Cause, meccanismi generali e manifestazioni del danno cellulare. Danno cellulare Meccanismi comuni di danno cellulare
MORFOLOGIA DEL DANNO
Lezione 3
Il danno agli organi inizia a livello molecolare o cellulare, quindi lo studio della patologia inizia con la conoscenza delle cause e dei meccanismi molecolari dei cambiamenti strutturali che si verificano nelle cellule quando sono danneggiate.
La struttura di una cellula normale è geneticamente finalizzata a svolgere un certo metabolismo, differenziazione e specializzazione. In risposta all'influenza di vari fattori, nelle cellule si sviluppa un processo di adattamento. Come risultato di questo processo, le cellule possono raggiungere un nuovo stato stazionario che consente loro di adattarsi a tali influenze. Se i limiti della risposta adattativa della cellula sono esauriti e l'adattamento è impossibile, si verifica un danno cellulare, che è in una certa misura reversibile. Tuttavia, se il fattore sfavorevole agisce in modo continuativo o la sua intensità è molto elevata, si sviluppano danni irreversibili o la morte delle cellule.
La morte cellulare è il risultato finale del suo danno, la principale conseguenza di ischemia, infezione, intossicazione e reazioni immunitarie. Inoltre, questo è un evento naturale nel processo di normale embriogenesi, sviluppo del tessuto linfoide, involuzione degli organi sotto l'influenza degli ormoni, nonché il risultato desiderato della radio e della chemioterapia per il cancro.
Esistono due tipi di morte cellulare: necrosi e apoptosi.
Necrosi- il tipo più comune di morte cellulare. Si manifesta con un forte gonfiore e rottura della membrana cellulare, denaturazione e coagulazione delle proteine citoplasmatiche e distruzione degli organelli cellulari. Apoptosi necessario per la normale eliminazione delle popolazioni cellulari non necessarie durante l'embriogenesi e vari processi fisiologici. L'apoptosi si verifica anche nei processi patologici; in questo caso è accompagnato da necrosi.
Ci sono le seguenti cause di danno cellulare.
1. Ipossia. È una causa estremamente importante e comune di danno cellulare e di morte. La causa principale dell’ipossia è la riduzione del flusso sanguigno (ischemia), che si verifica quando compaiono ostruzioni nelle arterie, solitamente dovute ad aterosclerosi o trombosi. Un altro motivo potrebbe essere l’inadeguata ossigenazione del sangue dovuta a insufficienza cardiovascolare. Una diminuzione della capacità del sangue di trasportare ossigeno, ad esempio in caso di anemia e avvelenamento da CO 2, è la terza e più rara causa di ipossia. A seconda della gravità dell’ipossia, le cellule possono adattarsi ad essa, danneggiarsi o morire.
2. Agenti fisici. Questi includono traumi meccanici, diminuzione o aumento eccessivo della temperatura ambiente, fluttuazioni improvvise della pressione atmosferica, radiazioni e scosse elettriche.
3. Agenti chimici e farmaci. Anche semplici composti chimici come il glucosio e il sale da cucina, in concentrazioni elevate, possono causare danni cellulari direttamente o interrompendo l’omeostasi degli elettroliti. L'ossigeno in alte concentrazioni è molto tossico.
Tracce di sostanze note come veleni (arsenico, cianuro, sali di mercurio) possono distruggere un gran numero di cellule in pochi minuti o ore.
Anche molti fattori ambientali hanno un effetto distruttivo: polvere, insetticidi ed erbicidi; fattori industriali e naturali, come carbone e amianto; fattori sociali: alcol, fumo e droghe; alte dosi di farmaci.
5. Reazioni immunitarie. Possono proteggere il corpo, ma possono anche provocarne la morte. Sebbene il sistema immunitario protegga il corpo dagli agenti biologici, le reazioni immunitarie possono comunque causare danni cellulari. Lo sviluppo di alcune reazioni immunitarie è alla base delle malattie autoimmuni.
6. Disturbi genetici. Molti errori congeniti del metabolismo sono associati ad enzimopatie, spesso all'assenza di un enzima.
7. Squilibrio nutrizionale. Spesso la causa principale del danno cellulare. La carenza di alimenti proteici e vitamine rimane comune.
Il danno cellulare è un tipico processo patologico, la cui base sono i disturbi dell'omeostasi intracellulare, che portano alla rottura dell'integrità strutturale della cellula e delle sue capacità funzionali dopo la rimozione dell'agente dannoso. Quindi, ad esempio, nella prima fase, l'interruzione del funzionamento della cellula causata da fattori sfavorevoli, ad esempio la mancanza di ossigeno o l'azione di composti tossici, potrebbe non portare a danni alla cellula: non appena le normali condizioni ambientali vengono ripristinati, la cella tornerà ad uno stato vicino a quello originale. Ad esempio, se in qualche parte del miocardio l'afflusso di sangue si interrompe per un breve periodo di tempo (non più di 10-15 minuti) e poi viene ripristinato, i cardiomiociti mantengono la capacità di rigenerarsi e funzionare normalmente. Se l'afflusso di sangue non viene ripristinato, il danno al miocardio diventa irreversibile e i cardiomiociti in quest'area muoiono.
Distinguere immediato (primario) E danno indiretto (secondario). Quest'ultimo nasce come conseguenza di violazioni primarie della costanza dell'ambiente interno del corpo.
A seconda della velocità di sviluppo e della gravità delle manifestazioni principali, può verificarsi un danno cellulare affilato E cronico.
