Come si manifesta il dolore neuropatico? Dolore neuropatico. Meccanismi fisiopatologici e principi di terapia

Rivista neurologica internazionale 2(12) 2007

Dolore neurogeno (neuropatico).

Autori: M.L. KUKUSHKIN, MD, PhD, Professore di laboratorio di fisiopatologia del dolore, Istituto statale di ricerca di patologia generale e fisiopatologia, Accademia russa delle scienze mediche

Categorie: Neurologia

Sezioni: Manuale specialistico

Eziologia ed epidemiologia del dolore neurogeno

Gli esperti dell'Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore distinguono le sindromi dolorose neurogeniche/neuropatiche in un gruppo separato e indipendente e danno loro la seguente definizione: il dolore neurogenico/neuropatico è il dolore derivante da un danno primario o da una disfunzione del sistema nervoso (Merskey, Bogduk, 1994 ). Le sindromi dolorose neurogene sono spesso considerate uno dei paradossi clinici. I pazienti con perdita parziale o completa di sensibilità causata da danni ai nervi periferici o alle strutture del sistema nervoso centrale spesso avvertono spiacevoli, incluso dolore pronunciato nell'arto paralizzato. Di norma, tale condizione si verifica quando le formazioni coinvolte nella conduzione e nella percezione del dolore e dei segnali di temperatura sono coinvolte nel processo patologico. Una delle prove di questa posizione sono le osservazioni cliniche che indicano un peggioramento della sensibilità al dolore e/o alla temperatura in pazienti con sindromi dolorose neurogene. Pertanto, nei pazienti con mono o polineuropatia nell'area del dolore costante, oltre alla parestesia e alla disestesia, si osserva un aumento delle soglie per la puntura e lo stimolo elettrico nocicettivo. Nei pazienti con siringomielia, appare un forte dolore quando il processo patologico si diffonde alle corna dorsali del midollo spinale e si verifica una diminuzione della temperatura e della sensibilità al dolore. Nei pazienti con sclerosi multipla, si verificano attacchi di parossismi dolorosi quando nel processo patologico sono coinvolte afferenze nocicettive del complesso trigemino o afferenze del tratto spinotalamico. I pazienti con "dolore talamico" che si verifica dopo ictus ischemici o emorragici notano una diminuzione della temperatura e della sensibilità al dolore. Nella pratica clinica il termine “dolore talamico” viene spesso utilizzato come sinonimo di dolore centrale. Allo stesso tempo, metodi diagnostici moderni come la risonanza magnetica rivelano focolai di danno nella "sindrome talamica" non solo nei nuclei del talamo, ma anche nelle strutture del tronco cerebrale, del mesencefalo, della sostanza bianca sottocorticale e della corteccia cerebrale. Allo stesso tempo, la maggiore probabilità di sindrome del dolore si osserva nei pazienti con danni alle strutture del sistema somatosensoriale - la parte laterale del midollo allungato (sindrome di Wallenberg-Zakharchenko), il complesso ventrobasale del talamo, il femore posteriore di la capsula interna, il giro postcentrale della corteccia cerebrale e la corteccia insulare.

Le cause del danno al sistema nervoso periferico possono essere disturbi metabolici, traumi, intossicazione, processi infettivi, compressione meccanica. Esempi clinici di sindromi dolorose neurogeniche dovute a danni ai nervi periferici sono presentati nella tabella. 1.

Le cause più comuni delle sindromi dolorose neurogene dovute a danni alle strutture del sistema nervoso centrale (nella letteratura russa tali sindromi dolorose sono anche chiamate dolore centrale) sono considerate lesioni del midollo spinale e del cervello, ictus ischemici ed emorragici che portano a un deficit di sensibilità somatosensoriale, malattie demielinizzanti (sclerosi multipla), siringomielia ecc.

Secondo studi epidemiologici, l'incidenza delle sindromi dolorose croniche negli Stati Uniti

paesi dell’Europa occidentale e della Russia varia dal 40 all’80%, e queste cifre continuano ad aumentare a causa dell’aumento degli infortuni. Tra le sindromi dolorose croniche, le più comuni sono mal di testa, mal di schiena, artrite e dolore neuropatico. Quindi, secondo G.J. Bennett (1998), ottenuti su una popolazione di 270 milioni di persone, si osserva polineuropatia diabetica dolorosa in 600mila pazienti, nevralgia posterpetica in 500mila casi, dolore dovuto a lesione del midollo spinale - in 120mila pazienti, sindrome dolorosa regionale complessa - in 100mila pazienti, dolore in pazienti con sclerosi multipla - in 50mila casi, sindrome del dolore fantasma - in 50mila persone, dolore post-ictus - in 30mila casi, nevralgia del trigemino - in 15mila pazienti. In almeno il 75% dei casi, il dolore neurogeno si verifica nei pazienti con siringomielia (Bouvie, 2005) e nel 5% dei pazienti con danno nervoso traumatico (Hansson, 2005). Polineuropatie dolorose si osservano anche nel 25% dei pazienti con periarterite nodosa, nel 10% dei pazienti con artrite reumatoide, nel 5% dei casi con lupus eritematoso sistemico (D.R. Shtulman et al., 2001). Inoltre, il 2-3% dei pazienti affetti da epilessia avverte dolore durante l'aura o convulsioni parziali.

Manifestazioni cliniche del dolore neurogeno

Per diagnosticare il dolore neurogeno è necessario un esame neurologico per valutare lo stato della sensibilità somatosensoriale, della sfera motoria e dell'innervazione autonomica. Indipendentemente dai fattori eziologici e dal livello di danno al sistema nervoso, le manifestazioni cliniche del dolore neurogeno sono in gran parte simili e sono caratterizzate dalla presenza di dolore spontaneo. Il dolore descritto dal paziente sotto forma di auto-rapporti è anche chiamato dolore indipendente dallo stimolo. Il dolore indipendente dallo stimolo può essere costante o parossistico, sotto forma di dolore lancinante, schiacciante o bruciante. Con danni parziali e incompleti ai nervi periferici, ai plessi o alle radici spinali dorsali, nella maggior parte dei casi si verifica un dolore parossistico periodico acuto, simile a una scarica elettrica, che dura diversi secondi. In condizioni di danno esteso o completo ai conduttori nervosi, il dolore nell'area denervata è spesso permanente, sotto forma di intorpidimento, bruciore e dolore. I sintomi frequenti nei pazienti con sindromi dolorose neurogene sono parestesie sotto forma di sensazioni spontanee di formicolio, intorpidimento o "strisciamento" nell'area della lesione. Un esame neurologico consente, nell'area del dolore in pazienti con sindromi dolorose neurogene, di rilevare cambiamenti nella sensibilità tattile, termica e al dolore sotto forma di disestesia, iperpatia, allodinia, chiamati anche dolore stimolo-dipendente. La distorsione della percezione delle irritazioni, quando gli stimoli tattili o termici vengono avvertiti dal paziente come dolorosi o freddi, si chiama disestesia. L'aumento della percezione degli stimoli ordinari, caratterizzata da sensazioni dolorose spiacevoli di lunga durata dopo la cessazione dell'irritazione, viene definita iperpatia. La comparsa di dolore in risposta a una lieve irritazione meccanica delle aree cutanee con uno spazzolino è definita allodinia.

Nel quadro clinico delle sindromi dolorose neurogene si possono osservare cambiamenti trofici nella pelle, nel tessuto sottocutaneo, nei capelli, nelle unghie, nel tono muscolare o disturbi autonomici locali sotto forma di gonfiore dei tessuti, cambiamenti nel dermografismo, colore e temperatura della pelle.

Lo sviluppo del dolore neurogeno può essere ritardato e verificarsi non solo al momento del danno alle strutture del sistema nervoso, ma anche con un certo ritardo. Ciò è dovuto ai continui cambiamenti strutturali e funzionali nel sistema di regolazione della sensibilità al dolore.

Fisiopatologia del dolore neurogeno

Le basi fisiopatologiche delle sindromi dolorose neurogene sono disturbi associati alla generazione e conduzione di segnali nocicettivi nelle fibre nervose, nonché ai processi di controllo dell'eccitabilità dei neuroni nocicettivi nelle strutture del midollo spinale e del cervello.

Cambiamenti nel sistema nervoso periferico. La ridotta generazione di impulsi nei nervi periferici si manifesta sotto forma di attività ectopica (potenziali d'azione di ampiezza estremamente elevata). Queste scariche si verificano a causa dell'aumento del numero e del cambiamento nella struttura dei canali del sodio sulla membrana delle fibre nervose. Utilizzando il metodo della reazione a catena della polimerasi, si è scoperto che il danno ai nervi è accompagnato da cambiamenti nella regolazione dell'espressione dei geni che codificano per vari tipi di canali del sodio; c'è una diminuzione dell'espressione dell'mRNA per i canali del sodio del tipo Nav1.3 e un aumento dell'mRNA per i canali del sodio di tipo NaN nei neuroni dei gangli dorsali durante il dolore neuropatico (J.A. Black et al., 2001). Di norma, i cambiamenti nella struttura e nel numero dei canali del sodio sulla membrana delle fibre nervose vengono registrati nelle aree di demielinizzazione e rigenerazione nervosa, nei neuromi, nonché nelle cellule nervose dei gangli dorsali associati agli assoni danneggiati. Le scariche ectopiche che si verificano in queste aree possono attivare le fibre vicine, creando eccitazione incrociata e aumentando il flusso nocicettivo afferente. Tale eccitazione incrociata delle fibre si osserva solo in condizioni patologiche e può servire come base per la disestesia e l'iperpatia.

