Врожденный иммунитет. Сравнение врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунитета

	ХАРАКТЕРИСТИКА	ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ	АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ
	Условия формирования	Формируется в онтогенезе вне зависимости от запроса	Формируется в ответ на запрос(поступление чужеродных агентов)
	Объект распознавания	Группы чужеродных молекул, связанных с патогенностью	Индивидуальные молекулы(антигены)
	Эффекторные клетки	Миелоидные, частично лимфоидные клетки	Лимфоидные клетки
	Тип реагирования популяции клеток	Популяция клеток реагирует как целое (не клонально)	Реакция на антиген клональная
	Распознаваемые молекулы	Образы патогенности,стрессорные молекулы	антигены
	Распознающие рецепторы	Патогенраспознающие рецепторы	Антигенраспознающие рецепторы
	Угроза аутоагрессии	минимальная	реальная
	Наличие памяти	отсутствует	Формируется иммунологическая память

Сравнительная характеристика основных типов иммунологического распознавания

	ХАРАКТЕРИСТИКА	ПАТТЕРНОЕ(ГРУППОВОЕ)	ИНДИВИДУАЛЬНОЕ(антигенное)
	Объект распознавания	Молекулярные структуры-образы патогенности	Антигенные эпитопы(антигены)
	Особенности дискриминации «свой-чужой»	Совершенная,сложилась в филогенезе	Несовершенная, формируется в онтогенезе
	Потребность в костимуляции
	Время реализации эффекта	немедленно	Требует времени(адаптивный иммунный ответ)
	Формирование генов рецепторов	Детерминировано генетически	Формируется в процессе дифференцировки клеток
	Клетки,несущие рецепторы	Любые ядерные клетки	Только В- и Т-лимфоциты
	Распределение на клетках рецепторов	Все клетки в популяции экспрессируют одинаковые рецепторы	клональное
	Рецепторы	TLR,NLR,CLR,RIG,DAI, Scavenger-рецептор, растворимые рецепторы	BCR (на В-клетках),TCR-гд,(на гд Т-клетках),TCR-бв (набвТклетках)

Аббревиатуры

BCR -- антигенраспознающий рецептор В-лимфоцитов (B-cell reseptor)

TCR -- антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов(T-cell receptor)

TLR -- Toll-подобный рецептор (Toll-like receptor)

Характеристика теорий иммунитета

Теория «истощения среды»

Теория «истощения среды», предложенная Луи Пастером в 1880 году, была одной из первых попыток объяснить причину возникновения приобретенного иммунитета. Невосприимчивость, наступившая в результате

перенесенного однажды заболевания, объясняется тем, что микробы полностью использовали необходимые для их жизни вещества, бывшие до заболевания в организме, и поэтому не размножались в нем вновь, подобно тому, как они перестают размножаться на искусственной питательной среде после длительного культивирования в ней.

К этому же времени относится и рецепторная теория иммунитета, предложенная Шово, согласно которой задержка роста бактерий объяснялась накоплением в организме особых продуктов обмена, препятствующих

дальнейшему размножению микробов. Хотя рецепторная теория иммунитета, так же как и гипотеза «истощения среды», были умозрительными, все же они в какой - то степени отражали объективную действительность. В гипотезе Шово содержались уже намеки на возможность появления в результате инфекции или иммунизации, каких - то новых веществ, тормозящих активность микробов в случае вторичного заражения. Таковыми, как было показано позднее, являются антитела.

Теория изгнания

Первое чёткое описание клиники оспы дал мусульманский врач Разес (IX век). Он не только впервые дифференцировал оспу от кори и других инфекционных заболеваний, но и уверенно утверждал, что выздоровление от оспы вызывает длительный иммунитет. Чтобы объяснить этот феномен, он предложил теорию иммунитета, которая является первой в известной нам литературе. Считалось, что оспа поражает кровь, и Разес утверждал, что болезнь связана с брожением крови, которое помогает избавиться от «избытка влаги», свойственной, по его мнению, крови молодых. Он полагал, что оспенные пустулы, которые возникают на коже, а потом лопаются с истечением жидкости, - это механизм, который освобождает тело от излишка влаги в крови. Такими процессами «изгнания», «освобождения» крови от избытка влаги объяснял он последующую длительную невосприимчивость переболевшего человека к оспе. Повторное заражение, по Разесу, невозможно, так как отсутствует субстрат для заражения. Невозможно заражение и стариков, у которых процесс старения «высушил» кровь.

Таким образом, концепция Разеса объясняла не только приобретённый, но и естественный иммунитет.

В XI веке Авицина предложил другую теорию, которая спустя 500 лет была развита итальянским врачом Джироламо Фракастро в его книге «О заразе»(1546 г.).

Различие концепций Разеса и Фракастро в субстратрате «изгоняемого вещества»: у Разеса изгоняется избыток влаги, а у Фракастро - остатки менструальной крови матери.

В каждом случае суть болезни видели в загнивании примеси и изгнание её через пустулы, результатом чего является пожизненный иммунитет, основанный на отсутствии в организме субстрата для возникновения болезни при новом заражении.

Фагоцитарная теория иммунитета

Основоположником был И.И. Мечников, она была первой экспериментально обоснованной теорией невосприимчивости. Высказанная впервые в 1883 году в Одессе она в дальнейшем успешно разрабатывалась в Париже И.И. Мечниковым и его многочисленными сотрудниками и учениками. Мечников утверждал, что способность подвижных клеток беспозвоночных животных поглощать пищевые частицы, т.е. участвовать в пищеварении, есть фактически их способность поглощать вообще все «чужое», не свойственное организму: различных микробов, инертные частицы, отмирающие части тела. У человека также существуют амебоидные подвижные клетки - макрофаги, нейтрофилы. Но «едят» они пищу особого рода - патогенных микробов.

Эволюция сохранила поглотительную способность амебоидных клеток от одноклеточных животных до высших позвоночных, включая человека. Однако функция данных клеток у высокоорганизованных стала иной - это борьба с микробной агрессией.

Было установлено, что захват и переваривание фагоцитами болезнетворных агентов далеко не единственный фактор защиты организма. Имеются микробы, например вирусы, для которых фагоцитоз сам по себе не имеет столь большого значения, как при бактериальных инфекциях, и только лишь предварительное воздействие на вирусы антител может способствовать их захватыванию и разрушению.

И.И. Мечников подчеркивал одну сторону клеточной защитной реакции -фагоцитарную. Последующее развитие науки показало, что функциит фагоцитарных клеток более разнообразны: кроме фагоцитоза, они участвуют в продукции антител, интерферона, лизоцима и других веществ, имеющих большое значение в формировании иммунитета. Более того, установлено, что в иммунных реакциях принимают участие не только клетки лимфоидной ткани, но и другие. Интерферон, способны вырабатывать все клетки.

Гликопротеиновый фрагмент секреторных антител продуцируется эпителиальными клетками слизистых оболочек. Одновременно с фагоцитарной теорией иммунитета развивалось гуморальное направление, которое главную роль в защите от инфекции отводило жидкостям и сокам организма (крови, лимфе, секретам), в которых содержатся вещества, нейтрализующие микробы и продукты их жизнедеятельности.

Гуморальная и рецепторная теории иммунитета

Гуморальную теорию иммунитета создали многие крупные исследователи, поэтому связывать ее только с именем П. Эрлиха несправедливо, хотя ему и принадлежат многие фундаментальные открытия, связанные с антителами.

Й. Фодор (1887), а затем Дж. Наттолл (1888) сообщили о бактерицидных свойствах сыворотки крови. Г. Бухнер (1889) установил, что это свойство зависит от наличия в сыворотке особых термолабильных «защитных веществ», названных им алексинами. Ж. Борде (1898), работавший в лаборатории И.И. Мечникова, представил факты, свидетельствующие об участии в цитоцидном эффекте двух различных по своим свойствам субстратов сыворотки - термолабильного комплемента и термостабильного антитела. Большое значение для формирования теории гуморального иммунитета имело открытие Э. Берингом и С. Китазато (1890) способности иммунных сывороток нейтрализовать столбнячный и дифтерийный токсины, а П. Эрлихом (1891) - антител, нейтрализующих токсины растительного (рицин, абрин) происхождения. В иммунных сыворотках, полученных от резистентных к холерному вибриону морских свинок, Р. Пфейффер (1894) обнаружил антитела, растворяющие микробов; введение этих сывороток не иммунным животным сообщало им устойчивость к холерному вибриону. Открытие антител, агглютинирующих микробы (Грубер, Дархем, 1896), а также антител, прецинитирующих продукты их жизнедеятельности (Краус, 1897), подтверждало прямое действие гуморальных факторов на микробы и продуктыих жизнедеятельности. Получение Э. Ру (1894) сыворотки для лечения токсической формы дифтерии окончательно укрепило идею о роли гуморальных факторов в защите организма от инфекции.

Сторонникам клеточного и гуморального иммунитета казалось, что эти направления находятся в резком, непримиримом противоречии. Однако дальнейшее развитие науки показало, что между клеточными и гуморальными факторами иммунитета существует тесное взаимодействие. Например, такие гуморальные вещества, как опсонины, агглютинины и другие антитела способствуют фагоцитозу: присоединяясь к патогенным микробам, они делают их более доступными для захватывания и переваривания фагоцитарными клетками. В свою очередь фагоцитарные клетки принимают участие в кооперативных клеточных взаимодействиях, ведущих к продукции антител.

С современных позиций видно, что и клеточная, и гуморальная теории иммунитета правильно отражали отдельные его стороны, т.е. были односторонними, а не охватывали явление в целом. Признание ценности обеих теорий явилось одновременное присуждение в 1908 году И.И. Мечникову и П. Эрлиху Нобелевской премии за выдающиеся заслуги и развитии иммунологии.

