Manifestazioni esterne dell'iperlipoproteinemia di tipo 1. Iperlipoproteinemia primaria causata da una mutazione di un singolo gene. Cos'è l'iperlipoproteinemia di tipo I

Iperlipoproteinemia di tipo I- livelli anormalmente elevati di lipidi e/o lipoproteine ​​nel sangue umano. L’iperlipoproteinemia di tipo I è molto rara.

Che cosa causa l’iperlipoproteinemia di tipo I:

Iperchilomicronemia di tipo I o lipemia indotta dal grasso; causata dalla carenza dell'enzima lipoproteina lipasi, solitamente ereditata con modalità autosomica recessiva.

Patogenesi (cosa succede?) durante l'iperlipoproteinemia di tipo I:

È caratterizzato da un alto contenuto di chilomicroni e trigliceridi nel plasma. I livelli di colesterolo possono essere normali o leggermente elevati (ipercolesterolemia). Rapporto colesterolo: trigliceridi inferiori a 0,2. Quando il sangue del paziente rimane nel frigorifero dopo le 12:24 H Sopra il plasma trasparente si forma uno strato cremoso costituito da chilomicroni.

Sintomi dell’iperlipoproteinemia di tipo I:

L’iperlipidemia aumenta bruscamente dopo l’assunzione di grassi e diminuisce dopo una rigorosa restrizione dei grassi. Anamnesi (a volte fin dall'infanzia) - dolore addominale, pancreatite ricorrente.

Le manifestazioni cliniche si verificano prima dei 10 anni; caratterizzata da depositi lipidici nella pelle sotto forma di xantomi eruttivi , così come nel fegato e nella milza, che si manifesta con epatosplenomegalia. Si osservano spesso dolore addominale e pancreatite. Lo sviluppo dell'aterosclerosi non è tipico.

Diagnosi di iperlipoproteinemia di tipo I:

Per riconoscere il tipo di lipoproteinemia presente, di solito è sufficiente una semplice determinazione dei livelli di lipidi plasmatici in combinazione con i dati dell'esame clinico.

Trattamento dell'iperlipoproteinemia di tipo I:

Il trattamento si riduce alla correzione patogenetica delle sindromi metaboliche e cliniche.

Per i pazienti con iperlipoproteinemia primaria e secondaria e peso corporeo normale si consiglia un pasto 4 volte, per l'obesità 5-6 volte, poiché pasti rari contribuiscono all'aumento del peso corporeo, alla diminuzione della tolleranza al glucosio, alla comparsa di ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia. Il principale apporto calorico della dieta dovrebbe avvenire nella prima metà della giornata. ad esempio, con 5 pasti al giorno, la 1a colazione dovrebbe rappresentare il 25% dell'apporto calorico giornaliero, la 2a colazione, pranzo, merenda e cena rispettivamente il 15, 35, 10 e 15%. Viene effettuata anche una terapia di rafforzamento generale; per l'obesità è necessaria un'attività fisica sufficiente.

Nell'iperlipoproteinemia di tipo I, l'eparina e altri agenti ipolipemizzanti non hanno alcun effetto. Nella pratica pediatrica è preferibile utilizzare farmaci con un effetto più lieve: colestiramina, clofibrato, ecc. In alcuni casi, per facilitare l'adattamento del paziente alla dieta, vengono prescritti farmaci anoressigeni per un breve periodo di tempo.

Non sono stati sviluppati trattamenti efficaci per l’alipoproteinemia e l’ipolipoproteinemia.

L'iperlipoproteinemia è una condizione in cui il metabolismo dei lipidi viene interrotto con un aumento della quantità di grassi nel sangue, un aumento del livello di colesterolo sia a bassa densità che ad alta densità, nonché dei trigliceridi.

Questa condizione contribuisce allo sviluppo di aterosclerosi, malattie cardiovascolari, ipertensione, infiammazione ricorrente del pancreas, crampi addominali, neuropatia e artrite vagale.

Cause e sintomi dell'iperlipoproteinemia

Esiste iperlipoproteinemia primaria, che si basa sulla predisposizione genetica, e iperlipoproteinemia secondaria, che è solo uno dei sintomi di vari disturbi metabolici del corpo.

Il colesterolo è...

A seconda di quali frazioni lipidiche risultano aumentate (colesterolo, trigliceridi, fosfolipidi, liberi acido grasso), esistono diversi tipi di iperlipoproteinemia.

Questo è molto importante per la corretta selezione del trattamento farmacologico:

• Ipercolesterolemia monogenica:
  • ipercolesterolemia familiare eterozigote - si verifica a causa di una mutazione nel gene del recettore LDL;
  • ipercolesterolemia familiare omozigote – mutazione del gene del recettore LDL su entrambi i cromosomi;
  • mutazioni nel gene apo B-100 (conversione della guanina in adenina).
• Ipercolesterolemia multigenica;
• Ipertrigliceridemia.
• Iperlipoproteinemia mista.

Nel caso dell'iperlipoproteinemia secondaria, di solito appare nelle persone con metabolismo alterato nel corpo. Pertanto, può verificarsi in persone che soffrono di diabete, malattie renali o ipofisarie, nonché malattie infiammatorie del pancreas. La malattia talvolta compare nelle donne che assumono la pillola anticoncezionale.

Il sintomo più caratteristico della malattia sono i cambiamenti nodulari della pelle di colore giallastro. Sono responsabili del processo di eccessivo assorbimento dei lipidi da parte dei macrofagi.

I noduli possono apparire in diversi punti del corpo. In un caso si formano su muscoli e tendini, impedendo così il movimento delle gambe. In altri, sulla pelle delle palpebre, dei glutei o delle gambe. Le loro dimensioni dipendono dalla situazione specifica.

Trattamento dell'iperlipoproteinemia

La diagnosi è possibile solo attraverso test di laboratorio specializzati. Affinché la diagnosi sia accurata, è necessario ripetere l'esame entro due settimane. Se i risultati di entrambi gli studi sono vicini, in questo caso è possibile diagnosticare la malattia. In caso di malattia sono necessari esami ripetuti e monitoraggio dei cambiamenti.

Il trattamento richiede molto tempo, ma porta buoni risultati. Si raccomanda una maggiore attività fisica: qualsiasi movimento, camminata, ginnastica è altamente desiderabile. Inoltre, è molto importante utilizzare farmaci che riducano la concentrazione lipidica, una dieta povera di grassi - povera di carboidrati, ma con una maggiore quantità di fibre. Ricco fonti di fibre- Queste sono frutta e verdura. Una quantità significativa è presente nei raccolti di cereali, come cereali, crusca, pane grossolano e di segale.

In farmacologia, per il trattamento vengono utilizzati farmaci contenenti fibrati, statine, resine a scambio ionico, acido nicotinico e preparati a base di erbe. Inoltre, i farmaci vengono introdotti quando la dieta e altri metodi non portano i risultati attesi.

Le lipoproteine ​​sono costantemente presenti nel sangue, ma la loro concentrazione varia a seconda del ritmo dell'alimentazione. Dopo aver mangiato, la concentrazione delle lipoproteine ​​aumenta, raggiunge il massimo dopo 4-5 ore, per poi diminuire nuovamente. Il contenuto di lipoproteine ​​nelle persone sane viene prelevato normalmente 10-12 ore dopo il pasto (stato post-assorbimento; il sangue viene prelevato per l'analisi la mattina prima di colazione). In questa condizione, i chilomicroni sono assenti nel sangue delle persone sane e vengono rilevati solo VLDL (circa il 15% di tutte le lipoproteine), LDL (60%) e HDL (25%).