Il secondo motivo che è alla base dei fenomeni dolorifici in caso di danno ai nervi periferici

fibre, questa è la comparsa della meccanosensibilità. Normalmente gli assoni dei nervi periferici sono insensibili alla stimolazione meccanica. In condizioni di danno nei nocicettori (neuroni sensoriali periferici con assoni e dendriti attivati ​​da stimoli dannosi), vengono sintetizzati nuovi neuropeptidi atipici: galanina, polipeptide intestinale vasoattivo, neuropeptide Y, colecistochinina, che modificano significativamente le proprietà funzionali delle fibre nervose. Ciò porta al fatto che un leggero stiramento del nervo durante il movimento o gli shock di un'arteria pulsante possono attivare la fibra nervosa e causare parossismi dolorosi.

L'attività a lungo termine nei nocicettori derivante dal danno alle fibre nervose diventa un fattore patogeno indipendente. Le fibre C attivate secernono neurochinine (sostanza P, neurochinina A) dalle loro terminazioni periferiche nel tessuto, che promuovono il rilascio di mediatori dell'infiammazione - PGE2, citochine e ammine biogene dai mastociti e dai leucociti. Di conseguenza, nell'area del dolore si sviluppa una "infiammazione neurogena", i cui mediatori (prostaglandine, bradichinina) aumentano ulteriormente l'eccitabilità delle fibre nocicettive, sensibilizzandole e contribuendo allo sviluppo dell'iperalgesia.

Cambiamenti nel sistema nervoso centrale. Il danno ai nervi periferici o alle strutture nocicettive del midollo spinale o del cervello porta all'interruzione dei meccanismi nel sistema nervoso centrale che controllano l'eccitabilità dei neuroni nocicettivi e modifica la natura dell'interazione delle strutture nocicettive tra loro. Lo sviluppo della sindrome del dolore neurogeno è accompagnato da un aumento dell'eccitabilità e della reattività dei neuroni nocicettivi nelle corna dorsali del midollo spinale, nei nuclei talamici e nella corteccia somatosensoriale degli emisferi cerebrali. Contemporaneamente all'aumento dell'eccitabilità neuronale, il danno ai nervi periferici porta alla morte di alcuni neuroni nocicettivi nelle strutture del midollo spinale e del cervello. La morte dei neuroni in queste condizioni è causata dall'eccessivo rilascio di glutammato e neurochinine, che hanno un effetto citotossico, nella fessura sinaptica. La conseguente degenerazione transsinaptica si osserva non solo nelle corna dorsali del midollo spinale, ma anche nei nuclei del talamo e nella corteccia somatosensoriale degli emisferi cerebrali. La successiva sostituzione dei neuroni morti con cellule gliali contribuisce all'emergere di una depolarizzazione stabile dei neuroni e ad un aumento della loro eccitabilità.

Contemporaneamente alla morte dei neuroni nocicettivi si verifica una carenza di oppioidi, glicina e inibizione GABAergica, con conseguente disinibizione dei neuroni e formazione di attività autosufficiente a lungo termine (Fig. 1).

La degenerazione dei terminali primari e la morte transsinaptica dei neuroni nel sistema nervoso centrale avvia processi plastici che portano a nuove interazioni interneuronali. In condizioni di maggiore eccitabilità neuronale e ridotta inibizione, si formano aggregati di neuroni iperattivi. La loro formazione avviene mediante meccanismi sinaptici e non sinaptici. In condizioni di inibizione insufficiente, le interazioni sinaptiche interneuronali sono facilitate, le sinapsi “silenziose” precedentemente inattive vengono attivate e i neuroni iperattivi vicini sono uniti in un’unica rete con attività autosufficiente. Questa riorganizzazione porta alla comparsa del dolore indipendente dallo stimolo. I processi disregolatori colpiscono non solo il relè nocicettivo primario, ma si estendono anche alle strutture superiori del sistema di sensibilità al dolore. Il controllo sulla conduzione degli impulsi nocicettivi da parte delle strutture antinocicettive sopraspinali nelle sindromi dolorose neurogene diventa inefficace. Pertanto, per trattare questa patologia, sono necessari agenti in grado di sopprimere l'attività patologica nei nocicettori periferici e nei neuroni ipereccitabili del sistema nervoso centrale.

Principi patogenetici del trattamento del dolore neurogeno

Il trattamento delle sindromi dolorose neurogene presenta notevoli difficoltà e deve essere completo, comprendendo farmaci, metodi di psicoterapia e riflessologia. L'algoritmo di trattamento deve tenere conto delle caratteristiche cliniche del dolore neurogeno, essere semplice, sicuro ed efficace. I medicinali vengono prescritti a lungo termine, assunti rigorosamente secondo il programma in dosaggi individuali. Tra i farmaci che forniscono una correzione non sintomatica, ma patogenetica delle sindromi dolorose neurogene, vengono alla ribalta gli anticonvulsivanti, gli antidepressivi e gli anestetici locali.

Il meccanismo d'azione degli anticonvulsivanti è presentato in Tabella. 2.

Molti farmaci anticonvulsivanti combinano due o anche tre dei suddetti modi per influenzare l'eccitabilità delle membrane neuronali, fornendo infine l'inibizione dei neuroni iperattivati.

L'effetto analgesico degli anticonvulsivanti, che bloccano principalmente i canali del sodio voltaggio-dipendenti (difenina, carbamazepina), si ottiene inibendo le scariche ectopiche che si verificano nel nervo danneggiato e riducendo l'eccitabilità dei neuroni centrali. In questo caso, la prevenzione della generazione spontanea di impulsi ectopici si ottiene con una concentrazione 2-3 volte inferiore a quella necessaria per bloccare gli impulsi normali in un nervo intatto. L'efficacia della carbamazepina è stata dimostrata in pazienti con nevralgia del trigemino, neuropatia diabetica, sindrome del dolore fantasma, ma non in pazienti con nevralgia posterpetica (M.S. Rowbotham, 2002). Anche la difenina (fenitoina) allevia il dolore nei pazienti con nevralgia del trigemino o neuropatia diabetica, ma è meno efficace della carbamazepina ed è più probabile che causi sonnolenza e disturbi del movimento (T.S. Jensen, 2002).

La lamotrigina, bloccando i canali del sodio voltaggio-dipendenti, limita il rilascio di aminoacidi eccitatori dai terminali centrali dei nocicettori e quindi riduce la sensibilizzazione dei neuroni nocicettivi. La sua efficacia terapeutica è stata dimostrata in pazienti con nevralgia del trigemino, neuropatia diabetica e sindromi dolorose centrali.

Tra gli anticonvulsivanti che potenziano l'inibizione GABAergica, clonazepam e fenazepam sono utilizzati in clinica per il trattamento delle sindromi dolorose neurogene. Le benzodiazepine (clonazepam, fenazepam) aumentano l'affinità del GABA con i suoi recettori e quindi migliorano l'inibizione dei neuroni sensibilizzati. L'efficacia del clonazepam e del fenazepam è stata dimostrata in pazienti con sindromi dolorose neuropatiche e centrali.

Per circa 10 anni nella pratica clinica è stato utilizzato un nuovo anticonvulsivante, il gabapentin, creato come analogo strutturale del GABA. L’esatto meccanismo dell’effetto soppressivo del gabapentin sull’eccitabilità neuronale non è stato ancora stabilito. Tuttavia, è stato dimostrato che gabapentin interagisce con

α2δ -subunità dei canali Ca2+ voltaggio-dipendenti e inibisce l'ingresso degli ioni Ca2+, riducendo così il rilascio di glutammato dai terminali centrali presinaptici, che porta ad una diminuzione dell'eccitabilità dei neuroni nocicettivi del midollo spinale (Fig. 2). Allo stesso tempo, il farmaco modula l’attività degli NMDA-

recettori e riduce l’attività dei canali Na+. È anche importante che il gabapentin non interagisca con i recettori GABA-α e GABA-β, con i recettori della glicina, con i recettori noradrenergici e colinergici, il che ne consente l'uso in combinazione con altri farmaci.

