Mediatori dell'allergia. Meccanismo di sviluppo di reazioni allergiche

UN. Istamina. Nel corpo umano e animale, l'istamina si trova nei mastociti del tessuto connettivo, nei basofili del sangue e, in misura minore, nei leucociti neutrofili, nei muscoli striati lisci e trasversali, nelle cellule del fegato, nell'epitelio del tratto gastrointestinale, ecc.

La partecipazione dell'istamina al meccanismo dell'allergia si esprime nel fatto che provoca spasmo della muscolatura liscia (ad esempio bronchioli, utero, intestino, ecc.) E aumenta la permeabilità dei capillari sanguigni, provocando edema, orticaria, petecchie, ecc. Inoltre, l'istamina aumenta l'idrofilia delle fibre sciolte del tessuto connettivo, favorendo il legame dell'acqua nei tessuti e la comparsa di edemi estesi come l'edema di Quincke.

L'istamina è coinvolta nei meccanismi delle reazioni allergiche nell'uomo come prurito, orticaria e ipotensione a breve termine. Anche le reazioni ipotensive come il collasso (o lo shock) sono causate dalla partecipazione delle chinine (bradichinina), mentre il broncospasmo persistente (nell'asma bronchiale) è causato dall'effetto di una sostanza a reazione lenta (MRSA) sull'albero bronchiale.

B. Allergia alle sostanze a reazione lenta (MRSA)- un acido grasso insaturo contenente zolfo, con peso molecolare di 300-500 dalton. L'MRSA si forma nei mastociti sotto l'influenza dell'esposizione agli allergeni. Viene distrutto dall'enzima arilfosfatasi, che si forma negli eosinofili. Questa sostanza provoca una lenta contrazione degli organi muscolari lisci, al contrario della rapida contrazione causata dall'istamina. L'MRSA provoca lo spasmo dei bronchioli umani; la sua attività non è soppressa dagli antistaminici e dagli enzimi proteolitici.

V. Serotonina(5-idrossitriptamina). Le informazioni sulla partecipazione della serotonina alle reazioni allergiche sono piuttosto contraddittorie. Negli esperimenti sugli animali si è scoperto che provoca broncospasmo nei porcellini d'India, nei gatti e nei ratti. Nei ratti e nei topi, la serotonina viene rilasciata dai mastociti sotto l'influenza dell'albume, del destrano e di alcune altre sostanze. C'è un forte gonfiore del muso, delle zampe, dei testicoli - una reazione anafilattoide.

La serotonina non è essenziale nelle reazioni allergiche umane.

G. Fattore chemiotassi per gli eosinofili- questo è un peptide con un peso molecolare di 500, rilasciato dai polmoni, dagli organi muscolari lisci, dai mastociti sotto l'influenza di un allergene e da un anticorpo IgE nelle reazioni allergiche immediate. Il rilascio di questo fattore avviene contemporaneamente e in parallelo con il rilascio di istamina e della sostanza a reazione lenta (MRSA) dell'allergia.

D. Bradichinina- un polipeptide costituito da 9 aminoacidi.

La partecipazione della bradichinina nella patogenesi delle reazioni allergiche è determinata dal fatto che dilata i capillari sanguigni, aumenta la loro permeabilità, abbassa il tono delle arteriole e abbassa la pressione sanguigna.

e. Acetilcolina- partecipa al meccanismo delle reazioni allergiche principalmente in quegli organi e tessuti in cui i processi colinergici sono direttamente coinvolti nei normali processi (fisiologici) (ad esempio, nelle sinapsi del sistema nervoso autonomo e centrale, nei nervi del cuore, dell'intestino, ecc. .). Durante il processo di sensibilizzazione, l'attività della colinesterasi nei tessuti e nel sangue cambia e con l'introduzione permissiva di un allergene aumenta il rilascio di acetilcolina dai tessuti.

E. Prostaglandine E 1 E 2- partecipare ai meccanismi delle reazioni allergiche: broncospasmo, lisi dei mastociti, rilascio di mediatori.

I mediatori dell’allergia vengono rilasciati o sintetizzati durante la formazione dei linfociti T sensibilizzati all’allergene o dei complessi allergene-anticorpo. Queste sostanze svolgono un ruolo cruciale nella comparsa di ipersensibilità a un particolare irritante.

I mediatori delle reazioni allergiche hanno un effetto vasoattivo, contrattile, chemiotattico, sono in grado di danneggiare i tessuti corporei e attivare processi di riparazione. Le azioni di queste sostanze dipendono dal tipo di allergia, dai meccanismi della sua insorgenza e dal tipo di agente irritante.

Classificazione delle allergie

A seconda della gravità e della velocità con cui si manifestano i sintomi dopo l'esposizione ripetuta ad un agente irritante, le reazioni di ipersensibilità sono divise in 2 gruppi:

• reazioni di tipo immediato;
• reazioni di tipo ritardato.

Le reazioni di ipersensibilità immediata si verificano quasi immediatamente dopo l'esposizione ripetuta a una sostanza irritante. Gli anticorpi formati al primo contatto con l'allergene circolano liberamente nei mezzi liquidi. In caso di successiva penetrazione dell'irritante, si forma rapidamente un complesso antigene-anticorpo, che provoca la rapida insorgenza di sintomi allergici.

Lo sviluppo di una reazione allergica ritardata avviene 1-2 giorni dopo l'interazione con l'agente irritante.

Questa reazione non è associata alla produzione di anticorpi: i linfociti sensibilizzati partecipano al suo sviluppo. Il lento sviluppo della risposta ad una sostanza irritante è dovuto al fatto che i linfociti impiegano più tempo ad accumularsi nell'area dell'infiammazione rispetto alla reazione di ipersensibilità immediata, caratterizzata dalla formazione di un complesso antigene-anticorpo.

Mediatori dell'ipersensibilità immediata

Con lo sviluppo di una reazione di ipersensibilità immediata, il ruolo delle cellule bersaglio è svolto dai mastociti, o mastociti e leucociti basofili, che hanno recettori F per l'immunoglobulina E e l'immunoglobulina G. Dopo che l'antigene si combina con gli anticorpi, si verifica la degranulazione e i mediatori vengono rilasciato.

I mediatori delle reazioni allergiche immediate sono i seguenti:

• l'istamina è uno dei principali mediatori delle allergie. Sopprime le cellule T, la loro riproduzione, la differenziazione delle cellule B e la produzione di anticorpi da parte delle plasmacellule, attiva l'attività dei soppressori T, ha un effetto chemiotattico e chemiocinetico sugli eosinofili e neutrofili e riduce il processo di secrezione degli enzimi lisosomiali da parte dei neutrofili .
• la serotonina aumenta lo spasmo vascolare degli organi più importanti, come cuore, polmoni, reni e cervello. Sotto la sua influenza, i muscoli lisci si contraggono. La serotonina non ha l'effetto antinfiammatorio caratteristico dell'istamina. Questo mediatore attiva le cellule T soppressori del timo e della milza, nonché la migrazione delle cellule T della milza al midollo osseo e ai linfonodi. Oltre al suo effetto immunosoppressore, la serotonina può anche stimolare il sistema immunitario. Sotto l'influenza del mediatore, aumenta la sensibilità delle cellule mononucleari a vari fattori chemiotattici.
• La bradichinina è un elemento del sistema chinina. Questo mediatore aiuta ad espandere e aumentare la permeabilità vascolare, provoca un broncospasmo prolungato, irrita i recettori del dolore e attiva la produzione di muco nel tratto digestivo e nelle vie respiratorie. La bradichinina viene prodotta rapidamente quando il tessuto corporeo è danneggiato, provocando molti degli effetti caratteristici del processo infiammatorio: vasodilatazione, stravaso di plasma, aumento della permeabilità vascolare, migrazione cellulare, dolore e iperalgesia.
• l'eparina è un mediatore del gruppo dei proteoglicani. L'eparina ha un effetto anticoagulante, è coinvolta nella proliferazione cellulare, favorisce la migrazione delle cellule endoteliali, riduce l'effetto del complemento e stimola la fago e la pinocitosi.
• i frammenti del complemento sono mediatori dell'infiammazione. Sotto la loro influenza, i muscoli lisci si contraggono, l'istamina viene rilasciata dai mastociti, cioè si sviluppa una reazione anafilattica.
• prostaglandine: il corpo umano produce prostaglandine E, F, D. Le prostaglandine F contribuiscono al verificarsi di un grave attacco di broncospasmo. Le prostaglandine E, invece, hanno un effetto broncodilatatore. Le prostaglandine esogene possono attivare o ridurre il processo infiammatorio; sotto la loro influenza i vasi sanguigni si dilatano, la loro permeabilità aumenta, la temperatura corporea aumenta e si sviluppa l'eritema.

Mediatori dell'ipersensibilità di tipo ritardato

Le linfochine sintetizzate dai linfociti T sono mediatori delle reazioni allergiche di tipo ritardato. Sotto la loro influenza, gli elementi cellulari si concentrano nel sito di esposizione all'irritante, si sviluppa l'infiltrazione e il processo di infiammazione.

Il fattore reattivo cutaneo aumenta la permeabilità vascolare e accelera la migrazione dei globuli bianchi.

Il fattore di permeabilità ha un effetto simile. Sotto l'influenza del fattore chemiotassi, i linfociti non sensibilizzati, i neutrofili, i monociti e gli eosinofili sono coinvolti nella reazione di ipersensibilità. Sotto l'influenza di un fattore che inibisce la migrazione, i macrofagi indugiano e si accumulano nell'area dell'infiammazione. Sotto l'influenza del fattore di trasferimento, l'attività viene trasferita alle cellule T non sensibilizzate. I linfociti sintetizzano l'interferone, che ha proprietà antivirali e attiva anche la funzione delle cellule T natural killer. L'effetto dei mediatori è limitato dai sistemi di contrasto che forniscono protezione alle cellule bersaglio.

Mediatori delle reazioni allergiche immediate

Mediatori dell’allergia di tipo immediato:

1. Istamina (dai granuli dei mastociti) – dilatazione locale dei vasi sanguigni, aumento della loro permeabilità, in particolare delle venule

2. Serotonina (da piastrine, cellule cromaffini della mucosa del canale digestivo) – spasmo delle venule post-capillari, aumento della permeabilità della parete vascolare.

3. Sostanza a reazione lenta (sostanza ad azione lenta - MAD).

4. Eparina.

5. Fattori attivanti le piastrine.

6. Anafilotossina.

7. Prostaglandine.

8. Fattore chemiotattico eosinofilo dell'anafilassi e fattore chemiotattico dei neutrofili ad alto peso molecolare.

9. Bradichinina (alfaglobuline del sangue) – espansione dei capillari, aumento della permeabilità, dolore, prurito.

È stato accertato che alla base dell'azione dei mediatori c'è una valenza adattiva, protettiva. Sotto l'influenza dei mediatori, aumenta il diametro e la permeabilità dei piccoli vasi, aumenta la chemiotassi dei neutrofili e degli eosinofili, che porta allo sviluppo di varie reazioni infiammatorie. Un aumento della permeabilità vascolare favorisce il rilascio di immunoglobuline e complemento nel tessuto, garantendo l'inattivazione e l'eliminazione dell'allergene.

I mediatori risultanti stimolano il rilascio di enzimi, radicale superossido, MDV, ecc., che svolgono un ruolo importante nella protezione antielmintica.

Ma i mediatori hanno anche un effetto dannoso: un aumento della permeabilità del microcircolo porta al rilascio di liquido dai vasi con sviluppo di edema e infiammazione sierosa con aumento del contenuto di eosinofili, calo della pressione sanguigna e aumento della coagulazione del sangue. Si sviluppano broncospasmo e spasmo della muscolatura liscia intestinale e aumento della secrezione delle ghiandole. Tutti questi effetti si manifestano clinicamente sotto forma di attacco di asma bronchiale, rinite, congiuntivite, orticaria, edema, prurito e diarrea.

Pertanto, dal momento della connessione di AG con AT, termina la prima fase. Il danno cellulare e il rilascio di mediatori rappresentano il 2° stadio e gli effetti dei mediatori sono il 3° stadio. Le caratteristiche cliniche dipendono dal coinvolgimento predominante dell'organo bersaglio (organo da shock), che è determinato dallo sviluppo predominante della muscolatura liscia e dalla fissazione dell'AT sul tessuto.

