concentrazione di tenaskin X nel sangue siero in HMS e una serie di altri.

Tra metodi strumentali L'esame più importante è l'eco-Dopplercardiografia (EchoDCG), che è obbligatorio se si sospetta il NNCT, poiché le complicanze cardiovascolari sono la principale causa di morte in questi pazienti. Non meno importante è l'esame ecografico degli organi addominali e dei reni, che consente di identificare la ptosi degli organi interni, piccole anomalie nello sviluppo della cistifellea,

milza e reni. Metodi di radiazione		diagnostica	(Studio Rg delle articolazioni dell'anca,
colonna vertebrale)	deve essere incluso nell'obbligatorio		complesso di esame strumentale dei pazienti
con sospetta sindrome di Marfan.
Moderno	immunoistochimico	e studi di genetica molecolare nella maggior parte dei casi

accessibile a un medico praticante, pertanto la conoscenza dei segni clinici e fenotipici del NNCT è particolarmente importante.

Alcune combinazioni di segni esterni consentono di suggerire con alta probabilità l'una o l'altra sindrome o fenotipo ereditario. Va notato che i segni di ipermobilità articolare hanno la sensibilità diagnostica più bassa tra i segni esterni di NNTS. Questi ultimi sono spesso rilevati in un'ampia varietà di sindromi displastiche e fenotipi.

È proprio sulla base dei risultati dell'esame fenotipico, clinico e familiare che è necessario indirizzare il paziente per un consulto con specialisti, eseguire studi strumentali, studi genetici molecolari, immunoistochimici o altri studi speciali per chiarire la diagnosi.

2.2 Segni esterni e viscerali di disturbi ereditari del tessuto connettivo e disturbi associati della struttura e della funzione di vari organi e sistemi

e, associati a varie forme di NNST, cambiamenti in vari organi e sistemi.

2.2.1 Osso

1. 1Deformità del torace pilated

2. Deformità del torace a imbuto

3. La dolicostenomelia viene diagnosticata misurando la lunghezza dei segmenti del tronco

1. 3.1 Il rapporto tra il segmento superiore del corpo (prima della sinfisi) e quello inferiore è inferiore a 0,86

2. 3.2 Apertura/altezza delle braccia ≥ 1,05

3. 3.3 Rapporto lunghezza del piede: aumento superiore al 15%

4. 3.4 Rapporto lunghezza mano: aumento superiore all'11%

4. Aracnodattilia*

1. 4.1 Sintomo del polso

2. 4.2 Sintomo del pollice

5. Deformità spinale scoliotica o spondilolistesi

6. Cifosi e cifoscoliosi

8. Limitazione del raddrizzamento del gomito a 170º o meno

9. Protrusione dell'acetabolo di qualsiasi grado

10. Cielo ad arco alto

11. Scarsa crescita e affollamento dei denti

12. Ossa fragili

13. Deformità del cranio

14. Dolicocefalia*

o ipoplasia delle ossa zigomatiche o retrognazia*

2.2.2 Pelle

1. Aumento dell'estensibilità della pelle (più di 3 cm).

2. Pelle sottile e facilmente vulnerabile

3. Pelle vellutata per l'abbondanza di peli vellus di diversa lunghezza

4. Strie giovanili atrofiche (non causate da obesità o gravidanza)

5. Ampie cicatrici atrofiche sotto forma di carta velina

6. Cicatrici cheloidi

7. Pseudotumori molluscoidi e formazioni sferoidali dei gomiti e delle ginocchia

2.2.3 Muscolare

1. 1Ipotonia muscolare e/o malnutrizione

2. Ernie e prolassi d'organo e/o ernie postoperatorie

2.2.4 Articolare

1. Ipermobilità delle articolazioni (secondo P. Beighton) (vedi tabella 3)

2. Spondilosi

3. Spondilolistesi

4. Lussazioni, sublussazioni in più di 1 articolazione o ripetute ma in una articolazione

5. Spostamento mediale del malleolo mediale

6. Piedi piatti longitudinali e/o trasversali

2.2.5 Oftalmico

1. Sclera blu

2. Sublussazione del cristallino

3. Cornea anormalmente piatta (come determinato mediante cheratometria)

4. Ingrandimento dell'asse lungo del bulbo oculare (secondo gli ultrasuoni)

5. Miopia

6. Iride ipoplastica o muscolo ciliato ipoplastico che causa miosi

7. Epicanto

8. Enoftalmo

9. Rime palpebrali inclinate verso il basso (forma dell'occhio anti-mongoloide)

2.2.6 Cardiovascolare sistema

1. Espansione dell'aorta ascendente (vedi Appendice 1)

2. Rigurgito aortico (dovuto a un'aorta bicuspide o a una grave asimmetria della valvola aortica tricuspide)

3. Prolasso della valvola mitrale

4. Altre anomalie cardiache minori: prolasso della valvola tricuspide e aortica, piccolo aneurisma del setto interatriale (ASA), asimmetria della valvola aortica tricuspide (ATV), false corde diagonali, trasverse e multiple (LVCH) e trabecole anomale (ATLV) del ventricolo sinistro.

5. Dilatazione dell'arteria polmonare in assenza di stenosi polmonare valvolare o periferica o di qualsiasi altra causa evidente, prima dei 40 anni

6. Calcificazione dell'anello mitralico prima dei 40 anni

7. Dilatazione o dissezione della parete dell'aorta toracica o addominale prima dei 50 anni

8. Vene varicose che si sono sviluppate nell'adolescenza

9. Varicocele

10. Facile formazione di ematomi con effetti minori

2.2.7. Sistema broncopolmonare

1. Discinesia tracheobronchiale (collasso espiratorio della trachea e dei grandi bronchi)

2. Tracheobroncomalacia e tracheobroncomalacia

3. Ipertensione polmonare

4. Malattia polmonare policistica

5. Bolle apicali confermate radiograficamente

6. Pneumotorace spontaneo

2.2.8 Organi della cavità addominale, della pelvi e dei reni

1. Ptosi degli organi addominali e dei reni

2. Ernia diaframmatica

3. Incompetenza del cardias gastrico

4. Diverticoli dell'esofago e varie parti dell'intestino

5. Anomalie della forma e della posizione dello stomaco, del duodeno e della cistifellea

6. Dolicosigma

7. Insufficienza della valvola Bauginiana

8. Prolasso genitale nelle donne

9. Duplicazione del sistema pielocaliceale, malattia del rene policistico

È importante capire che quasi tutti i segni esterni e viscerali elencati possono, in un caso, agire come un difetto isolato e indipendente del tessuto connettivo e, nell'altro, come una manifestazione

Oltre ai cambiamenti nella struttura e nella funzione degli organi e dei sistemi elencati dell'NNST, sono spesso accompagnati da disturbi del sistema nervoso centrale e autonomo (Gordon I.B. et al., 1984, Gazit Y et al., 2003), disturbi emorragici e trombotici nel sistema emostatico (Barkagan Z.S. e Sukhanova G.A., 2004), disturbi del sistema di difesa immunitaria. Esistono prove di un'alta frequenza di rilevamento di sindromi da immunodeficienza secondaria, sindromi autoimmuni e allergiche nell'ora legale (Yakovlev V.M. et al., 2005, Eremin M.V. et al., 2008)

2.3 Piccole anomalie dello sviluppo

Le anomalie minori dello sviluppo (MDA) sono cambiamenti nella struttura di vari organi e tessuti che non sono accompagnati da compromissioni clinicamente significative della loro funzione. MAR, come i segni di NNST, dovrebbe essere diviso in esterno e viscerale. Gli esterni includono anomalie nello sviluppo della pelle e delle ossa del cranio della mano e del piede (iperpigmentazione e depigmentazione della pelle, orecchie sporgenti, assenza di lobo dell'orecchio, sindattilia, fessura a forma di sandalo, ecc.). Viscerale - cambiamenti nella struttura degli organi interni (raddoppio dei reni, lobo aggiuntivo della milza, ecc.) nonché le anomalie cardiache minori (MAC) sopra menzionate. Il numero medio di MAP negli individui con NNCT è significativamente più elevato rispetto alla popolazione, il che non fa altro che confermare il loro ruolo diagnostico nel riconoscimento del NNCT.

Le MAP vengono rilevate alla nascita o nella prima infanzia, alcune di esse possono essere invertite (forame ovale pervio, valvola di Eustachio allargata, ecc.). Altre persistono per tutta la vita, ma con l'età possono acquisire un significato clinico autonomo, contribuendo allo sviluppo di patologie o diventando fattore di rischio per patologia cardiaca (embolia paradossa nel PFO (Onishchenko E.F., 2006), stenosi aortica con asimmetria della valvola aortica tricuspide (Zemtsovsky E.V. et al., 2006), complicanze tromboemboliche nell'AMPP (Mattioli A.V. et al., 2001 ) .

Sulla base dell'esame fenotipico, dei risultati di un esame familiare e dell'analisi dei segni esterni e viscerali, il medico dovrebbe sospettare l'uno o l'altro NNCT. Quanto sopra rende necessario che un’ampia gamma di medici acquisisca familiarità con le attuali raccomandazioni per la diagnosi dei più comuni NNCT monogenici.

3.1 Sindrome di Marfan (SM)

La sindrome di Marfan è un NNCT autosomico dominante, multisistemico, pleiotropico, caratterizzato da un'elevata variabilità delle manifestazioni cliniche. La diagnosi di SM oggi si basa ancora sui criteri di Ghent (De Paepe A. et al., 1996), che sono attualmente in fase di revisione (Ades L; 2007). La necessità di rivedere gli approcci alla diagnosi della SM è associata ai successi della genetica molecolare, che ha permesso di studiare la natura delle macromolecole di fibrillina e identificarne tre tipi. Si è inoltre saputo della possibilità di sviluppare SM e sindromi correlate dovute a mutazioni in uno dei due geni (TGFBR1 e TGFBR2), che codificano i recettori del fattore di crescita trasformante (transforming growth factor-β -TGF-β) (Neptune E.R. et al. , 2003).