L'elevata efficacia terapeutica del gabapentin è stata dimostrata in studi clinici su larga scala controllati con placebo in pazienti con neuropatia diabetica dolorosa, nevralgia posterpetica, sindromi dolorose centrali (con lesione traumatica del midollo spinale e in pazienti con sclerosi multipla). Risultati terapeutici positivi con gabapentin sono stati mostrati anche in pazienti con neuropatia post-traumatica, nevralgia del trigemino, sindrome SUNCT e sindrome da dolore regionale complesso. Il gabapentin può essere utilizzato con successo anche per la prevenzione e il trattamento dell'emicrania e della cefalea a grappolo. Il farmaco è generalmente ben tollerato e presenta un profilo di effetti collaterali lievi (possono verificarsi sonnolenza e vertigini).

Le concentrazioni plasmatiche massime di gabapentin vengono raggiunte 2-3 ore dopo la somministrazione. L'emivita è di 5-7 ore, quindi l'intervallo tra le dosi del farmaco non deve superare le 12 ore.L'assunzione di cibo non influisce sulla farmacocinetica del gabapentin. Se è necessario assumere antiacidi, si consiglia di assumere gabapentin non prima di 2 ore dal loro utilizzo. Il gabapentin non viene metabolizzato nel fegato, non si lega alle proteine ​​plasmatiche, viene escreto dai reni e penetra facilmente nella barriera ematoencefalica. La sua biodisponibilità è almeno del 60%. Se la funzionalità renale è compromessa, la dose di gabapentin viene selezionata tenendo conto della clearance della creatinina.

Tra i farmaci disponibili merita attenzione il Tebantin, gabapentin della Gedeon Richter A.O. Tebantin è altamente efficace e ha un rapporto qualità/costo ottimale.

La dose terapeutica giornaliera di Tebantin per tutte le forme di dolore neurogeno è di 1800-3600 mg/die. e si ottiene entro 4 settimane a seconda del sollievo dal dolore desiderato e dei possibili effetti collaterali. Il farmaco viene assunto 3 volte al giorno secondo il seguente regime: 1a settimana - 900 mg/giorno, 2a settimana - 1800 mg/giorno, 3a settimana - 2400 mg/giorno, 4a settimana - 3600 mg/giorno

Il secondo gruppo di farmaci consigliati per il trattamento del dolore neurogeno sono gli antidepressivi. Tra questi, gli antidepressivi triciclici hanno la maggiore efficacia analgesica nel trattamento delle sindromi dolorose neurogene. L'amitriptilina ha dimostrato di essere superiore alla zimeledina (bloccante selettivo della ricaptazione della serotonina) o alla maprotilina (bloccante selettivo della ricaptazione della norepinefrina) nei pazienti con neuropatia diabetica dolorosa.

I meccanismi che mediano gli effetti analgesici degli antidepressivi nel trattamento delle sindromi dolorose neurogene includono non solo l’attivazione dei sistemi antinocicettivi discendenti sopraspinali della serotonina e della norepinefrina. È stato stabilito sperimentalmente che l'amitriptilina

È anche in grado di bloccare i canali per gli ioni Na+ sia nelle fibre nervose periferiche che sulla membrana dei neuroni. Questa proprietà dell'amitriptilina fornisce l'inibizione dell'attività ectopica, che provoca non solo sensazioni dolorose stimolo-dipendenti (iperpatia, disestesia), ma anche parossismi dolorosi stimolo-indipendenti nei pazienti con neuropatie dolorose. A questo proposito, l’opinione consolidata sull’uso dell’amitriptilina nei pazienti con sindromi dolorose neurogene per il trattamento del dolore bruciante è attualmente in fase di revisione e l’amitriptilina può essere raccomandata anche per il sollievo del dolore parossistico acuto.

Un risultato positivo nel trattamento delle sindromi dolorose neuropatiche si ottiene anche con l'uso locale

uso (locale) di anestetici locali che, bloccando i canali del Na+, sopprimono gli impulsi ectopici nei nervi periferici danneggiati ed eliminano i sintomi del dolore. Gli anestetici locali possono essere utilizzati non solo in forme iniettabili, ma anche sotto forma di gel o cerotti applicati sulla pelle nella zona del dolore. In studi in doppio cieco, controllati con placebo, è stata dimostrata l'elevata efficacia terapeutica degli anestetici locali (lidocaina) nella nevralgia posterpetica, nella polineuropatia diabetica dolorosa, nella sindrome dolorosa regionale complessa, nel dolore post-toracotomia e post-mastectomia in pazienti con radicolopatie. È stato dimostrato un effetto terapeutico positivo anche con la somministrazione endovenosa di lidocaina per il sollievo

dolore centrale dovuto a danni alle strutture del midollo spinale e del cervello.

Molti studi clinici e sperimentali indicano la resistenza delle sindromi dolorose neurogene alla terapia con oppioidi. Si ritiene che una possibile ragione di questa resistenza sia una diminuzione del numero di recettori degli oppioidi nel corno dorsale del midollo spinale. Inoltre, le sindromi dolorose neurogene richiedono cicli di terapia a lungo termine e, pertanto, la prescrizione di alte dosi di oppioidi aumenta significativamente il rischio di sviluppare tolleranza, dipendenza e neurotossicità, manifestate da convulsioni mioclonali, iperalgesia e allucinazioni. Un'eccezione tra gli analgesici ad azione centrale è il tramadolo. L’efficacia clinica del tramadolo nel sollievo del dolore e dell’allodinia è stata testata in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo in pazienti affetti da polineuropatie dolorose di varia origine.

Conclusione

Le sindromi dolorose neurogene sono un gruppo eterogeneo di malattie che differiscono tra loro sia nella causa dell'insorgenza che nelle manifestazioni cliniche. Tra le principali cause delle sindromi dolorose neurogene ci sono: lesioni alle parti periferiche e centrali del sistema nervoso, infezioni virali, sindromi del tunnel, disturbi metabolici, ictus. La varietà delle cause per lo sviluppo di sindromi dolorose neurogene e manifestazioni cliniche crea problemi significativi nel trattamento di questa patologia. Nel trattamento delle sindromi dolorose neurogene, dovrebbe essere utilizzato un approccio individuale, basato sulla comprensione dei meccanismi fisiopatologici che riflettono le caratteristiche dei sintomi clinici.

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1 Istituto educativo autonomo dello stato federale di istruzione superiore “Prima università medica statale di Mosca che porta il nome. LORO. Sechenov" del Ministero della Sanità russo; Associazione interregionale degli specialisti in medicina palliativa e interventistica, Mosca
2 Istituto di ricerca di neurologia, Centro di ricerca dell'istituto educativo autonomo dello stato federale di istruzione superiore “Prima università medica statale di Mosca che porta il nome. I. M. Sechenov" Ministero della Sanità della Federazione Russa

Per preventivo: Barinov A.N., Yakhno N.N. Trattamento del dolore neuropatico // Cancro al seno. 2003. N. 25. S.1419

MMA che prende il nome da I.M. Sechenov

E Esiste nella pratica clinica un altro fenomeno così frequente e diversificato nelle sue manifestazioni, come il dolore? La definizione data dall’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore è: “Il dolore è un’esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole associata a danno tissutale esistente o potenziale o descritta in termini di tale danno”.

Il dolore associato all'attivazione dei nocicettori dopo un danno tissutale, corrispondente al grado di danno tissutale e alla durata dell'azione dei fattori dannosi, per poi regredire completamente dopo la guarigione, è chiamato nocicettivo o forte dolore. In alcuni casi, il dolore può persistere o comparire dopo la guarigione, senza avere una funzione protettiva e, al contrario, diventando causa di sofferenza. Questo tipo di dolore di solito si sviluppa con danni al sistema nervoso periferico o centrale e viene chiamato dolore neuropatico .

Le cause dello sviluppo della sindrome del dolore neuropatico possono essere il diabete mellito (polineuropatia sensoriale distale, mononeuropatia, neuropatia motoria prossimale, sindrome di Ellenberg), polineuropatia paraneoplastica, neuropatie associate all'HIV (polineuropatia distale simmetrica, mononeuropatia multifocale, radicolopatia lombosacrale acuta), malattie infettive (nevralgia posterpetica), ya, ganglionite erpetica, complicanze tardive della neuroborelliosi - poliradiculoneuropatie sensoriali), neuropatie nutrizionali (sindrome di Beriberi, sindrome di Strachan), alcolismo (polineuropatia sensomotoria distale e polineuropatia motorio-sensoriale acuta), neuropatie del tunnel, mielopatie ischemiche-compressive, radicolopatie e plessopatie, accidenti cerebrovascolari acuti (dolore centrale e talamico). Nei pazienti con dolore neuropatico, è difficile determinare i meccanismi di sviluppo del dolore basandosi solo sui fattori eziologici che causano la neuropatia e, senza identificare i meccanismi fisiopatologici, è impossibile sviluppare una strategia di trattamento ottimale per i pazienti con dolore. È stato dimostrato che il trattamento etiotropico che colpisce la causa principale della sindrome del dolore neuropatico non è sempre efficace quanto la terapia patogenetica mirata ai meccanismi fisiopatologici dello sviluppo del dolore. Pertanto, nel determinare la tattica della terapia analgesica, è necessario tenere conto della localizzazione, della natura e della gravità delle manifestazioni cliniche del dolore in ogni singolo paziente.