8.1. ALLERGIA

Allergia (dal greco. alios- altro, ergon- atto) è un tipico processo immunopatologico che si sviluppa a contatto con un antigene (aptene) ed è accompagnato da danni alla struttura e alla funzione delle proprie cellule, tessuti e organi. Vengono chiamate le sostanze che causano allergie allergeni.

Il concetto di “allergia” fu proposto nel 1906 da un patologo e pediatra austriaco Clemente Pirquet per determinare lo stato di alterata reattività che osservò nei bambini affetti da malattia da siero e malattie infettive. Quando si parla dello stato allergico del corpo, viene spesso identificato con i termini "ipersensibilità", "ipersensibilità", che implica la capacità del corpo di reagire dolorosamente a sostanze innocue per la maggior parte degli individui (polline di erbe e alberi, agrumi, eccetera.). Nel 1923 A. Koka E R. Cuoco coniato il termine "atopia"(dal greco atopos- insolito). Nella comprensione moderna, l'allergia comprende quasi tutte le reazioni di ipersensibilità immunologicamente mediate (reazioni di tipo I, II, III, IV), mentre l'atopia comprende forme cliniche di reazioni allergiche solo del tipo reaginoso, che si verificano in persone con una predisposizione familiare a questa patologia. Pertanto, quando si usa il termine “atopia”, si intende una tendenza familiare alla sensibilizzazione agli allergeni naturali (solitamente inalati).

La base delle allergie è sensibilizzazione(o immunizzazione) - Il processo con cui il corpo diventa ipersensibile a un particolare allergene. In altre parole, sensibilizzazione

zione è il processo di produzione di anticorpi o linfociti specifici per l'allergene. Ci sono sensibilizzazione passivo E attivo 1.

Tuttavia, la sensibilizzazione (immunizzazione) di per sé non causa la malattia: solo il contatto ripetuto con lo stesso allergene può portare a un effetto dannoso.

Così, L’allergia è una forma qualitativamente alterata (patologica) della reattività immunologica dell’organismo. Allo stesso tempo, le allergie e l'immunità hanno proprietà comuni:

1. L'allergia, come l'immunità, è una forma di reattività della specie che contribuisce alla conservazione della specie, sebbene per un individuo abbia non solo un significato positivo, ma anche negativo, poiché può causare lo sviluppo di una malattia o ( in alcuni casi) la morte.

2. L'allergia, come l'immunità, è di natura protettiva. L'essenza di questa protezione è la localizzazione, l'inattivazione e l'eliminazione dell'antigene (allergene).

3. Le allergie si basano su meccanismi di sviluppo immunitario: la reazione “antigene-anticorpo” (AG + AT) o “linfocita sensibilizzato con antigene” (“AG + linfocita sensibilizzato”).

Le malattie allergiche occupano un posto importante tra le malattie che caratterizzano il quadro della patologia moderna. Nella maggior parte dei paesi del mondo si registra un aumento costante del numero di malattie allergiche, che in alcuni casi supera significativamente l’incidenza dei tumori maligni e delle malattie cardiovascolari. Le allergie in questi giorni stanno essenzialmente diventando un disastro nazionale per molti paesi in tutto il mondo.

L’elevata incidenza delle allergie è l’altra faccia del progresso, una sorta di “pagamento per la civiltà”. L'inquinamento della biosfera con sostanze tossiche, irritanti e sensibilizzanti, lo stress, la marcata chimica delle condizioni di lavoro e di vita, l'abuso di agenti farmacologici contribuiscono alla costante tensione dei meccanismi omeostatici con il coinvolgimento delle capacità di riserva dell'organismo, creare il terreno per

1 Sensibilizzazione passiva si sviluppa in un ricevente non immunizzato con l'introduzione di anticorpi già pronti (siero) o cellule linfoidi (durante un trapianto di tessuto linfoide) da un donatore attivamente sensibilizzato. Sensibilizzazione attiva si sviluppa quando un allergene entra nel corpo a causa della formazione di anticorpi e linfociti immunocompetenti dopo l'attivazione del proprio sistema immunitario.

mancato adattamento, sviluppo di varie malattie, comprese quelle allergiche.

I fattori ambientali che causano l'allergia di massa della popolazione in condizioni moderne includono:

1. Vaccinazione di massa della popolazione contro molte malattie infettive (morbillo, difterite, pertosse, ecc.). È noto che il vaccino contro la pertosse aumenta la sensibilità dei tessuti all'istamina, provoca il blocco dei recettori β-adrenergici nel tessuto bronchiale e svolge il ruolo di adiuvante nella sintesi di anticorpi allergici.

2. Ampliare la pratica della somministrazione parenterale a scopo medicinale di sieri che non subiscono inattivazione e neutralizzazione nel tratto gastrointestinale.

3. Ampia migrazione della popolazione verso aree geografiche non tipiche di una determinata nazione o razza (ad esempio, la frequenza dell'asma bronchiale tra gli eschimesi canadesi è significativamente inferiore rispetto alla popolazione bianca che vive nelle stesse regioni).

4. Aumenta ogni anno la diffusione di sostanze chimiche semplici e complesse, potenziali allergeni che circondano l'uomo (medicinali, prodotti chimici domestici, pesticidi ed erbicidi in agricoltura, ecc.).

5. Deterioramento della situazione ambientale e inquinamento dell'ambiente (aria, acqua) con composti chimici che modificano la specificità degli allergeni esistenti.

Si ritiene che in media le malattie allergiche colpiscano circa il 10% della popolazione mondiale.

8.1.1. Meccanismi di transizione di una reazione immunitaria protettiva in una reazione allergica (reazione al danno)

Non è sempre chiaro come una predisposizione ereditaria alle allergie si traduca in malattia. Sono essenziali i seguenti meccanismi:

1. Aumento della permeabilità delle barriere cutanee, mucose e istoematiche, che porta alla penetrazione nel corpo di antigeni che in condizioni normali non entrano o entrano in modo limitato. Questi disturbi possono essere il riflesso di una predisposizione genetica o una conseguenza di processi infiammatori nell'intestino o nelle vie respiratorie.

2. Caratteristiche della risposta immunitaria, caratterizzate da disfunzione delle cellule immunocompetenti, violazione della quantità di anticorpi formati, squilibrio di diverse classi di immunoglobuline.

3. Cambiamenti nella formazione e nel rapporto dei vari mediatori della risposta immunitaria, che favoriscono lo sviluppo dell'infiammazione (nei pazienti con allergie, il livello di secrezione e rilascio di mediatori proinfiammatori è aumentato rispetto alle persone sane e la produzione di anti -riduzione dei mediatori dell'infiammazione).

4. Aumento della sensibilità dei tessuti periferici ai mediatori dell'allergia.

5. Fagocitosi compromessa.

8.1.2. Criteri per una condizione allergica

Convenzionalmente si possono distinguere quattro gruppi di criteri: genetici, immunologici, funzionali e specifici (allergologici).

1. Criteri genetici.È noto da tempo che la predisposizione alle malattie allergiche (soprattutto atopiche) può essere ereditaria. Quindi, con l'angioedema nei genitori, questa malattia si verifica nei bambini nel 50% dei casi. L'incidenza della rinite allergica familiare varia dal 30 all'80%. L'analisi dei pedigree consente di valutare il rischio di una malattia allergica. Pertanto, nei pazienti con asma bronchiale, nel 55,3% dei casi viene rilevata una predisposizione ereditaria alle malattie allergiche. Tale rischio aumenta significativamente in presenza di malattie allergiche nei parenti del paziente delle linee ascendente, discendente e laterale, raggiungendo l’80%.

Negli ultimi anni è diventato sempre più diffuso il problema dello studio dei marcatori genetici, fattori di rischio per le malattie allergiche. In particolare si stanno conducendo ricerche per studiare gli antigeni del sistema di istocompatibilità (sistema antigene HLA). Pertanto, gli antigeni HLA-B13, HLA-B w 21, HLA-B w 35 sono significativamente più comuni nei pazienti con asma bronchiale, aumentando la probabilità della sua insorgenza.

2. Criteri immunologici. Lo stato immunitario di una persona è un insieme di indicatori di laboratorio che caratterizzano l’attività quantitativa e funzionale delle cellule del sistema immunitario.

Recentemente, la determinazione della composizione del marcatore dei linfociti mediante tecnologia monoclonale ha trovato un'applicazione piuttosto ampia nella pratica immunologica. Lo studio degli antigeni di superficie dei linfociti rivela una diminuzione del contenuto dei linfociti T CD4+ regolatori (T-helper - Th) e delle cellule T citotossiche CD8+ nel sangue dei pazienti allergici.

Oltre a ciò, è noto che la maggior parte delle persone con malattie allergiche presenta una maggiore concentrazione di immunoglobuline (Ig) E nel siero del sangue. A questo proposito, la determinazione della concentrazione di IgE totali nel sangue consente di identificare tempestivamente un gruppo a rischio per una particolare malattia allergica e può servire come criterio decisivo per lo stato di allergia. Un livello di IgE superiore a 20 UI/ml in un bambino è considerato un segno di una possibile malattia atopica in età adulta. Un criterio importante per valutare una condizione allergopatologica è il rapporto tra i livelli di IgE specifici e generali. Questo indicatore indica la presenza di sensibilizzazione.

3. Criteri funzionali. I fattori predisponenti che, sotto l'influenza dell'ambiente esterno, possono portare allo sviluppo di una malattia allergica comprendono difetti funzionali congeniti e acquisiti: diminuzione dell'attività dei recettori β-adrenergici nell'atopia, aumento della sensibilità dei bronchi alle sostanze biologicamente attive (istamina, acetilcolina), che contribuisce allo sviluppo dell'asma bronchiale. Pertanto, uno studio su campioni con inalazione di acetilcolina e altri simpaticomimetici in individui con segni di minaccia di asma bronchiale rivela una reattività bronchiale alterata in oltre il 50% e un broncospasmo latente nel 77% degli esaminati.

Un altro segno non meno significativo di allergopatologia è l'attività istaminopectica del siero: la capacità di legare l'istamina libera (istaminopessia). Normalmente, l'attività istaminopettica del siero è pari a 10-24 mcg/ml. In caso di allergie, questo indicatore è significativamente ridotto o completamente assente.

4. Criteri specifici (allergologici). La presa in considerazione dei criteri di cui sopra consente di prevedere la possibilità di sviluppare uno stato di sensibilizzazione nel soggetto, conferma la natura allergica del processo, ma il criterio principale che fornisce informazioni sull'eziologia della malattia allergica in ciascun

In un caso specifico, la reazione AG + AT funge da base per i test allergologici, test per la diagnosi specifica delle malattie allergiche.

Per identificare l'allergopatologia, viene utilizzato un complesso di metodi, tra cui test cutanei e di eliminazione, test allergologici in vitro(test radioallergoassorbente, test di Shelley, reazione di degranulazione dei mastociti, studi su organi isolati, ecc.).

I test cutanei sono identificatori non solo di allergie clinicamente pronunciate, ma anche delle sue forme subcliniche (nascoste), ad es. indicatore di sensibilizzazione latente.

8.1.3. Eziologia delle reazioni allergiche e delle malattie

Vengono chiamate le sostanze che causano una reazione allergica allergeni. Possono essere antigeni con numerosi determinanti antigenici e sostanze biologicamente attive che rappresentano una miscela di antigeni (polline di graminacee, particelle epidermiche). Gli allergeni sono estranei e spesso macromolecolari, sebbene anche gli antigeni incompleti a basso peso molecolare (apteni) possano avere proprietà allergeniche, diventando antigeni solo dopo essersi combinati con le proteine ​​dei tessuti corporei (metaboliti dei farmaci, sostanze chimiche semplici - iodio, bromo, cromo, nichel). In questo caso, il cosiddetto antigeni complessi (o coniugati), la cui specificità è determinata dalla specificità dell'aptene. Secondo la loro struttura chimica, gli allergeni sono proteine, complessi proteina-polisaccaridi (siero, tessuti, allergeni batterici), possono essere polisaccaridi o composti di polisaccaridi con lipidi (allergene della polvere domestica, allergeni batterici).