Lesione acuta si sviluppa rapidamente, di regola, come risultato di un singolo ma intenso effetto dannoso, mentre danno cronico Procede lentamente ed è il risultato di influenze patogene ripetute, ma meno intense.
A seconda del periodo del ciclo vitale durante il quale si manifesta l'agente dannoso, può verificarsi un danno cellulare mitotico E interfase.
A seconda del grado di interruzione dell’omeostasi intracellulare, si verificano danni reversibile E irreversibile(vedi sopra).
Evidenziare due varianti patogenetiche del danno cellulare:
1. Violento. Si sviluppa quando una cellula inizialmente sana è esposta a fattori fisici, chimici e biologici, la cui intensità supera le solite influenze disturbanti a cui la cellula è adattata. Le più sensibili a questo tipo di danno sono le cellule funzionalmente poco attive che hanno una bassa potenza dei propri meccanismi omeostatici.
2. Citopatico. Si verifica a seguito di una violazione primaria dei meccanismi omeostatici protettivi-compensativi della cellula. In questo caso il fattore che innesca i meccanismi patogenetici del danno sono gli stimoli disturbanti naturali della cellula, che in queste condizioni diventano dannosi. La variante citopatica comprende tutti i tipi di danno cellulare che si verifica a causa della mancanza di componenti necessari (ipossico, neurotrofico, durante la fame, ipovitaminosi, carenza del sistema antiossidante, difetti genetici, ecc.). Le più sensibili al danno citopatico sono quelle cellule la cui reattività, e quindi la loro attività funzionale in condizioni naturali, è molto elevata (neuroni, cardiomiociti).
Cause di danno cellulare possono essere presenti i seguenti fattori: ipossia. Una causa estremamente importante e comune di danno cellulare. La causa principale dell'ipossia è la ridotta circolazione sanguigna (ischemia), che si verifica con aterosclerosi, trombosi e compressione delle arterie. Un altro motivo potrebbe essere l'insufficiente ossigenazione del sangue dovuta a patologie cardiovascolari o polmonari. Il terzo motivo potrebbe essere una violazione del trasporto di ossigeno, ad esempio con anemia, avvelenamento da monossido di carbonio o l'azione dei formatori di metaemoglobina (nitrati e nitriti, sali ipoclorosi e ipoclorosi, ferricianuri, farmaci - fenacetina, amidopirina, sulfamidici, ecc.) ( per maggiori dettagli vedere la sezione 16.2);
Agenti fisici: traumi meccanici, effetti della temperatura, fluttuazioni della pressione barometrica, radiazioni ionizzanti e ultraviolette, corrente elettrica;
Agenti chimici e farmaci. I danni alle cellule possono essere causati da composti chimici vitali, come ad esempio il glucosio o il sale da cucina in concentrazioni ipertoniche, oppure l'ossigeno in concentrazioni elevate. Le sostanze conosciute come veleni (in particolare arsenico, cianuro, sali di mercurio) possono causare la morte cellulare nel giro di minuti o ore. La morte cellulare può avvenire sotto l'influenza di fattori ambientali, fattori “sociali” - alcol, fumo, droghe, ecc.;
Reazioni immunologiche. Sebbene le reazioni immunitarie proteggano l’organismo dagli effetti degli agenti biologici, in alcuni casi (allergie, reazioni autoimmuni) possono causare danni cellulari;
Danni genetici (ad esempio membranopatie ereditarie, enzimopatie, ecc.);
Squilibrio nutrizionale.
Il primo evento che alla fine porta al danno cellulare è l'interazione dell'agente dannoso con le molecole bersaglio (Tabella 3-1). Pertanto, i bersagli dei raggi ultravioletti possono essere gruppi aromatici di proteine, enzimi e recettori o nucleotidi nelle molecole di DNA e RNA. Vari enzimi contenenti eme fungono da bersagli per il monossido di carbonio. Il bersaglio dell'ipossia sono i mitocondri, che smettono di immagazzinare energia sotto forma di ATP, ecc.
Tabella 3-1. Esempi di agenti dannosi agenti sulla cellula
Fine del tavolo. 3-1
* Aumento della differenza di potenziale tra la superficie esterna e quella interna della membrana cellulare.
L'interazione di un fattore dannoso con un bersaglio può portare a danni al bersaglio stesso, che si osserva, ad esempio, quando le cellule sono esposte ai raggi ultravioletti. In altri casi, il bersaglio non viene danneggiato dall'agente attivo, ma cessa temporaneamente di funzionare. Questo è ciò che alla fine porta a danneggiare la cellula nel suo insieme. Ad esempio, quando esposto al cianuro di potassio, la funzione della citocromo ossidasi, che in questo caso funge da bersaglio per il veleno, viene disattivata. Ma l'enzima non viene danneggiato: se il cianuro viene rimosso dall'ambiente, la funzione della citocromo ossidasi viene ripristinata. La causa della morte cellulare è il conseguente danno alle strutture cellulari causato da una prolungata interruzione dell'approvvigionamento energetico.
Pertanto, tra il momento dell'interazione dell'agente dannoso con il bersaglio e il processo di danneggiamento di alcune strutture cellulari, può verificarsi un'intera catena di eventi sequenziali.
Morte cellulare- questo è il risultato finale del suo danno. Esistono due tipi principali di morte cellulare: necrosi E apoptosi. Oggi esiste anche un terzo tipo di morte cellulare: differenziazione finita, che, secondo la maggior parte degli scienziati moderni, è una forma di apoptosi.