Quasi tutto il colesterolo e tutti i grassi nel plasma sanguigno si trovano nelle lipoproteine. Con un aumento del contenuto di lipoproteine ​​nel sangue (iperlipoproteinemia), aumenta contemporaneamente il contenuto di colesterolo e grassi. La concentrazione di colesterolo è maggiormente correlata alla concentrazione di LDL e HDL, mentre il grasso è maggiormente correlato alla concentrazione di chilomicroni o VLDL

A questo proposito si distinguono tre forme di iperlipoproteinemia:

1) ipercolesterolemia (aumento della concentrazione di LDL o HDL);

2) ipertriacilglicerinemia (aumento della concentrazione di chilomicroni o VLDL);

3) forma mista.

Le iperlipoproteinemie sono disturbi metabolici molto comuni: si riscontrano circa in una persona su dieci.

Il pericolo principale dell’iperlipoproteinemia è che aumenta la probabilità di aterosclerosi.

Secondo il meccanismo di insorgenza, le iperlipoproteinemie si dividono in ereditarie (primarie) e acquisite (secondarie).

Iperlipoproteinemia secondaria - un evento comune nelle malattie croniche come il diabete, la nefrosi, l'epatite, l'alcolismo cronico.

Violazione dei processi di assorbimento dei grassi. I disturbi del metabolismo dei lipidi possono verificarsi già nel processo di digestione e assorbimento dei grassi. Un gruppo di disturbi è associato ad un flusso insufficiente di lipasi pancreatica nell'intestino, il secondo gruppo è causato da una violazione del flusso della bile nell'intestino. Inoltre, disturbi nei processi di digestione e assorbimento dei lipidi possono essere associati a malattie del tratto gastrointestinale (con enterite, ipovitaminosi e alcune altre condizioni patologiche).I monogliceridi e gli acidi grassi formati nella cavità intestinale non possono essere assorbiti normalmente a causa del danno all'epitelio intestinale. In tutti questi casi, le feci contengono molto grasso non digerito o acidi grassi superiori non assorbiti e hanno un caratteristico colore bianco-grigiastro.

Interruzione dei processi di trasferimento del grasso dal sangue ai tessuti. Con un'attività insufficiente della lipoproteina lipasi nel sangue, la transizione degli acidi grassi dal plasma sanguigno agli acidi grassi viene interrotta. depositi di grasso (i trigliceridi non vengono scomposti) Più spesso si tratta di una malattia ereditaria associata alla completa assenza di attività della lipoproteina lipasi. In questo caso, il plasma sanguigno ha un colore lattiginoso a causa del contenuto estremamente elevato di composti chimici. Il trattamento più efficace per questa malattia è sostituire i grassi naturali contenenti acidi grassi con 16-18 atomi di carbonio con quelli sintetici, che contengono acidi grassi a catena corta con 10-18 atomi di carbonio. Questi acidi grassi possono essere assorbiti dall'intestino direttamente nel sangue senza previa formazione di CM.

Aterosclerosi.

Si trova in tutte le persone senza eccezioni. L’iperlipoproteinemia e l’ipercolesterolemia associata creano un aumento del rischio di aterosclerosi. Più alto è il coefficiente aterogenico del colesterolo, maggiore è la probabilità di malattia.

K= (ХСлпнп + ХСлпнп) / ХСлппп N< 3,5

La principale manifestazione biochimica dell'aterosclerosi- deposizione di colesterolo nelle pareti delle arterie. I cambiamenti aterosclerotici iniziano con la comparsa delle cosiddette macchie e strisce lipidiche sulla superficie interna delle arterie nell'aorta; compaiono a partire dai 3 anni di età. Nei vasi coronarici entro 15-20 anni. Al posto delle macchie e delle strisce si formano degli ispessimenti chiamati placche aterosclerotiche. Se si taglia la placca, ne viene spremuta una polpa gialla, costituita quasi interamente da esteri del colesterolo. Le placche possono ulcerarsi, le ulcere sono ricoperte di tessuto connettivo per formare una cicatrice in cui si depositano i sali di calcio. Le pareti dei vasi si deformano e diventano rigide, la motilità dei vasi viene interrotta e il loro lume si restringe fino al completo blocco.

Le complicanze più comuni e pericolose dell'aterosclerosi :

a) malattia coronarica

b) infarto del miocardio

c) colpi

d) cancrena dell'arto inferiore

Esiste uno scambio bidirezionale di colesterolo tra i depositi di colesterolo nelle arterie e le lipoproteine ​​nel sangue. Ma cosa è importante sottolinearlo con l'ipercolesterolemia predomina il flusso di colesterolo nelle pareti arteriose. Nel sangue aumenta il contenuto di trigliceroli, colesterolo e anche il contenuto di lipoproteine ​​aterogene (VLDL, LDL). I metodi per la prevenzione e il trattamento dell'aterosclerosi mirano ad aumentare il flusso inverso del colesterolo dalle pareti delle arterie al sangue. Ciò si ottiene riducendo l’ipercolesterolemia. Di solito vengono utilizzate una dieta a basso contenuto di colesterolo, farmaci che aumentano l'escrezione del colesterolo, farmaci che inibiscono la sintesi del colesterolo e persino la rimozione diretta del colesterolo mediante emodiffusione.

Chetonemia e chetonuria.

A causa della carenza di insulina, tipica del diabete mellito, così come durante il digiuno, si verifica un relativo eccesso di glucagone (ormone pancreatico). Per questo motivo, nel periodo post-assorbimento, il fegato funziona costantemente in una modalità tipica delle persone sane. Durante questo periodo, gli acidi grassi vengono ossidati intensamente nel fegato e i corpi chetonici vengono prodotti intensamente. Tuttavia, la velocità di sintesi dei corpi chetonici può superare anche il consumo tissutale aumentato in queste condizioni. Si sviluppa chetonemia. Normalmente i corpi chetonici nel sangue sono inferiori a 2 mg/dl. Durante il digiuno può raggiungere fino a 30 a e con il diabete fino a 350. Con tale chetonemia si sviluppa la chetonuria. Fino a 5 grammi di corpi chetonici al giorno possono essere escreti nelle urine.

I corpi chetonici sono acidi e quindi riducono la capacità tampone del sangue, e ad alte concentrazioni riducono anche il pH del sangue. Si verifica chetoacidosi. pH sanguigno normale = 7,4. Con la cotonemia, il pH del sangue può scendere fino a 7, il che porta a una brusca interruzione della funzione cerebrale, inclusa la perdita di coscienza e lo sviluppo di un coma grave. È necessaria una terapia intensiva.

Cos'è l'iperlipoproteinemia di tipo I

L’iperlipoproteinemia di tipo I è un livello anormalmente elevato di lipidi e/o lipoproteine ​​nel sangue umano. L’iperlipoproteinemia di tipo I è molto rara.

Cause (eziologia) dell'iperlipoproteinemia di tipo I

Iperchilomicronemia di tipo I o lipemia indotta dal grasso; causata dalla carenza dell'enzima lipoproteina lipasi, solitamente ereditata con modalità autosomica recessiva.

Patogenesi (cosa succede?) durante l'iperlipoproteinemia di tipo I

È caratterizzato da un alto contenuto di chilomicroni e trigliceridi nel plasma. I livelli di colesterolo possono essere normali o leggermente elevati (ipercolesterolemia). Rapporto colesterolo: trigliceridi inferiori a 0,2. Quando il sangue del paziente rimane nel frigorifero dopo 1224 ore, sopra il plasma trasparente si forma uno strato cremoso costituito da chilomicroni.

Sintomi (quadro clinico) dell'iperlipoproteinemia di tipo I

L’iperlipidemia aumenta bruscamente dopo l’assunzione di grassi e diminuisce dopo una rigorosa restrizione dei grassi. Anamnesi (a volte fin dall'infanzia) - dolore addominale, pancreatite ricorrente.

Le manifestazioni cliniche si verificano prima dei 10 anni; caratterizzato da depositi lipidici nella pelle sotto forma di xantomi eruttivi, così come nel fegato e nella milza, che si manifesta con epatosplenomegalia. Si osservano spesso dolore addominale e pancreatite. Lo sviluppo dell'aterosclerosi non è tipico.