In base alla loro origine gli allergeni si dividono in endo ed esoallergeni.

Endoallergeni- Queste sono le proteine ​​del corpo. Gli endoallergeni si dividono in naturali (primari) e acquisiti.

A endoallergeni naturali (o innati). Questi includono antigeni di tessuti normalmente isolati dagli effetti del sistema immunitario: cristallino, tessuto nervoso, colloide della tiroide, gonadi maschili e femminili. Possono entrare in contatto con il sistema immunitario quando i tessuti barriera sono danneggiati. In questo caso vengono percepiti come estranei e causano allergie. Endoallergeni acquisiti (secondari). sono formati dalle normali proteine ​​​​del corpo, che acquisiscono proprietà estranee a seguito del danneggiamento della loro struttura da parte di vari fattori ambientali di natura infettiva e non infettiva (freddo, ustioni, radiazioni, ecc.):

A seconda della via di ingresso nel corpo gli esoallergeni si distinguono:

Vie respiratorie (polline, polveri, aerosol, ecc.);

Nutrizionali (allergeni alimentari);

Contatto (questi includono sostanze a basso peso molecolare che possono penetrare nel corpo attraverso la pelle e le mucose. Si tratta di unguenti medicinali, creme cosmetiche, coloranti, resine, ecc.);

Parenterale (medicinali e veleni per insetti - api, zanzare, ecc.);

Transplacentare (alcuni antibiotici, preparati proteici, ecc.).

I fattori eziologici più comuni che portano allo sviluppo di allergie sono:

sostanze che migliorano la risposta immunitaria quando somministrate con un antigene o un aptene (ad esempio durante la vaccinazione), sensibilizzando l'organismo.

In questo caso, l'infezione, causando infiammazione, porta ad un aumento della permeabilità delle mucose e della pelle, che a sua volta contribuisce alla penetrazione di altri allergeni nel corpo e allo sviluppo della polisensibilizzazione.

2. Polline delle piante. Un posto significativo nella morbilità allergica generale è occupato dalla febbre da fieno (rinite stagionale, rinocongiuntivite) - malattie allergiche causate da polline delle piante. In diverse regioni della Russia, la febbre da fieno colpisce dall'1 al 5% della popolazione. La sensibilizzazione della popolazione ai pollini è significativamente influenzata dalle caratteristiche regionali: la prevalenza di alcune piante, il grado di aggressività (allergenicità) del polline di queste piante. Pertanto, nella Russia centrale, il pericolo maggiore di allergie si trova nella betulla, nel fleolo, nel bluegrass, nell'erba riccio, nella festuca dei prati e nell'assenzio. Nei territori di Krasnodar e Stavropol, il principale allergene vegetale è l'erbaccia - l'ambrosia.

3. Polvere di casa. Dal 4 al 15% della popolazione è allergica alla polvere domestica. La composizione della polvere domestica è molto complessa: comprende resti di sostanze organiche (lana, seta, forfora, piume, polline), rifiuti plastici, tessuti sintetici, funghi di vario genere, batteri, ecc. Tuttavia, il principale fattore allergenico della la polvere domestica è microscopica acari della famiglia Dermatophagoides, che ne determinano l’attività allergenica.

Fattori importanti che influenzano la diffusione delle zecche sono la temperatura e l'umidità dell'aria. Pertanto, una maggiore sensibilizzazione alle zecche si osserva nelle regioni con un clima umido e caldo (media annuale).

4. Veleni di insetti succhiatori di sangue. Regioni della Russia come la Siberia e l'Estremo Oriente sono caratterizzate da una difficile situazione ambientale. Inverni lunghi e rigidi, permafrost, sbalzi di temperatura (giornalieri e stagionali): tutto ciò crea condizioni favorevoli alla riproduzione di insetti succhiatori di sangue (flebotomi, moscerini, zanzare, ecc.) in quantità colossali. L'allergia ai veleni degli insetti succhiatori di sangue provoca gravi reazioni allergiche sotto forma di orticaria essudativa generalizzata, edema di Quincke e febbre.

5. Prodotti chimici, metalli. La crescita costante della produzione chimica e l’introduzione di sostanze chimiche nella vita di tutti i giorni aumentano la probabilità di contatto con sostanze chimiche con proprietà sensibilizzanti e la crescita di allergie professionali causate dall’esposizione a composti chimici. Gli allergeni chimici più comuni includono trementina, resine epossidiche, coloranti, vernici, ecc. Contingenti significativi di lavoratori nelle industrie mineraria e metallurgica e residenti di grandi regioni industriali sono esposti ad allergeni metallici. L'esposizione a metalli come cromo, nichel, cobalto, manganese (saldatura elettrica, fonderia, estrazione mineraria) porta allo sviluppo di dermatosi allergiche e malattie respiratorie allergiche. Uno degli effetti dell'azione biologica del berillio, del platino e del palladio è la sensibilizzazione del corpo.

6. Farmaci. Negli ultimi anni il problema delle allergie ai farmaci ha acquisito particolare importanza. Ciò è dovuto all'aumento della produzione e all'introduzione nella pratica medica di farmaci (adiuvanti) altamente attivi e ad azione prolungata.

La possibilità che una malattia allergica si manifesti in un determinato individuo è determinata dalla natura, dalle proprietà e dalla quantità (ai primi e ripetuti contatti) dell'antigene, dalla via del suo ingresso nell'organismo, nonché dalle caratteristiche della reattività dell'organismo. Un allergene serve solo come provocatore, causa scatenante di un'allergia, il cui sviluppo (o mancato sviluppo) è determinato dallo stato del sistema immunitario e dalla reazione individuale del corpo a un antigene specifico. Pertanto, molte persone che hanno ricevuto penicillina presentano anticorpi di varie classi di immunoglobuline contro questo antibiotico, ma le reazioni allergiche ad esso si sviluppano solo in un certo numero di casi.

8.1.4. Classificazione delle reazioni allergiche

Fin dai primi passi nello studio delle allergie nell'uomo (dal 1906), furono fatti tentativi per creare la sua classificazione.

Per molto tempo esisteva una classificazione proposta nel 1930 da Cook, secondo la quale le reazioni allergiche venivano divise in 2 grandi gruppi:

1. Reazioni allergiche (ipersensibilità) di tipo immediato.

2. Reazioni allergiche (ipersensibilità) di tipo ritardato.

La classificazione si basa sul momento in cui si verifica la reazione dopo il contatto con l'allergene: reazioni di tipo immediato si sviluppano dopo 15-20 minuti, reazioni di tipo ritardato - dopo 24-48 ore.

Questa classificazione, sviluppata in clinica, non copriva l'intera varietà delle manifestazioni allergiche, e pertanto era necessario classificare le reazioni allergiche tenendo conto delle caratteristiche della loro patogenesi.

Il primo tentativo di separare le reazioni allergiche tenendo conto delle caratteristiche della loro patogenesi fu fatto da A.D. Ado (1963). Ha diviso queste reazioni in base alla patogenesi in 2 gruppi:

1. Vere reazioni allergiche.

2. False reazioni allergiche(pseudo-allergico).

Con vere reazioni allergiche, si sviluppa una maggiore sensibilità (sensibilizzazione) all'allergene che entra per primo nel corpo. Dopo esposizione ripetuta (a un organismo già sensibilizzato), l'allergene si combina con gli anticorpi o i linfociti risultanti.

Le false reazioni allergiche si verificano al primo contatto con un allergene senza previa sensibilizzazione. In termini di manifestazioni esterne, assomigliano solo a quelle allergiche, ma non hanno il meccanismo principale (immunologico) caratteristico delle vere malattie allergiche (produzione di anticorpi, linfociti sensibilizzati).

Attualmente, la divisione delle reazioni allergiche si basa su classificazione delle reazioni di ipersensibilità secondo P.G.H. Gell e P.R.A. Coombs(vedi Capitolo 7), in base al quale si distinguono le reazioni allergiche, che si sviluppano secondo i tipi di danno immunitario I (reaginico, anafilattico), II (citotossico), III (complesso immunitario) e IV (mediato dalle cellule).

Con molte malattie allergiche è possibile lo sviluppo simultaneo di diversi tipi di reazioni di ipersensibilità. Stabilire quello principale è importante per la terapia su base patogenetica. Ad esempio, nello shock anafilattico sono coinvolti meccanismi di tipo I e III, nelle allergie ai farmaci - reazioni di tipo I, II e III di danno immunitario.

Le allergie nell'uomo hanno manifestazioni estremamente diverse: asma bronchiale 1, febbre da fieno 2, orticaria, edema di Quincke 3, dermatite atopica 4, shock anafilattico 5, siero

1 Asma bronchiale - una malattia cronica recidivante basata sull'infiammazione IgE-dipendente delle vie respiratorie sotto l'influenza di allergeni (alimentari, industriali, medicinali, epidermici, polvere domestica, polline, antigeni di acari, ecc.), manifestata da iperreattività bronchiale, restringimento reversibile delle loro lume, respiro sibilante nei polmoni, tosse, mancanza di respiro e attacchi di soffocamento.

2 Febbre da fieno(dal lat. polline- polline, obsoleto - raffreddore da fieno) è una malattia allergica (IgE-dipendente) che si sviluppa dal contatto con il polline delle piante, caratterizzata da infiammazione acuta delle mucose delle vie respiratorie, degli occhi e della pelle.

3 Orticaria- un gruppo di malattie caratterizzate da alterazioni infiammatorie della pelle e/o delle mucose, comparsa di un'eruzione cutanea diffusa o limitata sotto forma di papule e vesciche pruriginose di varie dimensioni con una zona eritematosa pronunciata. Esistono farmaci anafilattici (IgE-mediati - in risposta a cibo, farmaci, veleni di insetti) e anafilattoidi (pseudo-allergici - in risposta a cibi contenenti e che rilasciano istamina, medicinali, sostanze di radiocontrasto, anestetici, prodotti chimici domestici, esposizione ai raggi ultravioletti radiazioni, temperatura alta o bassa, acqua, luoghi di pressione degli indumenti, durante l'attività fisica, stress emotivo) forme di malattia.

L'edema di Quincke differisce dall'orticaria per il coinvolgimento del tessuto sottocutaneo nel processo patologico.

4 Dermatite atopica - infiammazione allergica cronica ricorrente (IgE-dipendente) della pelle, accompagnata da una maggiore reattività (agli allergeni domestici, epidermici, fungini, pollini, alimentari) e cambiamenti morfologici (durante l'esacerbazione - eritema, gonfiore, eruzioni vescicolari papulari, essudazione; durante la remissione - secchezza, desquamazione, escoriazioni, lichenificazione).

5 Shock anafilattico - una reazione allergica sistemica acuta (improvvisa) mediata da IgE, che si sviluppa molto spesso con la somministrazione di penicillina e altri antibiotici, sulfamidici, vitamine, sieri medicinali, vaccini, agenti di radiocontrasto, ecc., nonché dopo punture di insetti. È caratterizzata da un calo della pressione sanguigna, alterazioni della pelle (iperemia, eruzioni cutanee, prurito), grave broncospasmo e gonfiore della laringe con segni di soffocamento. Il gonfiore della mucosa e lo spasmo della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale sono accompagnati da disfagia, crampi addominali, diarrea e vomito. Sono possibili collasso con perdita di coscienza, arresto respiratorio, convulsioni e minzione involontaria. Le cause della morte sono broncospasmo, insufficienza cardiovascolare acuta ed edema cerebrale.

malattia 1, complicanze allergiche post-vaccinazione (febbre, iperemia, gonfiore, eruzione cutanea, fenomeno di Arthus 2).

Insieme alle malattie indipendenti e puramente allergiche, ci sono malattie (principalmente infettive), in cui le reazioni di ipersensibilità sono coinvolte come meccanismi concomitanti o secondari: tubercolosi, brucellosi, lebbra, scarlattina e una serie di altre.

8.1.5. Patogenesi generale delle reazioni allergiche

Indipendentemente dal tipo di danno della reazione allergica, si possono distinguere tre fasi nel suo sviluppo.