Necrosi(dal greco necro- morta) è una forma patologica di morte cellulare dovuta al suo danno chimico o fisico irreversibile (alta e bassa temperatura, solventi organici, ipossia, avvelenamento, shock ipotonico, radiazioni ionizzanti, ecc.). La necrosi è uno spettro di cambiamenti morfologici derivanti dall'azione distruttiva degli enzimi sulla cellula danneggiata. Si sviluppano due processi concorrenti: la digestione enzimatica della cellula
(necrosi da liquefazione) e denaturazione delle proteine (necrosi coagulativa). Entrambi questi processi impiegano diverse ore per manifestarsi, quindi in caso di morte improvvisa, ad esempio con infarto miocardico, i corrispondenti cambiamenti morfologici semplicemente non hanno il tempo di svilupparsi. Questo tipo di morte cellulare non è geneticamente controllata.
La necrosi può essere preceduta da periodi paranecrosi E necrobiosi.
Paranecrosi- cambiamenti evidenti ma reversibili nella cellula: annebbiamento del citoplasma, vacuolizzazione, comparsa di sedimenti grossolani, maggiore penetrazione di vari coloranti nella cellula.
Necrobiosi - stato “tra la vita e la morte” (da necro- morto e bios- vivo); cambiamenti in una cellula che precedono la sua morte. Con la necrobiosi, a differenza della necrosi, è possibile che la cellula ritorni al suo stato originale dopo aver eliminato la causa che ha provocato la necrobiosi.
Se la necrosi è considerata una forma patologica di morte cellulare, derivante da un effetto dannoso eccessivo (forte, forte) sulla cellula, allora l'apoptosi si oppone ad essa come un processo controllato di autodistruzione cellulare.
Apoptosi(dal greco aro- dipartimento e ptosi- una caduta) è una forma fisiologica di morte cellulare geneticamente controllata. Il significato biologico dell'apoptosi è quello di mantenere l'omeostasi interna del corpo a livello cellulare, tissutale e di sistema. L'apoptosi è responsabile di numerosi processi fisiologici e patologici nel corpo:
1. Distruzione cellulare programmata nella fase dell'embriogenesi (apoptosi autonoma). Esistono tre categorie di apoptosi autonoma: morfogenetica, istogenetica e filogenetica.
Apoptosi morfogenetica partecipa alla distruzione di vari primordi tissutali, assicurata da:
Morte delle cellule negli spazi interdigitali;
La morte delle cellule epiteliali “in eccesso” durante la fusione dei processi palatali, quando si forma il palato duro;
Morte cellulare nella parte dorsale del tubo neurale durante la chiusura, necessaria per raggiungere l'unità dell'epitelio dei due lati del tubo neurale e del mesoderma associato.
L'interruzione dell'apoptosi morfogenetica in queste tre localizzazioni porta, rispettivamente, allo sviluppo di sindattilia, palatoschisi e spina bifida.
Apoptosi istogenetica si verifica durante la differenziazione di tessuti e organi, ad esempio durante la differenziazione ormonale-dipendente degli organi genitali dai primordi dei tessuti. Così, le cellule del Sertoli nei testicoli di un feto maschio sintetizzano un ormone che provoca, attraverso l'apoptosi, la regressione dei dotti di Müller, dai quali nella donna si formano le tube di Falloppio, l'utero e la parte superiore della vagina.
Apoptosi filogenetica partecipa alla rimozione delle strutture rudimentali nell'embrione, come il pronefro.
2. Involuzione degli organi ormono-dipendente negli adulti, ad esempio, rigetto delle cellule endometriali durante il ciclo mestruale, atresia dei follicoli nelle ovaie durante la menopausa, regressione della ghiandola mammaria dopo la cessazione dell'allattamento.
3. Stabilizzazione del numero di cellule e delle loro popolazioni nei tessuti attivamente proliferanti, ad esempio cellule dell'epitelio intestinale, del sangue e del sistema immunitario; rimozione delle cellule senescenti che hanno completato il loro ciclo vitale.
4. Eliminazione di alcune cellule tumorali durante la regressione spontanea dei tumori.
5. Morte delle cellule del sistema immunitario (linfociti B e T) a causa dell'iposecrezione di citochine, cellule T autoreattive nel timo - a causa della loro delezione clonale.
6. Atrofia patologica degli organi ormono-dipendenti, ad esempio atrofia della prostata dopo la castrazione; deplezione dei linfociti nel timo durante la terapia con glucocorticoidi.
7. Atrofia patologica degli organi parenchimali dopo l'ostruzione dei dotti escretori, ad esempio nel pancreas e nelle ghiandole salivari, nei reni.
8. Morte cellulare causata dall'azione dei linfociti T citotossici, in particolare durante il rigetto del trapianto e la malattia del trapianto contro l'ospite.
9. Eliminazione delle cellule infettate da virus (ad esempio, nell'epatite virale, frammenti di cellule apoptotiche si trovano nel fegato sotto forma di corpi di Consigliere).
10. Eliminazione delle cellule danneggiate sotto l'influenza di fattori chimici e fisici (alta e bassa temperatura,
radiazioni ionizzanti, farmaci antitumorali, ecc.) in una dose insufficiente per lo sviluppo della necrosi.