Il dolore neuropatico dovuto a danni al sistema nervoso periferico può essere suddiviso in due tipologie: disestetico E troncale . La disestesia superficiale o il dolore da deafferentazione sono descritti dai pazienti come brucianti, crudi, che provocano una sensazione di bruciore, prurito, strisciamento, costrizione e passaggio di corrente elettrica di varia durata (intermittente, lancinante, perforante o lancinante). Il dolore disestetico si osserva solitamente nei pazienti con coinvolgimento predominante delle piccole fibre C (causando danni al dolore superficiale, sensibilità alla temperatura e disfunzione autonomica). Il dolore profondo del tronco è caratterizzato da dolore, a volte tagliente, doloroso. Rientrano in questa tipologia anche i dolori muscolari, che si manifestano con crampi, sensazioni di trazione e pressione e indolenzimento muscolare alla palpazione. Di solito dura a lungo e può cambiare intensità. Il dolore del tronco si verifica con la compressione delle radici spinali, nelle neuropatie del tunnel ed è apparentemente associato alla disfunzione delle fibre Ad. Entrambi i tipi di dolore neuropatico si riscontrano raramente nella loro forma pura; nella maggior parte delle forme dolorose di neuropatie periferiche sono presenti segni sia di dolore disestetico che di dolore del tronco.

Neuropatico il dolore disestetico è rappresentato da due componenti principali: dolore spontaneo (stimolo-indipendente) e iperalgesia indotta (stimolo-dipendente). A sua volta, il dolore spontaneo si divide in simpaticamente indipendente e simpaticamente supportato. Dolore simpatico indipendente , di regola, spari, sussulti, simili alla sensazione di passaggio di corrente elettrica - si verificano a causa della generazione di scariche ectopiche da parte degli afferenti C all'attivazione dei canali del sodio insensibili alla tetrodotossina. Dolore supportato simpaticamente , di regola, bruciore, accompagnato da cambiamenti trofici, alterata termoregolazione e sudorazione, si verifica a causa dell'accumulo di recettori a-adrenergici sulle membrane degli afferenti C e della germinazione delle fibre simpatiche nel ganglio della radice dorsale.

L’iperalgesia indotta è la seconda componente della sindrome dolorosa neuropatica disestetica; si divide in primaria e secondaria. L'iperalgesia primaria (termica, chimica) è associata al sito del danno tissutale. L'iperalgesia secondaria non è correlata localmente alla sede del danno tissutale visibile ed è divisa in meccanica e fredda.

Iperalgesia da freddo si verifica quando l'area interessata si raffredda gradualmente ed è spesso descritta dai pazienti come un dolore bruciante. È possibile che la comparsa di iperalgesia da freddo sia associata alla disfunzione delle fibre Ab mielinizzate e, quindi, sia un analogo dell'allodinia.

Ogni tipologia di dolore neuropatico riflette il coinvolgimento di varie strutture del sistema nocicettivo nel processo patologico, a causa di meccanismi fisiopatologici estremamente diversi. Il ruolo di meccanismi specifici è ancora ampiamente dibattuto e molte teorie rimangono speculative e controverse. Esistono meccanismi periferici e centrali per la formazione della sindrome del dolore neuropatico. I primi includono: la modifica della soglia di eccitabilità dei nocicettori o l'attivazione dei nocicettori “dormienti”; scariche ectopiche da aree di degenerazione assonale, atrofia assonale e demielinizzazione segmentale; trasmissione efaptica dell'eccitazione; generazione di impulsi patologici rigenerando rami assonali e altri. I meccanismi centrali includono: interruzione dell'inibizione ambientale, presinaptica e postsinaptica a livello midollare, che porta a scariche spontanee di neuroni iperattivi del corno dorsale; controllo sbilanciato dell'integrazione spinale a causa del danno eccitotossico ai circuiti inibitori; cambiamenti nella concentrazione di neurotrasmettitori o neuropeptidi. I meccanismi di sensibilizzazione centrale possono anche essere determinati da una violazione delle influenze inibitorie discendenti.

La modificazione centrale dell'impulso sensoriale comporta la presenza di numerose sinapsi lungo il percorso dello stimolo sensoriale verso la corteccia cerebrale, le più importanti delle quali sono il corno dorsale del midollo spinale, le strutture del tronco encefalico, il talamo e la corteccia stessa. Secondo la teoria del gate control, a ciascuno dei livelli sopra indicati, l'impulso è soggetto ad un effetto eccitatorio o inibitorio da parte degli assoni collaterali, nonché delle vie ascendenti o discendenti dei sistemi nocicettivi e antinocicettivi.

I neurotrasmettitori più importanti che hanno un effetto a livello corno dorsale del midollo spinale , sono la sostanza P (che induce l'impulso doloroso) e gli oppioidi endogeni, ad esempio la metenkefalina (che inibisce l'impulso doloroso). È anche possibile un effetto inibitorio del tratto corticospinale dovuto al neurotrasmettitore glicina. Questa potrebbe essere la base dell’effetto analgesico del baclofene nella sindrome da dolore neuropatico. L'efficacia degli analgesici narcotici (simili nella struttura agli oppioidi endogeni) è massima nella fase acuta dello sviluppo della sindrome dolorosa, quando l'afflusso sensoriale afferente non ha ancora superato il livello spinale della trasmissione degli impulsi nocicettivi. Per il dolore neuropatico cronico, gli oppioidi sono inefficaci.

A livello tronco encefalico l'effetto inibitorio è esercitato dalle strutture serotoninergiche e noradrenergiche. Una moderata carenza a breve termine delle strutture serotoninergiche porta allo sviluppo di ansia e dolore; con una carenza di serotonina a lungo termine può svilupparsi depressione. Ciò spiega il marcato effetto analgesico di piccole dosi di antidepressivi nella sindrome da dolore neuropatico cronico, anche in assenza di effetto antidepressivo. Tuttavia, la maggiore efficacia degli antidepressivi triciclici rispetto agli inibitori della ricaptazione della serotonina può indicare un ruolo maggiore delle strutture noradrenergiche nella formazione del dolore neuropatico.

Il livello sinaptico successivo include talamo, sistema limbico e strutture cerebrali sottocorticali e corticali adiacenti. È qui che avviene la valutazione soggettiva del dolore, come discusso sopra. I neurotrasmettitori che hanno un effetto inibitorio sulla trasmissione delle informazioni nocicettive dalle strutture sottocorticali alla corteccia sono stati poco studiati; uno di questi è l’acido g-aminobutirrico. È a questo livello che si ritiene che gli anticonvulsivanti abbiano un effetto analgesico.

La sindrome del dolore cronico si sviluppa nei casi in cui la sensibilizzazione dell'ultimo livello sinaptico cortico-corticale avviene mediante afflusso sensoriale afferente. Questo fenomeno è strettamente correlato al fenomeno della centralizzazione della sindrome del dolore neuropatico - la formazione di un circolo vizioso di connessioni riflesse ascendenti, discendenti e transspinali in risposta all'afferenza prolungata del dolore. Si ritiene che la cronicità della sindrome dolorosa si verifichi entro 6 mesi, il che offre al medico una “finestra terapeutica” per prescrivere una terapia analgesica specifica.

Una caratteristica del trattamento delle sindromi dolorose neuropatiche è l'elevata sensibilità al placebo, che supera il 33% solitamente osservato. È più probabile che la gravità del dolore diminuisca con il placebo rispetto ad altri sintomi e diversi componenti della sindrome del dolore hanno una sensibilità diversa rispetto al placebo. Pertanto, il dolore lancinante, il bruciore, il prurito e l'allodinia regrediscono in modo più significativo rispetto al placebo rispetto all'intorpidimento, al dolore doloroso e all'iperalgesia statica. Non solo i sintomi soggettivi, ma anche gli indicatori oggettivi come la sensibilità superficiale e la forza muscolare sono soggetti all'effetto placebo. L'effetto placebo, unito al decorso naturale della malattia e alla regressione dei sintomi a un livello medio, porta ad una significativa riduzione del dolore neuropatico, che viene erroneamente attribuito all'effetto terapeutico specifico del farmaco. Ecco perché la presenza di un gruppo di controllo in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo è assolutamente necessaria per valutare correttamente l'efficacia della terapia per la sindrome del dolore neuropatico con un particolare farmaco. È stato dimostrato che il trattamento etiotropico che colpisce la causa principale della sindrome del dolore neuropatico non è sempre efficace quanto la terapia patogenetica mirata ai meccanismi fisiopatologici dello sviluppo del dolore. Allo stesso tempo, la prescrizione della terapia etiotropica (ad esempio antiossidanti per la polineuropatia diabetica) consente non solo di alleviare lentamente il dolore, ma anche di ripristinare la funzione dei nervi periferici, prevenendo lo sviluppo di disturbi autonomici e trofici.