Инструктивные и селективные теории иммунитета

В самой сжатой форме все появившиеся со времен П. Эрлиха гипотетические построения, касающиеся феномена иммунологической специфичности, можно разбить на две группы: инструктивные и селективные.

Инструктивные теории рассматривали антиген в качестве пассивного материала - матрицы, на которой формируется антигенсвязующий участокантител. По этой теории все антитела имеют одну и ту же последовательность аминокислотных остатков. Различия касаются третичной структуры и возникают в процессе окончательного формирования молекулы антитела вокруг антигена. С иммунологических позиций они не объясняли, во-первых, почему количество антител в молярном отношении значительно больше количества проникшего в организм антигена, и, во-вторых, не отвечали на вопрос, за счет чего формируется иммунологическая память. Теории противоречат современным фактам иммунологии и молекулярной биологии и представляют лишь исторический интерес.

Более плодотворными оказались селективные теории вариабельности антител. В основе всех селективных теорий лежит представление о том, что специфичность антител предопределена, и антиген выступает лишь в качестве фактора отбора соответствующих по специфичности иммуноглобулинов.

В 1955 г. вариант селективной теории выдвинул Н. Ерне. По его представлениям, в организме постоянно присутствуют антитела самой разнообразной специфичности. Антитело после взаимодействия с соответствующим антигеном поглощается фагоцитирующими мононуклеарами, что приводит к активной продукции этими клетками антител исходной специфичности.

Особое место в иммунологии занимает клонально-селекционная теория иммунитета М.Ф. Бернета (1959). Она гласит, что при дифференцировке лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки и при параллельно идущем

процессе мутационных изменений в генах, ответственных за синтез антител, возникают клоны, которые способны взаимодействовать с антигеном одной конкретной специфичности. В результате подобного взаимодействия формируется отобранный по специфичности клон, который либо секретирует антитела заданной специфичности, либо обеспечивает строго специфическую клеточную реакцию. Клонально-селекционный принцип организации иммунной системы, выдвинутый Бернетом, полностью подтвердился в настоящее время. Недостатком теории являются представления о том, что многообразие антител возникает только за счет мутационного процесса.

Основной принцип селекции специфических клонов сохранен в теории зародышевой линии Л. Худа и соавт. (1971). Однако первопричину многообразия клонов авторы видят не в повышенной мутабельности иммуноглобулиновых генов, а в исходном зародышевом их предсуществовании. Весь набор V - генов, контролирующих вариабельную область иммуноглобулинов, представлен изначально в геноме и передается из поколения к поколению без изменений. В процессе развития В-клеток происходит рекомбинация иммуноглобулиновых генов, так что отдельно взятая созревающая В-клетка способна синтезировать иммуноглобулин одной специфичности. Такая моноспецифическая клетка становится источником клона В-клеток, продуцирующих определенный по специфичности иммуноглобулин.

Теория Эрлиха. Изучение реакции антиген - антитело

иммунологический распознавание антиген фагоцитарный

Эрлих впервые ввёл в иммунологическое исследование статистический метод - метод титрования антител и антигенов. Во-вторых, в статье декларировалось, что специфичность антител и их реакции опираются на законы структурной химии. В-третьих, в ней была предложена теория образования антител, оказавшая сильное влияние на иммунологическое мышление в течение многих последующих лет.

Непосредственная практическая сторона исследований Эрлиха состояла в том, что в них было показано, как следует проводить количественное определение дифтерийного токсина и антитоксина, что позволило создать рациональную основу для важной в те годы иммунотерапии. При этом Эрлих ввел в молодую область иммунологии множество терминов, которые стали потом общепринятыми. Он утверждал, что антитело - это самостоятельный вид молекул, существующих вначале в виде рецепторов (боковых цепей) на поверхности клеток и обладающих особой химической конформацией, которая обеспечивает специфическое взаимодействие с комплементарной конфигурацией на молекуле антигена. Он полагал, что как у антигена, так и у антител имеются функциональные домены, каждый из которых обладает гаптофорной группировкой, обеспечивающей химическое взаимодействие в результате взаимного соответствия по типу «замка и ключа», т. е. аналогично взаимодействию фермент - субстрат, которое такой образной метафорой охарактеризовал Эмиль Фишер. Антигенная молекула токсина имеет также отдельную токсофорную группировку, разрушение которой превращает ее в токсоид, сохраняющий способность к специфическому взаимодействию с антителом. Эрлих установил единицы для количественного определения токсина и антитоксина и полагал, что валентность последнего равна примерно 200. В связи с вариабельностью кривых титрования для различных препаратов токсина Эрлих предположил, что они представляют собой смесь не только токсина и токсоида, но и других веществ с различным сродством к антительному рецептору. Принималось также, что молекула антитела имеет различные домены, один из которых отвечает за присоединение к антигену, а другие обеспечивают такие вторичные биологические явления, как агглютинация, преципитация и связывание комплемента. На протяжении нескольких десятилетий антитела с разной биологической активностью считали различными видами молекул, пока не восторжествовала унитарная теория Ганса Цинсера, согласно которой одно и то же антитело может обусловливать разнообразные биологические эффекты.

Эрлиховская теория взаимодействия антиген-антитело основывалась на положениях структурной органической химии тех дней. Эрлих не только полагал, что специфичность антитела зависит от химического состава и конфигурации молекулы, но считал взаимодействие антигена с антителом необратимой реакцией, основанной на образовании прочных химических связей определенного типа,названных позднее ковалентными. По мнению Сванте Аррениуса и Торвальда Мадсена, взаимодействие токсин - антитоксин в высокой степени обратимо и напоминает нейтрализацию слабой кислоты слабой щелочью. Эта идея получила дальнейшее развитие в написанной Аррениусом в 1907 г. книге «Иммунохимия», которая дала название новому разделу иммунологии. Соответственно Эрлиху эти исследователи утверждали, что взаимодействие антиген-антитело является строго стехиометрическим и подчиняется закону действующих масс. Однако вскоре было обнаружено, что соотношение между антигеном и антителами, которые участвуют в реакции, может сильно варьировать, и наконец в конце двадцатых и начале тридцатых годов Марак и Гейдельбергер выдвинули положение о том, что антиген и антитела являются мультивалентными и поэтому могут образовывать «решетку», содержащую антиген и антитела в разных пропорциях.

Эрлих полагал, что антитела представляют собой макромолекулы, специфичность которых для антигена и комплемента зависит от присутствия определенных стереохимических конфигураций, обладающих комплементарностью к аналогичным структурам антигена, что обеспечивает специфическое взаимодействие между ними. По его мнению, антитела - это естественный компонент организма, играющий роль специфического рецептора поверхностной мембраны клеток, где они выполняют в норме такие же физиологические функции, как гипотетические рецепторы для питательных веществ или как рецепторы для лекарственных препаратов, существование которых утверждал Эрлих в своих более поздних теориях химиотерапии. Один из постулатов Эрлиха заключался в том, что антиген специфически отбирает соответствующие антительные рецепторы, отрывающиеся затем от поверхности клеток. Это приводит к конденсаторной гиперпродукции рецепторов, которые накапливаются в крови в виде циркулирующих антител. Блестящая теория, предложенная Эрлихом, оказала глубокое и длительное влияние и - особенно в Германии - определила развитие идей в самых разных областях медицины. Однако в последующие десятилетия в иммунологии произошли два события, бросившие тень сомнения на теорию Эрлиха. Первым из них был целый поток исследований, показавших, что антитела можно получить против огромного количества разнообразных вполне безвредных природных веществ. Кроме того, в двадцатые годы появились, данные Ф. Обермайера и Е. П. Пика, значительно развитые затем Карлом Ландштейнером, согласно которым антитела могут образовываться против почти любого искусственного химического соединения, если его присоединить в качестве гаптена к белку-носителю. После этого стало казаться невероятным, чтобы организм мог вырабатывать специфические антитела против такого огромного количества чужеродных и даже искусственно созданных структур.

Общая теория иммунитета

Значительный вклад в развитие общей иммунологии внесли экспериментально - теоретические исследования М.Ф. Бернета (1972) - автора клонально-селекционной теории образования антител. Эта теория способствовала изучению иммунокомпетентных клеток, роли их в специфическом распознавании антигенов, продукции антител, возникновение иммунологической толерантности, аллергии.

Несмотря на определенный прогресс в изучении специфических и неспецифических факторов и механизмов иммунитета, многие стороны его далеко еще не раскрыты. Неизвестно, почему в отношении одних инфекций

(корь, оспа, паротит, туляремия и др.) организм способен формировать напряженный и длительный иммунитет, а в отношении других инфекций приобретаемый организмом иммунитет непродолжителен, и один и тот же в

антигеном отношении тип микроба может вызвать повторные заболевания через относительно короткие промежутки времени. Не известны также причины малой эффективности иммунных факторов и отношении бактерионосительства, а также хронических и латентных инфекций, например вируса простого герпеса, который в течение длительного времени, а иногда и пожизненно может персистировать в организме и вызывать периодические обострения инфекции, в то время как другие заболевания заканчиваются стерильным иммунитетом. Не установлено, почему в одних случаях факторы и механизмы иммунитета способны ликвидировать инфекционный процесс и освободить организм от патогенных агентов, а в других случаях на долгие годы устанавливается состояние своеобразного равновесия между микробом и организмом, периодически нарушаемое то в ту, то в другую сторону (туберкулез).