L'apoptosi è un processo attivo di autodistruzione cellulare; in termini morfologici e di altro tipo, differisce significativamente dalla necrosi (vedere Tabella 3-2). Le manifestazioni più caratteristiche dell'apoptosi sono determinate dal fatto che nel nucleo iniziano i primi eventi associati alla sua attuazione. Questi includono la condensazione della cromatina con la formazione di grappoli (sotto forma di nastri, grumi) adiacenti alla membrana nucleare (marginazione della cromatina) e la comparsa di depressioni della membrana nucleare, che portano alla frammentazione del nucleo (carioresi) e alla formazione di corpi apoptotici - frammenti extracellulari del nucleo circondati da una membrana. Nel citoplasma si verificano la condensazione e il restringimento dei granuli. La membrana cellulare perde la villosità, forma rigonfiamenti vescicolari ed esprime diverse molecole riconosciute dai fagociti (fosfatidilserina, trombospondina, glicoconiugati di membrana desialilati). Piccole vescicole piene di contenuto citoplasmatico (mitocondri, ribosomi, ecc.) e circondate da un doppio strato lipidico di membrana si staccano dalla superficie della cellula apoptotica. La cellula diminuisce gradualmente di volume, diventa arrotondata e perde i contatti intercellulari. Le cellule apoptotiche e i loro frammenti (corpi apoptotici, vescicole) vengono assorbiti dai macrofagi, dai neutrofili e da altre cellule vicine che non sono fagociti “professionali”. Come risultato dell'endocitosi, il contenuto delle cellule apoptotiche non viene rilasciato nello spazio intercellulare, come accade durante la necrosi, in cui i loro componenti intracellulari attivi, inclusi gli enzimi, si accumulano attorno alle cellule morenti, l'ambiente viene acidificato, il che contribuisce a danneggiare le cellule vicine cellule e lo sviluppo di una reazione infiammatoria, ad es. l'apoptosi di una singola cellula non influenza l'ambiente circostante.
| Segni Necrosi Apoptosi | ||
| Fattore scatenante | Distruzione della membrana sotto l'influenza di stimoli patologici | Degradazione del DNA sotto stimoli fisiologici e patologici |
| Prevalenza Gruppo di cellule Cellula singola | ||
| Cambiamenti biochimici nella cellula | Attivazione degli enzimi lisosomiali | Attivazione delle endonucleasi che frammentano il DNA |
| Volatilità No Sì | ||
| Integrità delle membrane citoplasmatiche ed intracellulari | Violato | Salvato |
| Cambiamenti morfologici della cellula | Aumento delle dimensioni delle cellule, allentamento della membrana, rigonfiamento (finestra) del citoplasma, dei mitocondri, lisi del nucleo e dei granuli | Riduzione delle dimensioni delle cellule, compattazione e rigonfiamento della membrana, cariopicnosi, carioressi, marginalizzazione della cromatina, condensazione e compattazione dei granuli |
| Risposta infiammatoria | Mangiare | NO |
| Eliminazione delle cellule morenti | Lisi cellulare, fagocitosi | Frammentazione cellulare, assorbimento di frammenti cellulari (vescicole di membrana, corpi apoptotici) da parte di cellule e fagociti vicini |
Induttori classici apoptosi esogena sono ormoni steroidei (sessuali, tiroide, calcitriolo, mineralcorticoidi, retinoidi), antigeni, anticorpi, mitogeni, citochine (fattore di necrosi tumorale (TNF) α, interleuchina (IL) 1, IL-10, interferone (INF) γ, β-tocoferolo e così via.). Il loro effetto proapoptogeno viene effettuato attraverso recettori nucleari (ad esempio, GR - recettore dei glucocorticoidi), "recettori della morte" di membrana specializzati (Fas, TNF-RI, TNF-RII, DR-3, DR-5, ecc.) e recettori che svolgere altre funzioni, come la funzione di attivazione cellulare (recettore delle cellule T (TCR),
recettori delle citochine), che è accompagnato dallo sviluppo dell'attivazione dell'apoptosi.
Situazione avvio endogeno del programma di morte cellulare possibile quando è privato di fattori di crescita (IL-2, IL-3, IL-4, INF-α, fattori stimolanti le colonie - granulociti-macrofagi (GM-CSF), granulociti (G-CSF), eritropoietina, ecc. ), interruzione dei contatti con la matrice extracellulare e altre cellule, accumulo di rotture del DNA non riparate (ad esempio, quando le cellule sono danneggiate da virus, radiazioni ionizzanti, radiazioni ultraviolette, tossine, ecc.). In quest'ultimo caso, un ruolo importante è svolto dalla proteina nucleare p53 (vedi sotto).
Come risultato dell'attivazione dei geni che inducono l'apoptosi (P53, BAX, PIG, FAS/APO-1, IGF-BP3, ecc.) mediante un segnale apoptogeno (esogeno o endogeno) e/o l'inibizione dei geni che inibiscono l'apoptosi (geni del famiglia BCL-2) nella cellula, cambia l'insieme degli RNA intracellulari e delle proteine, degli enzimi capaci di distruggere le proteine cellulari (proteasi - caspasi, catepsine, calpaine, granzimi) e gli acidi nucleici (nucleasi - endonucleasi Ca 2+ /Mg 2+ -dipendente , ecc.) vengono sintetizzati e attivati. La principale manifestazione dei cambiamenti distruttivi nelle cellule durante l'apoptosi è la degradazione della cromatina, che si basa sulla scissione del DNA.
