Non si accumula nel corpo, il che significa. Effetto dei farmaci dopo somministrazioni ripetute. Cumulo. Dipendenza. Dipendenza. Sensibilizzazione. Idiosincrasia. Dizionario dei termini medici
Il accumulo (accumulo) è l'accumulo di una sostanza biologicamente attiva (cumulo materiale) o gli effetti che provoca (cumulo funzionale) durante l'esposizione ripetuta a farmaci e veleni sul corpo. · Un punto positivo è l'effetto prolungato del farmaco (ridotta frequenza di somministrazione). · Negativo – aumento del rischio di sintomi di intossicazione e avvelenamento da farmaci. Esistono materiali (accumulo del farmaco) e funzionali (accumulo dell'effetto). Il cumulo materiale (sinonimo - accumulo) è caratterizzato quantitativamente nello studio della farmacocinetica e della tossicocinetica. Questo è tipico dei farmaci ad azione prolungata che vengono rilasciati lentamente o sono persistentemente legati nel corpo (ad esempio alcuni glicosidi cardiaci del gruppo digitale). L'accumulo della sostanza durante somministrazioni ripetute può causare effetti tossici. A questo proposito, tali farmaci dovrebbero essere dosati tenendo conto dell'accumulo, riducendo gradualmente la dose o aumentando gli intervalli tra le dosi del farmaco. Il cumulo funzionale viene rilevato quando “si accumula” l’effetto, non la sostanza. Pertanto, con l'alcolismo, crescenti cambiamenti nella funzione del sistema nervoso centrale possono portare allo sviluppo del delirium tremens. In questo caso la sostanza (alcol etilico) si ossida rapidamente e non permane nei tessuti. Vengono riassunti solo i suoi effetti neurotropi. Il cumulo funzionale avviene anche con l’uso degli inibitori MAO. La dipendenza dai farmaci (tolleranza ai farmaci) è un indebolimento degli effetti (ridotta efficacia) dei farmaci quando vengono utilizzati ripetutamente. Può essere congenito o acquisito. La tachifilassi è un tipo speciale di dipendenza, caratterizzata da un rapido sviluppo (possibile dopo la prima dose).La rapida dipendenza dai farmaci (dopo 2-4 somministrazioni) è designata con il termine “tachifilassi”. La dipendenza dai farmaci può essere di natura farmacocinetica e (o) farmacodinamica. Motivi dell'acquisto:Cumulo (accumulo del tardo latino cumulio, aumento) - rafforzamento dell'effetto di farmaci e veleni quando vengono somministrati ripetutamente nelle stesse dosi.
Viene fatta una distinzione tra cumulo materiale e cumulo funzionale. Per accumulo materiale si intende l'accumulo del principio attivo nell'organismo, confermato dalla misurazione diretta delle sue concentrazioni nel sangue e nei tessuti. L'accumulo di materiale, di norma, è caratteristico delle sostanze che vengono metabolizzate lentamente e non completamente eliminate dal corpo. A questo proposito, con somministrazioni ripetute, se gli intervalli tra loro non sono sufficientemente lunghi, la concentrazione di tali sostanze nel corpo aumenta gradualmente, il che è accompagnato da un aumento del loro effetto e può portare allo sviluppo di intossicazione. L'accumulo di materiale si verifica spesso quando si assumono numerosi glicosidi cardiaci (ad esempio digitossina), alcaloidi (atropina, stricnina), ipnotici a lunga durata d'azione (fenobarbital), anticoagulanti indiretti (syncumar, ecc.), sali di metalli pesanti (ad esempio, mercurio).
Lo sviluppo dell'accumulo di materiale è facilitato da una diminuzione della funzione antitossica del fegato e della capacità escretoria dei reni, che può essere causata non solo da cambiamenti patologici in questi organi in alcune malattie (cirrosi epatica, nefrite, ecc.), ma anche da deviazioni legate all'età nella loro attività funzionale, ad esempio nei bambini e negli anziani. A volte la capacità di alcuni farmaci (glicosidi cardiaci della digitale, amiodarone, ecc.) di accumulare materiale viene utilizzata a fini medicinali, prescrivendoli in dosi relativamente elevate all'inizio del trattamento per garantire un rapido accumulo di sostanze attive nell'organismo in concentrazioni che hanno un effetto terapeutico, per poi passare alle cosiddette dosi di mantenimento.
Il cumulo funzionale è più caratteristico delle sostanze che influenzano l'attività del sistema nervoso centrale e, di norma, indica un'elevata sensibilità del corpo a tali sostanze. Un classico esempio di cumulo funzionale sono i disturbi mentali e i cambiamenti della personalità nell'alcolismo cronico e nella tossicodipendenza. Il cumulo funzionale è possibile anche con l'assunzione di antidepressivi del gruppo degli inibitori delle monoaminossidasi, degli anticolinesterasici ad azione irreversibile (fosfacolo), ecc. Con il cumulo funzionale le concentrazioni dei principi attivi nei mezzi corporei disponibili per la misurazione non superano quelle dopo un singolo somministrazione dei farmaci corrispondenti.