IO. Stadio delle reazioni immunitarie (immunologiche). Inizia con il primo contatto del corpo con un allergene e consiste nella formazione di anticorpi allergici (o linfociti sensibilizzati) nel corpo e nel loro accumulo. Di conseguenza, il corpo diventa sensibilizzato o ipersensibile a un allergene specifico. Quando un allergene specifico entra nuovamente nell'organismo, si combina con gli anticorpi (per formare il complesso AG+AT) o con i linfociti sensibilizzati (per formare il complesso “linfociti sensibilizzati AG+”), che determinano lo stadio successivo della reazione allergica.

II. Stadio delle reazioni biochimiche (patochimiche). La sua essenza è il rilascio di prodotti già pronti e la formazione di nuove sostanze biologicamente attive (mediatori dell'allergia) come risultato di complessi processi biochimici innescati da complessi di AG + AT o “linfociti sensibilizzati AG +”.

1 Malattia da siero - una malattia allergica immunocomplessa che si verifica durante la somministrazione parenterale di sieri o loro preparati contenenti grandi quantità di proteine ​​per scopi terapeutici o profilattici. È caratterizzata dalla formazione di complessi AG+AT, che si depositano nell'endotelio dei vasi sanguigni e dei tessuti. Si manifesta con febbre, dolori articolari, eritema e linfonodi ingrossati. Esiste una relazione tra la quantità di siero somministrato e la gravità della malattia.

2 Fenomeno di Arthus- reazione infiammatoria locale iperergica con necrosi tissutale, mediata da anticorpi IgG e formazione di complessi AG+AT che precipitano nella parete vascolare e nei tessuti. Può verificarsi come complicazione durante la somministrazione di vari sieri, vaccini e farmaci (ad esempio antibiotici).

III. Stadio delle manifestazioni cliniche (patofisiologiche).

È una risposta di cellule, organi e tessuti del corpo ai mediatori formati nella fase precedente.

8.1.6. Reazioni allergiche che si sviluppano secondo l'ipersensibilità di tipo I

Vengono chiamate reazioni allergiche che si sviluppano a seguito del danno immunitario di tipo I atopico (reaginico, anafilattico). Il loro sviluppo è caratterizzato dalle seguenti caratteristiche:

Le IgE differiscono significativamente nelle loro proprietà da altri anticorpi (vedere Tabella 8-1). Innanzitutto sono citotropi (citofili), il che li rende difficili da rilevare, poiché non partecipano alle reazioni sierologiche. Si ritiene che la proprietà intrinseca delle IgE di attaccarsi alle cellule e di fissarsi nei tessuti sia associata ai 110 amminoacidi aggiuntivi acquisiti nella filogenesi sul frammento Fc della molecola. Concentrato

Riso. 8-2. Patogenesi delle reazioni allergiche di tipo I (reaginiche, anafilattiche)

Tabella 8-1. Proprietà biologiche delle immunoglobuline

Nota. “+” - disponibilità; “±” - espressione debole, “-” - assenza di proprietà

Il tasso di IgE nel siero del sangue è basso perché le molecole di IgE sintetizzate nei linfonodi regionali entrano nel flusso sanguigno in misura minore, poiché si fissano principalmente nei tessuti circostanti. La distruzione o l'inattivazione di questa parte del frammento Fc mediante riscaldamento (fino a 56 °C) porta alla perdita delle proprietà citotropiche di questi anticorpi, vale a dire sono termolabili.

La fissazione degli anticorpi da parte delle cellule avviene utilizzando un recettore integrato nella membrana cellulare. I recettori per le IgE presenti sui mastociti e sui basofili nel sangue hanno la massima capacità di legare gli anticorpi IgE, motivo per cui queste cellule sono chiamate cellule bersaglio del primo ordine. Su un basofilo possono essere fissate da 3.000 a 300.000 molecole di IgE. Il recettore per le IgE si trova anche su macrofagi, monociti, eosinofili, piastrine e linfociti, ma la loro capacità legante è inferiore. Queste cellule sono chiamate cellule bersaglio del secondo ordine(Figura 8-3).

Riso. 8-3. Cooperazione delle cellule bersaglio e interazione dei mediatori delle reazioni allergiche di tipo I. PCE - fattore chemiotassi degli eosinofili, FCN - fattore chemiotassi dei neutrofili, PAF - fattore di attivazione piastrinica

Il legame delle IgE alle cellule è un processo dipendente dal tempo. La sensibilizzazione ottimale può verificarsi entro 24-48 ore.

Quindi, l'ingresso iniziale di un allergene nel corpo attraverso la cooperazione di cellule dendritiche, linfociti T e B innesca meccanismi complessi per la sintesi di IgE, che si fissano sulle cellule bersaglio. Il contatto ripetuto del corpo con questo allergene porta alla formazione di un complesso Ag + Ab associato alla superficie della cellula bersaglio attraverso le molecole IgE. In questo caso, una condizione sufficiente per l'attivazione e la degranulazione delle cellule bersaglio è il legame dell'allergene ad almeno due molecole IgE vicine. Inizia la fase II della reazione allergica.

II. In questa fase, il ruolo principale è svolto dai mastociti e dai basofili del sangue, cioè cellule bersaglio del primo ordine. Mastociti (basofili tissutali)- queste sono le cellule che si collegano

tessuto in filo. Si trovano principalmente nella pelle, nel tratto respiratorio, lungo i vasi sanguigni e nelle fibre nervose. I mastociti sono grandi (10-30 µm) e contengono granuli del diametro di 0,2-0,5 µm, circondati da una membrana perigranulare. I granuli di mastociti e basofili nel sangue contengono mediatori: istamina, eparina, fattore di chemiotassi degli eosinofili (ECF), fattore di chemiotassi dei neutrofili (NCF) (Tabella 8-2).

Tabella 8-2. Mediatori delle reazioni allergiche di tipo I

La formazione del complesso AGA+T fissato sulla superficie di un mastocito (o basofilo sanguigno) porta alla contrazione delle proteine ​​recettrici per le IgE, la cellula si attiva e secerne mediatori. La massima attivazione cellulare si ottiene legando diverse centinaia e persino migliaia di recettori.

Come risultato dell'attaccamento di un allergene, i recettori acquisiscono attività enzimatica e viene lanciata una cascata di reazioni biochimiche. Gli enzimi legati alla membrana - fosfolipasi C e adenilato ciclasi - vengono attivati, catalizzando reazioni con la formazione rispettivamente di inositolo-1,4,5-trifosfato, 1,2-diacizlicerolo e cAMP. L'inositolo-1,4,5-trifosfato e l'AMPc forniscono la fosforilazione e l'attivazione della proteina calmodulina legante Ca 2 +, che mobilita Ca 2 + dal reticolo endoplasmatico delle cellule nel citoplasma, in presenza della quale, con la partecipazione di cAMP e 1,2-diacilglicerolo, viene attivata la proteina chinasi C. La proteina chinasi C fosforila e attiva numerosi altri enzimi intracellulari, in particolare la fosfolipasi A 2 Ca 2 +-dipendente. Allo stesso tempo, a causa della contrazione dei microtubuli indotta da Ca 2 +, i granuli vengono "tirati" verso la membrana plasmatica e l'1,2-diacilglicerolo, i suoi prodotti di scissione (monoacilglicerolo, acido lisofosfatidilico) e l'attivazione della fosfolipasi A 2 ( lisofosfatidilcolina) causano la fusione dei granuli di mastociti depositati (o basofili del sangue) con una parete di tubuli legati alla membrana e una membrana citoplasmatica, attraverso la quale si formano i mediatori dei granuli (primari) e i mediatori durante l'attivazione cellulare (secondaria; vedere Tabella 8-2 ) vengono rilasciati. Fonte

I mediatori appena formati nelle cellule bersaglio sono prodotti della degradazione dei lipidi: fattore di attivazione piastrinica (PAF), prostaglandine, trombossani e leucotrieni.

Va notato che nelle reazioni pseudoallergiche (vedere paragrafo 8.2), la degranulazione dei mastociti e dei basofili può verificarsi anche sotto l'influenza di attivatori non immunologici, ad es. essere IgE-indipendente.

Come risultato del rilascio di fattori chemiotattici per neutrofili ed eosinofili da mastociti e basofili, questi ultimi si accumulano attorno alle cellule bersaglio di primo ordine. I neutrofili e gli eosinofili vengono attivati ​​e rilasciano anche sostanze ed enzimi biologicamente attivi. Alcuni di essi sono anche mediatori del danno (ad esempio PAF, leucotrieni, ecc.), mentre altri (istaminasi, arilsolfatasi, fosfolipasi D, ecc.) sono enzimi che distruggono alcuni mediatori del danno. Pertanto, l'arilsolfatasi eosinofila provoca la distruzione dei leucotrieni, l'istaminasi provoca la distruzione dell'istamina. Le risultanti prostaglandine del gruppo E riducono il rilascio di mediatori dai mastociti e dai basofili.

III. Come risultato dell'azione dei mediatori, aumenta la permeabilità dei vasi microcircolatori, che è accompagnata dallo sviluppo di edema e infiammazione sierosa. Quando il processo è localizzato sulle mucose, si verifica un'ipersecrezione. Negli organi respiratori si sviluppa un broncospasmo che, insieme al gonfiore delle pareti dei bronchioli e all'ipersecrezione dell'espettorato, provoca gravi difficoltà respiratorie. Tutti questi effetti si manifestano clinicamente sotto forma di attacchi di asma bronchiale, rinite, congiuntivite, orticaria (iperemia e vesciche), prurito cutaneo, edema locale, diarrea, ecc. Poiché uno dei mediatori è il PCE, molto spesso le allergie di tipo I sono accompagnate da un aumento del numero di eosinofili nel sangue, nell'espettorato, nell'essudato sieroso.

Nello sviluppo delle reazioni allergiche di tipo I si distinguono le fasi precoci e tardive. Lo stadio iniziale compare entro i primi 10-20 minuti sotto forma di caratteristiche vescicole. È dominato dall'influenza dei mediatori primari secreti dai mastociti e dai basofili.

Lo stadio tardivo di una reazione allergica si sviluppa 2-6 ore dopo il contatto con l'allergene ed è principalmente associato all'azione dei mediatori secondari. È caratterizzata da gonfiore, arrossamento,

ispessimento della pelle, che si forma nell'arco di 24-48 ore, seguito dalla formazione di petecchie. Morfologicamente, lo stadio tardivo è caratterizzato dalla presenza di mastociti degranulati, infiltrazione perivascolare con eosinofili, neutrofili e linfociti. Le seguenti circostanze contribuiscono alla fine della fase delle manifestazioni cliniche:

a) durante la fase III, la fonte dannosa - l'allergene - viene rimossa. Viene attivato l'effetto citotossico dei macrofagi, viene stimolato il rilascio di enzimi, radicale superossido e altri mediatori, che è molto importante per la protezione contro gli elminti;

b) grazie soprattutto agli enzimi degli eosinofili vengono eliminati i mediatori dannosi della reazione allergica.

8.1.7. Reazioni allergiche che si sviluppano secondo l'ipersensibilità di tipo II (citotossica).

La causa delle reazioni citotossiche è la comparsa nel corpo di cellule con componenti alterati della membrana citoplasmatica. Il tipo citotossico della risposta immunitaria gioca un ruolo importante nella risposta immunitaria quando microbi, protozoi, cellule tumorali o cellule scadute del corpo agiscono come antigeni. Tuttavia, in condizioni in cui le cellule normali del corpo, sotto l'influenza di un effetto dannoso, acquisiscono autoantigenicità, questo meccanismo protettivo diventa patogeno e la reazione immunitaria si trasforma in allergica. Gli autoanticorpi formati contro gli antigeni cellulari si legano ad essi e ne provocano il danno e la lisi (azione citolitica).