L'algoritmo diagnostico per la SM si basa sull'identificazione di criteri grandi e piccoli che caratterizzano la gravità dei cambiamenti nel tessuto connettivo in vari organi e sistemi. Criteri grandi indicano la presenza nel sistema corrispondente cambiamenti patologicamente significativi. Piccoli criteri, e in alcuni casi un criterio grande, indicano il coinvolgimento di un particolare sistema nella patologia del tessuto connettivo. L'elenco dei criteri grandi e piccoli è riportato nella tabella. 1.

Tabella 1. Criteri di Ghent per la diagnosi della sindrome di Marfan (De Paepe et al., 1996)

Grandi segnali

Piccoli segni

Presenza di 4 dei seguenti 8 segni:

Pectus excavatum moderato

Deformità toracica pileata

Ipermobilità articolare

Deformità del torace a imbuto,

Palato arcuato con denti affollati

che richiedono un intervento chirurgico

Deformazioni del cranio (dolicocefalia*,

ipoplasia malare

Rapporto tra i segmenti superiori e inferiori del corpo

ossa, enoftalmo, rime palpebrali oblique, retrognazia)

<0,86 или отношение между размахом рук и

altezza ≥ 1,05

4. Test positivo dell'articolazione del polso e

pollice (Steinberg)

5. Scoliosi > 20° o spondilolistesi

Raddrizzare il gomito

giunto fino a 170°

spostamento mediale del malleolo mediale,

portando ai piedi piatti

8. Protrusione dell'acetabolo di qualsiasi grado

(confermato dai raggi X)

I cambiamenti nel sistema scheletrico corrispondono a criterio principale: patologicamente significativo

cambia se vengono rilevati almeno 4 degli 8 segni principali sopra indicati.

Il sistema scheletrico è coinvolto se:

Almeno 2 cartelli grandi, oppure un cartello grande e 2 piccoli.

Sistema visivo

Sublussazione del cristallino

In modo anomalo

cornea

(secondo i risultati

misurazioni cheratometriche)

Allungamento dell'asse antero-posteriore del bulbo oculare (secondo

Ultrasuoni) con miopia

Iride ipoplastica e ipoplasia dello sfintere pupillare

Il sistema visivo è coinvolto se vengono rilevati due segni minori

Il sistema cardiovascolare

Estensione

in aumento

aorta* con aortica

Prolasso della valvola mitrale

con o senza rigurgito e coinvolgimento di entrambi

Dilatazione del tronco dell'arteria polmonare in assenza

seni minimi di Valsalva; O

stenosi polmonare valvolare o periferica o

Dissezione dell'aorta ascendente

qualsiasi altra causa evidente, sotto i 40 anni di età;

*La valutazione del grado di espansione viene effettuata tenendo conto

Calcificazione dell'anello mitralico prima dei 40 anni;

età e superficie corporea

Espansione o delaminazione

torace o parete addominale

secondo nomogrammi (vedi appendice 1)

aorta sotto i 50 anni

Il sistema cardiovascolare è coinvolto se viene identificato un criterio maggiore o minore

Sistema polmonare

Nessuno

Pneumotorace spontaneo

Bolle apicali confermate dalla radiografia

Petto

impatto meccanico locale

Ernie ricorrenti o postoperatorie

La pelle è coinvolta se viene rilevato un segno minore

dura madre

Ectasia durale lombosacrale,

Nessuno

rilevato da TC o RM**

Eredità gravata

parenti,

Nessuno

soddisfare

diagnostico

criteri;

mutazioni in FBN1,

famoso

COME

cause della sindrome di Marfan; O

presenza di marcatori del DNA per la sindrome di Marfan

Coinvolgimento con un grande segno

I requisiti diagnostici per la SM variano a seconda della storia familiare

Per il paziente esaminato:

Se la storia familiare o ereditaria non è gravata, la SM si stabilisce in presenza di criteri maggiori in almeno due sistemi diversi e nel coinvolgimento di un terzo sistema di organi.

Se viene identificata una mutazione nota per causare SM in altri, è sufficiente un criterio principale in un sistema di organi e il coinvolgimento di un secondo sistema di organi.

Per le persone imparentate con un paziente con diagnosi di sindrome di Marfan, è sufficiente un criterio importante nella storia familiare, così come un criterio importante in un sistema di organi e il coinvolgimento di un altro sistema di organi.

Se i criteri diagnostici di Ghent per la SM sono soddisfatti, dovrebbe essere effettuato uno studio di genetica molecolare per ricercare mutazioni nei geni che codificano per la fibrillina.

Dal punto di vista della logica formale, nel caso in cui il soggetto non abbia due criteri maggiori in due sistemi e segni di coinvolgimento di un terzo sistema, la diagnosi di SM non può essere fatta. Tuttavia, un recente studio internazionale su 1009 pazienti con una mutazione geneticamente confermata del gene della fibrillina ha dimostrato che il rischio di complicanze (dissezione aortica e necessità di un intervento chirurgico) nelle persone con un insieme incompleto di criteri di Ghent non è praticamente diverso da quello dei pazienti gruppo di persone con un insieme completo di criteri (Faivre L et al., 2008).

Da quanto sopra risulta che molti pazienti che non soddisfano i criteri di Gand richiedono non meno attenzione e controllo medico. Ovviamente, tali pazienti non possono essere classificati come individui sani e le deviazioni pronunciate nella struttura e nella funzione del tessuto connettivo rilevate durante l'esame in questa categoria di pazienti dovrebbero essere designate come fenotipo simile a Marfan (MPF). Oltre alla SM, gli autori dei criteri di Ghent identificano NNST simili nelle manifestazioni fenotipiche.

Disturbi ereditari con fenotipi sovrapposti correlati alla sindrome di Marfan

Aracnodattilia contrattuale congenita (121050)

Aneurisma familiare dell'aorta toracica (in passato questa condizione era chiamata necrosi cistica di Erdheim). (OMIM 607086)

Dissezione familiare della parete aortica (132900)

Lente ectopica familiare (129600)

Sindrome di Loeys-Dietz, (tipo 2B; LDS2B) 610380

MASSA - sindrome 604308

Sindrome da prolasso ereditario della valvola mitrale(OMIM 157700)

Sindrome di Stickler (artroftalmopatia ereditaria) (108300)

Sindrome di Shprintzen-Goldberg (182212)

Omocistinuria (OMIM 236200)

Sindrome di Ehlers-Danlos (tipo cifoscoliotico) (tipo cifoscoliotico, OMIM 225400; tipo ipermobile, OMIM 130020)

Sindrome da ipermobilità articolare (OMIM 147900).

I disturbi ereditari del tessuto connettivo (HCTD), o, come vengono anche chiamati in Russia, displasie del tessuto connettivo, sono uno dei problemi più controversi nella medicina clinica. Fino a poco tempo fa nel nostro Paese vi era confusione terminologica e assenza di un approccio unitario alla valutazione di tali condizioni. Ciò riguardava principalmente il cosiddetto NNCT indifferenziato, che comprendeva tutte le varianti di "debolezza" congenita del tessuto connettivo ad eccezione delle sindromi monogeniche di Marfan, Ehlers-Danlos e una serie di altre. La mancanza di criteri diagnostici chiari ha portato al fatto che tutti i casi in cui sono stati rilevati segni di disembriogenesi sono stati arbitrariamente designati come NNCT. Un'interpretazione così ampia e infondata ha portato a sovradiagnosi e ha creato i presupposti per iatrogenie psicogene.

Per superare le contraddizioni esistenti nelle definizioni e nei criteri diagnostici per le singole varianti cliniche della CNCT, il comitato di esperti della Società scientifica panrussa dei cardiologi (VNOK) ha sviluppato le prime raccomandazioni nazionali, adottate al Congresso nazionale russo dei cardiologi nel 2009 e revisionato nel 2012. Questi sforzi hanno permesso di avvicinare significativamente gli approcci alla diagnosi della NNCT nel nostro Paese alla pratica internazionale.

Il termine “NNCT” unisce un gruppo di malattie geneticamente e clinicamente eterogeneo basato sulla comunanza di disturbi della formazione del tessuto connettivo nel periodo embrionale e postnatale. L’eterogeneità genetica della NNCT implica la natura monogenica e multifattoriale della malattia. Il primo si realizza in un gruppo di sindromi monogeniche di Marfan ed Ehlers-Danlos relativamente rare associate a mutazioni nei geni delle proteine della matrice extracellulare. Sia le mutazioni di un gran numero di geni diversi che l'influenza di fattori ambientali sono significative nell'emergere del gruppo più numeroso di NNCT di natura multifattoriale. L'eterogeneità clinica della NNCT è associata all'ubiquità del tessuto connettivo nel corpo e alla varietà delle manifestazioni di “debolezza” congenita dei suoi singoli componenti.

Poiché per la maggior parte dei NNCT non esistono marcatori di laboratorio specifici e gli studi di genetica molecolare rimangono inaccessibili e significativi solo in relazione alle varianti monogeniche della patologia, la priorità nella diagnosi rimane con i segni clinici. Nelle raccomandazioni sopra menzionate, tali segni sono sistematizzati, quelli che hanno il maggior valore diagnostico sono evidenziati e inclusi nelle raccomandazioni straniere pubblicate per la diagnosi degli NNTS più studiati (criteri di Ghent per la sindrome di Marfan, criteri di Villefranche per la sindrome di Ehlers-Danlos, criteri di Brighton criteri per la sindrome da ipermobilità articolare). È importante che questi segni siano chiaramente distinti dagli stigmi della disembriogenesi (anomalie minori dello sviluppo), che, sebbene siano rilevati nel NNCT più spesso che nella popolazione generale (il che conferma il ruolo dei disturbi dell'embriogenesi nella formazione del NNCT), sono non in realtà marcatori di “debolezza” del tessuto connettivo. L'elenco dei principali marcatori esterni e viscerali della NNCT è riportato nella tabella. 1. L'insieme dei segni identificati in un particolare paziente consente di diagnosticare l'una o l'altra variante della patologia del tessuto connettivo.