Per prevenire complicazioni associate alla capacità dei farmaci di accumularsi, le più importanti sono la corretta selezione delle dosi dei farmaci, la scelta del regime ottimale per la loro somministrazione e un attento monitoraggio della dinamica dei cambiamenti funzionali nel corpo. Per prevenire possibili conseguenze negative del cumulo di materiale, vengono utilizzati metodi moderni di determinazione quantitativa del contenuto di farmaci nel sangue e nei tessuti.
CUMULO(lat. aumento cumulatio, accumulo) - accumulo di una sostanza biologicamente attiva (materiale K.) o gli effetti che provoca (funzionale K.) con esposizione ripetuta a sostanze medicinali e veleni.
Cumulo materiale caratteristico delle sostanze che vengono lentamente eliminate e (o) lentamente inattivate nell'organismo. In questo caso la quantità di sostanza somministrata ripetutamente si somma a quella conservata nell'organismo dalla precedente somministrazione; la dose efficace totale aumenta, il che porta ad un aumento dell'effetto della sostanza. L'accumulo di una sostanza nel corpo durante il materiale K. al livello di dosi tossiche porta allo sviluppo di intossicazione (vedi). In quasi tutti i casi, quando la velocità di ingresso di una sostanza nell'organismo (dosi elevate, dosi frequenti) per un periodo sufficientemente lungo è superiore alla velocità della sua biotrasformazione ed escrezione dall'organismo, l'effetto cumulativo di questa sostanza dovrebbe essere previsto. Il materiale K. è caratteristico di alcuni metalli pesanti (mercurio), terre rare ed elementi radioattivi (iridio, plutonio), molti alcaloidi (atropina, stricnina), una serie di glicosidi cardiaci (preparati di digitale, ecc.), Ipnotici (barbital, fenobarbital ) e anticoagulanti (dicoumarina), sulfamidici a lunga azione (sulfadimetossina), ecc. Il basso tasso di rilascio e inattivazione di tali sostanze è espresso quantitativamente in alti valori di “tempo di azione” (t) o “emiresisi” - il tempo di scomparsa dal sangue della metà della sostanza somministrata (T 50). Poiché il tasso di escrezione e neutralizzazione delle sostanze medicinali non è costante, ma può diminuire significativamente in caso di patologia del fegato o dei reni, con le malattie di questi organi aumenta la probabilità del materiale K.. K. di sostanze medicinali è solitamente indesiderabile. Tuttavia, in alcuni casi, ad esempio, quando si prescrivono preparati digitalici (vedi Digitale) o anticoagulanti indiretti (dicoumarina, neodicoumarina, ecc.), Questo fenomeno viene utilizzato per ottenere il massimo effetto terapeutico in breve tempo. Grazie alla capacità di questi agenti di produrre materiale K., è possibile mantenere a lungo un effetto terapeutico stabile regolando la quantità della dose giornaliera.
Cumulo funzionaleè stato dimostrato sperimentalmente per i preparati a base di piombo, con un'esposizione prolungata alla quale i gatti muoiono per sintomi di paralisi bulbare, nonostante l'assenza di segni di tossicità materiale da questi preparati. Anche il delirium tremens negli alcolisti è considerato una manifestazione di K. funzionale. K. funzionale si osserva, di regola, con esposizione ripetuta a sostanze che hanno un effetto irreversibile. Quindi, ad esempio, i composti organofosforici (vedi) (diisopropilfluorofosfato, ecc.) Inibiscono l'acetilcolinesterasi in modo quasi irreversibile (per molte ore e giorni). Con l'esposizione ripetuta a piccole dosi di queste sostanze, la quantità di acetilcolinesterasi, gradualmente diminuendo, può essere insufficiente per inattivare l'acetilcolina sinaptica, a seguito della quale si sviluppano segni di K. L'azione delle sostanze citotossiche ha anche le caratteristiche del K funzionale.
Bibliografia: Goldstein A., Aronow L. a. K a 1 m a n S. M. Principi di azione dei farmaci, p. 326, New York, 1974.
I. V. Komissarov.
Sul corpo.
Cumulo materiale(sinonimo - accumulo) è caratterizzato quantitativamente nello studio della farmacocinetica e della tossicocinetica.