Diagnosi di iperlipoproteinemia di tipo I

Per riconoscere il tipo di lipoproteinemia presente, di solito è sufficiente una semplice determinazione dei livelli di lipidi plasmatici in combinazione con i dati dell'esame clinico.

Trattamento dell'iperlipoproteinemia di tipo I

Il trattamento si riduce alla correzione patogenetica delle sindromi metaboliche e cliniche.

Per i pazienti con iperlipoproteinemia primaria e secondaria e peso corporeo normale si consiglia un pasto 4 volte, per l'obesità 5-6 volte, poiché pasti rari contribuiscono all'aumento del peso corporeo, alla diminuzione della tolleranza al glucosio, alla comparsa di ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia. Il principale apporto calorico della dieta dovrebbe avvenire nella prima metà della giornata. ad esempio, con 5 pasti al giorno, la 1a colazione dovrebbe rappresentare il 25% dell'apporto calorico giornaliero, la 2a colazione, pranzo, merenda e cena rispettivamente il 15, 35, 10 e 15%. Viene effettuata anche una terapia di rafforzamento generale; per l'obesità è necessaria un'attività fisica sufficiente.

Nell'iperlipoproteinemia di tipo I, l'eparina e altri agenti ipolipemizzanti non hanno alcun effetto. Nella pratica pediatrica è preferibile utilizzare farmaci con un effetto più lieve: colestiramina, clofibrato, ecc. In alcuni casi, per facilitare l'adattamento del paziente alla dieta, vengono prescritti farmaci anoressigeni per un breve periodo di tempo.

Non sono stati sviluppati trattamenti efficaci per l’alipoproteinemia e l’ipolipoproteinemia.

Quali medici dovresti contattare se soffri di iperlipoproteinemia di tipo I?

Terapista

Carenza familiare di lipoproteina lipasi. Si ritiene che questa rara malattia autosomica recessiva derivi dall'assenza o dalla grave diminuzione dell'attività della lipoproteina lipasi. Come risultato di questo disturbo, il metabolismo dei chilomicroni viene bloccato, il che porta al loro estremo accumulo nel plasma.

Manifestazioni cliniche. La patologia si manifesta solitamente nell'infanzia o nella fanciullezza con attacchi ricorrenti di dolore addominale. Sono causati dalla pancreatite associata ad un forte aumento del livello dei chilomicroni nel plasma.

Tabella 315-3. Caratteristiche dell'iperlipoproteinemia primaria causata da una mutazione di un singolo gene

Anomalia genetica	Difetto biochimico primario	Lipoproteine ​​nel plasma	Tipo di lipoproteinemia	Manifestazioni cliniche tipiche	Tipo di lipoproteinemia in parenti malati
xantomi	pancreatite	aterosclerosi precoce
Carenza familiare di lipoproteina lipasi	Carenza di lipoproteina lipasi	Chilomicroni	IO	Eruttiva	+
Deficit familiare di apoproteina C-II	Carenza di apoproteina C-II	Chilomicroni e VLDL	1 o 5		+		1 o 5
Iperlipoproteinemia familiare, tipo 3	Apoproteina E anormale nelle VLDL	Chilomicroni e DILI		Xantelasmi tuberosi sulle pieghe delle superfici palmari		+	3, 2a, 2b o 4
Ipercolesterolemia familiare	Carenza del recettore LDL	LDL	2a (raramente 2b)	Tendine dello xantelasma		+	2a (raramente 26)
Ipertrigliceridemia familiare	Sconosciuto	VLDL (raramente chilomicroni)	4 (raramente 5)	(eruttivo)	(+)	+	4 (raramente 5)
Iperlipidemia con lipoproteinemia di tipo multiplo (iperlipidemia familiare combinata)	Stesso	LDL e VLDL	2a, 26 o 4 (raramente 5)			+	2a, 26 o 4 (raramente 5)

Tabella 315-4. Condizioni cliniche accompagnate da iperlipoproteinemia secondaria

Malattia principale

I livelli plasmatici sono elevati

Tipo di lipoproteinemia

Meccanismo proposto di iperlipoproteinemia

Disturbi concomitanti del metabolismo dei carboidrati

chilomicroni

BOB

VLDL

LDL

Endocrino e metabolico

Diabete

+

+++

4 (raramente 5)

Aumento della secrezione di VLDL Distruzione ritardata di VLDL e chilomicroni a causa della ridotta attività della lipoproteina lipasi

Malattia di Von Gierke (glicogenosi, tipo I)

+

+++

4 (raramente 5)

Aumento della secrezione di VLDL Distruzione ritardata di VLDL e chilomicroni a causa della ridotta attività della lipoproteina lipasi

Ipoglicemia con ridotta secrezione di insulina

Lipodistrofia (forme congenite e acquisite). Sindrome di Cushing

++ +

++

4 2a o 26

Aumento della secrezione di VLDL Aumento della secrezione di VLDL con loro conversione in LDL

Resistenza all'insulina Idem

Infantilismo sessuale con nanismo (deficit isolato dell'ormone della crescita)

++

++

Stesso

Carenza di insulina o resistenza all’insulina

Acromegalia

+

Aumento della secrezione di VLDL

Resistenza all'insulina

Ipotiroidismo

+

+++

2a (raramente 3)

La distruzione di VLDL e LPPP è rallentata

Anoressia nervosa

++

2a

Ridotta escrezione di colesterolo e acidi biliari nella bile

Sindrome di Werner Porfiria acuta intermittente

++ ++

2a2a

Sconosciuto Idem

Stesso

Causato da agenti farmacologici

Alcol

+

+++

4 (raramente 5)

Aumento della secrezione di VLDL in individui geneticamente predisposti all'ipertrigliceridemia

Contraccettivi orali

+

+++

4 (raramente 5)

Stesso

» »

Glucocorticoidi

+

++

2a o 2b

Aumento della secrezione di VLDL con loro conversione in LDL

» »

Renale

Uremia

+++

La distruzione delle VLDL viene rallentata a causa della ridotta attività della lipoproteina lipasi

» »

Sindrome nevrotica

++

+++

2a o 2b

Aumento della secrezione di VLDL Secrezione di LDL da parte del fegato Distruzione ritardata di VLDL e LDL

Epatico

Cirrosi biliare primitiva e ostruzione biliare extraepatica

Aumento dei livelli di colesterolo, fosfolipidi e lipoproteina X

L'ingresso del colesterolo e dei fosfolipidi biliari nel sangue

Epatite acuta (non transitoria)

+++

Diminuzione della secrezione epatica di lecitina colesterolo aciltransferasi (LCAT)

Epatoma

++

2a

Assenza di feedback inibitore della sintesi del colesterolo nel fegato da parte del colesterolo alimentare

Immunologico

Lupus eritematoso sistemico

++

IgG o IgM, che legano l'eparina e quindi riducono l'attività della lipoproteina lipasi

Gammapatie monoclonali (mieloma, macroglobulinemia, linfoma)

++

++

++

3 o 4

IgG o IgM, che formano immunocomplessi con residui di chilomicroni e/o VLDL e quindi inibiscono la loro distruzione

Causato dallo stress

Stress emotivo, infarto miocardico acuto, ustioni estese, sepsi acuta (flora gram-negativa) ^J

++

Aumento della secrezione e distruzione ritardata delle VLDL

I pazienti sviluppano periodicamente xantomi eruttivi: piccole papule gialle, spesso circondate da un anello eritematoso, principalmente sulla pelle della regione glutea e su altre aree del corpo soggette a pressione. Gli xantomi si formano a seguito della deposizione di grandi quantità di trigliceridi dei chilomicroni negli istiociti della pelle. I trigliceridi si depositano anche nei fagociti del sistema reticoloendoteliale, provocando epatomegalia, splenomegalia e infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule schiumose. Con un forte aumento del livello dei chilomicroni nel sangue (cioè quando il livello dei trigliceridi nel plasma è superiore a 20 g/l), diventa giallo latte e si chiama lipemico. Quando esaminato con un oftalmoscopio, sono visibili una retina biancastra e vasi bianchi al suo interno, rendendo possibile la diagnosi della lipemia retinica. Nonostante il forte aumento dei trigliceridi plasmatici, lo sviluppo dell'aterosclerosi non accelera.