Un ruolo importante nel processo di acquisizione di proprietà autoallergeniche da parte delle cellule è svolto dall'azione su di esse di varie sostanze chimiche (solitamente farmaci), enzimi lisosomiali delle cellule fagocitiche, enzimi batterici e virus. Possono modificare la struttura antigenica delle membrane citoplasmatiche a causa delle trasformazioni conformazionali degli antigeni inerenti alla cellula, della comparsa di nuovi antigeni e della formazione di complessi con proteine ​​di membrana (nel caso in cui l'allergene sia un aptene). Secondo uno di questi meccanismi si può sviluppare anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia, leucopenia, ecc .. Il meccanismo citotossico viene attivato anche quando antigeni omologhi entrano nell'organismo, ad esempio quando

trasfusione di sangue sotto forma di reazioni allergiche alla trasfusione di sangue (a trasfusioni multiple di sangue), con malattia emolitica dei neonati.

Eccezionali scienziati russi I.I. hanno dato un contributo significativo alla creazione della dottrina delle citotossine. Mechnikov, E.S. Londra, A.A. Bogomolets, G.P. Sakharov. II scrisse il suo primo lavoro sui cosiddetti veleni cellulari (citotossine). Mechnikov lo pubblicò nel 1901.

Le reazioni di ipersensibilità di tipo citotossico procedono come segue:

IO. Stadio delle reazioni immunitarie. In risposta alla comparsa di autoallergeni, inizia la produzione di autoanticorpi delle classi IgG e IgM. Hanno la capacità di fissare il complemento e provocarne l'attivazione. Alcuni anticorpi hanno proprietà opsonizzanti (aumentano la fagocitosi) e solitamente non fissano il complemento. In alcuni casi, dopo la connessione con una cellula, si verificano cambiamenti conformazionali nella regione del frammento Fc dell'anticorpo, al quale possono poi attaccarsi le cellule killer (cellule K).

II. Stadio delle reazioni biochimiche. In questa fase compaiono mediatori diversi da quelli delle reazioni di tipo reagina (vedere Tabella 8-3). Esistono 3 tipi di sua implementazione:

1. Citolisi dipendente dal complemento. I complessi AG+AT fissati sulla superficie della cellula alterata si attaccano e attivano il complemento (attraverso la via classica). Lo stadio finale di questa attivazione è la formazione di mediatori - componenti del complemento: C4b2a3b; C3a; C5a; C567; C5678; C56789, cellule lisanti.

2. Fagocitosi. I componenti del complemento IgG, IgM e S3b fissati sulle cellule alterate del corpo hanno un effetto opsonizzante, cioè promuovere il legame dei fagociti alla superficie delle cellule bersaglio e la loro attivazione. I fagociti attivati ​​fagocitano le cellule bersaglio e le distruggono utilizzando enzimi lisosomiali (Figura 8-4).

3. Citotossicità cellulare anticorpo-dipendente. Si realizza attaccando una cellula killer al frammento Fc degli anticorpi delle classi IgG e IgM (Fig. 8-5), coprendo le cellule bersaglio alterate, seguita dalla loro lisi con l'aiuto di perforine e dalla produzione di metaboliti attivi dell'ossigeno ( per esempio, radicale anionico superossido), cioè . Gli anticorpi fungono da sorta di “ponte” tra la cellula bersaglio e la cellula effettrice. All'effetto

Le cellule K tory comprendono granulociti, macrofagi, piastrine, cellule NK (cellule natural killer - cellule del tessuto linfoide senza marcatori caratteristici delle cellule T e B).

Tabella 8-3. Mediatori delle reazioni allergiche di tipo II

III. Stadio delle manifestazioni cliniche. L'anello finale della citotossicità complemento e anticorpo-dipendente è il danno e la morte delle cellule seguita dalla loro rimozione mediante fagocitosi. La cellula bersaglio è un partner completamente passivo nell'atto della lisi e il suo ruolo è solo quello di esporre l'antigene. Dopo il contatto con una cellula effettrice, la cellula bersaglio muore, ma la cellula effettrice sopravvive e può interagire con altri bersagli. La morte della cellula bersaglio è dovuta alla formazione di pori cilindrici con un diametro compreso tra 5 e 16 nm nella membrana superficiale della cellula. Con la comparsa di tali canali transmembrana, si verifica una corrente osmotica (l'acqua entra nella cellula) e la cellula muore.

Riso. 8-4. Patogenesi delle reazioni allergiche di tipo II (citotossico).

Riso. 8-5. Lisi delle cellule K con frammenti Fab e Fc di IgG

Tuttavia, l’effetto degli anticorpi citotossici non sempre provoca un danno cellulare. Allo stesso tempo, il loro numero è di grande importanza. Con una piccola quantità di anticorpi, invece del danno, è possibile il fenomeno della stimolazione.

8.1.8. Reazioni allergiche che si sviluppano secondo l'ipersensibilità di tipo III (complesso immunitario).

Il danno in questo tipo di ipersensibilità è causato dagli immunocomplessi Ag+AT. A causa del costante contatto di una persona con qualsiasi antigene, nel suo corpo si verificano costantemente reazioni immunitarie con la formazione di complessi antigene + antigene. Queste reazioni sono espressione della funzione protettiva del sistema immunitario e non sono accompagnate da danni. Tuttavia, in determinate condizioni, i complessi AG+AT possono causare danni e lo sviluppo di malattie. Il concetto che gli immunocomplessi (IC) possano svolgere un ruolo nella patologia è stato espresso nel 1905 da K. Pirquet e B. Schick. Da allora, un gruppo di malattie nello sviluppo delle quali l'IR gioca un ruolo importante è stato chiamato malattie da immunocomplessi.

Le cause delle malattie da immunocomplessi sono: farmaci (penicillina, sulfamidici, ecc.), sieri antitossici, γ-globuline omologhe, prodotti alimentari (latte, albume, ecc.), allergeni inalatori (polvere domestica, funghi, ecc.), Antigeni batterici e virali, antigeni di membrana, DNA delle cellule del corpo, ecc. È importante che l'antigene abbia una forma solubile.

Il decorso delle reazioni degli immunocomplessi è il seguente (Fig. 8-6):

IO. Stadio delle reazioni immunitarie. In risposta alla comparsa di un allergene o di un antigene, inizia la sintesi di anticorpi, principalmente delle classi IgG e IgM. Questi anticorpi sono chiamati anche anticorpi precipitanti per la loro capacità di formare precipitati quando combinati con i corrispondenti antigeni.

Quando gli anticorpi si combinano con gli antigeni, si formano gli IC. Possono formarsi localmente, nei tessuti o nel flusso sanguigno, il che è in gran parte determinato dalle vie di ingresso o dal luogo di formazione degli antigeni (allergeni).

Normalmente, i CI vengono rimossi dal corpo con l'aiuto del sistema del complemento (componenti C1-C5), dei globuli rossi e dei macrofagi.

Riso. 8-6. Patogenesi delle reazioni allergiche di tipo III (complesso immunitario).

Gli eritrociti fissano l'IR utilizzando i recettori CR1, progettati per legare gli eritrociti al frammento C3b del complemento. Il legame agli eritrociti protegge l'IR dal contatto con la parete vascolare, poiché la maggior parte degli eritrociti segue il flusso sanguigno assiale. Nella milza e nel fegato, i globuli rossi carichi di IR vengono catturati dai macrofagi (tramite i recettori Fc). A questo proposito, è ovvio che i difetti ereditari e acquisiti dei componenti del complemento, nonché dell'apparato recettoriale dei macrofagi e degli eritrociti, causano l'accumulo e la circolazione di IR nel corpo con la loro successiva fissazione sulla parete vascolare e sui tessuti, provocando infiammazione . Oltre a ciò, il significato patogeno degli IR è determinato dalle loro proprietà funzionali e dalla localizzazione delle reazioni che provocano.

La dimensione del complesso e la struttura del reticolo dipendono dal numero e dal rapporto delle molecole di antigene e anticorpo. Pertanto, i grandi complessi reticolari formati quando c'è un eccesso di anticorpi vengono rapidamente rimossi dal flusso sanguigno dal sistema reticoloendoteliale. I CI precipitati, insolubili, formati in rapporto equivalente, vengono solitamente facilmente rimossi mediante fagocitosi e non provocano danni, tranne nei casi di elevata concentrazione o formazione in membrane con funzione filtrante (nei glomeruli, la coroide del bulbo oculare). Piccoli complessi formati in caso di eccesso di antigene circolano a lungo, ma hanno una debole attività dannosa. L'effetto dannoso è solitamente causato da complessi solubili piccoli e medi formati in eccesso (900-1000 CD). Sono scarsamente fagocitati e circolano nell'organismo per lungo tempo.

L'importanza del tipo di anticorpi è determinata dal fatto che le loro diverse classi e sottoclassi hanno diverse capacità di attivare il complemento e fissarsi attraverso i recettori Fc sulle cellule fagocitiche. Quindi, le IgG 1-3 legano il complemento, ma le IgE e le IgG 4 no.

Con la formazione di IC patogeni si sviluppa l'infiammazione di varie localizzazioni. Il ruolo decisivo per la circolazione degli IR nel sangue è svolto dalla permeabilità vascolare e dalla presenza di alcuni recettori nei tessuti. In questo caso, la reazione allergica può essere generale (ad esempio, malattia da siero) o verificarsi con il coinvolgimento di singoli organi e tessuti nel processo patologico:

pelle (psoriasi), vasi sanguigni (vasculite emorragica), reni (nefrite da lupus), polmoni (alveolite fibrosante), ecc.

II. Stadio delle reazioni biochimiche. Sotto l'influenza degli IR e nel processo di loro rimozione, si formano numerosi mediatori, il cui ruolo principale è quello di fornire condizioni favorevoli alla fagocitosi del complesso e alla sua digestione. Tuttavia, in determinate condizioni, il processo di formazione dei mediatori può essere eccessivo e quindi avere un effetto dannoso.

I principali mediatori sono:

1. Complemento, in condizioni di attivazione di cui vari componenti e sottocomponenti hanno un effetto citotossico. Il ruolo principale è svolto dalla formazione di C3, C4, C5, che potenziano alcuni componenti dell'infiammazione (C3b migliora l'adesione immunitaria dell'IC ai fagociti, C3a è un'anafilatossina, come C4a, ecc.).

2. Enzimi lisosomiali, il cui rilascio durante la fagocitosi aumenta il danno alle membrane basali e al tessuto connettivo.

3. Kinine, in particolare bradichinina. Quando si verifica l'effetto dannoso dell'IR, il fattore Hageman viene attivato; di conseguenza, la bradichinina si forma dalle α-globuline del sangue sotto l'influenza della callicreina.

4. L'istamina e la serotonina svolgono un ruolo importante nelle reazioni allergiche di tipo III. Le loro fonti sono i mastociti, i basofili del sangue e le piastrine. Sono attivati ​​dai componenti del complemento C3a e C5a.

5. Radicale anionico superossido.

L'azione di tutti questi principali mediatori è caratterizzata da un aumento della proteolisi.

III. Stadio delle manifestazioni cliniche. In seguito alla comparsa dei mediatori, l'infiammazione si sviluppa con alterazione, essudazione e proliferazione, vasculite, portando alla comparsa di eritema nodoso, periarterite nodoso. Possono verificarsi citopenie (p. es., granulocitopenia). A causa dell’attivazione del fattore Hageman e/o delle piastrine, talvolta si verifica la coagulazione intravascolare.

Il terzo tipo di reazioni allergiche porta allo sviluppo della malattia da siero, dell'alveolite allergica esogena, di alcuni casi di allergie ai farmaci e agli alimenti, alle malattie autoimmuni (lupus eritematoso sistemico, ecc.). A

attivazione significativa del complemento, l'anafilassi sistemica si sviluppa sotto forma di shock.

8.1.9. Reazioni allergiche che si sviluppano secondo l'ipersensibilità di tipo IV (mediata dalle cellule T).

Questa forma di reattività si è formata nelle fasi successive dell'evoluzione sulla base di reazioni immunologiche e infiammazioni. Ha lo scopo di riconoscere e limitare l'azione dell'allergene. Il danno immunitario di tipo IV è alla base di molte malattie allergiche e infettive, malattie autoimmuni, rigetto di trapianti, dermatite da contatto (allergia da contatto) e immunità antitumorale. Il prototipo di questa forma di reazione è il test della tubercolina (test di Mantoux), utilizzato nella diagnosi della tubercolosi. La manifestazione di questa reazione è relativamente tardiva (non prima di 6-8 ore dopo appare il rossore nel sito di iniezione, poi l'eritema aumenta con la formazione di una papula infiammatoria 24-48 ore dopo l'iniezione dell'antigene (dal lat. papula- rigonfiamento, brufolo) - un infiltrato di forma rotonda che risale sopra la superficie della pelle) ci ha permesso di chiamarla anche ipersensibilità di tipo ritardato (DTH).