Cumulo funzionale viene rilevato durante uno studio di cumulo, che fa parte di uno studio sperimentale di routine sugli effetti tossici generali di sostanze farmacologiche e altre sostanze tossiche. Lo studio degli effetti tossici generali comprende:
- studio di tossicità acuta - caratterizzazione della quantità di una sostanza che provoca la morte di animali con una singola esposizione;
- studio di cumulatività - caratterizzazione della quantità di una sostanza che provoca la morte di animali con esposizioni ripetute;
- studio sulla tossicità cronica: identificazione della natura dell'avvelenamento durante l'esposizione a lungo termine e determinazione delle dosi sicure.
Lo scopo dello studio cumulativo è determinare la natura dell'effetto di una sostanza sull'organismo in seguito a somministrazioni ripetute e selezionare le dosi per esperimenti cronici. La selezione viene effettuata sulla base del confronto delle dosi della sostanza che provoca la morte degli animali con esposizione singola e ripetuta. Per effetto cumulativo intendiamo guadagno effetti del veleno in caso di esposizione ripetuta.
Metodi di ricerca
Per studiare la cumulatività, vengono utilizzati vari metodi basati sulla presa in considerazione della morte di animali in seguito a esposizione ripetuta alla sostanza in studio. Viene spesso data preferenza al metodo di Lim et al., che consente di valutare in uno studio non solo le proprietà cumulative di una sostanza durante il suo effetto sul corpo, ma anche lo sviluppo di tolleranza (dipendenza) ad essa.
Schema per lo studio del cumulo utilizzando il metodo della tossicità subcronica secondo Lim
Nei primi quattro giorni viene somministrata quotidianamente una dose pari a un decimo della dose. D.L. 50 (- la dose che provoca la morte della metà in un gruppo di animali; stabilita durante uno studio di tossicità acuta). Quindi la dose viene aumentata di 1,5 volte e somministrata per i successivi quattro giorni. (Dopo la somministrazione della sostanza per l'ottava volta, la dose accumulata è una dose semi-letale.) Se necessario, lo studio viene continuato ulteriormente, ogni quattro giorni aumentando la dose di 1,5 volte il livello precedente fino alla morte della metà degli animali (di solito 5 su 10). Calcolare il coefficiente di cumulo:
dove è il coefficiente di cumulo, è la dose letale media accumulata con n volte la somministrazione, è la dose letale media con una singola somministrazione. Quando - parlano di cumulo (nel senso di aumentare l'effetto del veleno), se - di tolleranza. La stima qualitativa risultante (ordinale nella migliore delle ipotesi) viene utilizzata in modo informale quando si pianifica un esperimento cronico. Un'alternativa è quantificare il coefficiente di accumulo, che consente di prevedere la probabilità di mortalità degli animali quando si pianificano studi sulla tossicità cronica.
Determinazione quantitativa del coefficiente di cumulo
Coefficiente di cumulo ( K) è definita come la proporzione di una sostanza (o effetto) che continua ad esercitare il suo effetto al momento della successiva somministrazione in modo tale che la sequenza delle dosi efficaci sia rappresentata come:
dove è la dose effettiva somministrata, costante o variabile come nello schema di Lim. La probabilità di morte degli animali da una sequenza di N+1 introduzioni sono calcolate come la probabilità del verificarsi di almeno uno dell'insieme di eventi:
dov'è la probabilità di morte degli animali quando esposti a una sostanza in una dose efficace è determinata dalla relazione dov'è la normale funzione di distribuzione, i cui parametri sono determinati dal metodo di analisi probit durante lo studio della tossicità acuta. Il coefficiente di cumulo in questa definizione funge da misura del rapporto tra le dosi somministrate successivamente. Il valore numerico del coefficiente di cumulo è selezionato in modo che la sequenza corrisponda alla probabilità P ottenuto in un esperimento per studiare la cumulatività.
Qualitativamente, il valore del coefficiente nell'intervallo da -1 a 0 può essere interpretato come lo sviluppo di tolleranza, 0 - come assenza di dipendenza tra esposizioni ripetute alla sostanza, da 0 e oltre - come cumulo (più di 1 - cumulo nel senso stretto del termine). La valutazione risultante può essere utilizzata per determinare il rischio potenziale di morte derivante dall'uso di una sostanza in varie dosi e periodi o, fissando una probabilità accettabile, per determinare le modalità appropriate di somministrazione della sostanza in esame. È ovvio che il potere predittivo della valutazione è limitato ad una certa area attorno al punto (dose, fattore) in cui è stato ottenuto il valore sperimentale P quando si studia la cumulatività. Ad esempio, è facile immaginare che avendo determinato la dipendenza dall'alcol etilico in un esperimento a breve termine, non si dovrebbe contare sulla stabilità di questa qualità se esposta a grandi dosi in un esperimento a lungo termine.
Sul corpo.
Cumulo materiale(sinonimo - accumulo) è caratterizzato quantitativamente nello studio della farmacocinetica e della tossicocinetica.