L'idea del ruolo delle membrane cellulari patologicamente ipereccitabili nei meccanismi periferici e centrali del dolore neuropatico ci consente di considerare l'uso di stabilizzatori dei canali del sodio voltaggio-dipendenti come uno dei principali modi di effetti farmacologici sul dolore. Tali farmaci che riducono l'ipereccitabilità dei nocicettori C sensibilizzati comprendono gli anticonvulsivanti e la lidocaina. Sfortunatamente, i moderni bloccanti dei canali del sodio non hanno specificità e, di conseguenza, causano una serie di effetti collaterali che influenzano la qualità della vita dei pazienti, il che ne limita l’uso nella pratica clinica. A questo proposito è di particolare interesse gabapentin , strutturalmente simile all'acido g-aminobutirrico, neurotrasmettitore coinvolto nella trasmissione e modulazione del dolore. Gabapentin ( Neurontin ) non solo riduce significativamente la gravità del dolore in una serie di varianti cliniche del dolore neuropatico, ad esempio la neuropatia diabetica dolorosa, ma migliora anche la qualità della vita dei pazienti, poiché la frequenza degli effetti collaterali è minima. Il farmaco anticonvulsivante gabapentin è un amminoacido liposolubile con una struttura chimica simile al neurotrasmettitore inibitorio GABA. I meccanismi cellulari dell'azione farmacologica della GP non sono del tutto chiari, ma i dati sperimentali e clinici ci permettono di discuterne le proprietà:

Penetrare le barriere di membrana utilizzando determinati meccanismi di trasporto degli aminoacidi;

Aumentare la concentrazione e, possibilmente, la normale sintesi di GABA nel sistema nervoso centrale, bloccando il dolore a livello spinale;

Prevenire la morte neuronale inibendo la sintesi del glutammato.

Si presume che l'effetto analgesico centrale del gabapentin si sviluppi a causa dell'interazione con specifici canali del calcio a 2 d 2, che porta ad una diminuzione del potenziale d'azione delle membrane assonali. È stato dimostrato che gabapentin aumenta la concentrazione di GABA nel citoplasma neuronale e aumenta il contenuto di serotonina nel plasma sanguigno. L'effetto analgesico del gabapentin in relazione al dolore disestetico sia spontaneo che dipendente dallo stimolo ha superato significativamente l'effetto placebo in malattie come polineuropatia diabetica, nevralgia posterpetica, sindrome dolorosa regionale complessa, dolore post-ictus e dolore fantasma, ecc. . Allo stesso tempo, l'incidenza e la gravità degli effetti collaterali caratteristici degli anticonvulsivanti (nausea, vertigini, sonnolenza, tremore, nistagmo, secchezza delle fauci) erano significativamente inferiori a quelli di altri farmaci di questo gruppo. Pertanto, il gabapentin ha un grande potenziale per il trattamento della sindrome del dolore neuropatico come terapia di base o in combinazione con altri farmaci. Anche altri anticonvulsivanti di nuova generazione sembrano promettenti nel trattamento del dolore neuropatico: lamotrigina , che, oltre a stabilizzare i canali del sodio, sopprime il rilascio di glutammato nei terminali delle fibre nocicettive e zonisamide , bloccando i canali del calcio a forma di T e aumentando il rilascio di acido g-aminobutirrico.

La frequente presenza di depressione in pazienti affetti da sindromi dolorose croniche ha dato origine all'utilizzo di antidepressivi triciclici (TCA) in monoterapia o in combinazione con altri farmaci. Successivamente, studi controllati hanno dimostrato l’efficacia degli antidepressivi nel trattamento delle sindromi dolorose neuropatiche. I TCA hanno un effetto analgesico dose-dipendente contro l’allodinia, il bruciore e il dolore lancinante, sia nei pazienti con che senza depressione, sebbene la loro efficacia nei pazienti con depressione associata sia risultata maggiore. L'esatto meccanismo dell'effetto del TCA sul dolore non è del tutto chiaro, ma è possibile che implichi l'inibizione della ricaptazione della norepinefrina a livello delle sinapsi del sistema antinocicettivo centrale. Purtroppo, la presenza di gravi effetti collaterali in alcuni pazienti (soprattutto anziani) limita l’uso di questo gruppo di farmaci. L'uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina non fornisce lo stesso effetto analgesico pronunciato dell'uso dei TCA, sebbene gli effetti collaterali di questo gruppo di farmaci siano meno pronunciati.

L’opportunità dell’uso di analgesici narcotici per il trattamento del dolore neuropatico continua ad essere controversa. Nonostante l’efficacia di questi farmaci sia stata dimostrata in studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, gravi effetti collaterali e lo sviluppo di dipendenza dai farmaci limitano l’uso di analgesici narcotici nel trattamento delle sindromi dolorose neuropatiche. Gli oppioidi bloccano il rilascio calcio-dipendente della sostanza P e hanno anche un effetto postsinaptico a livello del corno dorsale sopprimendo l'afferenza nocicettiva eccitatoria da parte dei neuroni inibitori GABAergici e glicinergici discendenti e segmentali. Gli effetti inibitori GABAergici sopprimono l'attività dei neuroni delle corna dorsali, quindi, per le sindromi dolorose croniche, è giustificata la prescrizione di farmaci GABA, stimolazione elettrica transcutanea (attivando vie inibitorie segmentali) e psicostimolanti che agiscono attivando vie inibitorie discendenti. Il valproato aumenta l'efficacia del GABA inibendone il catabolismo e dei barbiturici butalbital , che potenzia i recettori GABA di tipo A, è stato utilizzato anche per il trattamento interictale dell'emicrania.

Antifiammatori non steroidei tradizionalmente utilizzato per trattare le sindromi dolorose neuropatiche, essendo particolarmente efficace contro il dolore troncale (dolore profondo e dolente) e l'iperalgesia statica. Numerosi effetti collaterali indesiderati: aumento dei livelli glicemici, effetti ulcerogeni, ecc. è significativamente ridotta quando si utilizzano gli inibitori della cicloossigenasi di tipo 2, mentre l'efficacia analgesica di questi farmaci rimane elevata.

Gli antagonisti dei recettori NMDA sono efficaci nell’eliminare il dolore neuropatico in modelli sperimentali, ma i gravi effetti collaterali dei bloccanti dissociativi NMDA come la ketamina ne limitano l’uso nella pratica clinica.

Un'altra direzione nel trattamento delle sindromi dolorose croniche è desensibilizzazione dei recettori vanilloidi , giocando un ruolo chiave nello sviluppo della sensibilizzazione periferica dei terminali dei nocicettori (cioè riducendo il livello di depolarizzazione delle membrane assonali necessario per la generazione di un potenziale d'azione). Ad esempio, il meccanismo d'azione della capsaicina è quello di stimolare selettivamente le fibre C non mielinizzate, provocando il rilascio della sostanza P ed eventualmente di altri neurotrasmettitori dai terminali. La deplezione consecutiva della sostanza P porta ad una diminuzione dell'afferenza nocicettiva nel sistema nervoso centrale e alla desensibilizzazione dei recettori vanilloidi. L'applicazione topica della capsaicina (un alcaloide del peperoncino) sotto forma di unguenti e creme per la pelle si è rivelata efficace nel trattamento del dolore bruciante, superficiale e lancinante senza causare gravi effetti collaterali. Tuttavia, alcuni pazienti sono stati costretti a interrompere la terapia all'inizio perché non tolleravano l'aumento della sensazione di bruciore, che di solito si manifesta nella prima settimana di trattamento e poi regredisce. Gli agonisti della serotonina, gli oppioidi, gli antagonisti del GABA di tipo B (baclofene) e la clonidina promuovono inoltre la desensibilizzazione dei recettori vanilloidi inibendo il rilascio antidromico della sostanza P, agendo a livello presinaptico.

Attualmente, la tecnica di somministrazione subaracnoidea di farmaci, quali oppioidi, agonisti α2-adrenergici, antagonisti dei canali del sodio, agonisti GABA e combinazioni di questi farmaci, sta diventando sempre più diffusa. Questo metodo di somministrazione del farmaco consente un apporto uniforme del farmaco e mantiene la concentrazione richiesta del farmaco nel sangue. I pazienti ai quali viene offerta questa via di somministrazione devono essere sottoposti a una rigorosa selezione psicologica. Le controindicazioni sono: sintomi psicotici, gravi tendenze suicide, gravi tendenze criminali, grave depressione o altri disturbi mentali, sindrome del dolore somatoforme, dipendenza da alcol o droghe, vulnerabilità sociale, disturbi cognitivi e comportamentali. A causa della presenza di numerose controindicazioni e della complessità tecnica dell'impianto di una pompa per la somministrazione di farmaci a livello subaracnoideo, questa tecnica non ha ancora trovato un uso diffuso nel nostro Paese.