По - видимому, единого, универсального для всех инфекций механизма невосприимчивости и освобождения организма от микробов не существует. Особенности патогенеза различных инфекций находят свое отражение и в особенностях механизмов, обеспечивающих иммунитет, однако существуют общие принципы, характеризующие способ защиты от микробов и других, чужеродных антигенных веществ.

Это дает основание для построения, общей теории иммунитета. Выделение двух аспектов иммунитета - клеточного и гуморального - оправдано методическими и педагогическими соображениями. Однако ни один из этих подходов не дает достаточных оснований для создания теории иммунитета, которая бы всесторонне отражала суть наблюдаемых явлений. Как клеточные, так и гуморальные факторы, искусственно изолируемые, характеризуют лишь отдельные стороны явления, но не весь процесс в целом. В построении современной теории иммунитета должны найти также место и общефизиологические факторы и механизмы: повышение температуры, секретно - выделительная и ферментативная функции, нейрогормональные влияния, активность обмена веществ и т.д. Молекулярные, клеточные и общефизиологические реакции, обеспечивающие защиту организма от микробов и других, чужеродных антигенных веществ, должны быть представлены как единая, взаимосвязанная, эволюционно сложившаяся и генетически детерминированная система. Отсюда естественно, что генетическая детерминация иммунного ответа на чужеродный антиген, так же как вновь приобретаемые факторы и механизмы, должна учитываться при построении современной теории иммунитета.

Иммунные реакции выполняют не только специальную функцию защиты от микробов и продуктов их жизнедеятельности, но несут и другую, более разнообразную физиологическую функцию. Иммунные реакции принимают участие и в освобождении организма от различных немикробных антигенных веществ, проникающих через респираторный и пищеварительный тракт, через поврежденную кожу, а также искусственно вводимых с врачебными целями (сыворотки крови, лекарства). На все эти субстраты, генетически отличающиеся от антигенов реципиента, организм отвечает комплексом специфических и неспецифических клеточных, гуморальных и общефизиологических реакций, способствующих их деструкции, отторжению и выведению.

Доказано значение иммунных реакций и в предотвращении возникновения у экспериментальных животных злокачественных опухолей вирусной этиологии.

Высказана гипотеза (М.Ф. Бернет 1962; Р.В. Петров 1976), что иммунная система организма осуществляет функцию надзора за генетическим постоянством совокупности соматических клеток. Специфические и неспецифические защитные реакции играют важную роль в сохранении жизнина земле.

Однако совершенство иммунных реакций, как и всех других, относительно, и при определенных условиях они могут приносить и вред. Например, на повторное поступление больших доз чужеродного белка организм отвечает бурной и стремительной реакцией, которая может закончиться смертельным исходом. Относительным несовершенством может характеризоваться и такая мощная защитная реакция, как воспаление, которое в случае локализации его в жизненно важном органе приводит иногда к большим и непоправимым разрушениям тканей.

Функция отдельных защитных факторов может быть не только ослаблена, но и изменена. Если в норме иммунные реакции направлены на уничтожение чужеродных агентов - бактерии, токсинов, вирусов и др., то в патологии эти реакции начинают действовать и против собственных нормальных, неизмененных клеток и тканей.

Таким образом, иммунные реакции, защитные по своей природе, могут при определенных условиях быть причиной и патологических состояний: аллергии, аутоиммунных процессов и др.

Одним из наиболее важных обобщений в иммунологии конца XX и начала XXI в. стало создание научно обоснованного учения о врожденном (от англ. ита{е ттипНу), или естественном, природном, и адаптивном (от англ.

АйауИуе ттипНу), или приспособительном, приобретенном (от англ. асдшгес1 ттипНу), иммунитете. В иммунологической практике чаще используют термины «врожденный» и «адаптивный» иммунитет, врожденные и адаптивные компоненты иммунной системы, врожденный и адаптивный иммунный ответ. Оба варианта иммунитета реализуются через клеточные и гуморальные факторы. Ушли в прошлое такие термины, как «неспецифический иммунитет», «неспецифическая иммунологическая реактивность» и им подобные.

Врожденный и приобретенный иммунитет представляет собой две взаимодействующие части одной системы, обеспечивающей раз* витие иммунного ответа на генетически чужеродные субстанции.

Врожденный иммунитет - наследственно закрепленная система защиты многоклеточных организмов от любых патогенных и непатогенных микро­организмов, а также эндогенных продуктов тканевой деструкции.

Как самая ранняя форма иммунной защиты организма, врожденный иммунитет сформировался на начальных этапах эволюции многокле­точных организмов, до появления способности к перегруппировке генов иммуноглобулинов и ТСК, а также возможности узнавания «своего» и полноценной иммунной памяти. Доказательством этому служит наличие
разнообразных генов врожденной защиты у беспозвоночных животных и растений. Известно, что у беспозвоночных (например, у членистоногих) существуют клеточные элементы, обладающие фагоцитарной функцией, и гуморальные факторы типа противомикробных пептидов, лектинов и др., успешно распознающих и поражающих патогенные микроорганизмы. Все эти компоненты консервативны, наследуются и не подвергаются генетиче­ской модификации в течение жизни.

Охарактеризованы основные отличительные признаки системы врож­денного иммунитета.

* Врожденный иммунитет обеспечивает распознавание и элиминацию патогенов в первые несколько минут или часов после их проникнове­ния в организм, когда механизмы адаптивного иммунитета еще отсут­ствуют.

* Функция системы врожденного иммунитета осуществляется через раз­нообразные клеточные элементы (макрофаги, ДК, нейтрофилы, туч­ные клетки, эозинофилы, базофилы, ИК-клетки, ИКТ-клетки, некото­рые негемопоэтические клетки) и гуморальные факторы (естественные антитела, цитокины, комплемент, белки острой фазы, катионные противомикробные пептиды, лизоцим и др.) (см. табл. 1-1).

Клетки врожденной иммунной системы:

* не образуют клонов. Отсутствие клональности в организации врожден­ной иммунной системы - одно из ее основных отличий от адаптивной иммунной системы. В этом смысле каждая клетка врожденного имму­нитета действует индивидуально, тогда как при адаптивном иммунном ответе все клетки в пределах клона (сообщества) подчинены единой генетически детерминированной программе;

* не подвергаются негативной и позитивной селекции;

* участвуют в реакциях фагоцитоза, цитолиза, в том числе бактериолиза, нейтрализации, выработки цитокинов и др.

Распознавание патогенов клетками врожденного иммунитета реализу­ется через многочисленные рецепторные структуры, такие, как рецепторы- мусорщики (5шга?#ег-рецепторы), маннозные рецепторы, рецепторы ком­племента (СК1, СКЗ, СК4), лектиновые рецепторы и др. Особую группу рецепторов врожденного иммунитета составляют так называемые паттерн- распознающие рецепторы (англ. Раиет-Кесо%пШоп ЯесерШ - РКК).

Они распознают консервативные, общие для многих типов микроор­ганизмов структуры, так называемые патогенассоциированные молеку­лярные паттерны (англ. РаЪко%еп-А$$ос1а1ей Мо1еси1аг РаНетз - РАМР). В настоящее время интенсивно изучают структуру и функции рецепторов врожденного иммунитета, таких, как То11-подобные рецепторы (ТЪК), N00-1, N00-2, К1С и др. Рецепторы врожденной иммунной системы эво- люционно законсервированы.

То11-рецепторы впервые обнаружены у дрозофил. ТоИ-подобные (ТЬК) рецепторы у млекопитающих имеют сходную с ними структуру и функцию. Рецепторы этого семейства широко представлены на различных клетках иммунной системы (моноциты, ДК, лейкоциты и др.), а также на многих клетках организма (фибробласты, эндотелий, эпителий, кардиомиоциты и др.). Система ТЬК. более подробно рассмотрена ниже.

Факторы врожденного иммунитета не изменяются в процессе жизни организма, контролируются генами зародышевой линии и насле­дуются.

Активация врожденного иммунитета не формирует продолжи­тельной иммунной памяти, но служит обязательным условием раз­вития адаптивного иммунного ответа.

Все перечисленные функции крайне важны для защиты от патогенных микроорганизмов, но недостаточны для жизнедеятельности высокооргани­зованных многоклеточных организмов, таких, как позвоночные. Именно у них в процессе эволюции возникли новые иммунные компоненты и сфор­мировалась иммунная система, главной функцией которой стал контроль над генетическим постоянством внутренней среды многоклеточного орга­низма. Перед иммунной системой возникла задача распознать и запомнить «свое». Всё, что антигенно «свое», должно сохраниться, а всё, что антигенно «чужое», подлежит удалению из организма. В условиях многомиллионно­го разнообразия чужеродных антигенных структур невозможно обойтись небольшим набором генов, передаваемых по наследству (так называемых зародышевых генов - англ. рт Ипё).

В связи с новыми задачами формируется приобретенная (адаптивная) иммунная система с появлением целого ряда новых структур и свойств:

Клеточные компоненты: антигенраспознающие Т- и В-лимфоциты, антигенпрезентирующие, регуляторные, цитотоксические и другие клетки; молекулы: антитела;

Система генов главного комплекса гистосовместимости (у человека НЬА - от англ. Нитап Ьеикосу1е Апй$еп5)\

Механизм соматической перегруппировки генов ТСК и иммуногло­булинов (антител) из первоначально небольшого числа зародышевых генов.

В результате этого механизма под влиянием регуляторов генной пере­группировки (КАС1 и КАС2) из первоначального небольшого набора генов зародышевой линии, передаваемых по наследству, в процессе соматической рекомбинации генных сегментов V, Б,} и С, кодирующих молекулы антител или ТСК, создается огромное разнообразие распознающих элементов, кото­рые охватывают все существующие в природе антигены. После рождения иммунная система человека потенциально способна к узнаванию любого антигена и может дифференцировать антигены, различающиеся одним или несколькими аминокислотными остатками. На уровне тимуса и кост­ного мозга происходит элиминация или блокада (селекция) Т- и В-клеток, потенциально способных реагировать с аутологичными антигенами.