Attualmente ce ne sono diversi principali meccanismi di apoptosi:
1) Recettore. Viene effettuato utilizzando i "recettori della morte" (vedi sopra) con interazione attivante con i corrispondenti ligandi, la maggior parte dei quali appartengono alla superfamiglia dei fattori di necrosi tumorale. L'interazione del recettore con il ligando porta all'attivazione delle proteine adattatrici associate ai “domini della morte” (FADD - dominio della morte associato a Fas, TRADD - dominio della morte associato al TNF-R) e della procaspasi 8, il cui prodotto, la caspasi 8 (iniziatore), attiva la caspasi 3 (effettore), che, a sua volta, provoca l'attivazione delle endonucleasi che frammentano il DNA.
2) Mitocondriale. La partecipazione dei mitocondri all'apoptosi è assicurata dalla presenza nella loro matrice e nello spazio intermembrana di un gran numero di sostanze biologicamente attive (citocromo C (Cyt C); procaspasi 2, 3, 9; fattore che induce l'apoptosi (AIF), che hanno un effetto apoptogeno pronunciato.Il fattore di attivazione dell'apoptosi è il rilascio di queste sostanze
nel citoplasma quando il potenziale transmembrana dei mitocondri diminuisce a causa dell'apertura di pori mitocondriali giganti (che agiscono come canali Ca 2 +-, pH-, potenziale-, NADP2H/NADP+- e dipendenti redox) e aumento della permeabilità delle membrane mitocondriali. L'apertura dei pori è causata dall'esaurimento del glutatione ridotto, NADPH, ATP e ADP nelle cellule, dalla formazione di specie reattive dell'ossigeno, dal disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa e dall'aumento del contenuto di Ca 2 + nel citoplasma. L'ingresso delle proteine intermembrana e l'attivazione dell'apoptosi è possibile anche quando la membrana mitocondriale esterna si rompe a causa dell'iperpolarizzazione della membrana interna.
3) mediato da p53. p53 è una proteina multifunzionale che svolge un ruolo importante nel monitoraggio dei segnali sullo stato della cellula, sull'integrità del suo genoma e sull'attività dei sistemi di riparazione del DNA. Il danno al DNA porta all'accumulo della proteina p53 nella cellula. Ciò determina l'arresto del ciclo cellulare nelle fasi G 1 e G 2, impedisce la replicazione, attiva la sintesi e la riparazione del DNA e quindi crea le condizioni per il ripristino della struttura nativa del DNA e previene la comparsa di cellule mutanti e aneuploidi nell'organismo. Se i sistemi di riparazione del DNA sono insufficienti e il danno al DNA persiste, la cellula va incontro ad apoptosi. In particolare, la proteina p53 è in grado di indurre la trascrizione di fattori apoptogeni come Bax, recettore Fas, DR-5, ecc.
4) Granzima della perforina. I linfociti T citotossici (cellule T killer) inducono l'apoptosi delle cellule bersaglio (ad esempio, cellule infette) utilizzando la proteina perforina. Polimerizzando, la perforina forma canali transmembrana nella membrana citoplasmatica della cellula bersaglio, attraverso i quali i granzimi (fragmentine) secreti dal T-killer - una miscela di serina proteasi - entrano nella cellula. Il componente principale di questa miscela è il granzima B, un enzima proteolitico che attiva la caspasi 3.
Un ruolo importante nel processo trasmissione del segnale apoptogenico E regolazione dell'apoptosi I seguenti fattori intracellulari (messaggeri) svolgono un ruolo:
Concentrazione di ioni Ca (Ca 2+ attiva le proteasi serina e cisteina, endonucleasi Ca 2+ /Mg 2+ -dipendente);
Proteine chinasi A (mediatore dell'apoptosi) e C (inibitore dell'apoptosi);
Ceramide (stimola chinasi, fosfatasi);
Specie reattive dell'ossigeno (causano una diminuzione del potenziale transmembrana dei mitocondri, un aumento della concentrazione intracellulare di Ca 2 + e la formazione di cAMP);
Monossido nitrico (media i cambiamenti nell'espressione di p53, l'apertura di pori giganti nei mitocondri e una diminuzione del potenziale mitocondriale).
In vari processi patologici nel corpo (infezioni, infiammazioni, immunodeficienze, anemia ipo e aplastica, tumori, ecc.), Si può osservare sia l'accelerazione che la decelerazione dell'apoptosi.
Esempi di alcune malattie la cui patogenesi include l'apoptosi sono presentati nella tabella. 3-3.