Eziologia e caratteristiche della stimolazione antigenica durante la TOS. Gli antigeni che inducono la TOS possono avere origini diverse: microbi (ad esempio, agenti patogeni di tubercolosi, brucellosi, salmonellosi, difterite, streptococchi, stafilococchi), virus vaccinici, herpes, morbillo, funghi, proteine ​​dei tessuti (ad esempio collagene), polimeri antigenici di amminoacidi, composti a basso peso molecolare. Per la loro natura chimica, gli antigeni che possono causare la TOS sono, di norma, composti proteici.

Le proteine ​​che causano la TOS sono caratterizzate da un basso peso molecolare e da proprietà immunogeniche “deboli”. Pertanto, non sono in grado di stimolare sufficientemente la formazione di anticorpi. La reazione immunologica durante la TOS ha una serie di caratteristiche distintive. La risposta immunitaria è diretta non solo all'aptene, come nel caso delle reazioni di tipo immediato, ma anche alla proteina trasportatrice, e la specificità per l'antigene nella TOS è molto più pronunciata che nelle reazioni di tipo immediato.

La patogenesi delle reazioni di ipersensibilità di tipo IV presenta le seguenti caratteristiche (Fig. 8-7):

IO. Stadio delle reazioni immunitarie. Un antigene che entra nel corpo entra molto spesso in contatto con un macrofago, viene elaborato da esso e quindi, in una forma elaborata, viene trasferito al timo, che ha recettori per l'antigene sulla sua superficie. Riconoscono l'antigene e quindi, con l'aiuto delle interleuchine, innescano la proliferazione delle cellule T effettrici infiammatorie con fenotipi CD4+ e CD8+, nonché delle cellule della memoria, che consentono la formazione di una rapida risposta immunitaria quando l'antigene rientra nel sistema immunitario. corpo.

Dopo il legame simultaneo di una cellula T con l’antigene e con le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (HLA) e il successivo “doppio riconoscimento” dell’antigene e dei prodotti HLA, i linfociti iniziano a proliferare e a trasformarsi in blasti.

Riso. 8-7. Patogenesi delle reazioni allergiche di tipo IV (cellulo-mediate): GM-CSF - fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi; MVB - proteina infiammatoria dei macrofagi; MCB - proteina chemioattrattiva dei macrofagi, Th (Aiutante T)- Aiutante T

II. Stadio delle reazioni biochimiche. La stimolazione antigenica e la trasformazione esplosiva dei linfociti sono accompagnate dalla formazione e dal rilascio di mediatori: citochine (linfochine e monochine), la maggior parte delle quali sono glicoproteine. I mediatori agiscono sulle cellule bersaglio (macrofagi e neutrofili, linfociti, fibroblasti, cellule staminali del midollo osseo, cellule tumorali, osteoclasti, ecc.) che portano sulla loro superficie i recettori dei mediatori. L'effetto biologico dei mediatori è vario (Tabella 8-4). Cambiano la motilità cellulare, attivano le cellule coinvolte nell'infiammazione, promuovono la proliferazione e la maturazione cellulare e regolano la cooperazione delle cellule immunocompetenti.

Tabella 8-4. Mediatori delle reazioni allergiche mediate dalle cellule T

A seconda dell’effetto che forniscono, i mediatori si dividono in due grandi gruppi:

1) fattori che sopprimono l'attività funzionale delle cellule (proteina chemoattrattante dei macrofagi, TNF-β);

2) fattori che potenziano l'attività funzionale delle cellule (fattore di trasferimento; proteina infiammatoria dei macrofagi; fattori mitogeni e chemiotattici).

III. Stadio delle manifestazioni cliniche dipende dalla natura del fattore eziologico e dal tessuto in cui “si svolge” il processo patologico. Questi possono essere processi che si verificano nella pelle, nelle articolazioni e negli organi interni. L'infiltrato infiammatorio è dominato da cellule mononucleate (linfociti, monociti/macrofagi). La compromissione della microcircolazione nel sito della lesione è spiegata da un aumento della permeabilità vascolare sotto l'influenza di mediatori (chinine, enzimi idrolitici), nonché dall'attivazione del sistema di coagulazione del sangue e da una maggiore formazione di fibrina. L'assenza di gonfiore significativo, così caratteristica delle lesioni immunitarie nelle reazioni allergiche immediate, è associata al ruolo molto limitato dell'istamina nella TOS.

Nell’ipersensibilità di tipo IV, il danno immunitario si sviluppa come risultato di:

1) effetto citotossico diretto dei linfociti T CD4+ e CD8+ sulle cellule bersaglio (TNF-β e complemento non partecipano a questo processo);

2) l'effetto citotossico del TNF-β (poiché l'effetto di quest'ultimo non è specifico, possono essere danneggiate non solo le cellule che ne hanno causato la formazione, ma anche le cellule intatte nell'area della sua formazione);

3) il rilascio di enzimi lisosomiali durante la fagocitosi che danneggiano le strutture dei tessuti (questi enzimi sono secreti principalmente dai macrofagi).

Parte integrante della terapia ormonale sostitutiva è l'infiammazione, che si unisce alla reazione immunitaria attraverso l'azione dei mediatori dello stadio patochimico. Come nel caso delle reazioni allergiche di tipo immunocomplesso, si attiva come meccanismo protettivo che promuove la fissazione, la distruzione e l'eliminazione dell'allergene. Tuttavia, l'infiammazione è allo stesso tempo un fattore di danno e disfunzione degli organi in cui si sviluppa e svolge un ruolo patogenetico importante nello sviluppo di malattie infettive-allergiche, autoimmuni e di altre malattie.

8.2. REAZIONI PSEUDOALLERGICHE

Nella pratica allergologica l'allergologo deve sempre più confrontarsi con un ampio gruppo di reazioni, clinicamente spesso indistinguibili da quelle allergiche. Queste reazioni sono chiamate pseudoallergico(non immunologico). La loro differenza fondamentale rispetto alle vere reazioni allergiche è l'assenza di uno stadio immunologico, cioè Gli anticorpi o i linfociti sensibilizzati non prendono parte al loro sviluppo. Pertanto, nelle pseudoallergie si distinguono solo due stadi: patochimico e fisiopatologico. Nello stadio patochimico delle reazioni pseudoallergiche vengono rilasciati gli stessi mediatori delle vere reazioni allergiche (istamina, leucotrieni, prodotti di attivazione del complemento, sistema callicreina-chinina), il che spiega la somiglianza dei sintomi clinici.

Le principali manifestazioni delle reazioni pseudoallergiche sono l'orticaria, l'edema di Quincke, il broncospasmo e lo shock anafilattico.

Secondo la patogenesi si distinguono: tipi di reazioni pseudoallergiche:

1. Reazioni associate al rilascio di mediatori dell'allergia (istamina, ecc.) dai mastociti non a causa del loro danno da parte dei complessi AG+AT, ma sotto l'influenza di fattori ambientali

Gli attivatori IgE-indipendenti dei mastociti includono antibiotici, miorilassanti, oppiacei, polisaccaridi, agenti radiopachi, anafilatossine (C3a, C5a), neuropeptidi (ad esempio, sostanza P), ATP, IL-1, IL-3, ecc. Mastociti può attivarsi anche sotto l'influenza di irritazione meccanica (dermografismo orticarioide) e di fattori fisici: freddo (orticaria da freddo), raggi ultravioletti (orticaria solare), calore e attività fisica (orticaria colinergica). Molti alimenti hanno un marcato effetto di rilascio di istamina, in particolare pesce, pomodori, albumi, fragole, fragoline e cioccolato.

Tuttavia, un aumento del livello di istamina nel sangue può essere associato non solo al suo rilascio eccessivo, ma anche a una violazione della sua inattivazione da parte delle glicoproteine ​​dell'epitelio intestinale, delle proteine ​​plasmatiche (istaminopessia), degli eosinofili e dell'istaminasi epatica e dell'istamina sistema delle monoaminossidasi. I processi di inattivazione dell'istamina nel corpo vengono interrotti: quando aumenta la permeabilità della mucosa intestinale, quando si creano le condizioni per un eccessivo assorbimento dell'istamina; con l'istamina in eccesso che entra nell'intestino o la sua formazione nell'intestino; in caso di disturbi dell'attività istaminopettica del plasma; con patologia epatica, in particolare con epatite tossica (ad esempio, durante l'assunzione di un farmaco tubercolostatico - isoniazide), cirrosi epatica.

Inoltre, reazioni pseudoallergiche associate al rilascio di mediatori allergici possono svilupparsi in individui che usano a lungo termine inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensinogeno (ad esempio captopril, ramipril, ecc.), coinvolti nel metabolismo della bradichinina. Ciò porta ad un aumento del contenuto di bradichinina nel sangue e contribuisce allo sviluppo di orticaria, broncospasmo, rinorrea, ecc.

2. Reazioni associate al metabolismo alterato degli acidi grassi polinsaturi principalmente acido arachidonico. Pertanto, quando l'attività della ciclossigenasi viene inibita, si verifica uno spostamento nel metabolismo dell'acido arachidonico in direzione delle lipossigenasi.

non c'è modo. Di conseguenza, si forma una quantità eccessiva di leucotrieni. Lo sviluppo di reazioni di questo tipo può verificarsi sotto l'influenza di farmaci antinfiammatori non steroidei, come l'aspirina.

3. Reazioni associate all'attivazione incontrollata del complemento a causa di deficienza ereditaria dell'inibitore del primo componente del complemento (angioedema congenito), nonché a causa dell'attivazione non immunologica del complemento lungo la via alternativa sotto l'influenza di veleno di cobra, lipopolisaccaridi batterici, farmaci trombolitici, analgesici narcotici, a numero di enzimi (tripsina, plasmina, callicreina, ecc.). L'attivazione del sistema del complemento porta alla formazione di prodotti intermedi (C3a, C5a), che provocano il rilascio di mediatori (principalmente istamina) da mastociti, basofili e piastrine.

La diagnosi differenziale delle vere reazioni allergiche e delle pseudoallergie è di grande importanza pratica, poiché le tattiche di trattamento per i pazienti con allergie vere e false sono fondamentalmente diverse.

8.3. DISTURBI AUTOIMMUNI

Normalmente ogni organismo contiene anticorpi, linfociti B e T, diretti contro gli antigeni dei propri tessuti (autoantigeni). Gli autoantigeni si dividono in ordinario(questi includono la più ampia gamma di proteine ​​e altre macromolecole da cui è costituito il corpo umano), "sequestrato"(sono presenti nei tessuti inaccessibili ai linfociti, come cervello, cristallino, colloide tiroideo, testicoli) e modificata(cioè formati durante danni, mutazioni, degenerazione tumorale). Va anche notato che alcuni antigeni (ad esempio le proteine ​​del miocardio e del glomerulo) lo sono reazione crociata in relazione ad alcuni antigeni microbici (in particolare, antigeni dello streptococco β-emolitico). Lo studio degli autoanticorpi diretti contro gli autoantigeni ha permesso di dividerli in tre gruppi:

naturale o fisiologico(sono la maggioranza, non possono danneggiare i propri tessuti quando interagiscono con gli autoantigeni);

anticorpi “testimone”.(corrispondono alla memoria immunologica in relazione agli autoantigeni che si sono mai formati a seguito di danni tissutali accidentali);

aggressivo o patogeno(possono causare danni ai tessuti contro i quali sono diretti).