Ключевую роль в реакциях адаптивного иммунитета выполня­ют субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, узнающие антигены с помощью антигенраспознающих рецепторов (ТСК и ВСК соответственно).

Т-лимфоциты способны распознавать антиген, только если он представ­лен антигенпрезентирующими клетками собственного организма с участи­ем молекул главного комплекса гистосовместимости I или II класса. Такими уникальными свойствами в организме обладают только Т-лимфоциты, и в этом смысле они являются истинными иммунокомпетентными клетками (иммуноцитами, по терминологии основателя клонально-селективной тео­рии иммунитета Ф. Бернета).

В процессе развития центральных органов иммунной системы в них изначально формируются клеточные элементы с рецепторами к любому антигену, который, поступая в организм, активирует специфичный к нему клон лимфоцитов. Например, до инфекции частота специфических клеток (Т- и В-лимфоцитов) крайне низкая для протективного ответа и составля­ет примерно 1:10 000-1:100 000 клеток. Однако в течение 1-2 нед после распознавания антигена клетки интенсивно пролиферируют, и их число возрастает примерно в 1000 раз. После созревания они образуют клоны, клетки которых защищают хозяина, вырабатывая антитела, активируя макрофаги, убивая инфицированные клетки и выполняя другие функции. После завершения иммунного ответа антигенспецифические Т- и В-клетки сохраняются как «клетки памяти».

Таким образом,

Молекулы и рецепторы системы адаптивного иммунитета закладыва­ются на ранних этапах онтогенеза из небольшого набора зародышевых генов;

Эта система имеет огромное число антигенраспознающих вариантов (репертуар), достаточное для узнавания своих и чужеродных анти­генов в течение жизни. Иными словами, она формируется в течение жизни индивида под действием различных антигенов;

Основная особенность приобретенного или адаптированного иммуни­тета заключается в том, что соматически перегруппировавшиеся гены иммуноглобулинов и ТСК не наследуются. Потомство получает от родителей набор только зародышевых генов и затем формирует свой спектр элементов приобретенного иммунитета. Эмбрион, получивший зародышевые гены, начинает «строить» свою иммунную систему.

Естественно, что в организме млекопитающих врожденный и адаптив­ный иммунитет, осуществляющие разные задачи, функционируют коор­динированно. Активация врожденного иммунитета, как правило, служит обязательным условием инициации адаптивного иммунного ответа.

В историческом аспекте клиническая иммунология имеет дело с заболе­ваниями, вызванными нарушениями приобретенного иммунитета (иммуно­дефициты, аутоиммунная патология, аллергопатология, лимфопролифера­тивные заболевания и др.). Однако в последнее время активно выявляются и изучаются заболевания с преимущественными дефектами компонентов врожденного иммунитета, включая патологию рецепторов врожденного иммунитета, комплемента, цитокинов и их рецепторов, системы нормаль­ных киллеров и многие другие. Чаще всего такие заболевания проявляются в форме воспаления различного уровня - от системного до локального. Тем не менее в настоящее время целесообразно оба типа иммунного реа­гирования рассматривать в комплексе, делая акценты на наиболее важных сторонах каждого из них. В связи с этим по мере изложения материала мы приводим не только индивидуальные особенности врожденного и приобре­тенного иммунитета, но и общие закономерности их функционирования.

В табл. 1-1 приведены основные компоненты и свойства систем врожден­ного и адаптивного иммунитета.

Таблица 1-1. Компоненты и функции врожденного и приобретенного иммунитета Компоненты и функции Врожденный иммунитет Приобретенный иммунитет Клетки-зффекторы Моноциты/макрофаги, ден­дритные клетки, гранулоциты, ГЖ-клетки, [\1КТ-лимфоциты, эози- нофилы, тучные клетки Т- и В-лимфоцит&, их многочис­ленные субпопуляции (Т-хелперы, Т-регуляторы, Т-киллеры и др.) Гуморальные факторы Комплемент, естественные антите­ла, катионные противомикробные пептиды, провоспалительные цитокины, интерфероны типа 1, белки острой фазы, белки тепло­вого шока, лектины и др. Антитела различных изотипов и подтипов: 1дМ. 1д6 (^6, 1д62,1д63, 1д6Д 1дА (1дАг 1дА2), 1дЕ, 1дй; цито­кины (ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-у и др.) Основные функции Распознавание патогенов, прямое противомикробное действие, под­держание микробиоценоза, разви­тие воспаления, индукция приоб­ретенного иммунитета и др. Двойное распознавание антигена в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (для Т-лимфоцитов), развитие иммунно­го ответа клеточного или гумораль­ного типа, иммунная память и др.

Компоненты врожденного и приобретенного иммунитета тесно связаны по многим параметрам:

* дендритные клетки (ДК), макрофаги и другие клетки врожденного иммунитета презентируют антиген Т- и В-лимфоцитам;

МЕХАНИЗМЫ ВРОЖДЁННОГО ИММУНИТЕТА

Врождённый иммунитет - наиболее ранний защитный механизм как в эволюционном плане (он существует практически у всех многоклеточных), так и по времени ответа, развивающегося в первые часы и дни после проникновения чужеродного материала во внутреннюю среду, т.е. задолго до развития адаптивной иммунной реакции. Значительную часть патогенов инактивируют именно врождённые механизмы иммунитета, не доводя процесс до развития иммунного ответа с участием лимфоцитов. И только если механизмы врождённого иммунитета не справляются с проникающими в организм патогенами, в «игру» включаются лимфоциты. При этом адаптивный иммунный ответ невозможен без вовлечения механизмов врождённого иммунитета. Кроме того, врождённый иммунитет играет главную роль в удалении апоптотических и некротических клеток и реконструировании повреждённых органов. В механизмах врождённой защиты организма важнейшую роль играют первичные рецепторы для патогенов, система комплемента, фагоцитоз, эндогенные пептиды-антибиотики и факторы защиты от вирусов - интерфероны. Функции врождённого иммунитета схематично представлены на рис. 3-1.

РЕЦЕПТОРЫ РАСПОЗНАВАНИЯ «ЧУЖОГО»

На поверхности микроорганизмов присутствуют повторяющиеся молекулярные углеводные и липидные структуры, которые в подавляющем большинстве случаев отсутствуют на клетках организма хозяина. Особые рецепторы, распознающие этот «узор» на поверхности патогена, - PRR (Pattern Recognition Receptors –РRP-рецептор) - позволяют клеткам врождённого иммунитета обнаруживать микробные клетки. В зависимости от локализации выделяют растворимые и мембранные формы PRR.

Циркулирующие (растворимые) рецепторы для патогенов - белки сыворотки крови, синтезируемые печенью: липополисахаридсвязывающий белок (LBP - Lipopolysaccharide Binding Protein), компонент системы комплемента C1q и белки острой фазы MBL и С-реактивный белок (СРБ). Они непосредственно связывают микробные продукты в жидких средах организма и обеспечивают возможность их поглощения фагоцитами, т.е. являются опсонинами. Кроме того, некоторые из них активируют систему комплемента.

Рис. 3-1. Функции врождённого иммунитета. Обозначения: PAMP (PathogenAssociated Molecular Patterns) - молекулярные структуры микроорганизмов, HSP (Heat Shock Proteins) - белки теплового шока, TLR (Toll-Like Receptors), NLR (NOD-Like Receptors), RLR (RIG-Like Receptors) - клеточные рецепторы

- СРБ, связывая фосфорилхолин клеточных стенок ряда бактерий и одноклеточных грибов, опсонизирует их и активирует систему комплемента по классическому пути.

- MBL принадлежит к семейству коллектинов. Имея сродство к остаткам маннозы, экспонированным на поверхности многих микробных клеток, MBL запускает лектиновый путь активации комплемента.

- Белки сурфактанта лёгких - SP-A и SP-D принадлежат к тому же молекулярному семейству коллектинов, что и MBL. Они, вероятно, имеют значение в опсонизации (связывании антител с клеточной стенкой микроорганизма) лёгочного патогена - одноклеточного грибка Pneumocystis carinii.

Мембранные рецепторы. Эти рецепторы расположены как на наружных, так и на внутренних мембранных структурах клеток.

- TLR (Toll-Like Receptor - Toll-подобный рецептор; т.е. сходный с Toll-рецептором дрозофилы). Одни из них непосредственно связывают продукты патогенов (рецепторы для маннозы макрофагов, TLR дендритных и других клеток), другие работают совместно с иными рецепторами: например, CD14 молекула на макрофагах связывает комплексы бактериального липополисахарида (ЛПС) с LBP, а TLR-4 вступает во взаимодействие с CD14 и передаёт соответствующий сигнал внутрь клетки. Всего у млекопитающих описано 13 различных вариантов TLR (у человека пока только 10).

Цитоплазматические рецепторы:

- NOD-рецепторы (NOD1 и NOD2) находятся в цитозоле и состоят из трёх доменов: N-концевого CARD-домена, центрального NOD-домена (NOD - Nucleotide Oligomerization Domain - домен олигомеризации нуклеотидов) и C-концевого LRR-домена. Различие между этими рецепторами заключается в количестве CARD-доменов. Рецепторы NOD1 и NOD2 распознают мурамилпептиды - вещества, образующиеся после ферментативного гидролиза пептидогликана, входящего в состав клеточной стенки всех бактерий. NOD1 распознаёт мурамилпептиды с концевой мезодиаминопимелиновой кислотой (meso-DAP), которые образуются только из пептидогликана грамотрицательных бактерий. NOD2 распознаёт мурамилдипептиды (мурамилдипептид и гликозилированный мурамилдипептид) с концевым D-изоглутамином или D-глутаминовой кислотой, являющиеся результатом гидролиза пептидогликана как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Кроме того, NOD2 имеет сродство к мурамилпептидам с концевым L-лизином, которые есть только у грамположительных бактерий.