Concludendo la presentazione dello stato attuale del problema del trattamento delle sindromi dolorose neuropatiche, vorrei proporre un algoritmo per stratificare le tattiche della terapia analgesica a seconda del tipo di sindrome dolorosa predominante (Fig. 1). Quando nel quadro clinico predominano il dolore disestetico (dolore lancinante, bruciore) e l'allodinia, l'opzione più razionale è prescrivere gabapentin o TCA. Se il quadro clinico è dominato dal dolore troncale (dolore profondo e dolorante), è consigliabile iniziare la terapia con la prescrizione di farmaci antinfiammatori non steroidei. Lo scopo dell'uso della terapia etiotropica per qualsiasi tipo di dolore non è solo quello di ridurre la sindrome del dolore, ma anche di ripristinare la funzione dei nervi colpiti, il che rende possibile raccomandarli come trattamento di base per la sindrome del dolore neuropatico.

Figura 1. Ottimizzazione delle tattiche di terapia analgesica per le sindromi dolorose neuropatiche

Il dolore cronico può verificarsi a seguito di un danno al sistema nervoso periferico o centrale a qualsiasi livello. A questo proposito sono state identificate varie sindromi dolorose specifiche. La loro patogenesi rimane poco chiara e la loro frequenza non è nota, anche se sembrano essere meno comuni delle lesioni corrispondenti, ad eccezione dei casi di avulsione della radice e, forse, di dolore fantasma. Esistono due tipi correlati di danno al sistema nervoso, che portano alla ristrutturazione dei meccanismi somatosensoriali centrali:

1. dolore da deafferentazione(il risultato di un'interruzione parziale o completa delle vie afferenti periferiche o centrali);
2. dolore mediato dal sistema simpatico(associato ad una maggiore attività simpatica efferente).

La patogenesi di entrambe le sindromi è complessa e, sebbene esistano probabili somiglianze, entrambe le condizioni sono significativamente diverse l'una dall'altra. Ad esempio, con le lesioni del talamo, si verifica dolore che non è accompagnato da disturbi autonomici o trofici e non risponde ai cambiamenti nell'attività del sistema nervoso simpatico, che li distingue chiaramente dalla distrofia simpatica riflessa. Tuttavia, in entrambe le sindromi si può presumere che avvenga una ristrutturazione delle vie nocicettive centrali, poiché cambia principalmente la percezione del dolore. Un altro sottogruppo di dolori neuropatici è apparentemente causato principalmente da cause periferiche (compressione dei nervi, formazione di neuromi, ecc.). In queste malattie, la terapia primaria diretta alla lesione periferica (ad esempio, decompressione del nervo) può talvolta essere utile, oltre alle misure descritte di seguito.

Oltre al dolore profondo, sordo e costante che accompagna il danno ai nervi, in queste sindromi dolorose si osservano dolori brucianti spontanei, che sono spesso accompagnati da dolori lancinanti. Sono possibili anche altre sensazioni patologiche, come iperestesia, iperalgesia, allodinia (dolore in caso di esposizione a stimoli non dolorosi) e iperpatia (reazione dolorosa eccessiva di natura particolarmente spiacevole).

Principi di trattamento

1. L'importanza di una diagnosi accurata. Il dolore da deafferentazione derivante da una lesione del nervo periferico deve essere distinto da altre forme di dolore neuropatico in cui la lesione del nervo è dovuta a un processo patologico in corso e potenzialmente curabile. Ad esempio, il dolore fantasma deve essere differenziato dal dolore al moncone, poiché quest'ultimo indica un diverso processo fisiopatologico (formazione di neuromi). Potrebbero essere necessari ulteriori studi (per escludere infezioni, cicatrici ipertrofiche, fratture ossee) e metodi di trattamento speciali (iniezioni nel neuroma o sua escissione). Anche nel caso delle sindromi dolorose centrali è necessario un esame completo, poiché è possibile eliminarne le cause (come un tumore o una cavità siringomielica). Di grande importanza pratica è l'identificazione di questo tipo di dolore, che può essere ridotto agendo sul sistema nervoso simpatico (ad esempio nella distrofia simpatica riflessa). Spesso questo determina immediatamente la direzione del trattamento (vedi sotto per maggiori dettagli).

2. Mobilizzazione della parte interessata del corpo. Lo sviluppo di cambiamenti trofici, accompagnato da atrofia da inattività e anchilosi delle articolazioni, soprattutto con danni ai nervi periferici, è una complicazione pericolosa che aumenta notevolmente il dolore e la limitazione dell'attività. È necessaria una terapia riabilitativa persistente, mirata a ripristinare l'intera gamma di movimento delle articolazioni colpite, ad aumentare la forza muscolare, a migliorare il tono muscolare, a desensibilizzare ulteriormente l'arto colpito ristimolandolo e possibilmente preservandone più pienamente la funzione.

3. Considerazione costante dei fattori psicologici fin dall'inizio del trattamento. Con queste malattie sono possibili disturbi psicologici profondi. L’ansia o la depressione devono essere identificate e affrontate in modo appropriato. I pazienti sono spesso socialmente isolati e un aspetto importante della terapia dovrebbe essere il ripristino della loro famiglia e di altri legami sociali. Se i disturbi funzionali non corrispondono a deficit neurologici, il recupero è possibile solo con l'uso vigoroso di speciali metodi psicologici e riabilitativi (vedi sotto).

Questi principi forniscono il contesto su cui possono essere applicati i trattamenti farmacologici e non farmacologici per il dolore. Se la terapia viene eseguita senza conoscere la diagnosi esatta, non include misure riabilitative e non tiene conto dei fattori psicologici, le possibilità di successo sono trascurabili.

Ed. N. Alipov

"Dolore neuropatico" - articolo dalla sezione

Una delle prime descrizioni del pancreas (in latino - pancreas)Si trova anche nel Talmud, dove è chiamato il “dito di Dio”.

Un'altra descrizione dettagliata risale al 1543 e appartiene ad Andreas Vesalius, considerato il fondatore dell'anatomia. Egli descrive il pancreas e il suo scopo come segue: "al centro del mesentere, dove avviene la prima distribuzione dei vasi sanguigni, si trova un grande corpo ghiandolare, che supporta in modo molto affidabile la primissima e significativa ramificazione dei vasi". Vesalio menziona anche il corpo ghiandolare quando descrive il duodeno. Lì, secondo lui, questo corpo "sostiene i vasi appartenenti a questo intestino e irriga la sua cavità con umidità appiccicosa".

E 100 anni dopo, l'anatomista tedesco Johann Georg Wirsung descrisse il dotto principale del pancreas, che da allora prese il suo nome.

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Il dolore neuropatico continua ad essere un problema neurologico difficile da trattare. I tipi più comuni di dolore neuropatico sono la polineuropatia diabetica, la nevralgia posterpetica, la sindrome dolorosa regionale complessa e il dolore centrale post-ictus. I progressi nel trattamento del dolore neuropatico, emersi di recente, sono dovuti ad una maggiore comprensione dei meccanismi fisiopatologici alla base dello stesso.

Il dolore associato all'attivazione dei nocicettori dopo il danno tissutale, che corrisponde al grado del danno tissutale e alla durata dei fattori dannosi, e poi regredisce completamente dopo la guarigione, è chiamato dolore nocicettivo o acuto. Allo stesso tempo, il dolore può persistere o comparire dopo la guarigione, in questo caso non avendo una funzione protettiva e diventando causa di sofferenza.

Tale dolore di solito si sviluppa con un danno al sistema nervoso periferico o centrale e viene chiamato dolore neuropatico. Il dolore neuropatico periferico può essere associato a un danno a un nervo periferico, a una radice o a un ganglio. Se il nervo periferico stesso è danneggiato, al di sotto del ganglio della radice dorsale, il sistema nervoso centrale continua a ricevere impulsi afferenti dal nervo periferico stesso, al di sopra del sito del danno e dalle fonti ectopiche della sua generazione.

In questo caso l'afferenza sensoriale patologica si verifica sempre con lo sviluppo del dolore neuropatico periferico. Se il nervo è danneggiato sopra il ganglio della radice dorsale o c'è un danno ai conduttori della sensibilità del dolore a livello del midollo spinale o del cervello, si sviluppa la deafferentazione sensoriale, con lo sviluppo del dolore neuropatico centrale (deafferentazione).

Il dolore neuropatico è rappresentato da due componenti principali: dolore spontaneo (stimolo-indipendente) e iperalgesia indotta (stimolo-dipendente).

Dolore spontaneo. Il dolore spontaneo è diviso in due tipi: dolore indipendente dal sistema simpatico e dolore mantenuto dal sistema simpatico. Il dolore simpatico indipendente si sviluppa a seguito di un danno a un nervo periferico, di solito ha una natura lancinante e lancinante e scompare o regredisce in modo significativo dopo il blocco anestetico locale del nervo periferico danneggiato o dell'area interessata della pelle.

Il dolore supportato dal simpatico, di regola, è di natura bruciante, può essere combinato con cambiamenti nel flusso sanguigno, termoregolazione e sudorazione, disturbi del movimento (aumento del tono muscolare, distonia, aumento del tremore fisiologico), cambiamenti trofici nella pelle e nelle sue appendici, infiammazione sottocutanea tessuti, muscoli e ossa e regredisce dopo il blocco simpatico.