Patogenesi. I pazienti sono omozigoti per una mutazione che impedisce la normale espressione dell'attività della lipoproteina lipasi. Il difetto genetico primario evidentemente colpisce la struttura stessa dell'enzima: la quantità dell'attivatore della lipoproteina lipasi - apoproteina C-II - non viene modificata. I genitori del paziente sono eterozigoti obbligati per un difetto della lipoproteina lipasi, ma dal punto di vista clinico sono sani. A causa del deficit della lipoproteina lipasi negli omozigoti, i chilomicroni non possono essere metabolizzati normalmente, quindi i loro livelli aumentano notevolmente dopo aver mangiato un pasto grasso. Se in una persona sana i chilomicroni scompaiono dal sangue 12 ore dopo aver mangiato, in un paziente il loro livello elevato rimane anche dopo diversi giorni durante il digiuno o il consumo di cibi a basso contenuto di grassi.

I chilomicroni contenuti nel sangue, passando attraverso i capillari del pancreas, causano infiammazioni. Nel lume dei capillari sono colpiti da piccole quantità di lipasi che fuoriescono dal tessuto ghiandolare. Come risultato dell'idrolisi parziale dei trigliceridi e dei fosfolipidi dei chilomicroni, si formano prodotti tossici, inclusi acidi grassi e lisolecitina, che distruggono le membrane dei tessuti, e quindi aumenta il rilascio di lipasi dalle cellule acinose, che alla fine porta ad un attacco acuto di pancreatite.

Diagnostica. La diagnosi di deficit familiare di lipoproteina lipasi deve essere assunta quando viene rilevato plasma lipemico in soggetti giovani che hanno digiunato per almeno 12 ore. Il plasma raccolto in presenza di EDTA dopo essere stato lasciato riposare per una notte in frigorifero a 4 °C, in questo caso acquisisce un aspetto caratteristico: sulla parte superiore appare uno strato bianco cremoso (costituito da chilomicroni), sotto il quale si trova il plasma trasparente. La diagnosi di deficit familiare di lipoproteina lipasi è confermata dall'elettroforesi, che rileva la lipoproteinemia di tipo I. La diagnosi è confermata dall'assenza di un aumento dell'attività della lipoproteina lipasi plasmatica dopo la somministrazione di eparina. In una persona sana, la somministrazione endovenosa di eparina è accompagnata dal rilascio della lipoproteina lipasi dai suoi siti di legame nell'endotelio capillare, quindi aumenta il livello dell'enzima nel plasma. Utilizzando l'elettroforesi su gel delle apoproteine ​​VLDL, una quantità normale del suo attivatore, l'apoproteina C-II, viene rilevata nei pazienti con deficit di lipoproteina lipasi, il che consente di differenziarli dai pazienti con un disturbo simile - deficit familiare di apoproteina C-II (vedi sotto ).

Trattamento. I sintomi diventano meno pronunciati se il paziente passa a una dieta a basso contenuto di grassi. Dovrebbe essere fatto ogni sforzo per mantenere i livelli di trigliceridi plasmatici a digiuno al di sotto di 10 g/L per prevenire lo sviluppo di pancreatite. È stato stabilito empiricamente che per prevenire l’iperlipemia sintomatica, un adulto malato dovrebbe consumare costantemente meno di 20 g/giorno di grassi. Poiché i trigliceridi a catena media non sono inclusi nei chilomicroni, questi sono i grassi che dovrebbero essere utilizzati nella dieta per garantire un normale apporto calorico. Il paziente deve ricevere anche vitamine liposolubili.

Deficit familiare di apoproteina C-II. Questa rara malattia autosomica recessiva è causata dall'assenza dell'apoproteina C-II, un cofattore essenziale per la lipoproteina lipasi. La carenza di questo peptide porta al deficit funzionale dell'enzima e quindi alla comparsa di una sindrome simile, sebbene non identica, al deficit familiare di lipoproteina lipasi (vedi prima). A causa del deficit di apoproteina C-II, la lipoproteina lipasi non viene attivata e i suoi due substrati lipoproteici si accumulano nel sangue: i chilomicroni e le VLDL, il che porta all'ipertrigliceridemia (lipoproteinemia, tipo 1 o 5). Questa malattia viene diagnosticata in bambini o adulti con attacchi ricorrenti di pancreatite o plasma "latteo" rilevato accidentalmente. La diagnosi è confermata dall'assenza di apoproteina C-II all'elettroforesi su gel delle apoproteine ​​VLDL. La trasfusione di plasma da una persona sana contenente un eccesso di apoproteina C-II nei pazienti porta ad una forte diminuzione dei livelli di trigliceridi. Negli eterozigoti il ​​cui livello di apoproteina C-II è ridotto del 50%, le concentrazioni plasmatiche di trigliceridi possono essere leggermente aumentate, ma la pancreatite non si sviluppa. Il trattamento consiste nel seguire una dieta povera di grassi per tutta la vita del paziente. Nella pancreatite grave è indicata la trasfusione di una o due porzioni di plasma normale. Gli omozigoti per il deficit di apoproteina C-II vengono solitamente identificati in età più avanzata, il loro plasma contiene grandi quantità di VLDL e gli xantomi eruttivi cutanei compaiono meno frequentemente in loro rispetto ai pazienti con deficit familiare di lipoproteina lipasi. Le ragioni di queste differenze cliniche non sono state stabilite.

Iperlipoproteinemia familiare, tipo 3. In questa malattia congenita, i livelli plasmatici sia di colesterolo che di trigliceridi sono elevati. Ciò è dovuto all'accumulo di residui nel plasma derivanti dalla parziale distruzione delle VLDL. L'iperlipoproteinemia familiare di tipo 3, chiamata anche disbetalipoproteinemia familiare, viene trasmessa come un singolo difetto genetico ma sembra richiedere il coinvolgimento di fattori ambientali e/o altri fattori genetici (discussi di seguito).

Manifestazioni cliniche. Gli individui affetti sono caratterizzati dall'assenza di iperlipidemia o di qualsiasi sintomo clinico fino all'età di 20 anni. Due tipi di xantomi cutanei danno originalità al quadro clinico: la xantomatosi palmare striata, che si manifesta con la colorazione arancione o gialla delle pieghe delle superfici palmari e delle dita, e gli xantomi tuberosi, o tuberoeruttivi, che sono formazioni cutanee convesse di dimensioni variabili da un pisello ad un limone. Gli xantomi tuberosi sono solitamente localizzati sulle articolazioni del gomito e del ginocchio. Esistono anche xantelasmi delle palpebre, ma non sono specifici di questa malattia (vedi sotto “Ipercolesterolemia familiare”).

L'iperlipoproteinemia familiare di tipo 3 è caratterizzata dal rapido sviluppo di grave aterosclerosi delle arterie coronarie e carotidi interne, dell'aorta addominale e dei suoi rami. Il risultato è un infarto miocardico precoce, un ictus, una claudicatio intermittente e una cancrena delle gambe. Nei pazienti con manifestazioni cliniche della malattia, queste ultime sono spesso aggravate da ipotiroidismo, obesità o diabete mellito.