Tabella 3-3. Esempi di malattie associate all'inibizione o al potenziamento dell'apoptosi
Risposta cellulare universale al danno. Una caratteristica dello sviluppo di cambiamenti patologici nelle cellule in risposta a una varietà di effetti avversi è la somiglianza di questi cambiamenti, che ha permesso a D.N. Nasonov e V.Ya. Aleksandrov avanzò nel 1940 una teoria su una reazione non specifica delle cellule al danno. La sua essenza si riduce a quanto segue: qualunque sia l'agente dannoso e qualunque sia la cellula su cui agisce, la risposta delle cellule secondo una serie di indicatori è la stessa. Questi indicatori includono:
1) ridurre la dispersione dei colloidi del citoplasma e del nucleo;
2) un aumento della viscosità del citoplasma, talvolta preceduto da una leggera diminuzione;
3) aumentare l'affinità del citoplasma e del nucleo per un numero di coloranti. In molti casi viene rilevato anche un rigonfiamento cellulare,
cambiamenti nella permeabilità ionica delle membrane plasmatiche e intracellulari, rilascio di metaboliti dalla cellula, cambiamenti nella fluorescenza, aumento dell'acidità del citoplasma, ecc. L'esistenza di un tale stereotipo di cambiamento nelle proprietà fisico-chimiche delle cellule quando sono danneggiate è dovuta al fatto che i meccanismi molecolari cellulari del danno sono simili, sebbene le ragioni che hanno causato il danno possano essere molto diverse. In quasi tutte le cellule, se esposte ad agenti dannosi, si osserva un forte aumento della permeabilità delle membrane cellulari agli ioni calcio. Ciò è accompagnato dall'attivazione di vari enzimi e processi intracellulari: proteine chinasi, fosfolipasi, fosfodiesterasi nucleotidica ciclica, sistema di biosintesi proteica, ecc. Questi cambiamenti possono essere reversibili, ma alla fine, con un'esposizione forte e prolungata a un fattore dannoso, si verifica un'interruzione permanente delle funzioni delle cellule e, di conseguenza, del tessuto e dell'organo nel suo insieme.
Abstract sull'argomento:
DANNI CELLULARI
DANNI CELLULARI
Cause di danno cellulare: eso- ed endogeno; fisico, biologico, chimico.
Danno cellulareè un cambiamento nel funzionamento cellulare che persiste dopo la rimozione dell'agente dannoso.
Il danno cellulare può essere parziale o completo, reversibile o irreversibile. Il danno irreversibile può portare alla distruzione e alla morte delle cellule.
Il danno cellulare può essere primario o secondario.
Danno cellulare primario- questo è il risultato dell'azione diretta di un fattore dannoso.
Il danno primario si distingue:
a) meccanico,
b) termico,
c) chimico,
d) radiazioni.
Danno cellulare secondario- sono quelli in cui il risultato stesso dell'urto primario diventa un fattore dannoso e danneggia secondariamente strutture precedentemente sane.
Fattori primari di danno cellulare causare effetti specifici e unici. Questi effetti sono associati alla natura del fattore dannoso primario:
a) meccanico: causa una violazione dell'integrità della struttura di tessuti, cellule, strutture intercellulari e subcellulari.
b) termico - associato alla denaturazione delle proteine. complessi proteina-lipidi e cambiamenti nella struttura secondaria degli acidi nucleici
c) chimico: inibisce l'attività degli enzimi, blocca i recettori cellulari, causa il riarrangiamento delle molecole dovuto all'idrolisi, alla transaminazione, ecc.
c) radiazioni: portano alla distruzione di molecole con la formazione di radicali liberi.
Indipendentemente dalla natura del fattore dannoso primario, la risposta della cellula danneggiata è standard ed è chiamata risposta cellulare non specifica al danno.
Il motivo di questa risposta standard è che in caso di danno è necessario:
1) le funzioni barriera delle membrane cellulari e intracellulari vengono interrotte;
2) le pompe ioniche sono spente.
La risposta cellulare al danno si manifesta in cambiamenti strutturali e funzionali nella cellula.
Le principali modifiche strutturali sono le seguenti:
a) aumentare la permeabilità della membrana della cellula interessata;
b) ridurre la dispersione dei colloidi del citoplasma e del nucleo
c) un aumento della viscosità del citoplasma, talvolta preceduto da una diminuzione della viscosità
1) aumentare l'affinità del citoplasma e del nucleo per un numero di coloranti.
Il grado di gravità dipende dalla forza e dalla durata dell'agente dannoso.
In base al grado di gravità si distinguono:
a) paranecrosi: disturbi reversibili della struttura e della funzione della cellula
b) necrobiosi: danno irreversibile (morte) di alcune cellule nel tessuto.
c) necrosi: morte cellulare di massa con attivazione di enzimi lisosomiali e distruzione di altre strutture cellulari. Questo processo è chiamato autolisi. Il significato dell'autolisi è la rimozione delle cellule morte e la loro sostituzione con nuove cellule o elementi del tessuto connettivo.
MANIFESTAZIONI DI DANNO CELLULARE
1. Aumento della permeabilità della membrana citoplasmatica:
1) proteine e coloranti colloidali (macromolecole);
2) agli aminoacidi e al glucosio (sostanze a basso peso molecolare);
3) agli ioni.
2. Ridurre la resistenza elettrica del tessuto.
Si chiama la resistenza elettrica del tessuto impedenza. È costituito da una componente ohmica e capacitiva. La componente capacitiva è dovuta al fatto che le membrane cellulari sono essenzialmente condensatori. La componente ohmica dipende dalla resistenza ohmica del citoplasma e delle membrane.
3. Maggiore affinità per i coloranti nel citoplasma e nel nucleo della cellula.
Questo fenomeno è dovuto al fatto che, sullo sfondo di una maggiore permeabilità della membrana, quando la cellula viene colorata, entra molto più colorante.
4. Cambiamento nel potenziale di membrana.
Questo fenomeno è estremamente caratteristico di una risposta cellulare non specifica al danno. Cause:
1) danno diretto alla membrana;
2) interruzione del funzionamento delle pompe ioniche di membrana a causa di una diminuzione del contenuto di ATP nella cellula. Una diminuzione del potenziale di membrana si osserva con il freddo, le radiazioni e il danno allergico alle cellule e ai loro organelli.