Iperalgesia. La seconda componente del dolore neuropatico è l’iperalgesia. In base alla localizzazione, l’iperalgesia si divide in primaria e secondaria. L'iperalgesia primaria è localizzata nell'area di innervazione del nervo danneggiato o nell'area del danno tissutale. L'iperalgesia secondaria ha una distribuzione più ampia, che va ben oltre i confini del danno tissutale o della zona di innervazione del nervo danneggiato.

A seconda del tipo di stimolo che l’ha provocata, l’iperalgesia può essere termica, fredda, meccanica e chimica. L'iperalgesia primaria e secondaria sono eterogenee. L'iperalgesia primaria è rappresentata da tre tipi: termica, meccanica e chimica, e l'iperalgesia secondaria da due tipi: meccanica e fredda. L’iperalgesia termica è un sintomo principale del dolore associato all’infiammazione.

Questo sintomo si osserva anche nella neuropatia, ma sempre solo nell'area del danno tissutale (iperalgesia primaria). L’iperalgesia meccanica viene solitamente divisa in due tipologie: dinamica, associata alla stimolazione dinamica, e statica, associata alla stimolazione statica. L'iperalgesia dinamica può essere causata da un leggero tocco scorrevole e, a seconda del metodo di induzione, è divisa in due sottotipi. Il primo è l'allodinia o iperalgesia associata all'irritazione con una spazzola (iperalgesia della spazzola), un tocco leggero con crine di cavallo, un batuffolo di cotone, ecc.

Il secondo sottotipo è l'iperalgesia dovuta alla puntura di un ago. L'iperalgesia statica può essere causata da una lieve pressione brusca e da picchiettamenti. L'iperalgesia dinamica si osserva nella zona dell'iperalgesia primaria e secondaria. L’iperalgesia da freddo si verifica quando l’area interessata viene gradualmente raffreddata ed è spesso descritta dai pazienti come un dolore bruciante. I tipi di iperalgesia secondaria comunemente testati clinicamente includono l'allodinia, l'iperalgesia da puntura d'ago e l'iperalgesia da freddo.

Meccanismi fisiopatologici del dolore spontaneo

Lo sviluppo del dolore spontaneo (indipendente dallo stimolo) si basa sull'attivazione dei nocicettori primari (fibre C afferenti). A seconda delle caratteristiche morfologiche (presenza di mielina) e fisiologiche (velocità di conduzione), le fibre nervose sono divise in tre gruppi: A, B e C. Le fibre C sono fibre non mielinizzate a conduzione lenta e appartengono alle vie della sensibilità al dolore.

Il potenziale d'azione sulla membrana neuronale si sviluppa a seguito dell'azione della pompa ionica, che trasporta gli ioni sodio attraverso i canali del sodio. Nelle membrane dei neuroni sensoriali sono stati trovati due tipi di canali del sodio. Il primo tipo di canali è responsabile della generazione dei potenziali d'azione e si trova in tutti i neuroni sensoriali. Il secondo tipo di canali è localizzato solo su specifici neuroni nocicettivi; questi canali si attivano e inattivano molto più lentamente rispetto ai canali del primo tipo, e sono coinvolti lentamente anche nello sviluppo di uno stato doloroso patologico.

Un aumento della densità dei canali del sodio porta allo sviluppo di focolai di eccitazione ectopica, sia nell'assone che nella cellula stessa, che iniziano a generare scariche potenziate di potenziali d'azione. Inoltre, dopo il danno nervoso, sia le fibre afferenti danneggiate che quelle intatte acquisiscono la capacità di generare scariche ectopiche dovute all'attivazione dei canali del sodio, che porta allo sviluppo di impulsi patologici dagli assoni e dai corpi neuronali.

In alcuni casi, il dolore indipendente dallo stimolo è causato dal sistema simpatico. Lo sviluppo del dolore causato dal sistema simpatico è associato a due meccanismi. In primo luogo, dopo il danno al nervo periferico, i recettori a-adrenergici, che normalmente non sono presenti su queste fibre, cominciano ad apparire sulle membrane degli assoni danneggiati e non danneggiati delle fibre C, e sono sensibili alle catecolamine circolanti rilasciate dai terminali delle fibre simpatiche postgangliari.

In secondo luogo, il danno ai nervi provoca anche la crescita delle fibre simpatiche nel ganglio della radice dorsale, dove si intrecciano con i corpi dei neuroni sensoriali sotto forma di cestini e quindi l'attivazione dei terminali simpatici provoca l'attivazione delle fibre sensoriali.

Meccanismi fisiopatologici dell'iperalgesia

L'iperalgesia primaria è associata alla sede del danno tissutale e si verifica principalmente in risposta all'irritazione dei nocicettori periferici sensibilizzati a seguito del danno. I nocicettori diventano sensibili a causa delle sostanze biologicamente attive rilasciate o sintetizzate nel sito del danno. Queste sostanze sono: serotonina, istamina, peptidi neuroattivi (sostanza P e peptide correlato al gene della calcitonina), chinine, bradichinina, nonché prodotti del metabolismo dell'acido arachidonico (prostaglandine e leucotrieni) e citochine.

Il processo coinvolge anche una categoria di nocicettori chiamati nocicettori dormienti, che normalmente sono inattivi ma si attivano in seguito al danno tissutale. Come risultato di questa attivazione, aumenta la stimolazione afferente dei neuroni nel corno dorsale del midollo spinale, che è la base per lo sviluppo dell'iperalgesia secondaria. L’aumento della stimolazione afferente proveniente dai nocicettori dormienti sensibilizzati e attivati ​​supera la soglia del dolore e, attraverso il rilascio di aminoacidi eccitatori (aspartato e glutammato), aumenta l’eccitabilità dei neuroni sensoriali del corno dorsale.

A causa dell'aumento dell'eccitabilità dei neuroni sensoriali delle corna dorsali del midollo spinale associati alla zona di innervazione del nervo danneggiato, la sensibilizzazione dei neuroni intatti vicini avviene con un'espansione della zona ricettiva. A questo proposito, l'irritazione delle fibre sensoriali intatte che innervano il tessuto sano che circonda l'area danneggiata provoca l'attivazione dei neuroni sensibilizzati secondari, che si manifesta con il dolore secondario dell'iperalgesia.

La sensibilizzazione dei neuroni del corno dorsale porta ad una diminuzione della soglia del dolore e allo sviluppo di allodinia, cioè alla comparsa di dolore in risposta alla stimolazione che normalmente non è accompagnata da essi (ad esempio tattile). L'allodinia si verifica in risposta agli impulsi afferenti effettuati lungo le fibre Ab dai meccanorecettori a bassa soglia (normalmente, l'attivazione dei meccanorecettori a bassa soglia non è associata a sensazioni di dolore).

Le fibre Ab appartengono al gruppo delle fibre mielinizzate a conduzione rapida, che si dividono in Aa, Ab, Ag e Ad, in base alla diminuzione dello spessore dello strato mielinico e alla velocità di conduzione dell'impulso. I cambiamenti nell'eccitabilità delle parti centrali del sistema nocicettivo associati allo sviluppo di iperalgesia secondaria e allodinia sono descritti con il termine sensibilizzazione centrale.

La sensibilizzazione centrale è caratterizzata da tre segni: la comparsa di una zona di iperalgesia secondaria; aumento dell’eccitabilità dei neuroni sensoriali alla stimolazione soprasoglia e della loro eccitazione alla stimolazione sottosoglia. Questi cambiamenti sono espressi clinicamente dalla comparsa di iperalgesia agli stimoli dolorosi, che si estende molto più ampia dell'area del danno, e comprendono la comparsa di iperalgesia alla stimolazione non dolorosa.

Un esame clinico volto a determinare la natura del dolore e identificare vari tipi di iperalgesia può consentire non solo di diagnosticare la presenza della sindrome da neuropatia dolorosa, ma anche, sulla base dell'analisi di questi dati, di identificare i meccanismi fisiopatologici dello sviluppo del dolore e iperalgesia.

La conoscenza dei meccanismi alla base dello sviluppo dei sintomi del dolore neuropatico ci consente di sviluppare una strategia di trattamento su base fisiopatologica. Solo quando vengono stabiliti i meccanismi di sviluppo della sindrome del dolore neuropatico in ciascun caso specifico si possono prevedere risultati positivi del trattamento. Una diagnosi accurata dei meccanismi fisiopatologici consente una terapia adeguata e specifica.

Trattamento del dolore neuropatico

Il trattamento della sindrome del dolore neuropatico comporta l'influenza sui fattori eziologici che causano la malattia, accompagnati dallo sviluppo del dolore, e il trattamento della sindrome del dolore stessa. Tuttavia, è stato ora dimostrato che il trattamento dovrebbe essere mirato non tanto ai fattori eziologici che causano qualsiasi malattia accompagnata da dolore neuropatico, ma piuttosto ai suoi meccanismi fisiopatologici. I medicinali per il trattamento del dolore neuropatico sono divisi in 3 classi:

1) analgesici locali;
2) analgesici adiuvanti;
3) analgesici del gruppo degli oppiacei.