Patogenesi. L’iperlipidemia è causata dall’accumulo di grandi particelle lipoproteiche contenenti sia trigliceridi che esteri del colesterolo. Queste particelle sono i resti dei chilomicroni, formati durante il loro catabolismo, e DILI, formati durante la distruzione delle VLDL sotto l'azione della lipoproteina lipasi. In una persona sana, le particelle residue dei chilomicroni vengono rapidamente assorbite dal fegato e quindi si trovano molto raramente nel plasma. Una parte dell'LDLP viene assorbita anche dal fegato e il resto viene convertito in LDL. Nei pazienti con iperlipoproteinemia di tipo 3, l'assorbimento del DILI e dei chilomicroni residui da parte del fegato è bloccato; queste lipoproteine ​​si accumulano in grandi quantità nel plasma e nei tessuti, causando xantomatosi e aterosclerosi.

La mutazione che determina la malattia colpisce il gene che codifica la struttura dell'apoproteina E, una proteina che si trova normalmente nel DILI e nei resti dei chilomicroni. Si lega sia al recettore residuo dei chilomicroni che al recettore DILI con un'affinità molto elevata. Pertanto, l’apoproteina E media il rapido assorbimento di entrambe queste particelle da parte del fegato. Il gene dell'apoproteina E è polimorfico nella popolazione. Esistono tre alleli comuni (E 2, E 3 ed E 4), la cui frequenza nella popolazione è di circa 0,12; 0,75 e 0,13. Ciascun allele determina la sintesi di una forma specifica di apoproteina E, che può essere rilevata mediante focalizzazione isoelettrica. Tre alleli creano sei genotipi: E2/E2, Mi 3 /Mi 3, Mi 4 /Mi 4, Mi 2 /Mi 3, Mi 2 /Mi 4 e Mi 3 /Mi 4. L'iperlipoproteinemia di tipo 3 si verifica solo negli individui omozigoti per l'allele E 2 (genotipo E 2 /E 2). La proteina codificata dall'allele E 2 ha una ridotta capacità di legarsi ai recettori epatici che mediano la cattura dei residui di chilomicroni e del DILI. Di conseguenza, queste particelle si accumulano nel plasma.

La frequenza del genotipo E2/E2 nella popolazione è di circa 1:100. Tuttavia, l'iperlipoproteinemia di tipo 3 si manifesta con una frequenza di solo 1 su 10.000, quindi solo l'1% degli individui con il genotipo E 2 /E 2 mostra i sintomi della malattia. Apparentemente, la maggior parte degli omozigoti per l'allele E 2 hanno una certa capacità di compensare il difetto dell'apoproteina E, poiché anche altre apoproteine, ad esempio B 48 e B 100, mediano il legame con i recettori epatici, sebbene in modo meno efficiente dell'apoproteina E. Iperlipoproteinemia familiare il tipo 3 si verifica solo in quegli individui che non solo sono omozigoti per l'allele E 2, ma non sono nemmeno in grado di compensare la funzione compromessa della proteina E. La mancata compensazione può essere dovuta all'ereditarietà indipendente di un altro difetto nel metabolismo delle lipoproteine, come l'ipercolesterolemia familiare o l'iperlipoproteinemia multipla (vedi sotto). Se una persona è eterozigote per una di queste malattie dominanti e allo stesso tempo omozigote per l'allele E 2, svilupperà la sindrome da iperlipoproteinemia di tipo 3. Anche l'espressione dell'iperlipoproteinemia in una persona con il genotipo E 2 /E 2 causerà ipotiroidismo, diabete mellito o obesità. Va sottolineato che gli eterozigoti per l'allele E 2 non sviluppano mai la sindrome clinica dell'iperlipoproteinemia familiare di tipo 3.

Diagnostica. La diagnosi è suggerita dal riscontro di xantoma palmare o tuberoso in pazienti con elevati livelli plasmatici sia di colesterolo che di trigliceridi. Gli xantomi compaiono in circa l'80% dei pazienti con sintomi della malattia. Da tenere in considerazione anche in caso di aumento moderato dei livelli plasmatici di colesterolo e trigliceridi e quando i loro valori assoluti sono quasi gli stessi (ad esempio, i livelli sia di colesterolo che di trigliceridi sono circa 3000 mg/l). Questo, tuttavia, non è sempre vero, soprattutto durante l'esacerbazione della malattia, quando i trigliceridi plasmatici possono aumentare in misura maggiore del colesterolo.

La diagnosi è confermata dai risultati dell'elettroforesi delle lipoproteine ​​(lipoproteinemia di tipo 3), quando appare la cosiddetta banda beta larga. È causato dalla presenza di residui di chilomicroni e LPPP. La diagnosi finale viene effettuata in laboratori specializzati utilizzando due metodi. Innanzitutto è possibile effettuare un'ultracentrifugazione del plasma per studiare la composizione chimica della frazione VLDL. Nei pazienti contiene DILI e residui di chilomicroni con un rapporto relativamente alto tra colesterolo e trigliceridi. In secondo luogo, la correttezza della diagnosi può essere verificata rilevando l'omozigosità per l'allele E 2 mediante focalizzazione isoelettrica delle proteine ​​estratte dalle particelle residue.

Trattamento. È necessario esaminare attentamente il paziente per identificare l'ipotiroidismo nascosto, compresa la determinazione del livello dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) nel plasma. Se viene rilevato ipotiroidismo, viene prescritta la levotiroxina. Questo trattamento è accompagnato da una forte diminuzione dei livelli lipidici in un paziente con ipotiroidismo. Inoltre, dovrebbe essere fatto ogni sforzo per ridurre l’obesità e compensare il diabete con la dieta e l’insulina. Se queste misure falliscono, al paziente con iperlipoproteinemia di tipo 3 viene prescritto il clofibrato, che provoca una forte e persistente diminuzione dei livelli di lipidi plasmatici.

Ipercolesterolemia familiare. Questa comune malattia autosomica dominante colpisce circa 1 persona su 500. È causata da una mutazione nel gene del recettore LDL. Negli eterozigoti si riscontra un aumento da due a tre volte dei livelli di colesterolo plasmatico totale, che è considerato il risultato di un aumento della quantità di LDL. Nei pazienti con due geni mutanti del recettore LDL (ipercolesterolemia omozigote familiare), il contenuto di colesterolo LDL nel plasma aumenta di 6-8 volte.

Manifestazioni cliniche. Gli eterozigoti con ipercolesterolemia familiare possono essere rilevati già alla nascita, poiché nel loro sangue del cordone ombelicale il contenuto di LDL e, di conseguenza, il colesterolo totale è aumentato di 2-3 volte. Livelli plasmatici elevati di LDL persistono per tutta la vita del paziente, ma i sintomi compaiono solitamente solo dopo i 20-30 anni. La caratteristica più importante è lo sviluppo prematuro e accelerato dell'aterosclerosi coronarica. L'infarto miocardico si verifica all'età di 20-30 anni e la sua frequenza massima si registra dopo i 30-40 anni. Tra i pazienti di età pari o superiore a 60 anni, circa l'85% ha subito un infarto miocardico. Anche nelle donne la sua frequenza aumenta, ma l'età media di insorgenza in esse è di 10 anni più vecchia rispetto agli uomini. Gli eterozigoti per questo difetto rappresentano circa il 5% di tutti i pazienti con infarto miocardico.

La seconda manifestazione clinica degna di nota dell'eterozigosi per questo difetto sono gli xantomi tendinei. Sono rigonfiamenti nodulari solitamente lungo il tendine d'Achille e altri tendini vicino alle articolazioni del ginocchio e del gomito e sul dorso della mano. Gli xantomi si formano a seguito della deposizione di esteri del colesterolo da LDL nei macrofagi dei tessuti. I macrofagi vengono sopraffatti dalle goccioline lipidiche e si trasformano in cellule schiumose. Il colesterolo si deposita anche nei tessuti molli delle palpebre, formando gli xantelasmi, e nella cornea, formando l'arco corneale. Se gli xantomi tendinei hanno valore diagnostico nell'ipercolesterolemia familiare, allora xantelasmi e archi corneali si riscontrano anche in molti adulti sani. La frequenza degli xantomi tendinei nell'ipercolesterolemia familiare aumenta con l'età e si verificano in circa il 75% degli eterozigoti per questo difetto. L'assenza di xantomi tendinei, ovviamente, non esclude l'ipercolesterolemia familiare.