- RIG- подобные рецепторы (RLR, RIG-Like Receptors): RIG-I (Retinoic acid-Inducible Gene I ), MDA5 (Melanoma Differentiation-associated Antigen 5) и LGP2 (Laboratory of Genetics and Physiology 2).

Все три рецептора, кодируемые этими генами, имеют сходную химическую структуру и локализуются в цитозоле. Рецепторы RIG-I и MDA5 распознают вирусную РНК. Роль белка LGP2 пока неясна; возможно, он выполняет роль хеликазы, связываясь с двуцепочечной вирусной РНК, модифицирует её, что облегчает последующее распознавание с помощью RIG-I. RIG-I распознаёт односпиральную РНК с 5-трифосфатом, а также относительно короткие (<2000 пар оснований) двуспиральные РНК. MDA5 различает длинные (>2000 пар оснований) двуспиральные РНК. Таких структур в цитоплазме эукариотической клетки нет. Вклад RIG-I и MDA5 в распознавание конкретных вирусов зависит от того, образуют ли данные микроорганизмы соответствующие формы РНК.

ПРОВЕДЕНИЕ СИГНАЛОВ С TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Все TLR используют одинаковую принципиальную схему передачи активационного сигнала в ядро (рис. 3-2). После связывания с лигандом рецептор привлекает один или несколько адапторов (MyD88, TIRAP, TRAM, TRIF), которые обеспечивают передачу сигнала с рецептора на каскад серин-треониновых киназ. Последние вызывают активацию факторов транскрипции NF-kB (Nuclear Factor of к-chain B-lymphocytes), AP-1 (Activator Protein 1), IRF3, IRF5 и IRF7(Interferon Regulatory Factor), которые транслоцируются в ядро и индуцируют экспрессию геновмишеней.

Все адапторы содержат TIR-домен и связываются с TIR-доменами TOLL-подобных рецепторов (Toll/Interleukin-1 Receptor, так же как рецептора для ИЛ-1) путём гомофильного взаимодействия. Все известные TOLL-подобные рецепторы, за исключением TLR3, передают сигнал через адаптор MyD88 (MyD88-зависимый путь). Связывание MyD88 с TLR1/2/6 и TLR4 происходит при помощи дополнительного адаптора TIRAP, который не требуется в случае TLR5, TLR7 и TLR9. В передаче сигнала с TLR3 адаптор MyD88 не участвует; вместо него используется TRIF (MyD88-независимый путь). TLR4 использует как MyD88зависимый, так и MyD88-независимый пути передачи сигнала. Однако связывание TLR4 с TRIF происходит при помощи дополнительного адаптора TRAM.

Рис. 3-2. Пути передачи сигналов с Toll-подобных рецепторов (TLR). Указанные на рисунке TLR3, TLR7, TLR9 - внутриклеточные эндосомальные рецепторы; TLR4 и TLR5 - мономерные рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Трансмембранные димеры: TLR2 с TLR1 или TLR2 с TLR6. Тип распознаваемого димерами лиганда зависит от их состава

MyD88-зависимый путь. Адаптор MyD88 состоит из N-концевого DD-домена (Death Domain - домен смерти) и С-концевого TIRдомена, связанного с рецептором с помощью гомофильного TIR- TIR взаимодействия. MyD88 привлекает киназы IRAK-4 (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase-4) и IRAK-1 через взаимодействие с их аналогичными DD-доменами. Это сопровождается их последовательным фосфорилированием и активацией. После этого IRAK-4 и IRAK-1 отделяются от рецептора и связываются с адаптером TRAF6, который, в свою очередь, привлекает киназу TAK1 и убиквитин-лигазный комплекс (на рис. 3-2 не показан), что приводит к активации TAK1. TAK1 активирует две группы мишеней:

IκB-киназу (IKK), состоящую из субъединиц IKKα, IKKβ и IKKγ. В результате фактор транскрипции NF-kB освобождается от ингибирующего его белка IκB и транслоцируется в клеточное ядро;

Каскад митоген-активируемых протеинкиназ (MAP-киназ), способствующий активации факторов транскрипции группы AP-1. Состав AP-1 варьирует и зависит от типа активирующего сигнала. Основные его формы - гомодимеры c-Jun или гетеродимеры c-Jun и c-Fos.

Результатом активации обоих каскадов является индукция экспрессии антимикробных факторов и медиаторов воспаления, в том числе фактора некроза опухолей альфа ФНОа (TNFa), который, воздействуя на клетки аутокринно, вызывает экспрессию дополнительных генов. Кроме того, AP-1 инициирует транскрипцию генов, ответственных за пролиферацию, дифференцировку и регуляцию апоптоза.

MyD88-независимый путь. Передача сигнала происходит через адаптер TRIF или TRIF:TRAM и приводит к активации киназы TBK1, которая, в свою очередь, активирует фактор транскрипции IRF3. Последний индуцирует экспрессию интерферонов I типа, которые, как и ФНОа в MyDSS-зависимом пути, воздействуют на клетки аутокринно и активируют экспрессию дополнительных генов (interferon response genes). Активация различных сигнальных путей при стимуляции TLR, вероятно, обеспечивает направленность врождённой иммунной системы на борьбу с тем или иным типом инфекции.

Сравнительная характеристика врождённых и адаптивных механизмов резистентности приведена в табл. 3-1.

Существуют субпопуляции лимфоцитов со свойствами, «промежуточными» между таковыми неклонотипных механизмов врождённого иммунитета и клонотипных лимфоцитов с большим разнообразием рецепторов для антигенов. Они не пролиферируют после связывания антигена (т.е. экспансии клонов не происходит), но в них сразу индуцируется продукция эффекторных молекул. Ответ не слишком специфичен и наступает быстрее, чем «истинно лимфоцитарный», иммунная память не формируется. К таким лимфоцитам можно отнести:

Внутриэпителиальные γδT-лимфоциты с перестроенными генами, кодирующими TCR ограниченного разнообразия, связывают лиганды типа белков теплового шока, нетипичные нуклеотиды, фосфолипиды, MHC-IB;

B1-лимфоциты брюшной и плевральной полостей имеют перестроенные гены, кодирующие BCR ограниченного разнообразия, которые обладают широкой перекрёстной реактивностью с бактериальными антигенами.

ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ

Особая субпопуляция лимфоцитов - естественные киллеры (NKклетки, натуральные киллеры). Они дифференцируются из общей лимфоидной клетки-предшественника и in vitro способны спонтанно, т.е. без предварительной иммунизации, убивать некоторые опухолевые, а также инфицированные вирусами клетки. NK-клетки являются большими гранулярными лимфоцитами, не экспрессирующими линейных маркёров Т- и В-клеток (CD3, CD19). В циркулирующей крови нормальные киллеры составляют около 15% всех мононуклеарных клеток, а в тканях локализованы в печени (большинство), красной пульпе селезёнки, слизистых оболочках (особенно репродуктивных органов).

Большинство NK-клеток содержит в цитоплазме азурофильные гранулы, где депонированы цитотоксические белки перфорин, гранзимы и гранулизин.

Главными функциями NK-клеток являются распознавание и элиминация клеток, инфицированных микроорганизмами, изменённых в результате злокачественного роста, либо опсонизированных IgGантителами, а также синтез цитокинов ИФНу, ФНОа, GM-CSF, ИЛ-8, ИЛ-5. In vitro при культивировании с ИЛ-2 NK-клетки приобретают высокий уровень цитолитической активности по отношению к широкому спектру мишеней, превращаясь в так называемые LAK-клетки.

Общая характеристика NK-клеток представлена на рис. 3-3. Главные маркёры NK-клеток - молекулы CD56 и CD16 (FcγRIII). CD16 является рецептором для Fc-фрагмента IgG. На NK-клетках имеются рецепторы для ИЛ-15 - ростового фактора NK-клеток, а также для ИЛ-21 - цитокина, усиливающего их активацию и цитолитическую активность. Важную роль играют молекулы адгезии, обеспечивающие контакт с другими клетками и межклеточным матриксом: VLA-5 способствует прилипанию к фибронектину; CD11a/CD18 и CD11b/CD18 обеспечивают присоединение к молекулам эндотелия ICAM-1 и ICAM-2 соответственно; VLA-4 - к молекуле эндотелия VCAM-I; CD31, молекула гомофильного взаимодействия, ответственна за диапедез (выхождение через сосудистую стенку в окружающую ткань) NK-клеток через эпителий; CD2, рецептор для эритроцитов барана, является молекулой адгезии, которая

Рис. 3-3. Общая характеристика NK-клеток. IL15R и IL21R - рецепторы для ИЛ-15 и ИЛ-21 соответственно

взаимодействует с LFA-3 (CD58) и инициирует взаимодействие NKклеток с другими лимфоцитами. Помимо CD2, на NK-клетках человека выявляются и некоторые другие маркёры Т-лимфоцитов, в частности CD7 и гомодимер CD8a, но не CD3 и TCR, что отличает их от NKTлимфоцитов.

По эффекторным функциям NK-клетки близки к T-лимфоцитам: они проявляют цитотоксическую активность в отношении клетокмишеней по тому же перфорин-гранзимовому механизму, что и ЦТЛ (см. рис. 1-4 и рис. 6-4), и продуцируют цитокины - ИФНγ, ФНО, GM-CSF, ИЛ-5, ИЛ-8.