Attualmente, in relazione al NNCT, si raccomanda di abbandonare i termini obsoleti “differenziato” e “indifferenziato” e si propone di parlare di disturbi classificati (previo accordo sulle raccomandazioni diagnostiche) e non classificati (o fenotipi displastici) - Tabella. 2. Le raccomandazioni di consenso per la diagnosi includono: dai NNCT monogenici - sindromi di Marfan ed Ehlers-Danlos, da quelli multifattoriali - fenotipo MASS, prolasso primario della valvola mitrale, sindrome da ipermobilità articolare.

La sindrome di Marfan è una patologia autosomica dominante, basata su mutazioni nel gene della fibrillina-1 (FBN1). La fibrillina costituisce la base delle fibre elastiche; è particolarmente abbondante nella matrice intercellulare della parete vascolare, del cuore, della cartilagine, del cristallino, della cornea e del legamento della cannella. Le mutazioni del gene FBN1 portano alla carenza di fibrillina e all'interruzione della struttura e della funzione degli organi e dei tessuti elencati.

La diagnosi della sindrome di Marfan si basa sui criteri di Ghent (1996, 2010). Nell'ultima versione dei criteri di Gand, la divisione in caratteristiche grandi e piccole è stata abolita e alcune caratteristiche piccole sono state escluse. Allo stesso tempo, sono stati identificati i due segni più specifici - dilatazione e/o dissezione dell'aorta e dell'ectopia lenticolare ed è stato proposto un punteggio per i restanti segni per calcolare il grado di coinvolgimento sistemico del tessuto connettivo (SICT) - Tabella. 3. In assenza di anamnesi familiare, la diagnosi di sindrome di Marfan può essere stabilita in presenza di dilatazione della radice aortica e cristallino ectopico, oppure in combinazione della dilatazione aortica con una mutazione del gene FBN1 o con una combinazione di segni di CVST di 7 punti o più. In caso di storia familiare gravata, la diagnosi è valida se viene rilevato uno dei segni specifici o se il CVST è 7 o più punti.

La sindrome di Ehlers-Danlos è un gruppo eterogeneo di collagenopatie con diversi tipi di ereditarietà e manifestazioni cliniche comuni come l'ipermobilità articolare e l'aumento dell'elasticità della pelle. La diagnosi della sindrome di Ehlers-Danlos si basa sui criteri di Villefranche. Invece dei dieci tipi di malattia precedentemente riconosciuti, attualmente ne vengono identificati sei: classica, ipermobile, vascolare, cifoscoliotica, artrocalasia, dermatosparassi; Per ciascuno di essi vengono definiti criteri diagnostici maggiori e minori. Per la diagnosi clinica è necessaria la presenza di almeno un criterio maggiore (Tabella 4).

Il fenotipo MASS (o sindrome simile a Marfan) è l'acronimo di prolasso della valvola mitrale, dilatazione dell'aotica, alterazioni della pelle e dello scheletro. Il fenotipo MASS può essere diagnosticato con una dilatazione borderline della radice aortica, la presenza di almeno una manifestazione scheletrica e segni di SIDS di 5 punti o più. Come si può vedere, in assenza di dati diagnostici genetici molecolari, il fenotipo MASS è difficile (se non impossibile) da distinguere dalla sindrome di Marfan con un insieme incompleto di caratteristiche.

Il prolasso della valvola mitrale viene diagnosticato quando vi è uno spostamento sistolico di uno o entrambi i lembi della valvola mitrale oltre la linea dell'anello valvolare in posizione longitudinale parasternale di oltre 2 mm. Il substrato morfologico del prolasso mitralico primario come una delle varianti della NNVT è la mixomatosi dei lembi, che riflette la disorganizzazione delle fibrille di collagene e l'accumulo di glicosaminoglicani acidi in esse.

Quando si valuta il prolasso della valvola mitrale, si raccomanda di prestare attenzione alla profondità del prolasso, allo spessore dei lembi e al grado di rigurgito mitralico: questi parametri sono essenziali per prevedere i disturbi dell'emodinamica intracardiaca e generale. Con un alto grado di rigurgito mitralico e uno spessore del lembo superiore a 5 mm (un segno della sua degenerazione mixomatosa), aumenta significativamente la probabilità di disturbi emodinamici. Significativo è anche attribuito ai segni della SVST come significativa conferma che il prolasso appartiene al NNST (oltre a quello primario, esistono anche prolassi secondari della valvola mitrale che non sono associati a “debolezza” congenita del tessuto connettivo, ma svilupparsi con lesioni del miocardio ventricolare sinistro - miocardite, distrofia miocardica, patologia coronarica). Se il prolasso dei lembi della valvola mitrale non supera i 2 mm, non sono ispessiti e il rigurgito mitralico è assente o minimo, non vi è motivo di dichiarare una patologia. In questo caso si può parlare di una variante della norma nei soggetti con costituzione astenica o di prolasso “fisiologico” transitorio negli adolescenti.

Il prolasso mitralico primario dovrebbe essere distinto dal prolasso mitralico in quanto appartenente al fenotipo monogenico NNVT o MASS. Criteri differenziali (purtroppo non assoluti) sono il diametro dell'aorta e il numero di segni di SIDS.

La sindrome da ipermobilità articolare è causata da mutazioni nei geni che codificano per collagene, elastina, fibrillina e tenascina X, che portano alla debolezza dei legamenti articolari. La sindrome è caratterizzata da un'eccessiva mobilità delle articolazioni, accompagnata da sintomi clinici (lussazioni abituali, artralgia). Per la diagnosi dell'ipermobilità articolare viene utilizzata la scala P. Beighton a nove punti, che valuta la capacità di eseguire i seguenti cinque movimenti: flessione passiva della quinta articolazione metacarpo-falangea di oltre 90°, adduzione passiva del primo dito all'avambraccio, iperestensione passiva delle articolazioni del ginocchio e del gomito di oltre 10°, toccando liberamente i palmi delle mani con il pavimento con le gambe tese. I primi quattro movimenti sono accoppiati (viene assegnato un punto per la capacità di eseguire un movimento su ciascun lato), l'ultimo è spaiato (il punteggio congiunto massimo possibile è 9 punti). Importanti criteri diagnostici per questa patologia sono l'ipermobilità articolare, che è di almeno 4 punti, e l'artralgia in almeno quattro articolazioni che dura da tre mesi.

Poiché la debolezza dell'apparato legamentoso è un segno universale di insufficienza del tessuto connettivo, la sindrome da ipermobilità articolare è esclusa in presenza delle sindromi di Marfan, Ehlers-Danlos e di una serie di altre manifestazioni cliniche della NNTS simili a loro.

I NNCT non classificati che non soddisfano i criteri diagnostici concordati sono molto più comuni nella pratica quotidiana. La varietà delle loro varianti cliniche è sistematizzata nelle seguenti varianti: fenotipo simile a MASS, aspetto marfanoide, fenotipo simile a Ehlers, ipermobilità articolare benigna, fenotipo non classificato. I primi due assomigliano fenotipicamente alla sindrome di Marfan, i due successivi assomigliano alla sindrome di Ehlers-Danlos, ma non soddisfano pienamente i criteri per la diagnosi di queste condizioni. La diagnosi dei NNCT non classificati si basa sugli stessi principi (un insieme di manifestazioni fenotipiche esterne e viscerali) utilizzati per identificare i NNCT che hanno raccomandazioni consensuali, ma la soglia diagnostica è meno alta.

Il fenotipo MASS-like (Marfan-like) è caratterizzato da un valore borderline delle dimensioni della radice aortica in combinazione con miopia e/o prolasso della valvola mitrale e dalla presenza di segni di SVTS inferiori a 5 punti (a differenza del fenotipo MASS fenotipo, in cui è 5 punti o più).

L'aspetto marfanoide è caratterizzato solo da segni di coinvolgimento del sistema scheletrico (di solito negli astenici) in assenza di alterazioni viscerali. In questo caso, sono consentite modifiche scheletriche meno rigorose di quelle necessarie per stabilire la sindrome di Marfan, ma la presenza di dolicostenomelia e aracnodattilia è riconosciuta come obbligatoria.

La condizione principale per classificare un paziente con fenotipo Ehlers-simile è la presenza di almeno due segni di coinvolgimento cutaneo, escludendo i criteri principali per la sindrome di Ehlers-Danlos.

L'ipermobilità articolare benigna viene diagnosticata sulla base dell'identificazione di un'escursione articolare eccessiva nelle articolazioni, ma senza sintomi clinici.

Si propone di includere i casi di rilevamento di almeno sei piccoli segni esterni e/o viscerali di “debolezza” congenita del tessuto connettivo che non rientrano nei criteri delle altre sindromi e fenotipi sopra menzionati.

L'aspecificità dei marcatori esterni e viscerali della “debolezza” del tessuto connettivo, la ben nota convenzione dei criteri diagnostici per i fenotipi displastici (alcuni dei quali differiscono non qualitativamente, ma quantitativamente - nel numero dei segni dichiarati) rendono difficile il riconoscimento individuale NNCT. Nel processo diagnostico, si dovrebbe essere guidati da un'unica gerarchia di NNCT, che costituisce un continuum fenotipico continuo: dalle sindromi monogeniche attraverso i fenotipi displastici fino a un fenotipo non classificato e la norma. Secondo questo approccio, la presenza delle caratteristiche della sindrome di Marfan o di Ehlers-Danlos esclude la diagnosi di NSTD non classificabile. La presenza di criteri per il fenotipo MASS (compresi prolasso della valvola mitrale e alterazioni scheletriche) non dà motivo di parlare di prolasso della valvola mitrale primario o di aspetto marfanoide. Allo stesso modo, una diagnosi di prolasso primario della valvola mitrale prevale sulla conclusione di qualsiasi fenotipo displastico. Il fenotipo non classificabile ha il peso clinico e diagnostico più basso.

Letteratura

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A. V. Klemenov 1, Dottore in Scienze Mediche
A. S. Suslov

GBUZ NO GKB n. 30, Nizhny Novgorod

Astratto. L'articolo è dedicato ai moderni concetti di terminologia e nomenclatura delle malattie ereditarie dei tessuti connettivi. Gli autori adducono criteri diagnostici di particolari varianti cliniche di questa patologia.