5. Rilascio di ioni K+ dalle cellule.
Normalmente ci sono più ioni K+ all'interno della cellula che all'esterno. Questo rapporto è assicurato da:
1) il lavoro di Na + -K + -ATPasi, che pompa costantemente K + nella cellula;
2) rilascio spontaneo di K+ dalla cellula dovuto alla diffusione in un'area a concentrazione minore. Il motivo della perdita di ioni K+ è la distruzione della Na+-K+-ATPasi a seguito dell'inibizione della fosforilazione ossidativa nei mitocondri.
6. Accumulo di ioni Ca 2+ nello ialoplasma. Normalmente, il Ca 2+ che entra nella cellula si accumula nei mitocondri, quindi nello ialoplasma la concentrazione di ioni Ca 2+ è circa 10.000 volte inferiore rispetto all'esterno della cellula. In caso di danno, l'accumulo nei mitocondri viene inibito e aumenta il contenuto di ioni Ca 2+ nello ialoplasma. Motivo: interruzione della fosforilazione ossidativa nei mitocondri e diminuzione del potenziale della membrana mitocondriale.
7. Rigonfiamento cellulare.
La forma e il volume delle cellule dipendono da:
1) lo stato del citoscheletro cellulare;
2) la differenza tra pressione oncotica e osmotica all'interno e all'esterno della cellula (la pressione oncotica e osmotica è determinata dal numero di proteine e ioni per unità di volume. Un altro nome per questa quantità è "pressione colloido-osmotica".
Un aumento del volume cellulare si verifica quando
1) accumulo di proteine e ioni all'interno della cellula;
2) riducendo la loro concentrazione all'esterno della cellula. Di conseguenza, la pressione colloido-osmotica nella cellula diventa maggiore che all'esterno e le molecole d'acqua si spostano all'interno della cellula per equalizzare le concentrazioni.
Conseguenze: compressione dei microvasi e interruzione della microcircolazione.
8. Violazione della struttura e della funzione dei mitocondri.
Ci sono 4 violazioni in totale:
1) diminuzione del consumo di ossigeno - associata a una diminuzione della velocità di trasferimento degli elettroni attraverso la catena respiratoria.
2) un aumento della permeabilità della membrana mitocondriale interna può portare al disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa nei mitocondri e ai cambiamenti nelle prestazioni mitocondriali. Esistono 2 (due) indicatori della performance mitocondriale: il coefficiente P/O e il coefficiente di controllo respiratorio DC. Il rapporto P/O è il rapporto tra la quantità di ATP sintetizzata e la quantità di ossigeno assorbito. Il coefficiente di controllo respiratorio è il rapporto tra la velocità di respirazione mitocondriale in presenza di substrati di ossidazione, ADP e ortofosfato, e la velocità di respirazione mitocondriale in assenza di ADP. Una diminuzione della DC a uno e del P/O a 0 indica il disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa nei mitocondri.;
3) una diminuzione della capacità di accumulare calcio - porta ad un aumento della sua concentrazione nello ialoplasma. Si sviluppa come risultato di una diminuzione del potenziale di membrana e del disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa nei mitocondri;
4) gonfiore dei mitocondri - associato all'ingresso di acqua nei mitocondri e porta alla loro rottura. Esistono rigonfiamenti attivi e passivi dei mitocondri. Il gonfiore passivo dei mitocondri si verifica a causa del movimento delle molecole d'acqua nel mitocondrio con un aumento della pressione colloido-osmotica al suo interno e non richiede dispendio energetico. Il rigonfiamento attivo dei mitocondri è il movimento delle molecole d'acqua nel mitocondrio esclusivamente seguendo il fosfato K +. Il fosfato K+ entra nei mitocondri quando il potenziale di membrana scende al di sotto di 170-180 mV con un segno meno.
9. Attivazione degli enzimi lisosomiali e acidosi. Un aumento della permeabilità delle membrane cellulari e intracellulari colpisce anche le membrane lisosomiali. Da essi vengono rilasciate lipasi attive, proteasi, nucleasi e altri enzimi. La scomposizione delle proteine, dei grassi, delle basi purine e pirimidiniche inizia immediatamente. Si formano acidi: amino, grassi e nucleici. Si dissociano in idrogeno e un residuo acido e il mezzo diventa acidificato. Il pH scende a 6,0 e inferiore.
10. Apoptosi- si tratta della morte cellulare programmata, necessaria per eliminare le cellule vecchie o sostituire alcune cellule con altre. Fasi dell'apoptosi:
1) arrivo del segnale sulla superficie della cellula. Segnale: ricezione o mancata ricezione di determinate sostanze;
2) legame di una molecola di segnalazione a un recettore sulla superficie cellulare;
3) lanciare una cascata di reazioni di segnalazione intracellulare;
4) attivazione della sintesi di enzimi distruttivi, in particolare endonucleasi;
5) autolisi.
11. Danno all'apparato genetico della cellula- Questa è la distruzione degli acidi nucleici del nucleo e dei ribosomi.
12. Sequenza di disturbi nella cellula durante l'ipossia -
Conclusione generale:
1) il danno irreversibile si verifica solo 1-1,5 ore dopo la cessazione dell'apporto di ossigeno. In una data precedente è possibile ripristinare le funzioni cellulari;
2) quando si eseguono misure terapeutiche, il medico deve concentrarsi sull'intervallo di tempo specificato.