Circa una persona su un milione nell'intera popolazione eredita entrambe le copie del gene dell'ipercolesterolemia familiare ed è omozigote per questo difetto. I livelli plasmatici di LDL sono significativamente elevati fin dalla nascita. Già nei neonati viene spesso determinato un tipo peculiare di xantoma cutaneo palmare e all'età di 6 anni è sempre determinato. Appaiono come escrescenze sollevate, gialle e piatte nelle aree ferite della pelle, come ginocchia, gomiti e glutei. Si sviluppano quasi sempre negli spazi interdigitali della mano, soprattutto tra il primo e il secondo dito. Sono caratteristici anche gli xantomi tendinei, gli archi corneali e gli xantelasmi. L'aterosclerosi delle arterie coronarie si manifesta spesso clinicamente prima dei 10 anni e l'infarto del miocardio anche all'età di 18 mesi. Inoltre, i depositi di colesterolo nella valvola aortica possono causare sintomi di stenosi aortica. Gli omozigoti di solito muoiono di infarto miocardico prima dei 20 anni.

Con l'ipercolesterolemia familiare, l'incidenza dell'obesità e del diabete mellito non aumenta; nei pazienti il ​​peso corporeo, di regola, è addirittura inferiore al normale.

Patogenesi. Il difetto primario è localizzato nel gene del recettore LDL. Esperimenti su cellule in coltura hanno permesso di identificare almeno 12 alleli mutanti in questo locus, che possono essere raggruppati in tre classi. Nel più comune di essi, chiamato recettore negativo, il prodotto genetico è privo di attività funzionale. Con il secondo difetto più comune del recettore, il recettore ha solo l’1-10% della normale capacità di legame per le LDL. Nel terzo, caratterizzato da una ridotta internalizzazione, si forma un recettore che lega le LDL, ma non trasferisce la lipoproteina legata nella cellula. Questo raro allele provoca il cosiddetto difetto di internalizzazione. Gli omozigoti hanno due alleli mutanti nel locus del recettore LDL e quindi le loro cellule sono completamente o quasi completamente incapaci di legare o assorbire le LDL. Negli eterozigoti, il locus del recettore LDL contiene un allele normale e uno mutante, quindi le loro cellule possono legare e assorbire le LDL con un'intensità circa la metà di quella normale.

A causa della ridotta attività dei recettori LDL, il catabolismo di queste lipoproteine ​​viene bloccato e la loro quantità nel plasma aumenta in proporzione alla diminuzione della funzione dei recettori. Negli omozigoti non solo viene bloccato il catabolismo, ma aumenta anche la produzione di LDL, che si ritiene sia il risultato dell'assenza di recettori per LDL sulle cellule epatiche. Il fegato perde la capacità di rimuovere l’LDLP dal plasma a una velocità normale e, di conseguenza, una parte maggiore viene convertita in LDL. Questa sovrapproduzione di LDL, insieme all'inefficacia del loro catabolismo, provoca livelli elevati di lipoproteine ​​di questa classe nei pazienti. Un aumento dei livelli di LDL porta ad un loro maggiore assorbimento da parte delle cellule “più pulite” che, accumulandosi in zone diverse, formano gli xantomi.

L'accelerazione del processo aterosclerotico nelle arterie coronarie nell'ipercolesterolemia familiare è dovuta anche ad alti livelli di LDL, che infiltrano eccessivamente le pareti vascolari quando l'endotelio è danneggiato. Grandi quantità di LDL che penetrano nell’interstizio della parete arteriosa diventano inaccessibili alle cellule “spazzino” e, alla fine, si sviluppa l’aterosclerosi. Livelli elevati di LDL possono anche accelerare l’aggregazione piastrinica nei siti di danno endoteliale, aumentando così le dimensioni della placca aterosclerotica (vedi Capitolo 195).

Diagnostica. L'ipercolesterolemia familiare eterozigote viene sospettata quando viene rilevato un aumento isolato dei livelli di colesterolo plasmatico in presenza di concentrazioni di trigliceridi invariate. Un aumento isolato dei livelli di colesterolo è solitamente causato da un aumento della concentrazione del solo colesterolo LDL (tipo 2a). Tuttavia, la maggior parte delle persone con iperlipoproteinemia di tipo 2a non presenta un’ipercolesterolemia familiare. Presentano una forma speciale di ipercolesterolemia poligenica, che occupa il plateau superiore sulla curva a campana di distribuzione dei valori di colesterolemia nella popolazione generale (vedi sotto “Ipercolesterolemia poligenica”). L'iperlipoproteinemia di tipo 2a accompagna anche l'iperlipidemia di tipo multiplo (vedi sotto). Inoltre, può essere un sintomo di una varietà di disturbi metabolici, tra cui l'ipotiroidismo e la sindrome nefrosica (v. Tabella 315-4).

Gli eterozigoti per l'ipercolesterolemia familiare possono essere distinti dagli individui con ipercolesterolemia poligenica e lipidemia di tipo multiplo per diverse caratteristiche. Innanzitutto, nell’ipercolesterolemia familiare, i livelli di colesterolo plasmatico sono generalmente più elevati. La sua concentrazione di 3500-4000 mg/l è più probabile che indichi un'ipercolesterolemia familiare eterozigote rispetto ad altre anomalie. Tuttavia, in molti pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, i livelli di colesterolo sono solo 2850-3500 mg/l, il che non consente di escludere altre patologie. In secondo luogo, gli xantomi tendinei consentono di mettere praticamente da parte i dubbi sulla diagnosi di ipercolesterolemia familiare, poiché di solito sono assenti nei pazienti con altre forme di iperlipidemia. In terzo luogo, se la diagnosi è dubbia, dovrebbero essere esaminati gli altri membri della famiglia. Nell'ipercolesterolemia familiare, la metà dei parenti di primo grado presenta livelli elevati di colesterolo plasmatico. L'ipercolesterolemia nei parenti è particolarmente informativa se viene rilevata nei bambini, poiché l'aumento dei livelli di colesterolo nell'infanzia è patognomonico per l'ipercolesterolemia familiare.

In circa il 10% degli eterozigoti per ipercolesterolemia familiare, i livelli plasmatici di trigliceridi aumentano contemporaneamente (tipo 26). In questi casi, la malattia è difficile da differenziare dall’iperlipidemia di tipo multiplo. Un aiuto significativo nella diagnosi differenziale è fornito dagli xantomi tendinei o dall’individuazione dell’ipercolesterolemia nei bambini della famiglia del paziente.

La diagnosi di ipercolesterolemia familiare omozigote, di regola, non causa difficoltà se il medico conosce bene il quadro clinico della malattia. La maggior parte dei pazienti si rivolge al dermatologo durante l'infanzia a causa dello xantoma cutaneo. A volte il medico viene consultato solo dopo la comparsa di segni di angina o la comparsa di svenimenti causati da stenosi aortica xantomatosa. Un livello di colesterolo superiore a 6000 mg/l con livelli normali di trigliceridi e l'assenza di ittero nei bambini è un segno diagnostico molto significativo. Entrambi i genitori dovrebbero avere livelli elevati di colesterolo e altre caratteristiche di ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Nei laboratori specializzati, la diagnosi di ipercolesterolemia familiare sia eterozigote che omozigote può essere stabilita mediante determinazione diretta del numero di recettori LDL su fibroblasti cutanei in coltura o linfociti del sangue appena isolati. L'ipercolesterolemia familiare omozigote viene diagnosticata in utero dall'assenza di recettori per le LDL sulle cellule del liquido amniotico in coltura. I geni mutanti dei recettori LDL possono essere identificati direttamente nel DNA genomico del paziente utilizzando enzimi di restrizione e i cosiddetti Southern blot (vedi capitolo 58).