Отличие естественных киллеров от T-лимфоцитов состоит в том, что у них отсутствует TCR и они распознают комплекс антиген-

MHC иным (не вполне ясным) способом. NK не формируют клетки иммунной памяти.

На NK-клетках человека есть рецепторы, относящиеся к семейству KIR (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors), способные связывать молекулы MHC-I собственных клеток. Однако эти рецепторы не активируют, а ингибируют киллерную функцию нормальных киллеров. Кроме того, на NK-клетках есть такие иммунорецепторы, как FcyR, и экспрессирована молекула CD8, имеющая сродство к

На уровне ДНК гены KIR не перестраиваются, но на уровне первичного транскрипта происходит альтернативный сплайсинг, что обеспечивает определённое разнообразие вариантов этих рецепторов у каждой отдельной NK-клетки. На каждом нормальном киллере экспрессировано более одного варианта KIR.

H.G. Ljunggren и K. Karre в 1990 г. сформулировали гипотезу «missing self» («отсутствие своего»), согласно которой NK-клетки распознают и убивают клетки своего организма с пониженной или нарушенной экспрессией молекул MHC-I. Поскольку субнормальная экспрессия MHC-I возникает в клетках при патологических процессах, например при вирусной инфекции, опухолевом перерождении, NK-клетки способны убивать инфицированные вирусами или перерождённые клетки собственного организма. Гипотеза «missing self» схематично представлена на рис. 3-4.

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Комплемент - система сывороточных белков и нескольких белков клеточных мембран, выполняющих 3 важные функции: опсонизацию микроорганизмов для дальнейшего их фагоцитоза, инициацию сосудистых реакций воспаления и перфорацию мембран бактериальных и других клеток. Компоненты комплемента (табл. 3-2, 3-3) обозначают буквами латинского алфавита C, B и D с добавлением арабской цифры (номер компонента) и дополнительных строчных букв. Компоненты классического пути обозначают латинской буквой «С» и арабскими цифрами (C1, C2 ... C9), для субкомпонентов комплемента и продуктов расщепления к соответствующему обозначению добавляют строчные латинские буквы (C1q, C3b и т.д.). Активированные компоненты выделяют чертой над литерой, инактивированные компоненты - буквой «i» (например, iC3b).

Рис. 3-4. Гипотеза «missing self» (отсутствие своего). На рисунке представлены три типа взаимодействия NK-клеток с мишенями. На NK-клетках имеется два типа распознающих рецепторов: активационные и ингибиторные. Ингибиторные рецепторы различают молекулы MHC-I и угнетают сигнал от активационных рецепторов, которые, в свою очередь, определяют либо молекулы MHC-I (но с меньшей аффинностью, чем ингибиторные рецепторы), либо MHC-подобные молекулы: а - клетка-мишень не экспрессирует активационных лигандов, и лизиса не происходит; б - клетка-мишень экспрессирует активационные лиганды, но не экспрессирует MHC-I. Такая клетка подвергается лизису; в - клеткамишень содержит как молекулы MHC-I, так и активационные лиганды. Исход взаимодействия зависит от баланса сигналов, идущих от активационных и ингибиторных рецепторов NK-клеток

Активация комплемента (рис. 3-5). В норме, когда внутренняя среда организма «стерильна» и патологического распада собственных тканей не происходит, уровень активности системы комплемента невысок. При появлении во внутренней среде микробных продуктов происходит активация системы комплемента. Она может происходить по трём путям: альтернативному, классическому и лектиновому.

- Альтернативный путь активации. Его инициируют непосредственно поверхностные молекулы клеток микроорганизмов [факторы альтернативного пути имеют буквенное обозначение: P (пропердин), B и D].

Рис. 3-5. Активация системы комплемента и образование мембраноатакующего комплекса. Пояснения см. в тексте, а также в табл. 3-2, 3-3. Активированные компоненты, согласно международному соглашению, надчёркнуты

◊ Из всех белков системы комплемента в сыворотке крови больше всего C3 - его концентрация в норме составляет 1,2 мг/мл. При этом всегда имеется небольшой, но значимый уровень спонтанного расщепления C3 с образованием C3a и C3b. Компонент C3b - опсонин, т.е. он способен ковалентно связываться как с поверхностными молекулами микроорганизмов, так и с рецепторами на фагоцитах. Кроме того, «осев» на поверхности клеток, C3b связывает фактор В. Тот, в свою очередь, становится субстратом для сывороточной сериновой протеазы - фактора D, который расщепляет его на фрагменты Ва и Bb. C3b и Bb образуют на поверхности микроорганизма активный комплекс, стабилизируемый пропердином (фактор Р).

◊ Комплекс C3b/Bb служит С3-конвертазой и значительно повышает уровень расщепления С3 по сравнению со спонтанным. Кроме того, после связывания с C3 он расщепляет C5 до фрагментов C5a и C5b. Малые фрагменты C5a (наиболее сильный) и C3a - анафилатоксины комплемента, т.е. медиаторы воспалительной реакции. Они создают условия для миграции фагоцитов в очаг воспаления, вызывают дегрануляцию тучных клеток, сокращение гладких мышц. C5a также вызывает повышение экспрессии на фагоцитах CR1 и CR3.

◊ С C5b начинается формирование «мембраноатакующего комплекса», вызывающего перфорацию мембраны клеток микроорганизмов и их лизис. Сначала образуется комплекс C5b/C6/ C7, встраивающийся в мембрану клетки. Одна из субъединиц компонента C8 - C8b - присоединяется к комплексу и катализирует полимеризацию 10-16 молекул C9. Этот полимер и формирует неспадающуюся пору в мембране, имеющую диаметр около 10 нм. В результате клетки становятся неспособными поддерживать осмотический баланс и лизируются.

- Классический и лектиновый пути сходны друг с другом и отличаются от альтернативного способом активации C3. Главной C3конвертазой классического и лектинового пути служит комплекс C4b/C2a, в котором протеазной активностью обладает C2a, а C4b ковалентно связывается с поверхностью клеток микроорганизмов. Примечательно, что белок C2 гомологичен фактору В, даже их гены расположены рядом в локусе MHC-III.

◊ При активации по лектиновому пути один из белков острой фазы - MBL - взаимодействует с маннозой на поверхности клеток микроорганизмов, а MBL-ассоциированная сериновая протеаза (MASP - Mannose-bindingprotein-Associated Serine Protease) катализирует активационное расщепление C4 и C2.

◊ Сериновой протеазой классического пути служит C1s, одна из субъединиц комплекса C1qr 2 s 2 . Она активируется, когда по крайней мере 2 субъединицы C1q связываются с комплексом антиген-антитело. Таким образом, классический путь активации комплемента связывает врождённый и адаптивный иммунитет.

Рецепторы компонентов комплемента. Известно 5 типов рецепторов для компонентов комплемента (CR - Complement Receptor) на различных клетках организма.

CR1 экспрессирован на макрофагах, нейтрофилах и эритроцитах. Он связывает C3b и C4b и при наличии других стимулов к фагоцитозу (связывания комплексов антиген-антитело через FcyR или при воздействии ИФНу - продукта активированных T-лимфоцитов) оказывает пермиссивное действие на фагоциты. CR1 эритроцитов через C4b и C3b связывает растворимые иммунные комплексы и доставляет их к макрофагам селезёнки и печени, обеспечивая тем самым клиренс крови от иммунных комплексов. При нарушении этого механизма иммунные комплексы выпадают в осадок - прежде всего в базальных мембранах сосудов клубочков почек (CR1 есть и на подоцитах клубочков почек), приводя к развитию гломерулонефрита.

CR2 B-лимфоцитов связывает продукты деградации C3 - C3d и iC3b. Это в 10 000-100 000 раз увеличивает восприимчивость B-лимфоцита к своему антигену. Эту же мембранную молекулу - CR2 - использует в качестве своего рецептора вирус Эпштейна-Барр - возбудитель инфекционного мононуклеоза.

CR3 и CR4 также связывают iC3b, который, как и активная форма C3b, служит опсонином. В случае если CR3 уже связался с растворимыми полисахаридами типа бета-глюканов, связывания iC3b с CR3 самого по себе достаточно для стимуляции фагоцитоза.

C5aR состоит из семи доменов, пенетрирующих мембрану клетки. Такая структура характерна для рецепторов, связанных с G-белками (белки, способные связывать гуаниновые нуклеотиды, в том числе ГТФ).

Защита собственных клеток. Собственные клетки организма защищены от деструктивных воздействий активного комплемента благодаря так называемым регуляторным белкам системы комплемента.

C1-ингибитор (C1inh) разрушает связь C1q с C1r2s2, тем самым ограничивая время, в течение которого C1s катализирует активационное расщепление C4 и C2. Кроме того, C1inh ограничивает спонтанную активацию C1 в плазме крови. При генетическом дефекте dinh развивается наследственный ангионевротический отёк. Его патогенез состоит в хронически повышенной спонтанной активации системы комплемента и избыточном накоплении анафилактинов (C3a и С5а), вызывающих отёки. Заболевание лечат заместительной терапией препаратом dinh.

- C4-связывающий белок - C4BP (C4-Binding Protein) связывает C4b, предотвращая взаимодействие C4b и С2а.

- DAF (Decay-Accelerating Factor - фактор, ускоряющий деградацию, CD55) ингибирует конвертазы классического и альтернативного путей активации комплемента, блокируя формирование мембраноатакующего комплекса.

- Фактор H (растворимый) вытесняет фактор В из комплекса с C3b.

- Фактор I (сывороточная протеаза) расщепляет C3b на C3dg и iC3b, а C4b - на C4c и C4d.