Darwin J.Prokop ( DarwinJ. Prockop)

Le malattie ereditarie del tessuto connettivo sono tra le sindromi genetiche più comuni. Queste includono molto spesso l'osteogenesi imperfetta, le sindromi di Ehlers-Danlos e Marfan.

La classificazione di queste sindromi si basa solitamente sui risultati del lavoro McKusick , che ha analizzato i segni, i sintomi e i cambiamenti morfologici in un gran numero di pazienti. Tuttavia, la classificazione è complicata dall’eterogeneità di queste sindromi. I pazienti, membri di alcune famiglie, mancano, ad esempio, di uno o più segni cardinali. In altre famiglie vengono identificati pazienti con due o tre sindromi diverse. L'eterogeneità può essere riscontrata anche tra i membri della stessa famiglia. Ad esempio, alcuni pazienti della famiglia presentano una lussazione articolare caratteristica della sindrome di Ehlers-Danlos, altri presentano una fragilità ossea tipica dell'osteogenesi imperfetta e altri ancora con lo stesso difetto genetico non presentano alcun sintomo. A causa di queste difficoltà, la classificazione basata sui dati clinici dovrà prima o poi lasciare il posto alla classificazione basata sull'analisi dei difetti molecolari nei singoli geni.

Organizzazione e composizione chimica del tessuto connettivo. Il tessuto connettivo (o tessuti) ha una definizione piuttosto vaga: componenti extracellulari che sostengono e legano insieme cellule, organi e tessuti. I tessuti connettivi comprendono principalmente ossa, pelle, tendini, legamenti e cartilagine. Includono tali vasi sanguigni, spazi e fluidi sinoviali. In effetti, il tessuto connettivo fa parte di tutti gli organi e tessuti sotto forma di membrane e partizioni.

Le differenze nei tessuti connettivi sono dovute in una certa misura a lievi variazioni nella dimensione e nell'orientamento delle fibrille di collagene. Nei tendini sono raccolti in grossi fasci paralleli; nella pelle sono meno ordinati. Nelle ossa, le fibrille sono strettamente organizzate attorno ai canali Haversiani e l'idrossiapatite conferisce rigidità a questa architettura. Il collagene principale dei tendini, della pelle e delle ossa (collagene IO tipo) è costituito da due catene polipeptidiche, prodotti di geni strutturali diversi. Le differenze tra questi tessuti sono in gran parte associate alla diversa espressione dei geni strutturali del collagene IO tipologia, cioè con quantità diverse di collagene sintetizzato, spessore e lunghezza delle fibrille formate e loro localizzazione.

Alcune differenze tra i tessuti connettivi sono dovute alla presenza di prodotti genetici specifici del tessuto o dell'organo. Le ossa contengono proteine che svolgono un ruolo fondamentale nella mineralizzazione del collagene, dell'aorta-elastina e delle proteine microfibrillari che le accompagnano, di diversi tipi di collagene e di altri componenti. La membrana basale sottostante tutte le cellule epiteliali ed endoteliali contiene collagene di tipo IV e altre macromolecole tessuto-specifiche, mentre la pelle e alcuni altri tessuti connettivi contengono piccole quantità di tipi speciali di collagene.

Le strutture dei proteoglicani non sono state studiate abbastanza. Ci sono circa cinque nuclei proteici e a ciascuno sono attaccati uno o più tipi di mucopolisaccaridi. I principali mucopolisaccaridi della pelle e dei tendini comprendono dermatan solfato e condroitina-4-solfato, aorta - condroitina-4-solfato e dermatan solfato, cartilagine - condroitina-4-solfato, condroitina-6-solfato e cheratan solfato. La membrana basale contiene eparan solfato.

Biosintesi del tessuto connettivo.La sintesi del tessuto connettivo prevede l'autoassemblaggio di subunità molecolari con dimensioni, forma e proprietà superficiali precise. La molecola di collagene è un bastoncino lungo e sottile costituito da tre catene α-polipeptidiche attorcigliate in una struttura rigida simile a una corda. Ogni UNLa catena è costituita da semplici sequenze di amminoacidi ripetute in cui ogni terzo residuo è rappresentato da glicina (Gly). Da ogniUN-catena contiene circa 1000 residui amminoacidici, la sua sequenza amminoacidica può essere designata come (-Gly-X-U-)zzz, dove X e Y - qualsiasi amminoacido tranne la glicina. Il fatto che ogni terzo residuo sia una glicina (l'amminoacido più piccolo) è molto importante, poiché deve adattarsi allo spazio stericamente ristretto in cui convergono tutti e tre i filamenti della tripla elica. Due UN-le catene del collagene di tipo I sono identiche e si chiamano UN1(1). Il terzo ha una sequenza aminoacidica leggermente diversa e si chiama UN2(1). Alcuni tipi di collagene sono costituiti da tre identici UN-Catene. Quelle aree UN-catene in cui è presente una prolina nel sito X o nel sito Y - idrossiprolina, conferisce rigidità all'intera molecola di collagene e la mantiene sotto forma di tripla elica. Amminoacidi idrofobici e carichi nelle posizioni X e Y hanno l'aspetto di grappoli sulla superficie della molecola e determinano il modo in cui una molecola di collagene si lega spontaneamente alle altre, formando forme cilindriche caratteristiche di ciascuna fibrilla di collagene.

Mentre la struttura e la funzione della molecola di collagene sono piuttosto semplici, la sua sintesi è molto complessa. La proteina viene sintetizzata come un precursore chiamato procollagene, la cui massa è circa 1,5 volte la massa della molecola di collagene. Questa differenza è dovuta alla presenza di sequenze aminoacidiche aggiuntive nel procollagene N - e al terminale C. Per la formazione dei filamenti di collagene, l'azione di uno specifico N -proteinasi, scissione N -propeptidi C-terminali e una specifica C-proteinasi che scinde i propeptidi C-terminali. Mentre assembli il-UN-catene di collagene sui ribosomi, queste catene penetrano nelle cisterne del reticolo endoplasmatico ruvido. "Peptidi segnale" idrofobici attivi N - le estremità vengono separate e iniziano una serie di ulteriori reazioni post-traduzionali. Residui di prolina in posizione Y sotto l'azione di una specifica idrossilasi che richiede acido ascorbico, vengono convertiti in idrossiprolina. Un'altra idrossilasi, in presenza di acido ascorbico, idrossila in modo simile i residui di lisina nella posizione Y . La necessità di acido ascorbico per l'azione di entrambe le idrossilasi spiega probabilmente perché le ferite provocate dallo scorbuto non guariscono. Molti residui di idrossilisina subiscono ulteriori modifiche essendo glicolizzati dal galattosio o dal galattosio e glucosio. Un grande oligosaccaride ricco di mannosio è attaccato ai propeptidi C-terminali di ciascuna catena. I propeptidi C-terminali si avvicinano e tra loro si formano legami disolfuro. Quando in ogni-UN-le catene avranno circa 100 residui di idroprolina, la proteina si ripiega spontaneamente, acquisendo una conformazione a tripla elica. Raggomitolata, la proteina è sotto l'influenza N - e la C-proteinasi si trasforma in collagene.

Le fibrille formate dall'autoassemblaggio di una molecola di collagene hanno un'elevata resistenza alla trazione, e questa forza è ulteriormente aumentata dalle reazioni crociate per formare legami covalenti tra UN- catene di molecole vicine. Il primo stadio della reticolazione è l'ossidazione dei gruppi amminici nei residui di lisina e idrossilisina da parte dell'enzima lisina ossidasi per formare aldeidi; questi ultimi formano poi forti legami covalenti tra loro.

Le fibrille e le fibre di collagene in tutti i tessuti, ad eccezione delle ossa, sono stabili per quasi tutta la vita e si disintegrano solo quando il tessuto è affamato o impoverito. Tuttavia, i fibroblasti, le cellule sinoviali e altre cellule sono in grado di produrre collagenasi che distruggono la molecola di collagene in un punto distante dal N -terminano circa 3/4 della lunghezza della molecola, e quindi innescano un'ulteriore distruzione delle fibrille e delle fibre di collagene da parte di altre proteinasi. Nelle ossa si verificano continuamente la distruzione e la risintesi delle fibrille di collagene, che costituisce una condizione necessaria per la ristrutturazione ossea. Pertanto, l'assemblaggio e il mantenimento delle fibrille di collagene nei tessuti richiede l'espressione coordinata di un numero di geni, i cui prodotti sono necessari per la formazione post-traduzionale di queste fibrille o sono coinvolti nel metabolismo del collagene.

Assemblaggio delle fibrille di collagene IO tipo simile all'assemblaggio di fibrille di collagene II tipo cartilagine e collagene III digitare nell'aorta e nella pelle. Durante la formazione di collageni non fibrillari, come il tipo IV nelle membrane basali, i domini globulari alle estremità delle molecole non si scindono. Quando conservati, questi domini partecipano all'autoassemblaggio dei monomeri in reti dense. Le fibre di elastina sono assemblate allo stesso modo. Tuttavia, il monomero di elastina è una singola catena polipeptidica senza una struttura tridimensionale chiara, fibre elastiche amorfe autoformanti.

La sintesi dei proteoglicani è simile alla sintesi del collagene in quanto inizia con l’assemblaggio di una catena polipeptidica chiamata nucleo proteico. Nelle cisterne del reticolo endoplasmatico ruvido, il nucleo proteico viene modificato mediante l'aggiunta di residui di zucchero e solfato, che formano grandi catene laterali di mucopolisaccaridi. Dopo la secrezione nello spazio extracellulare, il nucleo proteico con le sue catene laterali mucopolisaccaridiche si lega alla proteina di giunzione e quindi all'acido ialuronico a catena lunga, formando un proteoglicano maturo con un peso molecolare relativo di diversi milioni.