Cumulo funzionale viene rilevato durante uno studio di cumulo, che fa parte di uno studio sperimentale di routine sugli effetti tossici generali di sostanze farmacologiche e altre sostanze tossiche. Lo studio degli effetti tossici generali comprende:
- studio di tossicità acuta - caratterizzazione della quantità di una sostanza che provoca la morte di animali con una singola esposizione;
- studio di cumulatività - caratterizzazione della quantità di una sostanza che provoca la morte di animali con esposizioni ripetute;
- studio sulla tossicità cronica: identificazione della natura dell'avvelenamento durante l'esposizione a lungo termine e determinazione delle dosi sicure.
Lo scopo dello studio cumulativo è determinare la natura dell'effetto di una sostanza sull'organismo in seguito a somministrazioni ripetute e selezionare le dosi per esperimenti cronici. La selezione viene effettuata sulla base del confronto delle dosi della sostanza che provoca la morte degli animali con esposizione singola e ripetuta. Per effetto cumulativo intendiamo guadagno effetti del veleno in caso di esposizione ripetuta.
Metodi di ricerca
Per studiare la cumulatività, vengono utilizzati vari metodi basati sulla presa in considerazione della morte di animali in seguito a esposizione ripetuta alla sostanza in studio. Viene spesso data preferenza al metodo di Lim et al., che consente di valutare in uno studio non solo le proprietà cumulative di una sostanza durante il suo effetto sul corpo, ma anche lo sviluppo di tolleranza (dipendenza) ad essa.
Schema per lo studio del cumulo utilizzando il metodo della tossicità subcronica secondo Lim
Nei primi quattro giorni viene somministrata quotidianamente una dose pari a un decimo della dose. D.L. 50 (- la dose che provoca la morte della metà in un gruppo di animali; stabilita durante uno studio di tossicità acuta). Quindi la dose viene aumentata di 1,5 volte e somministrata per i successivi quattro giorni. (Dopo la somministrazione della sostanza per l'ottava volta, la dose accumulata è una dose semi-letale.) Se necessario, lo studio viene continuato ulteriormente, ogni quattro giorni aumentando la dose di 1,5 volte il livello precedente fino alla morte della metà degli animali (di solito 5 su 10). Calcolare il coefficiente di cumulo:
dove è il coefficiente di cumulo, è la dose letale media accumulata con n volte la somministrazione, è la dose letale media con una singola somministrazione. Quando - parlano di cumulo (nel senso di aumentare l'effetto del veleno), se - di tolleranza. La stima qualitativa risultante (ordinale nella migliore delle ipotesi) viene utilizzata in modo informale quando si pianifica un esperimento cronico. Un'alternativa è quantificare il coefficiente di accumulo, che consente di prevedere la probabilità di mortalità degli animali quando si pianificano studi sulla tossicità cronica.
Determinazione quantitativa del coefficiente di cumulo
Coefficiente di cumulo ( K) è definita come la proporzione di una sostanza (o effetto) che continua ad esercitare il suo effetto al momento della successiva somministrazione in modo tale che la sequenza delle dosi efficaci sia rappresentata come:
dove è la dose effettiva somministrata, costante o variabile come nello schema di Lim. La probabilità di morte degli animali da una sequenza di N+1 introduzioni sono calcolate come la probabilità del verificarsi di almeno uno dell'insieme di eventi:
dov'è la probabilità di morte degli animali quando esposti a una sostanza in una dose efficace è determinata dalla relazione dov'è la normale funzione di distribuzione, i cui parametri sono determinati dal metodo di analisi probit durante lo studio della tossicità acuta. Il coefficiente di cumulo in questa definizione funge da misura del rapporto tra le dosi somministrate successivamente. Il valore numerico del coefficiente di cumulo è selezionato in modo che la sequenza corrisponda alla probabilità P ottenuto in un esperimento per studiare la cumulatività.
Qualitativamente, il valore del coefficiente nell'intervallo da -1 a 0 può essere interpretato come lo sviluppo di tolleranza, 0 - come assenza di dipendenza tra esposizioni ripetute alla sostanza, da 0 e oltre - come cumulo (più di 1 - cumulo nel senso stretto del termine). La valutazione risultante può essere utilizzata per determinare il rischio potenziale di morte derivante dall'uso di una sostanza in varie dosi e periodi o, fissando una probabilità accettabile, per determinare le modalità appropriate di somministrazione della sostanza in esame. È ovvio che il potere predittivo della valutazione è limitato ad una certa area attorno al punto (dose, fattore) in cui è stato ottenuto il valore sperimentale P quando si studia la cumulatività. Ad esempio, è facile immaginare che avendo determinato la dipendenza dall'alcol etilico in un esperimento a breve termine, non si dovrebbe contare sulla stabilità di questa qualità se esposta a grandi dosi in un esperimento a lungo termine.
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