La presenza di autoantigeni, della maggior parte degli autoanticorpi e di linfociti autoreattivi di per sé non è un fenomeno patologico. Tuttavia, in presenza di una serie di condizioni aggiuntive, può essere innescato e mantenuto costantemente un processo autoimmune che contribuisce allo sviluppo dell'infiammazione immunitaria con la distruzione dei tessuti coinvolti, la formazione di fibrosi e la formazione di nuovi vasi sanguigni, che alla fine porta alla perdita della funzione dell'organo corrispondente. Il più importante condizioni aggiuntive per abilitare e mantenere il processo autoimmune sono:

Infezioni virali croniche, da prioni e altre;

Penetrazione di agenti patogeni con antigeni cross-reattivi;

Anomalie molecolari ereditarie o acquisite nella struttura delle più importanti molecole strutturali e regolatrici del sistema immunitario (comprese le molecole coinvolte nel controllo dell'apoptosi);

Caratteristiche individuali della costituzione e del metabolismo, che predispongono alla natura lenta dell'infiammazione;

Età anziana.

Pertanto, il processo autoimmune è un’infiammazione immunitaria diretta contro gli antigeni normali (immutati) dei propri tessuti e causata dalla formazione di autoanticorpi e linfociti autoreattivi (cioè autosensibilizzazione).

Convenzionalmente, la patogenesi delle malattie autoimmuni può essere divisa in due fasi: induttiva ed effettrice.

Stadio induttivo strettamente correlato alla rottura autotolleranza immunologica. La tolleranza agli antigeni del corpo è una condizione naturale in cui l'attività distruttiva del sistema immunitario è diretta solo contro gli antigeni esterni. Il processo di invecchiamento dell'organismo dal punto di vista immunologico è dovuto alla lenta abolizione di tale tolleranza.

Esistono diversi meccanismi che controllano il mantenimento dell’autotolleranza a lungo termine: delezione clonale, anergia clonale e immunosoppressione mediata dalle cellule T.

Eliminazione clonaleè una forma di tolleranza centrale, che si forma durante la selezione negativa mediante apoptosi dei linfociti T (nel timo) e dei linfociti B (nel midollo osseo), che hanno recettori altamente specifici per il riconoscimento dell'antigene per gli autoantigeni. Anche l'anergia clonale è una forma tolleranza centrale che è caratteristico principalmente delle cellule B che hanno BCR per gli autoantigeni disciolti in basse concentrazioni. Con l’anergia clonale, le cellule non muoiono, ma diventano funzionalmente inattive.

Tuttavia, alcuni linfociti T e B spesso sfuggono alla selezione negativa e, in presenza di ulteriori condizioni, possono essere attivati. Ciò può essere facilitato dalla penetrazione di agenti patogeni con antigeni crociati o attivatori policlonali, uno spostamento del profilo delle citochine verso TH, un processo infiammatorio prolungato con l'ingresso nel sangue e nei tessuti di numerosi mediatori che possono modificare gli autoantigeni nella lesione, ecc. Per mantenere la tolleranza, i linfociti T autoreattivi periferici devono essere suscettibili all’apoptosi o diventare anergici sotto l’influenza soppressiva delle citochine Th2. Se i meccanismi non si accendono tolleranza periferica, quelli. immunosoppressione mediata dalle cellule T, inizia lo sviluppo di malattie autoimmuni. In larga misura, la patologia autoimmune (così come la progressione del tumore) è una carenza di apoptosi. È stata descritta una malattia ereditaria letale con un difetto nel gene che codifica Fas, uno dei recettori specializzati per l'induzione dell'apoptosi, che si manifesta come sindrome linfoproliferativa con sintomi sistemici tipici delle malattie autoimmuni. Un ruolo significativo nella patogenesi di molte forme di patologia autoimmune è giocato dalle infezioni virali e prioniche lente, che probabilmente possono modificare i processi di apoptosi e l'espressione di importanti molecole regolatrici. Recentemente è stato studiato il ruolo di Th7 nello sviluppo di malattie autoimmuni.

Uno degli aspetti centrali della patogenesi delle malattie autoimmuni è la presenza di eventuali anomalie molecolari. Ad esempio, nell'artrite reumatoide e in una serie di altre patologie, viene rilevato un difetto nella glicosilazione del frammento Fc degli anticorpi della classe IgG, quando c'è una carenza di acido sialico e galattosio. Le molecole di IgG anomale formano tra loro conglomerati con forti proprietà immunogeniche, che in-

produrre una risposta autoimmune. La presenza di anomalie molecolari nei geni responsabili della sintesi delle citochine del profilo Th2 porta al fatto che l'insorgenza della risposta autoimmune non termina con il ripristino dell'autotolleranza.

Le malattie autoimmuni si sviluppano spesso nei cosiddetti organi immunologicamente privilegiati (cervello, cristallino, colloide della tiroide, testicoli); Tali patologie includono la sclerosi multipla, l'oftalmia simpatica, la tiroidite autoimmune di Hashimoto e l'infertilità immunologica. Quando gli autoantigeni di questi organi si trovano in luoghi insoliti (ad esempio, a causa di lesioni alle barriere tissutali) e vi sono condizioni aggiuntive per migliorare la loro immunogenicità (carenza di citochine Tn2, presenza di adiuvanti, ecc.), il processo autoimmune è attivato.

Stadio effettore qualsiasi processo autoimmune si manifesta in uno o più spesso diversi tipi (II, III, IV o V) di ipersensibilità secondo P.G.H. Gell e P.R.A. Coombs:

Tipo II: anemia emolitica autoimmune, anemia perniciosa, pemfigo volgare, orticaria cronica idiopatica, miastenia grave (miastenia grave), tiroidite autoimmune, ecc.;

Tipo III: lupus eritematoso sistemico, vasculite sistemica e

Tipo IV: artrite reumatoide, sclerosi multipla, ecc.;

Tipo V: diabete mellito immunomediato di tipo I, morbo di Graves, ecc.

Reazioni di ipersensibilità che si sviluppano secondo il tipo V (antirecettori) sono una variante dell'autosensibilizzazione causata dalla formazione di anticorpi contro componenti della superficie cellulare (recettori) che non hanno attività di fissazione del complemento. Il risultato dell'interazione degli anticorpi diretti contro i recettori antigenici coinvolti nell'attivazione fisiologica delle cellule è la stimolazione delle cellule bersaglio. Tali reazioni si osservano quando la cellula è esposta agli anticorpi contro i recettori ormonali. L'esempio più eclatante è la formazione di immunoglobuline stimolanti la tiroide, che interagiscono con le strutture antigeniche del recettore dell'ormone stimolante la tiroide

(STG), con la malattia di Graves 1 (gozzo tossico diffuso - DTG), la cui patogenesi presenta le seguenti caratteristiche:

IO. Stadio delle reazioni immunitarie. Nella malattia di Graves, la fase iniziale del processo immunopatologico è associata alla migrazione e all'accumulo di cellule dendritiche mature nella ghiandola tiroidea, che svolgono la funzione di cellule presentanti l'antigene (APC). Gli induttori possono essere antigeni di origine batterica o virale, infiammazioni, risposta allo stress, nonché farmaci contenenti iodio (vedi nota a piè di pagina). Il processo di proliferazione e maturazione delle cellule dendritiche nella ghiandola tiroidea è regolato principalmente dal fattore stimolante le colonie di granulomonociti (GM-CSF). Negli endosomi delle cellule dendritiche mature viene elaborato l'autoantigene, il cui ruolo nella malattia di Graves è il dominio extracellulare del recettore dell'ormone stimolante la tiroide (rTSH) (subunità A della molecola rTSH). Successivamente, l'autoantigene processato si lega alle molecole HLA-II e viene trasportato alla membrana delle cellule dendritiche. Di conseguenza, si creano le condizioni per l'inclusione dei linfociti T CD4+ (Th2) nella risposta immunitaria autoreattiva. L'interazione tra Th2 e cellule dendritiche si realizza utilizzando il complesso TCR/CD3 con la partecipazione di molecole di adesione (ICAM, LFA) e molecole costimolatorie (B7 su APC e CD152 (CTLA-4) su Th2), che interagiscono collegando le cellule dendritiche strutture di membrana dei linfociti T e delle cellule dendritiche e, insieme alla secrezione di IL-10 da parte delle cellule dendritiche presentanti l'antigene, svolgono il ruolo di un ulteriore segnale di attivazione Th2.

II. Stadio delle reazioni biochimiche. Le cellule T CD4+ attivate producono citochine (IL-4, IL-10, IFN-γ), inducendo

1 La malattia di Graves è una malattia multifattoriale in cui le caratteristiche genetiche della risposta immunitaria si realizzano sullo sfondo di fattori ambientali. Insieme alla predisposizione genetica (associazione con gli aplotipi HLA-B8, HLA-DR3 e HLA-DQA1 O 501 negli europei, HLA-Bw36 in giapponese, HLA-Bw46 in cinese; CTLA-4 2, ecc.) nella patogenesi della malattia di Graves, una certa importanza è attribuita a fattori psico-emotivi e ambientali (stress, malattie infettive e infiammatorie, assunzione di alte concentrazioni di iodio e farmaci contenenti iodio), tra cui " mimetismo molecolare” tra gli antigeni tiroidei e una serie di proteine ​​dello stress, antigeni batterici (Yersinia enterocolitica) e virus (ad esempio, il gruppo di virus dell'herpes).

CTLA-4 (serina esterasi 4 associata ai linfociti T citotossici)- Recettore delle cellule T che inibisce la proliferazione dei linfociti T ed è responsabile della formazione della tolleranza immunologica.

il processo di differenziazione dei linfociti B in plasmacellule e la loro produzione di anticorpi specifici (IgG) verso il recettore del TSH (AT-rTSH). Gli AT-rTSH si legano al recettore del TSH e lo portano in uno stato attivo, innescando l'adenilato ciclasi, che media la produzione di cAMP, la stimolazione della proliferazione dei tirociti (che porta alla proliferazione diffusa della ghiandola), l'assorbimento di iodio da parte della ghiandola, sintesi e rilascio degli ormoni tiroidei (triiodotironina - T 3, tiroxina - T 4).

Esiste un altro modo per avviare la produzione di anticorpi stimolanti la tiroide contro l’rTSH. Nella prima fase, le proteine ​​CD1 vengono espresse sulla superficie delle cellule dendritiche, che vengono riconosciute dalle cellule natural killer (cellule NK) e dai linfociti T CD8+. Le cellule NK attivate e le cellule T CD8+ producono citochine (IL-4, IFN-γ) che stimolano l'espressione di HLA-II, l'attivazione dei linfociti Th2 e la formazione di una risposta immunitaria umorale.

Contemporaneamente alla formazione dei linfociti effettori vengono generate le cellule della memoria. Successivamente, con il progredire del processo patologico, l'arsenale di APC nella ghiandola tiroidea si espande a causa dei macrofagi e dei linfociti B, che hanno la capacità di attivare le cellule della memoria. La sintesi degli autoanticorpi IgG diventa una valanga e continua, poiché non è bloccata dal principio del feedback negativo.

III. Stadio delle manifestazioni cliniche. Il quadro clinico della malattia di Graves è determinato dalla sindrome da tireotossicosi (la classica triade di sintomi: gozzo, esoftalmo, tachicardia, nonché perdita di peso, sudorazione, nervosismo, tremore, debolezza generale e muscolare, affaticamento, ecc.). Una caratteristica della malattia di Graves è il mixedema pretibiale 1. Un esame strumentale (ecografia, scintigrafia) rivela un diffuso ingrossamento della ghiandola tiroidea e un aumento dell'assorbimento di iodio radioattivo da parte della ghiandola. I dati degli esami di laboratorio rivelano la presenza di elevate concentrazioni di ormoni tiroidei (T 3, T 4) nel sangue. Nel 70-80% dei casi di malattia di Graves, insieme all'AT-rTSH, si riscontrano elevati livelli di

1 Il mixedema pretibiale è un denso rigonfiamento della superficie anteriore delle gambe, dall'aspetto di placche asimmetriche di colore giallo o bruno-rossastro, formatosi in seguito alla deposizione di glicosaminoglicani acidi, in particolare acido ialuronico, nella pelle; il prurito è possibile.

anticorpi contro la perossidasi tiroidea (AT-TPO) e la tireoglobulina (AT-TG), che hanno un effetto citolitico.

I sintomi clinici delle malattie autoimmuni sono caratterizzati da un decorso cronico progressivo con manifestazioni distruttive negli organi bersaglio.

Esistono cinque classi patogenetiche di malattie autoimmuni.