La costruzione dell'osso segue gli stessi principi dell'assemblaggio di altri tessuti connettivi. La prima fase è la deposizione del tessuto osteoide, costituito principalmente da collagene di tipo I. Inoltre, “la mineralizzazione del tessuto osteoide avviene in un modo che non è stato ancora completamente chiarito; Proteine speciali, come l'osteonectina, si legano a siti specifici sulle fibrille di collagene e quindi chelano il calcio, iniziando la mineralizzazione.

Implicazioni per le malattie ereditarie.La nostra conoscenza della chimica e biochimica dei tessuti connettivi non è completa, ma ci consente comunque di comprendere alcune caratteristiche cliniche delle malattie ereditarie di questi tessuti. Ad esempio, è chiaro il motivo per cui molte di queste malattie hanno manifestazioni sistemiche. Poiché tutto il collagene di tipo I è sintetizzato dagli stessi due geni strutturali, qualsiasi mutazione in questi geni deve essere espressa in tutti i tessuti contenenti collagene IO tipo. La specificità del tessuto o dell’organo della malattia può essere spiegata in due modi. Un meccanismo potrebbe essere che la malattia sia causata da una mutazione in un gene espresso solo in uno o due tessuti connettivi. Ad esempio, i pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos di tipo IV presentano mutazioni nei geni del procollagene di tipo III e le sue manifestazioni sono limitate a cambiamenti nella pelle, nell'aorta e nell'intestino, cioè nei tessuti ricchi di collagene di tipo III. La seconda ragione per la specificità tissutale delle malattie è più sottile. Diverse regioni delle molecole di collagene svolgono diverse funzioni biologiche. Quindi, se parliamo di collagene di tipo I, allora si verifica la scissione N -i propeptidi terminali sono necessari per l'assemblaggio di grandi fibrille e fibre di collagene nei legamenti e nei tendini. In caso di distacco incompleto N Le proteine -propeptidi formano fibrille sottili. Di conseguenza, i pazienti con mutazioni nei geni del procollagene di tipo I impediscono un'efficace diffusione N -propeptidi, dovrebbero soffrire principalmente di lussazione dell'anca e di altre grandi articolazioni. Raramente subiscono fratture perché la formazione di fibrille spesse di collagene di tipo I sembra essere meno importante per la normale funzione ossea rispetto alla normale funzione dei legamenti articolari. Al contrario, nei pazienti con mutazioni che interessano la struttura di altre parti della molecola di procollagene IO tipo, la patologia ossea può predominare.

I dati moderni sulla chimica della matrice consentono di comprendere le ragioni dell'eterogeneità dei sintomi nei pazienti con gli stessi difetti genetici. L'espressione di un gene per il collagene o un proteoglicano dipende dall'espressione coordinata di geni per enzimi coinvolti nella modificazione post-traduzionale di questi composti, nonché dall'espressione di geni di altri componenti della stessa matrice. A questo proposito, l'effetto finale di questa mutazione sulle proprietà funzionali di una struttura così complessa come un osso o un grande vaso sanguigno dipende dalle differenze nel "base genetico" di diversi individui, vale a dire dalle differenze nell'espressione di una grande famiglia di altri geni, i cui prodotti influenzano la stessa struttura. Le manifestazioni cliniche della malattia devono dipendere anche da altri fattori che interessano il tessuto connettivo, come l'attività fisica, gli infortuni, l'alimentazione e le anomalie ormonali. Di conseguenza, esiste un’ampia base per la variabilità delle manifestazioni cliniche nei pazienti con lo stesso difetto.

Rilevazione di difetti molecolari.Per identificare un difetto molecolare in un paziente con una malattia ereditaria del tessuto connettivo sono necessari grandi sforzi. Uno dei motivi è che due pazienti non imparentati, anche con sintomi clinici identici, presentano difetti molecolari diversi. La seconda ragione è che le proteine e i proteoglicani del tessuto connettivo sono molecole di grandi dimensioni difficili da sciogliere e ottenere in forma pura. Inoltre, nei pazienti il difetto è determinato dalla sintesi di una proteina anomala, in rapido decadimento. A questo proposito, quando si analizzano i tessuti, è difficile determinare quale prodotto genetico sia anormale. La terza ragione è la grande dimensione dei geni che compongono la matrice. Nel caso del procollagene di tipo I, il pro- al La catena (1) è composta da 18.000 paia di basi e il gene della catena pro-a2(1) è costituito da 38.000 paia di basi. Ciascuno di questi geni ha circa 50 esoni, la maggior parte dei quali hanno una struttura simile. Utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante attualmente disponibile, identificare il sito di mutazione di una o più basi è un compito di incredibile difficoltà. Tuttavia, è probabile che i nuovi metodi risolvano la maggior parte di questi problemi.

T.P. Harrison.Principi di medicina interna.Traduzione di Dottore in Scienze Mediche A. V. Suchkova, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovsky

Darwin J. Prockop

Le malattie ereditarie del tessuto connettivo sono tra le sindromi genetiche più comuni. Queste includono molto spesso l'osteogenesi imperfetta, le sindromi di Ehlers-Danlos e Marfan.

Tabella 319-1. Composizione del tessuto connettivo nei diversi organi

"Le strutture dei proteoglicani non sono state sufficientemente studiate. Sono stati identificati circa cinque nuclei proteici e a ciascuno sono attaccati uno o più tipi di mucopolisaccaridi. I principali mucopolisaccaridi della pelle e dei tendini comprendono il dermatan solfato e la condroitin-4-solfato, dell'aorta - condroitina-4-solfato e dermatan solfato, cartilagine - condroitina-4-solfato, condroitina-6-solfato e cheratan solfato. La membrana basale contiene eparan solfato.

Biosintesi del tessuto connettivo. La sintesi del tessuto connettivo prevede l'autoassemblaggio di subunità molecolari con dimensioni, forma e proprietà superficiali precise. La molecola di collagene è un bastoncino lungo e sottile costituito da tre catene α-polipeptidiche attorcigliate in una struttura rigida simile a una corda (Fig. 319-1). Ciascuna catena β è costituita da semplici sequenze di amminoacidi ripetute in cui ogni terzo residuo è rappresentato da glicina (Gly). Poiché ciascuna catena α contiene circa 1000 residui di amminoacidi, la sua sequenza di amminoacidi può essere designata come (-Gly-X-Y-)zzz, dove X e Y sono qualsiasi amminoacido tranne la glicina. Il fatto che ogni terzo residuo sia una glicina (l'amminoacido più piccolo) è molto importante, poiché deve adattarsi allo spazio stericamente ristretto in cui convergono tutti e tre i filamenti della tripla elica. Le due catene β del collagene di tipo I sono identiche e sono chiamate α1(1). Il terzo ha una sequenza aminoacidica leggermente diversa e si chiama ?2(1). Alcuni tipi di collagene sono costituiti da tre catene identiche. Quei tratti delle catene α in cui è presente prolina nel sito X o idrossiprolina nel sito Y, conferiscono rigidità all'intera molecola di collagene e la mantengono sotto forma di tripla elica. Gli amminoacidi idrofobici e carichi nelle posizioni X e Y appaiono come grappoli sulla superficie della molecola e determinano il modo in cui una molecola di collagene si associa spontaneamente alle altre, formando le forme cilindriche caratteristiche di ciascuna fibrilla di collagene (vedi Fig. 319- 1).

Riso. 319-1. Rappresentazione schematica della sintesi delle fibrille di collagene di tipo I nei fibroblasti.

Fasi intracellulari dell'assemblaggio della molecola di procollagene (a): l'idrossilazione e la glicosilazione delle catene pro-a inizia subito dopo che i loro N-terminali penetrano nelle cisterne del reticolo endoplasmatico ruvido e continua dopo i C-propeptidi delle tre le catene si avvicinano tra loro e si formano tra loro legami disolfuro. Scissione del procollagene per formare collagene, autoassemblaggio delle molecole di collagene in filamenti debolmente adiacenti e reticolazione in fibrille (b): la scissione dei propeptidi può avvenire nelle cripte del fibroblasto o ad una certa distanza dalla cellula (riprodotto con il permesso di Prockop e Kivinkko).

Mentre la struttura e la funzione della molecola di collagene sono piuttosto semplici, la sua sintesi è molto complessa (vedi Fig. 319-1). La proteina viene sintetizzata come un precursore chiamato procollagene, la cui massa è circa 1,5 volte la massa della molecola di collagene. Questa differenza è dovuta alla presenza di sequenze amminoacidiche aggiuntive nel procollagene sia all'N che al C-terminale. La formazione dei filamenti di collagene richiede l’azione di una specifica N-proteinasi, che taglia i propeptidi N-terminali, e di una specifica C-proteinasi, che taglia i propeptidi C-terminali. Poiché le catene pro-β del collagene sono assemblate sui ribosomi, queste catene penetrano nelle cisterne del reticolo endoplasmatico ruvido. I "peptidi segnale" idrofobici agli N-termini vengono scissi e iniziano una serie di ulteriori reazioni post-traduzionali. I residui di prolina in posizione Y vengono convertiti in idrossiprolina mediante l'azione di una specifica idrossilasi che richiede acido ascorbico. Un'altra idrossilasi, in presenza di acido ascorbico, idrossila in modo simile i residui di lisina in posizione Y. La necessità dell'acido ascorbico per l'azione di entrambe le idrossilasi spiega probabilmente perché le ferite non guariscono nello scorbuto (vedi Capitolo 76). Molti residui di idrossilisina subiscono ulteriori modifiche essendo glicolizzati dal galattosio o dal galattosio e glucosio. Un grande oligosaccaride ricco di mannosio è attaccato ai propeptidi C-terminali di ciascuna catena. I propeptidi C-terminali si avvicinano e tra loro si formano legami disolfuro. Quando ciascuna catena pro-β contiene circa 100 residui di idroprolina, la proteina si ripiega spontaneamente, acquisendo una conformazione a tripla elica. Una volta coagulata, la proteina viene convertita in collagene sotto l'azione delle N- e C-proteinasi.