Trattamento. Poiché l'aterosclerosi in questa malattia è causata da un aumento prolungato del livello di LDL nel plasma, è necessario tentare di normalizzarlo. I pazienti devono essere sottoposti a una dieta a basso contenuto di colesterolo e grassi saturi e ricca di grassi polinsaturi. Questo di solito significa eliminare latte, burro, formaggio, cioccolato, granchio e carni grasse e aggiungere oli vegetali polinsaturi come mais e girasole. In questo caso, il livello di colesterolo plasmatico negli eterozigoti diminuisce del 10-15%.

Se la dieta non riesce a normalizzare i livelli di colesterolo, devono essere aggiunte resine leganti gli acidi biliari come la colestiramina. Catturano gli acidi biliari escreti dal fegato nell'intestino e ne impediscono il riassorbimento. Il fegato risponde ad una diminuzione della quantità di acidi biliari convertendo in essi quantità aggiuntive di colesterolo. Ciò è accompagnato da un aumento della sintesi dei recettori LDL nel fegato, che a sua volta provoca una diminuzione dei livelli plasmatici di LDL. Sfortunatamente, i pazienti rispondono ad una diminuzione degli acidi biliari aumentando la sintesi e il colesterolo nel fegato, il che in definitiva limita l’efficacia a lungo termine del trattamento con sequestranti degli acidi biliari. Quando una dieta è combinata con resine che legano gli acidi biliari, i livelli plasmatici di colesterolo negli eterozigoti sono generalmente ridotti del 15-20%. Introducendo ulteriore acido nicotinico è possibile ridurre l'aumento compensatorio della sintesi epatica del colesterolo e quindi ridurne ulteriormente la concentrazione nel plasma. I principali effetti collaterali delle resine leganti gli acidi biliari comprendono gonfiore, crampi e costipazione. I principali effetti collaterali dell'acido nicotinico sono associati alla sua epatotossicità. Nella maggior parte dei pazienti, provoca anche un afflusso di sangue alla testa e mal di testa. Probucol è anche usato per trattare l'ipercolesterolemia familiare. Il meccanismo della sua azione è sconosciuto.

Grandi speranze per il trattamento dei pazienti affetti da ipercolesterolemia sono legate a una nuova classe di farmaci sperimentali. Inibiscono la 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi, uno degli enzimi coinvolti nella via della biosintesi del colesterolo. Con una diminuzione della sintesi del colesterolo, la produzione di LDL diminuisce e la loro eliminazione da parte del fegato aumenta a causa dell'aumentata produzione di recettori LDL. La combinazione di questi effetti porta ad una diminuzione dei livelli di colesterolo plasmatico del 30-50%. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi sono ancora più efficaci se somministrati con resine che legano gli acidi biliari (colestiramina). Uno degli inibitori (mevinolina) è in fase di sperimentazione clinica.

Riduzioni moderate o significative dei livelli plasmatici di colesterolo negli eterozigoti spesso si verificano dopo l'anastomosi intestinale che bypassa l'ileo. Questa operazione provoca lo stesso effetto delle resine, ovvero provoca un'accelerazione dell'escrezione degli acidi biliari nelle feci. Può essere indicato per i pazienti che non tollerano il trattamento farmacologico.

Gli omozigoti tendono ad essere più difficili da trattare, presumibilmente perché non possono aumentare la produzione dei recettori LDL. Il trattamento combinato (dieta, resine leganti gli acidi biliari e acido nicotinico) è generalmente inefficace. In diversi bambini, il successo è stato ottenuto eseguendo un'anastomosi portocavale. Tuttavia, questo trattamento è ancora in fase di sperimentazione. In tutti gli omozigoti i livelli di colesterolo diminuiscono con la terapia plasmaferesi effettuata ad intervalli mensili. (Le cellule del sangue vengono separate mediante centrifugazione.) Dopo ogni procedura di scambio del plasma, il contenuto di colesterolo nel plasma diminuisce a circa 3.000 mg/l, per poi ritornare gradualmente al livello originale nel corso di 4 settimane. Se è disponibile l'attrezzatura necessaria, la plasmaferesi è il metodo di scelta nel trattamento degli omozigoti. Un bambino ha avuto un trapianto di fegato, che ha fornito i recettori LDL e ha ridotto i livelli di LDL dell’80%.

Ipertrigliceridemia familiare. Questa comune anomalia autosomica dominante è accompagnata da un aumento dei livelli plasmatici di VLDL, che porta all'ipertrigliceridemia.

Manifestazioni cliniche. L'ipertrigliceridemia di solito non compare prima della pubertà o della postpubertà. I livelli di trigliceridi plasmatici a digiuno salgono quindi a 2000-5000 mg/L (lipoproteinemia di tipo 4). Tipicamente viene identificata una triade: obesità, iperglicemia e iperinsulinemia. Spesso si associano ipertensione e iperuricemia.

L’incidenza dell’aterosclerosi è in aumento. Secondo i risultati di uno studio, i pazienti con ipertrigliceridemia familiare rappresentano il 6% di tutte le persone con infarto miocardico. Tuttavia, non è stato dimostrato che l’ipertrigliceridemia di per sé promuova l’aterosclerosi. Come già notato, questa malattia è spesso accompagnata da diabete, obesità e ipertensione. Ognuna di queste patologie potrebbe essa stessa contribuire allo sviluppo dell'aterosclerosi. Gli xantomi non sono tipici dell'ipertrigliceridemia familiare.

L'ipertrigliceridemia lieve o moderata può aumentare bruscamente sotto l'influenza di vari fattori provocatori. Questi includono diabete mellito non controllato, abuso di alcol, assunzione di pillole anticoncezionali contenenti estrogeni e ipotiroidismo. In ciascun caso, i livelli di trigliceridi plasmatici possono superare i 10 g/L. Durante i periodi di riacutizzazione, i pazienti sviluppano un’iperlipidemia mista, cioè aumenta la concentrazione sia delle VLDL che dei chilomicroni (lipoproteinemia, tipo 5). Alti livelli di chilomicroni predispongono alla formazione di xantomi eruttivi e allo sviluppo di pancreatite. Una volta eliminato l'effetto dei fattori influenti, le particelle simili ai chilomicroni scompaiono dal plasma e la concentrazione di trigliceridi ritorna al livello originale.

In alcuni pazienti di alcune famiglie si sviluppa una forma grave di iperlipidemia mista anche in assenza di fattori complicanti noti. In questi casi si parla della cosiddetta iperlipidemia familiare di tipo 5. Altri membri della stessa famiglia possono avere solo una forma lieve della malattia con ipertrigliceridemia moderata senza iperchilomicronemia (tipo 4).

Patogenesi. L'ipertrigliceridemia familiare è ereditata come carattere autosomico dominante, il che significa che è una mutazione di un singolo gene. Tuttavia, la natura del gene mutante e il meccanismo con cui provoca l’ipertrigliceridemia non sono stati chiariti. È probabile che questa malattia sia geneticamente eterogenea, vale a dire che il fenotipo dell'ipertrigliceridemia in famiglie diverse può essere causato da mutazioni diverse.

In alcuni pazienti, il difetto principale sembra essere un alterato catabolismo dei trigliceridi VLDL. Quando la produzione di VLDL accelera a causa dell'obesità o del diabete, non vi è alcun aumento proporzionale nel loro catabolismo e si sviluppa ipertrigliceridemia. La causa del disturbo del catabolismo non è chiara. Dopo la somministrazione di eparina, l'attività della lipoproteina lipasi nel plasma, come normalmente, aumenta e non è possibile rilevare disturbi nella struttura delle lipoproteine.