Classe A. Malattie autoimmuni primarie con predisposizione ereditaria. A seconda del coinvolgimento di uno o più organi, questa classe è divisa in malattie organo-specifiche (ad esempio tiroidite autoimmune), intermedie (ad esempio patologia autoimmune del fegato e del tratto gastrointestinale) e organo-non specifiche (collagenosi).

Classe B. Malattie autoimmuni secondarie (ad esempio, cirrosi epatica alcolica, malattia cronica da radiazioni).

Classe C. Malattie autoimmuni basate su difetti genetici del complemento (ad esempio alcune forme di anemia emolitica ereditaria).

Classe D Malattie autoimmuni associate a infezioni virali e prioniche lente (ad esempio encefalite di Vilyui, morbo di Alzheimer, ecc.).

Classe E. Forme combinate.

La diagnosi si basa sull'identificazione di autoanticorpi specifici e linfociti T autoreattivi (Tabella 8-5), su studi istologici e su altri studi speciali.

Tabella 8-5. Marcatori specifici di malattie autoimmuni

Fine del tavolo. 8-5

Il trattamento delle malattie autoimmuni prevede tentativi di ripristinare l’autotolleranza, la somministrazione di farmaci antiinfiammatori antimediatori, compresi i corticosteroidi, e la terapia genica.

Capitolo 3. Patogenesi delle reazioni allergiche di tipo immediato

Utilizzando un modello di anafilassi sperimentale e shock anafilattico, sono stati identificati i principali modelli di sviluppo delle reazioni allergiche di tipo immediato, il cui sviluppo si distingue in tre fasi successive (A. D. Ado): 1) lo stadio delle reazioni immunitarie; 2) stadio dei disturbi patochimici; 3) stadio dei disturbi fisiopatologici.

§ 88. Stadio delle reazioni immunitarie

Lo stadio delle reazioni immunitarie è caratterizzato dall'accumulo nel corpo di anticorpi specifici per un dato allergene.

Gli anticorpi allergici più tipici - le reagine (chiamati anche "anticorpi sensibilizzanti la pelle" per la loro capacità di fissarsi nella pelle) appartengono alle immunoglobuline E. Si fissano facilmente su cellule di vari tessuti e sono quindi chiamate "citofile". Sono termolabili: si distruggono se riscaldati a 56°C. L'allergene si combina con l'anticorpo principalmente sulla superficie delle cellule. La reazione avviene senza la partecipazione del complemento (Fig. 11.1). Questo meccanismo si verifica nelle malattie atopiche umane e nelle reazioni anafilattiche. Oltre alle IgE, nelle reazioni allergiche sono coinvolti anche gli anticorpi appartenenti alla classe IgG.

Gli anticorpi appartenenti alla classe IgG formano complessi con l'allergene (Ag + Ab) nei fluidi biologici (sangue, linfa, liquido intercellulare). Se il complesso si forma in eccesso rispetto all'antigene, solitamente si deposita nella parete vascolare. Il complesso Ag+Ab risultante può fissare il complemento su se stesso. I componenti del complemento (C3, ecc.) Hanno un effetto chemiotattico pronunciato, cioè la capacità di attrarre i neutrofili. Questi ultimi fagocitano il complesso e secernono enzimi lisosomiali (proteasi) che distruggono il collagene e le fibre elastiche, aumentando la permeabilità vascolare. All'interno dei vasi si formano coaguli di sangue. Questo tipo di reazione si verifica nel fenomeno di Arthus e nella malattia da siero (vedi Fig. 11. II).

Un altro possibile modo di danno cellulare da parte del complesso immunitario Ag + Ab. In questo caso, l'allergene (ad esempio un antibiotico) viene fissato sulle cellule (sui globuli bianchi e sui globuli rossi). Gli anticorpi circolanti formano un complesso con l'allergene fissato sulla superficie cellulare e danneggiano la cellula (vedi Fig. 11. III). E in questo caso, la reazione avviene con la partecipazione del complemento. Questo meccanismo è possibile in caso di allergie ai farmaci.

§ 89. Stadio dei cambiamenti patochimici

Se un allergene specifico rientra in un corpo sensibilizzato (cioè contenente anticorpi allergici), si verifica una reazione fisico-chimica tra l'anticorpo e l'allergene e si forma un complesso immunitario macromolecolare, costituito dall'allergene e dall'anticorpo. Fissato nei tessuti, il complesso immunitario provoca una serie di cambiamenti metabolici. Pertanto, la quantità di ossigeno assorbita dai tessuti cambia, prima aumenta, poi diminuisce, si verifica l'attivazione degli enzimi proteolitici e lipolitici, ecc., Che porta alla disfunzione delle cellule corrispondenti. Ad esempio, una conseguenza del danno ai mastociti del tessuto connettivo, ai leucociti del sangue (in particolare ai basofili) è il rilascio di istamina, serotonina e alcune altre sostanze biologicamente attive, mediatori dell'allergia.

§ 90. Mediatori delle reazioni allergiche

• Istamina. Nel corpo umano e animale, l'istamina si trova nei mastociti del tessuto connettivo, nei basofili del sangue e, in misura minore, nei leucociti neutrofili, nei muscoli striati lisci e trasversali, nelle cellule del fegato, nell'epitelio del tratto gastrointestinale, ecc.

  La partecipazione dell'istamina al meccanismo dell'allergia si esprime nel fatto che provoca spasmo della muscolatura liscia (ad esempio bronchioli, utero, intestino, ecc.) E aumenta la permeabilità dei capillari sanguigni, provocando edema, orticaria, petecchie, ecc. Inoltre, l'istamina aumenta l'idrofilia delle fibre sciolte del tessuto connettivo, favorendo il legame dell'acqua nei tessuti e la comparsa di edemi estesi come l'edema di Quincke.

  L'istamina è coinvolta nei meccanismi delle reazioni allergiche nell'uomo come prurito, orticaria e ipotensione a breve termine. Anche le reazioni ipotensive come il collasso (o lo shock) sono causate dalla partecipazione delle chinine (bradichinina), mentre il broncospasmo persistente (nell'asma bronchiale) è causato dall'azione di una sostanza a reazione lenta (MRSA) sull'albero bronchiale.

• La sostanza allergica a reazione lenta (MRSA) è un acido grasso insaturo contenente zolfo con un peso molecolare di 300-500 dalton. L'MRSA si forma nei mastociti sotto l'influenza dell'esposizione agli allergeni. Viene distrutto dall'enzima arilfosfatasi, che si forma negli eosinofili. Questa sostanza provoca una lenta contrazione degli organi muscolari lisci, al contrario della rapida contrazione causata dall'istamina. L'MRSA provoca lo spasmo dei bronchioli umani; la sua attività non è soppressa dagli antistaminici e dagli enzimi proteolitici.
• Serotonina (5-idrossitriptamina). Le informazioni sulla partecipazione della serotonina alle reazioni allergiche sono piuttosto contraddittorie. Negli esperimenti sugli animali si è scoperto che provoca broncospasmo nei porcellini d'India, nei gatti e nei ratti. Nei ratti e nei topi, la serotonina viene rilasciata dai mastociti sotto l'influenza dell'albume, del destrano e di alcune altre sostanze. C'è un forte gonfiore del muso, delle zampe, dei testicoli - una reazione anafilattoide.

  La serotonina non è essenziale nelle reazioni allergiche umane.

• Il fattore chemiotassi per gli eosinofili è un peptide con un peso molecolare di 500, rilasciato dai polmoni, dagli organi muscolari lisci, dai mastociti sotto l'influenza di un allergene e da anticorpi IgE nelle reazioni allergiche immediate. Rilascio di questo fattore; avviene simultaneamente e parallelamente al rilascio di istamina e della sostanza a reazione lenta (MRSA) dell'allergia.
• La bradichinina è un polipeptide costituito da 9 aminoacidi. La partecipazione della bradichinina nella patogenesi delle reazioni allergiche è determinata dal fatto che dilata i capillari sanguigni, aumenta la loro permeabilità, abbassa il tono delle arteriole e abbassa la pressione sanguigna.
• Acetilcolina - è coinvolta nel meccanismo delle reazioni allergiche principalmente in quegli organi e tessuti in cui i processi colinergici sono direttamente coinvolti nei normali processi (fisiologici) (ad esempio, nelle sinapsi del sistema nervoso autonomo e centrale, nei nervi del cuore, intestino, ecc.). Durante il processo di sensibilizzazione, l'attività della colinesterasi nei tessuti e nel sangue cambia e con l'introduzione permissiva di un allergene aumenta il rilascio di acetilcolina dai tessuti.
• Le prostaglandine E 1, E 2 - sono coinvolte nei meccanismi delle reazioni allergiche: broncospasmo, lisi dei mastociti, rilascio di mediatori.

§ 91. Meccanismi per il rilascio immediato dei mediatori dell'allergia

Il rilascio di mediatori dalla cellula durante le allergie è un processo complesso che dipende dall'energia. Diversi mediatori vengono rilasciati in diverse parti della cellula. Una sostanza che reagisce lentamente viene rilasciata dai fosfolipidi delle membrane cellulari. L'istamina, la serotonina, l'eparina e il fattore chemiotassi degli eosinofili provengono dai granuli dei mastociti. L'acetilcolina viene rilasciata dalle vescicole delle strutture sinaptiche delle cellule nervose.

L'attaccamento di un allergene all'immunoglobulina E sulla superficie dei mastociti provoca innanzitutto un effetto eccitante, il cui risultato finale è il rilascio dei mediatori della reazione allergica contenuti nei granuli dei mastociti. Il rilascio di mediatori da parte dei mastociti è un processo complesso associato al consumo di energia in presenza di ioni calcio.

La quantità di mediatori rilasciati dipende fortemente dal contenuto di 3,5"-monofosfato ciclico (cAMP) nei mastociti. Un aumento del contenuto di cAMP nei mastociti inibisce il loro rilascio di istamina. Il riflesso morfologico del rilascio di istamina è la degranulazione dell'istamina. mastociti (Fig. 12).

L'acetilcolina provoca anche il rilascio di istamina, ma questo processo non è accompagnato da cambiamenti nel metabolismo del cAMP.

La prostaglandina E attiva l'adenilciclasi, provoca l'accumulo di cAMP e inibisce il rilascio di istamina dalle cellule.

§ 92. Stadio dei cambiamenti fisiopatologici

Lo stadio fisiopatologico delle reazioni allergiche è l'espressione finale di quei processi immunitari e patochimici avvenuti dopo l'introduzione di uno specifico allergene nell'organismo sensibilizzato. Consiste nella reazione di cellule, tessuti, organi e dell'organismo nel suo complesso danneggiati dall'allergene.

Il danno allergico alle singole cellule è stato ben studiato utilizzando l'esempio delle cellule del sangue (eritrociti, leucociti, piastrine), del tessuto connettivo (istiociti, mastociti, ecc.). Il danno si estende anche alle cellule nervose, alle cellule muscolari lisce, al muscolo cardiaco, ecc.

La risposta di ciascuna cellula danneggiata è determinata dalle sue caratteristiche fisiologiche. Così nella cellula nervosa si verificano processi di eccitazione e inibizione, nelle miofibrille della muscolatura liscia si verifica una contrattura, nei capillari aumenta l'essudazione e l'emigrazione, i leucociti granulari (basofili, ecc.) e i mastociti si gonfiano ed espellono i loro granuli - degranulazione cellulare si verifica.

Il danno allergico ai tessuti e agli organi si verifica a causa del danno alle cellule che compongono questo tessuto, da un lato, e a seguito dell'interruzione della regolazione nervosa e umorale delle funzioni di questi organi, dall'altro. Ad esempio, la contrattura della muscolatura liscia dei piccoli bronchi provoca broncospasmo e diminuzione del lume delle vie aeree. Tuttavia, anche i cambiamenti nell’eccitabilità del centro respiratorio e delle terminazioni nervose sensoriali sono coinvolti nel complesso meccanismo del distress respiratorio nell’asma bronchiale e nella comparsa di dispnea espiratoria. Si verifica un'intensa secrezione di muco, che ostruisce il lume dei bronchioli, l'espansione dei capillari che si intrecciano agli alveoli e una maggiore permeabilità delle pareti dei capillari.