Le fibrille formate dall'autoassemblaggio di una molecola di collagene hanno un'elevata resistenza alla trazione, e questa resistenza viene ulteriormente aumentata a causa delle reazioni incrociate con la formazione di legami covalenti tra le catene α delle molecole vicine. Il primo stadio della reticolazione è l'ossidazione dei gruppi amminici nei residui di lisina e idrossilisina da parte dell'enzima lisina ossidasi per formare aldeidi; questi ultimi formano poi forti legami covalenti tra loro.

La sintesi dei proteoglicani è simile alla sintesi del collagene in quanto inizia con l’assemblaggio di una catena polipeptidica chiamata nucleo proteico. Nelle cisterne del reticolo endoplasmatico ruvido, il nucleo proteico viene modificato mediante l'aggiunta di residui di zucchero e solfato, che formano grandi catene laterali di mucopolisaccaridi. Dopo la secrezione nello spazio extracellulare, il nucleo proteico con le sue catene laterali mucopolisaccaridiche si lega alla proteina di giunzione e quindi all'acido ialuronico a catena lunga, formando un proteoglicano maturo con un peso molecolare relativo di diversi milioni.

La costruzione dell'osso segue gli stessi principi dell'assemblaggio di altri tessuti connettivi (vedi anche Capitolo 335). La prima fase è la deposizione del tessuto osteoide, costituito principalmente da collagene di tipo I (vedi Fig. 319-1). Inoltre, “la mineralizzazione del tessuto osteoide avviene in un modo che non è stato ancora completamente chiarito; Proteine speciali, come l'osteonectina, si legano a siti specifici sulle fibrille di collagene e quindi chelano il calcio, iniziando la mineralizzazione.

Implicazioni per le malattie ereditarie. La nostra conoscenza della chimica e biochimica dei tessuti connettivi non è completa, ma ci consente comunque di comprendere alcune caratteristiche cliniche delle malattie ereditarie di questi tessuti. Ad esempio, è chiaro il motivo per cui molte di queste malattie hanno manifestazioni sistemiche. Poiché tutto il collagene di tipo I è sintetizzato dagli stessi due geni strutturali, qualsiasi mutazione in questi geni deve essere espressa in tutti i tessuti contenenti collagene di tipo I. La specificità del tessuto o dell’organo della malattia può essere spiegata in due modi. Un meccanismo potrebbe essere che la malattia sia causata da una mutazione in un gene espresso solo in uno o due tessuti connettivi. Ad esempio, i pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos di tipo IV presentano mutazioni nei geni del procollagene di tipo III e le sue manifestazioni sono limitate a cambiamenti nella pelle, nell'aorta e nell'intestino, cioè nei tessuti ricchi di collagene di tipo III. La seconda ragione per la specificità tissutale delle malattie è più sottile. Diverse regioni delle molecole di collagene svolgono diverse funzioni biologiche. Pertanto, se parliamo di collagene di tipo I, la scissione dei propeptidi N-terminali è necessaria per l'assemblaggio di grandi fibrille e fibre di collagene nei legamenti e nei tendini. Con la scissione incompleta degli N-propeptidi, la proteina forma fibrille sottili. Di conseguenza, i pazienti con tali mutazioni nei geni del procollagene di tipo I, che impediscono l'effettiva eliminazione degli N-propeptidi, dovrebbero soffrire prevalentemente di lussazione dell'anca e di altre grandi articolazioni. Raramente subiscono fratture perché la formazione di fibrille spesse di collagene di tipo I sembra essere meno importante per la normale funzione ossea rispetto alla normale funzione dei legamenti articolari. Al contrario, nei pazienti con mutazioni che interessano la struttura di altre parti della molecola di procollagene di tipo I, la patologia ossea può predominare.

I dati moderni sulla chimica della matrice consentono di comprendere le ragioni dell'eterogeneità dei sintomi nei pazienti con gli stessi difetti genetici. L'espressione di un gene per il collagene o un proteoglicano dipende dall'espressione coordinata di geni per enzimi coinvolti nella modificazione post-traduzionale di questi composti, nonché dall'espressione di geni di altri componenti della stessa matrice. A questo proposito, l'effetto finale di questa mutazione sulle proprietà funzionali di una struttura così complessa come un osso o un grande vaso sanguigno dipende dalle differenze nel "base genetico" di diversi individui, vale a dire dalle differenze nell'espressione di una grande famiglia di altri geni i cui prodotti influenzano quella stessa struttura. Le manifestazioni cliniche della malattia devono dipendere anche da altri fattori che interessano il tessuto connettivo, come l'attività fisica, gli infortuni, l'alimentazione e le anomalie ormonali. Di conseguenza, esiste un’ampia base per la variabilità delle manifestazioni cliniche nei pazienti con lo stesso difetto.

Rilevazione di difetti molecolari. Per identificare un difetto molecolare in un paziente con una malattia ereditaria del tessuto connettivo è necessario un grande sforzo (Fig. 319-2). Uno dei motivi è che due pazienti non imparentati, anche con sintomi clinici identici, presentano difetti molecolari diversi. La seconda ragione è che le proteine e i proteoglicani del tessuto connettivo sono molecole di grandi dimensioni difficili da sciogliere e ottenere in forma pura. Inoltre, nei pazienti il difetto è determinato dalla sintesi di una proteina anomala, in rapido decadimento. A questo proposito, quando si analizzano i tessuti, è difficile determinare quale prodotto genetico sia anormale. La terza ragione è la grande dimensione dei geni che compongono la matrice. Nel caso del procollagene di tipo I, il gene della catena pro-al(1) è costituito da 18.000 paia di basi e il gene della catena pro-a2(1) è costituito da 38.000 paia di basi. Ciascuno di questi geni ha circa 50 esoni, la maggior parte dei quali hanno una struttura simile. Utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante attualmente disponibile, identificare il sito di mutazione di una o più basi è un compito di incredibile difficoltà. Tuttavia, è probabile che i nuovi metodi risolvano la maggior parte di questi problemi.

Osteogenesi imperfetta

Manifestazioni generali. Il termine “osteogenesi imperfetta” si riferisce ad anomalie ereditarie che causano fragilità ossea (Fig. 319-3). Diagnosi della bocca

Riso. 319-2. Localizzazione approssimativa delle mutazioni nella struttura del procollagene di tipo I.

"I numeri romani indicano il tipo specifico di sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) o osteogenesi imperfetta (OI) discussa nel testo. Gli esoni in cui si verificano delezioni specifiche sono numerati nella direzione dall'estremità da 3" a 5" del gene. Altre delezioni sono indicate dal numero approssimativo di aminoacidi persi; “aa 988” significa che il residuo di glicina in posizione 988 della catena β1 è sostituito da cisteina. Come riportato nel testo, la mutazione pro-β21 significa l'inserimento di 38 coppie di basi in una sequenza aggiuntiva e si trova in pazienti con sindrome di Marfan atipica (SM); pro-?2^looaas significa una delezione di circa 100 aminoacidi nella variante? dell'osteogenesi imperfetta di tipo II.

Pro-?^-mutazione che porta all'accorciamento della catena npo-al; mutazione pro-(^ che porta all'accorciamento della catena ^1po-a2; mutazione pro-a!^5 che porta alla comparsa di residui di cisteina; mutazione pro-a":~ma" che porta ad un eccesso di mannosio contenuto in una o entrambe le catene pro-a; pro-a2" - una mutazione strutturale sconosciuta che impedisce la scissione della catena da parte della N-proteinasi; pro-a21" - una mutazione che porta all'allungamento della catena pro-a2; pro -c^0" - una mutazione che cambia la struttura del propeptide C-terminale della catena pro-a2 (modificata e riprodotta con il permesso di Prockop e Kivirikko).

Riso. 319-3. Un ragazzo di 21 mesi con osteogenesi imperfetta di tipo III. Il bambino riporta fratture multiple alle braccia e alle gambe. È omozigote per una delezione di 4 paia di basi nei geni della catena pro-a2(1), che si traduce in un cambiamento nella sequenza degli ultimi 33 aminoacidi in queste proteine. A questo proposito, le catene pro-a2(1) non si chiudevano con le catene pro-a1 (I), e l'unica forma di procollageni di tipo I erano trimeri delle catene pro-al (I), in cui il C- le regioni terminali sono rimaste non attorcigliate ( riprodotte escludendo altri difetti ereditari o l'influenza di fattori ambientali che causano osteopenia o osteoporosi e identificando le conseguenze di mutazioni in diversi tipi di tessuto connettivo. L'aumento della fragilità ossea è solitamente accompagnato da segni come la sclera blu, la sordità e dentizione compromessa. Questi segni possono essere determinati separatamente o insieme (Tabella 319-2). Per stabilire una diagnosi nella prima infanzia, è sufficiente identificare una combinazione di sclera blu e fratture. Allo stesso modo, è sufficiente per determinare la combinazione di fratture con caratteristiche anomalie dentali (dentinogenesi imperfetta). Alcuni esperti attribuiscono significato diagnostico alla combinazione di fragilità ossea e sordità precoce nel paziente o nei suoi familiari, mentre altri fanno la diagnosi solo sulla base di fragilità ossea, che non può essere associata a fattori esterni (come scarsa attività fisica o ridotta alimentazione) o ad altre sindromi ereditarie, ad esempio la displasia scheletrica (Tabella. 319-3). Poiché alcuni membri della famiglia non subiscono fratture fino alla postmenopausa, le forme lievi della malattia possono essere indistinguibili dall’osteoporosi postmenopausale. Alcune persone affette da osteoporosi possono essere portatrici eterozigoti di difetti genetici che causano l’osteogenesi imperfetta negli omozigoti. A questo proposito è opportuno includere l’osteoporosi postmenopausale nello spettro delle stesse malattie che comprendono l’osteogenesi imperfetta.

Per classificare l'osteogenesi imperfetta, utilizzare la classificazione proposta da Sillence (vedere Tabella 319-2). Il tipo I ha un'incidenza di circa 1:30.000 ed è una malattia da lieve a moderata ereditata come carattere autosomico dominante in associazione con la sclera blu. La malattia di tipo II è la più grave. I tipi III e IV hanno una gravità intermedia tra i tipi I e II.