Si ritiene che l'aumento dell'incidenza del diabete e dell'obesità in questa sindrome sia casuale e dovuto al fatto che entrambe le condizioni sono solitamente accompagnate da un aumento della produzione di VLDL e quindi da un aumento dell'ipertrigliceridemia. Durante gli esami familiari, vengono identificati i parenti del paziente che soffrono di diabete senza ipertrigliceridemia e trigliceridemia senza diabete, il che indica l'ereditarietà indipendente di queste malattie. Con l'ereditarietà simultanea dei geni del diabete e dell'ipercolesterolemia, quest'ultima diventa più pronunciata ed è più probabile che i pazienti attirino l'attenzione dei medici. Allo stesso modo, nei pazienti con trigliceridemia familiare e peso corporeo normale, i livelli di trigliceridi plasmatici sono aumentati in misura minore rispetto a quando questa malattia è associata all’obesità, quindi è meno probabile che attirino l’attenzione di un medico. Con l'obesità, l'ipertrigliceridemia aumenta e aumenta la probabilità che venga rilevata.

Diagnostica. La possibilità di ipertrigliceridemia familiare deve essere considerata con un moderato aumento dei livelli di trigliceridi plasmatici in presenza di livelli di colesterolo normali. Nella maggior parte dei pazienti il ​​plasma appare limpido o leggermente torbido. Dopo essere rimasti in frigorifero per una notte, i chilomicroni di solito non formano uno strato superiore. L'elettroforesi del plasma rivela un aumento della pre-frazione (lipoproteinemia, tipo 4). Come già accennato, alcuni pazienti possono presentare una grave ipertrigliceridemia dovuta ad un aumento del numero di chilomicroni e VLDL. In questi casi, quando il plasma viene conservato in frigorifero per una notte, si forma uno strato esterno cremoso (chilomicroni) sopra il contenuto torbido (VLDL) della provetta (lipoproteinemia di tipo 5).

In ogni singolo caso di aumento dei livelli di VLDL, indipendentemente dal concomitante aumento dei livelli di chilomicroni, è abbastanza difficile decidere se il paziente soffre di ipertrigliceridemia familiare o se la sua ipertrigliceridemia è dovuta a qualche altro difetto genetico o acquisito, ad esempio di tipo misto iperlipidemia o ipertrigliceridemia sporadica.

Nei casi tipici di ipertrigliceridemia familiare, la metà dei parenti di primo grado presenta ipertrigliceridemia, ma non ipercolesterolemia isolata. La determinazione dei livelli dei lipidi plasmatici nei bambini in questo caso è inutile, poiché la malattia, di regola, non si manifesta fino alla pubertà.

Trattamento. Dovrebbe essere fatto un tentativo per ridurre l’effetto di eventuali condizioni complicanti. In caso di obesità, limitare il contenuto calorico del cibo consumato. È inoltre necessario ridurre il contenuto di grassi saturi in esso contenuti. Dovrebbero essere evitati alcol e contraccettivi orali. Il diabete mellito richiede un trattamento intensivo appropriato. È necessario determinare la funzione della ghiandola tiroidea e, se viene rilevato l'ipotiroidismo, eseguire un trattamento appropriato. Se tutti questi metodi sono inefficaci, puoi prescrivere acido nicotinico o gemfibrozil, che aiutano alcuni pazienti. Il meccanismo d’azione di questi farmaci non è sufficientemente chiaro. Nei pazienti con ipertrigliceridemia grave, una dieta che include olio di pesce è spesso molto efficace.

Iperlipidemia di più tipi. Questa patologia comune, chiamata anche iperlipidemia familiare combinata, è ereditata come carattere autosomico dominante. I pazienti della stessa famiglia presentano tipicamente uno dei tre diversi tipi di lipoproteinemia: ipercolesterolemia (tipo 2a), ipertrigliceridemia (tipo 4) o entrambi (tipo 2b).

Manifestazioni cliniche. Non c'è iperlipidemia nell'infanzia. Gli aumenti dei livelli plasmatici di colesterolo e/o trigliceridi vengono rilevati durante la pubertà e persistono per tutta la vita del paziente. Di solito, il grado di aumento dei livelli lipidici è piccolo e incoerente, quindi nei pazienti con un esame si può rilevare solo un leggero aumento della quantità di colesterolo e con un altro, in questo contesto, solo un aumento dei livelli di trigliceridi. Gli xantomi non si formano. Tuttavia, si sviluppa prematuramente l'aterosclerosi e l'incidenza dell'infarto miocardico nella mezza età aumenta indipendentemente dal sesso del paziente.

L'anamnesi familiare spesso suggerisce una malattia coronarica precoce. L'iperlipidemia mista si riscontra in circa il 10% di tutti i pazienti con infarto miocardico. L'incidenza di obesità, iperuricemia e ridotta tolleranza al glucosio è aumentata, soprattutto nei pazienti con ipertrigliceridemia. Tuttavia, questa relazione non è così pronunciata come nel caso dell’ipertrigliceridemia familiare.

Patogenesi. La malattia viene ereditata come carattere autosomico dominante, il che significa una mutazione di un singolo gene. Durante gli esami familiari, l'iperlipidemia viene rilevata in circa la metà dei parenti di primo grado del paziente. Tuttavia, il livello dei lipidi nel sangue varia in diversi pazienti della stessa famiglia allo stesso modo che nello stesso paziente in momenti diversi. Circa 1/3 dei parenti affetti da iperlipidemia presenta ipercolesterolemia (lipoproteinemia, tipo 2a), 1/3 presenta ipertrigliceridemia (tipo 4) e 1/3 presenta ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia contemporaneamente (tipo 2b). La maggior parte dei parenti affetti ha livelli di lipidi plasmatici leggermente superiori al 95° percentile del livello della popolazione generale e periodicamente rientra nell'intervallo normale.

Sebbene il grado di eterogeneità genetica (se presente) e la natura del disturbo biochimico primario rimangano sconosciuti, i pazienti presentano un aumento del tasso di secrezione di VLDL da parte del fegato. A seconda dell'interazione dei fattori che regolano l'efficienza della conversione delle VLDL in LDL e il catabolismo delle LDL, la sovrapproduzione di VLDL può manifestarsi con un aumento del livello delle VLDL stesse (ipertrigliceridemia), o delle LDL (ipercolesterolemia), o di entrambe. Diabete, alcolismo e ipotiroidismo aumentano la gravità dell’iperlipidemia.

Diagnostica. Non esistono metodi clinici o di laboratorio in grado di diagnosticare con sicurezza l’iperlipidemia di tipo multiplo in un paziente con iperlipidemia. Qualsiasi lipoproteinemia (tipi 2a, 26 e 4) può accompagnare altre condizioni (vedere Tabelle 315-3 e 315-4). Tuttavia, in ogni paziente con iperlipoproteinemia lieve, il tipo della quale cambia nel tempo, si deve sospettare un'iperlipidemia di vario tipo. La diagnosi viene confermata rilevando varie lipoproteinemie nei parenti del paziente. Xantomi tendinei nel paziente o nei suoi parenti o ipercolesterolemia nei suoi parenti di età inferiore ai 10 anni possono escludere questa diagnosi.

Trattamento. Il trattamento deve essere mirato a ridurre il livello del tipo lipidico che era prevalentemente elevato al momento dell'esame. Sono indicati interventi di routine come la riduzione del peso corporeo, la limitazione dei grassi saturi e del colesterolo nella dieta e l’eliminazione dell’alcol e dei contraccettivi orali. Livelli elevati di trigliceridi possono essere ridotti dalla niacina o dal gemfibrozil. Per aumenti isolati dei livelli di colesterolo, dovrebbero essere prescritte resine che legano gli acidi biliari. Tuttavia, in alcuni pazienti, la diminuzione dei livelli di colesterolo dovuta a queste misure è accompagnata da un aumento dei livelli di trigliceridi.