- Мембранный кофакторный белок MCP (Membrane Cofactor Protein, CD46) связывает C3b и C4b, делая их доступными для фактора I.

- Протектин (CD59). Связывается с C5b678 и предотвращает последующее связывание и полимеризацию С9, блокируя тем самым образование мембраноатакующего комплекса. При наследственном дефекте протектина или DAF развивается пароксизмальная ночная гемоглобинурия. У таких больных эпизодически возникают приступы внутрисосудистого лизиса собственных эритроцитов активированным комплементом и происходит экскреция гемоглобина почками.

ФАГОЦИТОЗ

Фагоцитоз - особый процесс поглощения клеткой крупных макромолекулярных комплексов или корпускулярных структур.«Профессиональные» фагоциты у млекопитающих - два типа дифференцированных клеток - нейтрофилы и макрофаги, которые созревают в костном мозге из СКК и имеют общую промежуточную клетку-предшественник. Сам термин «фагоцитоз» принадлежит И.И. Мечникову, который описал клетки, участвующие в фагоцитозе (нейтрофилы и макрофаги), и основные стадии фагоцитарного процесса: хемотаксис, поглощение, переваривание.

Нейтрофилы составляют значительную часть лейкоцитов периферической крови - 60-70%, или 2,5-7,5х10 9 клеток в 1 л крови. Нейтрофилы формируются в костном мозге, являясь основным продуктом миелоидного кроветворения. Они покидают костный мозг на предпоследней стадии развития - палочкоядерной форме, или на последней - сегментоядерной. Зрелый нейтрофил циркулирует 8-10 ч и поступает в ткани. Общая продолжительность жизни нейтрофила -

2-3 сут. В норме нейтрофилы не выходят из сосудов в периферические ткани, но они первыми мигрируют (т.е. подвергаются экстравазации) в очаг воспаления за счёт быстрой экспрессии молекул адгезии - VLA-4 (лиганд на эндотелии - VCAM-1) и интегрина CD11b/CD18 (лиганд на эндотелии - ICAM-1). На их наружной мембране выявлены эксклюзивные маркёры - CD66а и CD66d (раково-эмбриональные антигены). На рисунке 3-6 представлено участие нейтрофилов в фагоцитозе (миграция, поглощение, дегрануляция, внутриклеточный киллинг, деградация, экзоцитоз и апоптоз) и основные процессы, происходящие в этих клетках при активации (хемокинами, цитокинами и микробными веществами, в частности РАМР) - дегрануляция, образование активных форм кислорода и синтез цитокинов и хемокинов. Апоптоз нейрофилов и их фагоцитоз макрофагами можно рассматривать как важную составную часть воспалительного процесса, так как своевременное их удаление препятствует деструктивному действию их ферментов и различных молекул на окружающие клетки и ткани.

Рис. 3-6. Основные процессы, происходящие в нейтрофилах (НФ) при их активации и фагоцитозе

Моноциты и макрофаги. Моноциты являются «промежуточной формой», в крови их 5-10% от общего числа лейкоцитов. Их назначение - стать оседлыми макрофагами в тканях (рис. 3-7). Макрофаги локализуются в определённых участках лимфоидной ткани: медуллярных тяжах лимфатических узлов, красной и белой пульпы селезёнки. Клетки, производные моноцитов, присутствуют практически во всех нелимфоидных органах: клетки Купфера в печени, микроглия нервной системы, альвеолярные макрофаги, клетки Лангерганса кожи, остеокласты, макрофаги слизистых оболочек и серозных полостей, интерстициальной ткани сердца, поджелудочной железы, мезангиальные клетки почек (на рисунке не показаны). Макрофаги способствуют поддержанию гомеостаза, очищая организм от стареющих и апоптотических клеток, восстанавливая ткани после инфекции и травмы. Макрофаги

Рис. 3-7. Гетерогенность клеток, происходящих от моноцитов. Тканевые макрофаги (МФ) и дендритные клетки (ДК) происходят от моноцитов (МН) периферической крови

слизистых оболочек играют ведущую роль в защите организма. Для реализации этой функции они имеют набор распознающих рецепторов, кислородозависимые и кислородонезависимые механизмы киллинга микроорганизмов. Существенную роль в защите организма от инфекции играют макрофаги альвеолярные и слизистой оболочки кишечника. Первые «работают» в относительно бедной опсонинами среде, поэтому они экспрессируют большое количество паттернраспознающих рецепторов, включая скавенджер-рецепторы, маннозные рецепторы, β-глюканспецифические рецепторы, дектин-1 и др. При микробной инфекции в очаг проникновения микробов дополнительно мигрирует большое число воспалительных моноцитов, способных дифференцироваться в различные клеточные линии в зависимости от цитокинового окружения.

Общая система иммунитета человека состоит из неспецифического (врожденного, переданного генетическим путем) и специфического иммунитета, который формируется в течение его жизни. На неспецифический иммунитет приходится 60-65% от всего иммунного статуса организма. Система врождённого иммунитета осуществляет основную защиту у большинства живых многоклеточных организмов. представляют собой две взаимодействующие части одной очень сложной системы, обеспечивающей развитие иммунного ответа на генетически чужеродные субстанции. Долгие годы сосуществовали два противоположных «полюса» и взгляда на вопрос, кто же важнее и главнее в защите от инфекций - врожденный иммунитет или приобретенный.

Иммунитет врожденный и приобретенный

Система врожденного иммунитета представляет собой совокупность различных клеточных рецепторов, ферментов и интерферонов, обладающих противовирусными свойствами и создает мощный заслон попаданию в организм бактерий, вирусов, грибков и так далее. Врожденный иммунитет характерен тем, что для развития неспецифических иммунных реакций ему не требуется предварительного контакта с инфекционным агентом. Существует удивительно тесное сходство между системами врожденного иммунитета у самых различных животных. Это свидетельство того, что эволюционно самая древняя система неспецифического иммунитета имеет жизненно важное значение. Система врождённого иммунитета намного более эволюционно древняя, чем система приобретённого иммунитета, и присутствует у всех видов растений и животных, но подробно изучена только у позвоночных. Было время, когда система врожденного иммунитета у позвоночных животных считалась архаичной и устаревшей, однако сегодня доподлинно известно, что от состояния врожденного иммунитета во многом зависит функционирование системы приобретенного иммунитета. Действительно неспецифический иммунный ответ определяет эффективность специфического иммунного ответа. Теперь уже считается общепринятым, что система врожденного иммунитета инициирует и оптимизирует реакции специфического иммунитета, которые развиваются более медленно. Иммунитет врожденный и приобретенный тесно взаимодействуют друг с другом. Своеобразным посредником во взаимодействии обеих систем является система комплемента. Система комплемента состоит из группы сывороточных глобулинов, которые, взаимодействуя в определенной последовательности, разрушают стенки клеток как самого организма, так и клетки микроорганизмов, проникших в тело человека. Одновременно система комплемента активизирует специфический иммунитет человека . Система комплемента способна разрушить неправильно построенные клетки эритроцитов и опухолевых клеток. Система комплемента обеспечивает непрерывность иммунного ответа. Именно неспецифический иммунитет отвечает и несет контроль за уничтожение раковых (опухолевых) клеток. Поэтому создание различных вакцин против рака - это элементарная биохимическая безграмотность и профанация, поскольку никакая вакцина не способна формировать неспецифический иммунитет. Любая вакцина, наоборот, формирует исключительно специфический иммунитет.

Система врожденного иммунитета

Неспецифический иммунитет формируется в организме человека, начиная с внутриутробного развития. Так на 2 месяце беременности уже обнаруживаются первые фагоциты - гранулоциты, а моноциты появляются на 4 месяце. Эти фагоциты формируется из стволовых клеток, которые синтезируются в костном мозге, а затем эти клетки, попадают в селезенку, где с целью их активирования к ним добавляется углеводный блок системы рецепции "свой-чужой". После рождения ребенка, врожденный иммунитет поддерживается за счет работы клеток селезенки, где формируются растворимые компоненты неспецифического иммунитета. Таким образом, селезенка является местом постоянного синтеза клеточных и неклеточных компонентов неспецифического иммунитета. Врожденный иммунитет сегодня считают абсолютным, так как в подавляющем большинстве случаев этот иммунитет не удаётся нарушить заражением даже громадными количествами вполне вирулентного материала. Вирулентность (лат. Virulentus — «ядовитый»), степень болезнетворности (патогенности) данного инфекционного агента (вируса, бактерии или другого микроба). Вирулентность зависит, как от свойств инфекционного агента, так и от чувствительности инфицированного организма. Однако могут быть и исключения, свидетельствующие об относительности врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет в некоторых случаях может быть снижен действием ионизирующей радиации и созданием иммунологической толерантности. Врожденный иммунитет является первой линией защиты организма млекопитающих против агрессоров. Инфекционные агенты и их структурные компоненты, которые добрались до слизистых кишечника, носоглотки, легких или попали внутрь организма, «запускают» врожденный иммунитет. Через рецепторы врожденного иммунитета происходит активация фагоцитов - клеток, которые «заглатывают» чужеродные микроорганизмы или частицы. Фагоциты (нейтрофилы, моноциты и макрофаги, дендритные клетки и другие) - основные клетки врожденной иммунной системы. Фагоциты обычно циркулируют по организму в поисках чужеродных материалов, но могут быть призваны в конкретное место при помощи цитокинов. Цитокины - сигнальные молекулы играют очень важную роль на всех этапах иммунного ответа. Одни цитокины выступают в качестве медиаторов реакций врожденного иммунитета, а другие контролируют реакции специфического иммунитета. В последнем случае цитокины регулируют активацию, рост и дифференцировку клеток. К числу наиболее важных цитокинов относятся и молекулы трансфер факторы , которые составляют основу линейки американских препаратов, которые получили название Трансфер Фактор .