Tabella 319-2. Classificazione dell'osteogenesi imperfetta in base alle manifestazioni cliniche e alla modalità di trasmissione (secondo Sillence)

Nota. AD - autosomico dominante; AR - autosomico recessivo; C - sporadico.

Tabella 319-3. Diagnosi differenziale parziale dell'osteogenesi imperfetta

Fonte: Modificato da Smith et al., p. 126.

Sintomi oculari. Il colore della sclera varia da normale a leggermente bluastro o da grigio-bluastro a blu brillante. L'azzurro è causato dall'assottigliamento o dalla trasparenza delle fibre di collagene della sclera, attraverso le quali è visibile la coroide dell'occhio. Un certo numero di pazienti manifesta anche altri sintomi oculari. In alcune famiglie, la sclera blu può essere un tratto ereditario senza alcun aumento della fragilità ossea.

Sordità. La sordità si sviluppa dopo i 10 anni o più tardi. È causata da una violazione del passaggio delle vibrazioni attraverso l'orecchio medio a livello della base della staffa. L'esame istologico rivela un'ossificazione insufficiente, la persistenza di aree cartilaginee normalmente ossificate e striature di accumulo di calcio.

Manifestazioni associate. Molti pazienti e membri di molte famiglie presentano anomalie in altri tipi di tessuto connettivo. In alcuni casi, si notano cambiamenti nella pelle e nelle articolazioni che sono indistinguibili da quelli della sindrome di Ehlers-Danlos (vedi sotto). Un piccolo numero di pazienti presenta disfunzioni cardiovascolari, come rigurgito della valvola aortica, prolasso della valvola mitrale, rigurgito mitralico e fragilità delle pareti dei grandi vasi sanguigni. Possono verificarsi ipermetabolismo con aumento dei livelli sierici di tiroxina, ipertermia e sudorazione eccessiva. Nelle forme lievi della malattia possono manifestarsi sintomi associati.

Metodo di eredità. La malattia di tipo I viene ereditata come carattere autosomico dominante con espressione variabile, pertanto può manifestarsi attraverso le generazioni. Nella variante letale di tipo II, l'ereditarietà può essere autosomica recessiva, ma in diversi casi di tipo II con un difetto genetico identificato erano presenti nuove mutazioni. La modalità di ereditarietà è il criterio principale per distinguere i tipi III e IV (vedi Tabella 319-2), ma a volte è molto difficile distinguere una forma ereditaria recessiva da una nuova mutazione autosomica dominante.

Difetti molecolari. Poiché la maggior parte dei tessuti nell'osteogenesi imperfetta sono ricchi di collagene di tipo I, si ritiene che molte delle sue forme siano associate a mutazioni nei geni strutturali di questa proteina, geni che determinano la sua elaborazione post-traduzionale o geni che ne regolano l'espressione. Attualmente, mutazioni nei geni del procollagene di tipo I sono state identificate in quattro tipi di osteogenesi imperfetta di tipo II. Una variante era caratterizzata dalla delezione di uno degli alleli del gene pro-al (I) (Fig. 319-4). Si estendeva su tre esoni, ma non interferiva con la trascrizione genetica. Di conseguenza, la catena pro-al (I) era di 84 aminoacidi più corta del normale. Questa mutazione è stata letale perché la catena pro-al(I) troncata si legava alle catene normali pro-al(I) e pro-a2(1) (vedere Fig. 319-4). L'accorciamento della catena pro-al(I) ha impedito alle molecole di attorcigliarsi in una tripla elica. A questo proposito, la maggior parte delle molecole di procollagene sono rimaste non avvolte e si sono rapidamente disintegrate in un processo chiamato suicidio proteico o complementarità negativa (vedi Fig. 319-4). Nella seconda malattia letale di tipo II, la mutazione ha portato alla sintesi di una catena pro-a2(1) che era circa 20 aminoacidi più corta del normale. Il secondo allele non ha funzionato, quindi tutte le catene pro-a2 sono state accorciate. Nella terza variante di tipo II, una delezione mutazionale nell'allele della catena pro-a2(1) accorcia la catena pro-a2 sintetizzata di circa 100 aminoacidi. Nella quarta variante di tipo II è stata sostituita un'unica base, il che ha portato alla comparsa di un residuo di cisteina nella catena a 1(1) al posto della glicina e quindi alla rottura della conformazione a tre eliche della proteina .

Diagnostica. In assenza di segni cardinali di malattia, la diagnosi è difficile da stabilire e molti casi probabilmente rimangono non diagnosticati. Dovrebbe essere considerata la possibilità di altre condizioni patologiche associate alla fragilità ossea nell'infanzia e nella fanciullezza (vedere Tabella 319-3). In 1/3 dei pazienti, l'elettroforesi del procollagene di tipo I (sintetizzato dai fibroblasti cutanei in coltura) in un gel di poliacrilammide può rilevare una catena pro-β anomala. Nella maggior parte dei casi, il cambiamento nella mobilità riflette una modifica post-traduzionale e non consente di determinare l’esatta natura della mutazione o il tipo di malattia.

Trattamento. Non ci sono dati convincenti sulla possibilità di un trattamento efficace. Con una forma lieve, dopo che la frequenza delle fratture diminuisce all'età di 15-20 anni, i pazienti potrebbero non aver bisogno di cure, ma durante la gravidanza o dopo la menopausa, quando la frequenza delle fratture aumenta nuovamente, richiedono un'attenzione speciale. Nelle forme più gravi, i bambini necessitano di un ampio programma di terapia fisica, trattamento chirurgico per le fratture, ecc. deformità scheletriche, formazione professionale e sostegno emotivo sia per il paziente che per i suoi genitori. Molti pazienti hanno un intelletto sufficientemente sviluppato e, nonostante gravi deformità, fanno carriera di successo. Si consiglia di utilizzare il programma di mantenimento della postura sviluppato da Bleck. Molte fratture causano solo uno spostamento osseo minimo e un certo gonfiore dei tessuti molli, richiedendo solo una leggera trazione per 1-2 settimane seguita da una leggera stecca. Per le fratture che non sono dolorose, la terapia fisica dovrebbe essere iniziata precocemente. Esistono opinioni contrastanti riguardo all'opportunità di correggere le deformità degli arti utilizzando un chiodo d'acciaio inserito nelle ossa lunghe. Questa procedura può essere giustificata dal fatto che la correzione delle deformità nell'infanzia consente ai pazienti adulti di camminare normalmente.

Riso. 319-4. Rappresentazione schematica del difetto molecolare nell'osteogenesi imperfetta di tipo II. a: Rappresentazione schematica di una delezione genetica. Come accennato nel testo, nell'uomo il gene pro-a1(1) è costituito da 18.000 paia di basi e contiene circa 50 esoni (linee scure verticali). La delezione ha coinvolto tre esoni contenenti 252 paia di basi di sequenze codificanti, b: un modello di “suicidio proteico” o complementarità negativa. Le catene troncate di pro-al(1) sintetizzate si univano e si collegavano con ponti disolfuro alle catene npo-a(I) intatte. Le molecole di procollagene contenenti una o due catene troncate di pro-al (I) non si piegavano in una tripla elica a 37 °C e venivano distrutte. Di conseguenza, nel difetto omozigote sporadico, la quantità di procollagene funzionale era ridotta di circa il 75% (modificata e riprodotta con il permesso di Prockop e Kivirikko).

Sindrome di Ehlers-Danlos

Manifestazioni generali. Sotto il nome di “sindrome di Ehlers-Danlos” associano un gruppo di anomalie ereditarie con aumento della mobilità articolare e manifestazioni cutanee (Fig. 319-5). Beighton inizialmente divise questa sindrome in cinque tipi (Tabella 314-4). Il tipo I è la classica forma grave della malattia, caratterizzata sia da un'eccessiva mobilità articolare che dalla tipica pelle vellutata e iperestensibile. Il tipo II è simile al tipo I, ma i sintomi sono meno gravi. Nel tipo III, l'eccessiva mobilità articolare è più pronunciata delle alterazioni cutanee. Il tipo IV è caratterizzato da un grave assottigliamento della pelle e da frequenti morti improvvise dovute alla rottura dei principali vasi sanguigni o degli organi interni. Il tipo V è simile al tipo II, ma viene ereditato come carattere legato all'X.

Riso. 319-5. Rappresentazione schematica dei cambiamenti cutanei e articolari nella sindrome di Ehlers-Danlos (EDS).

La ragazza (in alto a destra) soffre di EDS tipo IVB con lussazione di entrambe le anche che non può essere corretta chirurgicamente [riprodotto con il permesso di Prockop e Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):b1].

Tabella 319-4. Classificazione dei pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos in base alle manifestazioni cliniche e alla modalità di ereditarietà

"Nomi alternativi: tipo I - maligno, tipo II - lieve, tipo III - ipermobilità articolare familiare benigna, tipo IV - contusione o aortica, tipo V - legato all'X, tipo VI - oculare, tipo VII - artrochalosi multipla congenita, tipo VIII -forma parodontale, sindrome di tipo IX-Ehlers-Danlos con alterato metabolismo del rame, sindrome di Menkes (alcune varianti) e lassità cutanea (alcune varianti).

2 AD - autosomico dominante, AR - autosomico recessivo, X - legato al cromosoma X.

Cambiamenti nei legamenti e nelle articolazioni. Il grado di “scioltezza” e ipermobilità delle articolazioni può variare da lieve a così grave da essere accompagnato da lussazioni acute e irriducibili delle ossa dell’anca e di altre articolazioni. Nelle forme meno gravi, i pazienti possono ridurre da soli le lussazioni o evitarle limitando l’attività fisica. Con l'età, in alcuni pazienti i sintomi aumentano, ma in generale un grave “sciolmento” delle articolazioni non riduce l'aspettativa di vita.