Analgesici locali: i veri analgesici locali devono essere distinti dagli analgesici transdermici, poiché esiste una differenza significativa tra i farmaci topici e quelli transdermici. I farmaci ad azione locale hanno le seguenti caratteristiche:

Penetrare efficacemente la pelle;

Agiscono solo sull'attività locale nei tessuti periferici, ad esempio sui nocicettori periferici della pelle;

La loro concentrazione nel sangue non raggiunge il livello misurato dagli esami di laboratorio;

Non hanno effetti collaterali sistemici;

Non entrare in reazioni di interazione farmacologica.

Preparazioni di lidocaina. L'esperienza clinica mostra l'efficacia dei preparati a base di lidocaina per il dolore neuropatico come la polineuropatia diabetica, l'herpes zoster, il dolore postmastectomia e la sindrome dolorosa regionale complessa. Vengono utilizzati gel contenenti lidocaina al 2,5% e al 5%. I farmaci vengono applicati localmente sulla pelle nell'area del dolore e dell'iperalgesia. Gli effetti collaterali acuti possono includere irritazione cutanea nell'area di applicazione, che nella maggior parte dei casi è lieve e scompare rapidamente. Non sono stati notati effetti collaterali cronici, la dipendenza non si sviluppa.

Preparati a base di capsaicina. La capsaicina è un principio attivo presente nel peperoncino rosso che impoverisce la sostanza P nei terminali delle fibre sensoriali. Studi controllati sull'uso di preparati topici contenenti capsaicina (contenuto di capsaicina 0,075%) nel trattamento del dolore neuropatico cronico come la nevralgia posterpetica e la polineuropatia diabetica hanno prodotto risultati contrastanti.

Alcuni studi hanno dato risultati positivi, mentre altri non hanno confermato l’efficacia dei preparati a base di capsaicina. Attualmente, la capsaicina topica non è raccomandata per la maggior parte dei pazienti con dolore neuropatico.

Analgesici adiuvanti. Gli analgesici adiuvanti sono farmaci inizialmente raccomandati non per il trattamento del dolore, ma per il trattamento di altre condizioni. I principali analgesici adiuvanti sono gli anticonvulsivanti e gli antidepressivi.

Anticonvulsivanti. L’uso degli anticonvulsivanti per il trattamento del dolore neuropatico ha una lunga storia sin dalla loro introduzione nel trattamento della nevralgia del trigemino. Infatti, gli anticonvulsivanti sono ancora i farmaci di scelta per il trattamento del dolore neuropatico.

I principali meccanismi d'azione degli anticonvulsivanti sono: blocco dei canali del sodio che generano impulsi patologici; stimolazione dell'attività GABAergica; agendo come antagonisti del glutammato. I seguenti farmaci sono usati per trattare il dolore neuropatico: carbamazepina alla dose di 400-600 mg/die, fenitoina 300 mg/die, clonazepam 4-6 mg/die, acido valproico 1500-2000 mg/die, lamotrigina 25-100 mg. /giorno, gabapentin 1200-3600 mg/giorno.

Le dosi medie di farmaci sono selezionate individualmente in ciascun caso. Uno studio sull'efficacia della carbamazepina e della fenitoina nella sindrome del dolore neuropatico è stato condotto presso la Clinica delle malattie nervose omonimo. E IO. Kozhevnikov in pazienti con sindrome dolorosa regionale complessa. Durante lo studio la terapia è stata effettuata con carbamazepina alla dose di 400-600 mg/die o fenitoina alla dose di 300 mg/die.

Le dosi dei farmaci utilizzati sono state ben tollerate dai pazienti e hanno mostrato un'efficacia piuttosto elevata. L'efficacia della terapia è stata valutata utilizzando una scala analogica visiva (VAS). Come risultato della valutazione dell'effetto del trattamento sulla dinamica della sindrome del dolore, nel 90% delle osservazioni è stato notato un effetto positivo: nel 62,5% delle osservazioni la sindrome del dolore è stata completamente alleviata e nel 27,5% delle osservazioni del 50- 70% del livello iniziale secondo VAS.

Attualmente, l’efficacia della carbamazepina e della fenitoina nel sollievo del dolore neuropatico è stata confermata da studi clinici controllati condotti in altre cliniche. I preparati a base di clonazepam e acido valproico non sono stati studiati in studi controllati, ma un'ampia serie di studi clinici non controllati dimostrano la loro efficacia nell'alleviare il dolore neuropatico.

Due ampi studi clinici controllati hanno dimostrato che il gabapentin è efficace nell’alleviare il dolore nella nevralgia posterpetica e nella neuropatia diabetica. Gli esperimenti clinici indicano la sua efficacia nella sindrome da dolore regionale complesso e in altri dolori neuropatici. Il gabapentin è ben tollerato dai pazienti e non sono state osservate interazioni con altri farmaci.

Pertanto, il gabapentin può diventare il farmaco di scelta per il dolore neuropatico. Un problema clinico con l’uso del gabapentin è l’ampio intervallo di dosi terapeutiche. Pertanto, in alcuni pazienti l'effetto analgesico si ottiene con una dose di 1200-3600 mg/die, per altri pazienti è sufficiente assumere 100 mg/die e in alcuni pazienti la dose può raggiungere 6000 mg/die.

Antidepressivi. Gli antidepressivi triciclici e gli antidepressivi, inibitori della ricaptazione della serotonina, potenziano gli effetti inibitori discendenti (serotoninergici) sui recettori 5HT a livello del corno dorsale del midollo spinale. L'amitriptilina viene prescritta fino a 75 mg/die, la fluoxetina 20-40 mg/die.

Uno studio sull'efficacia degli antidepressivi in ​​pazienti con dolore centrale post-ictus (CPSP) è stato condotto presso la Clinica delle malattie nervose omonima. E IO. Kozhevnikova. Lo studio ha dimostrato che la somministrazione dell'antidepressivo triciclico non selettivo amitriptilina ad una dose media giornaliera di 50 mg è stata accompagnata da un pronunciato effetto antinocicettivo nel 60% dei pazienti (è stata osservata una diminuzione dell'intensità del dolore del 20-40% secondo VAS). .

L'uso combinato di amitriptilina (50 mg/die) e anticonvulsivanti come clonazepam (4-6 mg/die) o carbamazepina (400-600 mg/die) ha permesso di ottenere un effetto antinocicettivo più elevato nei casi di insufficiente efficacia dell'amitriptilina. monoterapia. Nel 16% dei pazienti senza effetto antinocicettivo clinicamente significativo dell'amitriptilina, l'inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, la fluoxetina, è stato utilizzato ad una dose media giornaliera di 40 mg. Tutti i pazienti hanno mostrato un effetto positivo (riduzione dell'intensità del dolore secondo VAS del 25-30%).

È stato dimostrato che gli antidepressivi triciclici possono ridurre la gravità del dolore o eliminarlo, indipendentemente dal loro effetto antidepressivo. La maggior parte degli studi controllati ha dimostrato che gli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina sono inefficaci nel trattamento del dolore neuropatico. Tuttavia, diversi piccoli studi hanno dimostrato che la paroxetina allevia il dolore nella polineuropatia diabetica così come gli antidepressivi triciclici.

Altri analgesici adiuvanti. Questi includono i bloccanti dei recettori NMDA: ketamina fino a 500 mg/giorno, destrametorfano 30-90 mg/giorno, amantadina 50-150 mg/giorno. Per prevenire effetti collaterali durante la terapia con antagonisti dei recettori NMDA (reazioni psicotiche, ipersalivazione), vengono prescritti farmaci benzodiazepinici e anticolinergici. Gli analgesici adiuvanti comprendono anche: glucocorticoidi (prednisolone), agonista dei recettori α2-adrenergici tizanidina, α-bloccanti (fentolamina, guanetidina, prazosina), agonisti dei recettori GABAergici (baclofene). bloccanti dei recettori della dopamina (tiapride).

Oppiacei. Il problema della prescrizione di oppiacei per il dolore neuropatico rimane ancora oggi piuttosto controverso. In alcuni pazienti con dolore neuropatico, l’uso di oppioidi può fornire un equilibrio ottimale tra attività analgesica ed effetti collaterali della terapia.

Ad esempio, gli oppiacei possono in alcuni casi essere preferibili e più facili da tollerare nei pazienti anziani rispetto a molti altri analgesici adiuvanti, come gli antidepressivi triciclici e molti anticonvulsivanti. Tuttavia, al momento, gli oppioidi non possono essere considerati i farmaci di scelta per il trattamento del dolore neuropatico. Tra i farmaci di questo gruppo possiamo segnalare il tramadolo, efficace in molte sindromi dolorose croniche.