NК-клетки и Трансфер Фактор

Цитокины регулируют и активность NK-клеток. Нормальные киллеры или NK-клетки - это лимфоциты, обладающие цитотоксической активностью, то есть способные прикрепляться к клеткам-мишеням, секретировать токсичные для них белки, таким образом, их уничтожая. NK-клетки распознают клетки, пораженные некоторыми вирусами, и опухолевые клетки. Они содержат на мембране рецепторы, реагирующие со специфическими углеводами поверхности клеток-мишеней. Снижение НК-клеточной активности и снижение общего числа НК-клеток связаны с развитием и быстрым прогрессированием таких заболеваний, как рак, вирусный гепатит, СПИД, синдром хронической усталости, синдром иммунодефицита и целый ряд аутоиммунных заболеваний . Повышение функциональной активности натуральных киллеров напрямую связано с проявлением противовирусного и противоопухолевого действия. Сегодня ведется активный поиск лекарственных средств, способных стимулировать именно NK-клетки. В этом специалисты видят перспективу для разработки противовирусных препаратов широкого спектра действия. Но на сегодняшний день создан только один препарат, который способный стимулировать NK-клетки - и это Трансфер Фактор! Доказано, что Трансфер Фактор максимально повышают активность NK-клеток. Трансфер Фактор классик повышает активность этих клеток на 103%, а это значительно больше по сравнению с другими адаптогенами , в том числе, с обычным молозивом , которое повышает активность NK-клеток на 23%. Но только подумайте, Трансфер Фактор плюс, повышает активность NK-клеток на 283%! А сочетание Трансфер фактор плюс и Трансфер фактор Эдвенсд еще больше усиливает данный эффект - повышает активность NK-клеток на 437%, практически в 5 раз, полностью восстанавливая их активность в нашем организме. Именно поэтому Трансфер Фактор сегодня актуален в современном мире, а для жителей мегаполисов Трансфер Фактор вообще жизненно необходим, так как активность NK-клеток у жителей городов в 4-5 раз меньше нормы. И это доказанный факт! Так как у «условно здоровых» людей в нашей стране уровень активности NK-клеток в несколько раз снижен, то повышение ее даже на 437% — всего лишь выход на норму компетентности. Следует помнить, что активность NK-клеток оценивается не по их количеству, которое возрастает незначительно, а по числу актов цитолиза — уничтожения мутировавших или инфицированных клеток. Речь идет не о «подстегивании» иммунной системы, а о повышении ее компетентности, то есть способности различать «врагов». Компетентная иммунная система достигает больших результатов и гораздо меньшими усилиями. Производство линейки препаратов Трансфер Фактор началось в соединенных Штатах более пятнадцати лет назад. Компания 4 life , заинтересовавшись исследованиями специалистов, получила патент на производство этого иммуномодулятора. В нашей стране Трансфер Фактор сегодня чрезвычайно востребован и среди врачей, и среди простых людей. Трансфер Фактор также получил высочайшую оценку Министерства Здравоохранения Украины, которая отражена в методическом письме МЗ Украины от 29.12.2011г. «Эффективность применения Трансфер Факторов в комплексе иммунореабилитационных мероприятий». Сегодня у наших врачей появилась возможность следовать за природой, действовать в согласии с иммунной системой, а не за нее с помощью препарата Трансфер Фактор. Такой подход позволяет получать результаты, не достижимые прежде.

Иммунитет – это невосприимчивость к генетически чужеродным агентам (антигенам), к которым относятся клетки и вещества различного происхождения, как поступающих извне, так и образующихся внутри организма.

К антигенам относятся в том числе и микробы – возбудители инфекционных заболеваний. Поэтому иммунитет можно рассматривать как невосприимчивость к инфекционным заболеваниям (к иммунитету также относится невосприимчивость, например, к пересаженным органам и тканям).

Наследственный (видовой), врожденный иммунитет – это иммунитет, который передается по наследству, в результате чего определенный вид (животные или человек) невосприимчив к микробам, вызывающим заболевание у другого вида. Этот иммунитет неспецифичен (не направлен на определенный вид микроба) и может быть абсолютным или относительным. Абсолютный не изменяется и не утрачивается, а относительный утрачивается при воздействии неблагоприятных факторов.

Приобретенный иммунитет не передается по наследству, а приобретается каждым организмом в течение жизни. Например, после перенесения заболевания (корь) человек становится устойчивым к этому заболеванию (приобретает иммунитет к кори). Другими болезнями человек может заболеть, т.е. приобретенный иммунитет является специфическим (направлен на определенный вид микроба).

Приобретенный иммунитет может быть активным и пассивным.

Активный иммунитет вырабатывается при действии антигена на организм. В результате организм становится способным самостоятельно вырабатывать специфические антитела или клетки против этого антигена. Антитела могут долго сохраняться в организме, иногда всю жизнь (например, после кори).

Активный иммунитет может быть естественным и искусственным.

Естественный активный иммунитет вырабатывается после перенесения инфекционного заболевания. (постинфекционным).

Искусственный активный иммунитет вырабатывается в ответ на искусственное введение микробных антигенов (вакцин).(поствакцинальный)

Пассивный иммунитет возникает в организме при попадании в него уже готовых антител или лимфоцитов (они вырабатываются другим организмом). Такой иммунитет сохраняется недолго (15-20 дней), потому что "чужие" антитела разрушаются и выводятся из организма.

Пассивный иммунитет также может быть естественным и искусственным.

Естественный пассивный иммунитет возникает, когда антитела передаются от матери к плоду через плаценту(плацентарным).

Искусственный пассивный иммунитет возникает после введения лечебных сывороток (лекарственных препаратов, содержащих готовые антитела). Такой иммунитет еще называют постсывороточным.

Неспецифические факторы защиты организма. Клеточные и гуморальные иммунобиологические факторы и их характеристика. Функции фагоцитов и стадии фагоцитоза. Завершенный и незавершенный фагоцитоз.

Большое значение в защите организма от генетически чужеродных агентов имеют неспецифические механизмы защиты или неспецифические механизмы резистентности (устойчивости).

Их можно разделить на 3 группы факторов:

1)механические факторы (кожа, слизистые оболочки);

2) физико-химические факторы (ферменты желудочно-кишечного тракта, рН среды);

3) иммунобиологические факторы:

Клеточные (фагоцитоз при участии клеток – фагоцитов);

Гуморальные (защитные вещества крови: нормальные антитела, комплемент, интерферон, b-лизины, фибронектин, пропердин и др.).

Кожа и слизистые оболочки – это механические барьеры, которые не могут преодолеть микробы. Это объясняется слущиванием эпидермиса кожи, кислой реакцией пота, образованием слизистыми оболочками кишечника, дыхательных и мочеполовых путей лизоцима – фермента, который разрушает клеточную стенку бактерий и вызывает их гибель.

Фагоцито з – это поглощение и переваривание антигенных веществ, в том числе микробов специальными клетками крови (лейкоцитами) и некоторых тканей, которые называются фагоцитами. К фагоцитам относятся микрофаги (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы) и макрофаги (моноциты крови и тканевые макрофаги). Впервые фагоцитоз описал русский ученый И.И. Мечников.

Фагоцитоз может быть завершенным и незавершенным. Завершенный фагоцитоз заканчивается полным перевариванием микроба. При незавершенном фагоцитозе микробы поглощаются фагоцитами, но не перевариваются и могут даже размножаться внутри фагоцита.

В процессе фагоцитоза условно выделяют несколько основных стадий:
1 - Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза.
2 - Распознавание фагоцитом объекта поглощения и адгезия к нему.
3 - Поглощение объекта фагоцитом с образованием фаголизосомы.
4 - Разрушение объекта фагоцитоза.

Нормальные антитела – это антитела, которые постоянно имеются в крови, а не вырабатываются в ответ на внедрение антигена. Они могут реагировать с разными микробами. Такие антитела присутствуют в крови людей, не болевших и не подвергавшихся иммунизации.

Комплемент- это система белков крови, которые способны связываться с комплексом антиген-антитело и разрушать антиген (микробную клетку). Разрушение микробной клетки – лизис. Если в организме отсутствуют микробы-антигены, то комплемент находится в неактивном (разрозненном) состоянии.

Интерфероны – это белки крови, которые обладают противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. Их действие не связано с непосредственным влиянием на вирусы и клетки. Они действуют внутри клетки и через геном задерживают репродукцию вируса или пролиферацию клетки.

Арреактивность клеток организма также имеет большое значение в противовирусном иммунитете и объясняется отсутствием рецепторов на поверхности клеток у данного вида организма, с которыми могли бы связаться вирусы.

Естественные киллеры (NK-клетки) – это клетки-убийцы, которые разрушают ("убивают") опухолевые клетки и клетки, зараженные вирусами. Это особая популяция лимфоцитоподобных клеток – большие гранулосодержащие лимфоциты.

Факторы неспецифической защиты – более древние факторы защиты, которые передаются по наследству.

Выделяют также такие виды иммунитета, как

Гуморальный – объясняется наличием защитных веществ (в том числе, антител) в крови, лимфе и других жидкостях организма ("гуморос" – жидкость);

Клеточный - объясняется "работой" специальных клеток (иммунокомпетентных клеток);

Клеточно-гуморальный – объясняется и действием антител и "работой" клеток;

Антимикробный – направлен против микробов;

Антитоксический – против микробных ядов (токсинов);

Антимикробный иммунитет может быть стерильным и нестерильным.

Похожая информация.