Modifiche correlate. Oltre ai cambiamenti nelle articolazioni e nella pelle, nei pazienti, soprattutto con la sindrome di tipo I, la valvola mitrale del cuore può prolassare. Si osservano spesso piedi piatti e scoliosi lieve o moderata. Una grave lassità articolare con lussazioni ripetute può portare a un’osteoartrosi precoce. Nei tipi I e IX si formano spesso ernie; nel tipo IV si possono verificare rotture spontanee dell'aorta e dell'intestino. Nel tipo VI, la minima lesione agli occhi spesso porta alla rottura delle membrane e la cifoscoliosi causa problemi respiratori. Con questo tipo, la sclera del paziente ha spesso un colore blu. Con il tipo IX, i cambiamenti nelle articolazioni e nella pelle sono minimi. Questo tipo è identificato principalmente da un disturbo del metabolismo del rame e comprende le condizioni precedentemente chiamate cutis laxa ereditata come tratto legato all'X, la sindrome di Ehlers-Danlos legata all'X e la sindrome di Menkes. I pazienti spesso sviluppano diverticoli vescicali soggetti a rottura, ernie e anomalie scheletriche, comprese le caratteristiche "corna" occipitali, nonché lassità cutanea. Nella variante precedentemente denominata cutis laxa, il sintomo principale è la pelle cadente, che conferisce ai pazienti l'aspetto di volti invecchiati prematuramente. Spesso sviluppano enfisema e stenosi polmonare.

Difetti molecolari. Nella sindrome di tipo I, II e III i difetti molecolari sono sconosciuti. Con la microscopia elettronica della pelle di alcuni pazienti, si può vedere una struttura insolita di fibre di collagene, ma fibrille simili vengono talvolta rilevate nella pelle di una persona sana.

I pazienti con malattia di tipo IV sembrano avere un difetto nella sintesi o nella struttura del collagene di tipo III. Ciò è coerente con il fatto che sono soggetti a perforazioni spontanee dell'aorta e dell'intestino, cioè dei tessuti ricchi di collagene di tipo III. In una delle varianti di tipo IV, il difetto consiste nella sintesi di catene pro-β(III) strutturalmente anomale. Entrano nella molecola di procollagene di tipo III in proporzioni stechiometriche uguali con le normali catene pro-β(III), così che la maggior parte delle molecole di procollagene di tipo III contengono una o più catene pro-β(III) anomale. Queste molecole subiscono un “suicidio” o una complementarità negativa, e quindi la pelle non contiene praticamente alcun collagene di tipo III. In altre varianti di tipo IV, la sintesi o la secrezione del procollagene di tipo III è compromessa.

La sindrome di tipo VII è stata identificata per la prima volta come un difetto nella conversione del procollagene in collagene in pazienti con eccessiva mobilità articolare e lussazioni. Questa condizione è causata a livello molecolare da due tipi di malattie genetiche. In uno di essi (tipo VIIA), c'è una carenza di proteinasi del procollagene, un enzima che scinde il peptide N-terminale dal procollagene di tipo I. Questa forma della malattia è ereditata come carattere autosomico recessivo. La seconda forma (VIIB) è caratterizzata da una serie di mutazioni che rendono il procollagene di tipo I resistente all'azione della N-proteinasi. Per l'attività enzimatica è necessaria la conformazione nativa del substrato proteico e non influisce sul procollagene di tipo I con conformazione alterata. I cambiamenti nella sequenza aminoacidica nelle catene pro-β del procollagene di tipo I possono essere localizzati in una regione distante fino a 90 aminoacidi dal sito di azione dell'enzima. In entrambe le varianti (VIIA e VIIB) del tipo VII, la ritenzione dell'N-propeptide nella molecola porta alla formazione di fibrille estremamente sottili. Come già notato, queste sottili fibrille possono partecipare alla costruzione delle ossa, ma non forniscono la forza necessaria ai legamenti e alle capsule articolari.

La maggior parte dei pazienti esaminati con sindrome di tipo IX presenta un metabolismo del rame compromesso (vedi Capitolo 77). Bassi livelli di rame sierico e ceruloplasmina sono accompagnati da un marcato aumento dei livelli di rame cellulare. I difetti molecolari in alcuni pazienti sono apparentemente associati alla sintesi di un fattore diffusibile coinvolto nella regolazione del gene della metallotioneina o di altri aspetti del metabolismo del rame.

Diagnostica. La diagnosi si basa ancora sui segni clinici. Gli studi biochimici per identificare i disturbi noti rimangono ancora molto laboriosi e richiedono molto tempo. Nella malattia di tipo IV, l'incubazione di una coltura di fibroblasti cutanei con prolina o glicina radioattiva, seguita da elettroforesi su gel delle proteine appena sintetizzate, dovrebbe rivelare una violazione della sintesi o della secrezione del procollagene di tipo III. Questo approccio non è attualmente applicabile per la diagnosi prenatale. Lo studio della secrezione e della velocità di elaborazione del procollagene di tipo I nei fibroblasti cutanei in coltura fornisce ai ricercatori un modo semplice per identificare il deficit di N-proteinasi del procollagene e le mutazioni strutturali che impediscono la scissione del propeptide N-terminale. Pertanto, questo metodo potrebbe essere utile nella diagnosi delle varianti VIIA e VIIB della sindrome di tipo VII. Tuttavia, si ottengono risultati positivi durante l'esame di alcuni pazienti con osteogenesi imperfetta. Se si sospetta la sindrome di Ehlers-Danlos di tipo IX, la diagnosi può essere confermata determinando il livello di rame e ceruloplasmina nel siero e nella coltura dei fibroblasti. Possiamo presto aspettarci l'uso di analisi specifiche del DNA nell'esame dei membri della famiglia in cui sono state identificate con precisione le mutazioni genetiche caratteristiche della sindrome di tipo I. È probabile che nelle famiglie con forme gravi della sindrome, il metodo di studio del polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione venga utilizzato anche per la diagnosi prenatale (vedi anche Capitolo 58).

Sindrome di Marfan

Manifestazioni generali. La sindrome di Marfan è determinata da cambiamenti caratteristici in tre tipi di tessuto connettivo: scheletro, oculare e cardiovascolare (Fig. 319-6). La sindrome è ereditata come carattere autosomico dominante e nel 15-30% dei casi è dovuta a mutazioni fresche. Relativamente spesso viene identificato un “salto generazionale” dovuto a un’espressione incoerente. Inoltre, in alcune famiglie, le caratteristiche individuali (il tipico aspetto “marfanoide”, la lussazione del cristallino e i disturbi circolatori) possono essere ereditate separatamente. A questo proposito, la diagnosi di solito non viene fatta finché almeno un membro della famiglia non presenta cambiamenti caratteristici in almeno due dei tre sistemi di tessuto connettivo.

Riso. 319-6. Un ragazzo di 16 anni affetto dalla sindrome di Marfan. Le manifestazioni della sindrome comprendono la lussazione del cristallino degli occhi, un viso lungo e magro, dita lunghe (aracnodattilia), arti lunghi (dolicoostenomelia) e depressione dello sterno (pectus excavatum) (per gentile concessione di J. G. Hall).

Cambiamenti nel sistema cardiovascolare. Tipicamente la valvola mitrale prolassa e l'aorta si dilata. La sua espansione inizia alla radice e progredisce fino alla dissezione dell'aneurisma e alla rottura. L'ecocardiografia è particolarmente utile nella diagnosi di queste anomalie.

Sintomi oculari. Un segno caratteristico è la sublussazione (ectopia) dei cristallini, solitamente verso l'alto. Tuttavia, può essere rilevato solo mediante esame con lampada a fessura. Lo spostamento delle lenti nella camera anteriore dell'occhio può causare il glaucoma, ma molto spesso si sviluppa dopo la rimozione della lente. L'asse del bulbo oculare è più lungo del normale, il che predispone alla miopia e al distacco della retina.

Modifiche correlate. Le strie possono essere visibili sulla pelle della spalla e dei glutei. Altrimenti rimane invariato. Alcuni pazienti sviluppano pneumotorace spontaneo. Spesso si verificano archi alti del palato e dei piedi.

Diagnostica. È più facile stabilire una diagnosi quando il paziente o i suoi familiari presentano segni oggettivi di sublussazione del cristallino, ingrossamento dell'aorta e grave cifoscoliosi o deformità toraciche. Con cristallino ectopico e aneurisma aortico la diagnosi viene spesso fatta, anche se non vi sono segni esterni “marfanoidi” o storia familiare. Tutti i pazienti sospettati di avere questa sindrome devono essere valutati utilizzando una lampada a fessura ed un'ecocardiografia. Anche l'omocistinuria deve essere esclusa (vedi Tabella 319-3) sulla base dei risultati negativi del test al cianuro-nitroprussiato per la presenza di disolfuri nelle urine. Lenti ectopiche possono verificarsi anche in pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos di tipo I, II e III, ma mancano dell'aspetto marfanoide e si determinano cambiamenti cutanei caratteristici che sono assenti nella sindrome di Marfan.

Trattamento. Come per altre malattie ereditarie del tessuto connettivo, non esiste un trattamento specifico per la sindrome di Marfan. Alcuni esperti raccomandano l’uso del propranololo (Anaprilina) per prevenire gravi complicanze aortiche, ma la sua efficacia non è stata dimostrata. In alcuni casi è stata eseguita la riparazione chirurgica delle valvole aorta, aortica e mitrale.

La scoliosi può progredire, quindi sono necessari il rinforzo meccanico dello scheletro e la terapia fisica se supera i 20°, o l'intervento chirurgico se continua a progredire e supera i 45°. Gli estrogeni sono stati utilizzati per indurre il menarca nelle ragazze con scoliosi progressiva, ma non sono stati ottenuti risultati definitivi.

La sublussazione del cristallino richiede raramente la rimozione del cristallino, ma i pazienti devono essere attentamente monitorati a causa della possibilità di distacco della retina.

La consulenza si basa su una probabilità del 50% di ereditare il gene anomalo. A causa dell'eterogeneità della malattia, la sua gravità nella prole può essere maggiore o minore che nei genitori. Le donne dovrebbero essere informate dell’alto rischio di eventi cardiovascolari durante la gravidanza. Malattie diffuse del tessuto connettivo

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