13. Circolo vizioso della patologia cellulare. Una risposta cellulare non specifica al danno è un tipico processo patologico. I suoi collegamenti principali sono:
1) danno alle membrane cellulari e intracellulari;
2) diminuzione del livello di ATP;
3) aumento del contenuto di Ca 2+ nel citoplasma;
4) attivazione di enzimi distruttivi - fosfolipasi di membrana, endonucleasi;
5) distruzione dei fosfolipidi di membrana e aggravamento del suo danno. Nelle fasi 4 e 5 osserviamo un cambiamento nelle relazioni di causa-effetto, quando la conseguenza (attivazione di enzimi distruttivi) diventa fonte di nuovi danni alla membrana.
MECCANISMI DI VIOLAZIONE DELLA FUNZIONE BARRIERA DELLE MEMBRANE BIOLOGICHE
La violazione dell'integrità dello strato lipidico porta all'interruzione della funzione barriera delle membrane. Il fenomeno di fondo rottura elettrica delle membrane .
Solo 4 (quattro) meccanismi principali portano alla rottura elettrica delle membrane:
1) perossidazione lipidica;
2) l'azione delle fosfolipasi di membrana;
Disturbi del microcircolo.
I. Intravascolare
1) aumento della velocità del flusso sanguigno (ad esempio con ipertensione arteriosa);
2) diminuzione della velocità del flusso sanguigno (con iperemia venosa);
3) stasi. In varie malattie, i globuli rossi formano aggregati e causano l’arresto del flusso sanguigno;
4) violazione della laminarità (parallelismo) con vene varicose, trombosi, ecc. ;
5) violazione delle proprietà reologiche nel sangue (fluidità).
Liquefazione o addensamento.
Il fango è un'aggregazione di globuli rossi sotto forma di colonne di monete. I globuli rossi cambiano sotto l'influenza dell'alcol e durante le infezioni.
II.Disturbi del microcircolo vascolare
- aumento della permeabilità capillare;
- rotture della parete ed emorragie.
III. Extravascolare
- in caso di violazione della regolazione neurotrofica, il processo di rilascio di istamina dai mastociti (labrociti). L'istamina dilata i microvasi, aumenta le proprietà adesive dell'endotelio e allarga gli spazi interendoteliali.
Ipossia - definizione dei tipi (n. 8) e loro caratteristiche dei disturbi patogenetici (n. 8)
reazioni adattative durante l'ipossia (n. 5)
decorso (acuto, cronico) e risultati - vedere Paukov, p. 57
Disturbo della circolazione linfatica
Lezione n. 3,4. Danno cellulare.
Il danno è l’anello iniziale della patogenesi. P. - L'integrità anatomica, la struttura dei tessuti o l'organo comporta un disturbo delle loro funzioni. Ps può agire direttamente o indirettamente attraverso influenze umorali e riflesse. L'entità del danno dipende dalla forza, dalla natura, dalla durata dell'azione, dalle caratteristiche dell'organo o del tessuto e dalla reattività dell'organismo. P può trovarsi su tessuti, molecolari, cellulari, organi, sistemici e organismici. A livello tissutale, P è rappresentato da distrofia e necrosi. A livello molecolare, questa è la distruzione delle molecole, a sostanze inorganiche - distruzione e un cambiamento nella struttura delle biomolecole. QUELLO. P è un termine completo.
La cellula è un sistema vivente elementare, la cui funzione principale è lo scambio di materia, energia e informazioni con l'ambiente. Gli organelli cellulari determinano l'attività vitale della cellula. : respirazione, riserve energetiche, (minocondri, sintesi proteica (ribosomi, gES,) accumulo e trasporto di lipidi e glicogeno, funzione di disintossicazione, (EPS liscio), digestione intracellulare e funzione protettiva (lisosoma) Le cellule P si trovano in 3 varianti:
1. morfologico, funzionale corrispondente,
2. i cambiamenti strutturali sono più pronunciati di quelli funzionali,
3. funzionali sono espressi più che strutturali.
P sono reversibili e irreversibili. , specifici e non specifici, .
Lo specifico è associato all'azione del fattore eziologico. (lesioni meccaniche, emolisi dei globuli rossi, ecc.
Il danno cellulare non specifico è causato da qualsiasi agente che provochi un disturbo nello stato di non equilibrio della cellula e dell'ambiente. Ad esempio, le manifestazioni non specifiche sono una violazione della depolarizzazione della membrana cellulare, una violazione dello scambio di acqua ed elettroliti.
La morte cellulare è caratterizzata dalla cessazione dello stato di non equilibrio di un sistema vivente e dalla sua transizione verso uno stato di completo equilibrio. Il danno cellulare può essere acuto o cronico. Lo stato funzionale di lesione acuta si divide in:
1. iperattività predepressiva,
2 necrosi parziale,
3 danni totali
L'iperreattività predepressiva si verifica a causa del danno cellulare reversibile dovuto all'azione moderata di fattori patogeni. Di conseguenza, nella membrana cellulare si verificano un'eccitazione non specifica del sistema adenilato ciclasi, l'attivazione di secondi messaggeri e un aumento dell'attività degli organelli, principalmente dei mitocondri. L'ossidazione dei substrati e la sintesi di ATP vengono migliorate. Tutte le reazioni volte ad aumentare la resistenza cellulare vengono mobilitate.
In caso di necrosi parziale, la parte danneggiata della cellula viene separata dalla parte funzionante dalla membrana di demarcazione e distrutta dai fagociti. La restante parte viene ripristinata a causa dell'iperplasia delle unità subcellulari.
Ma potrebbe esserci anche un danno totale; in questo caso si verifica una depressione della funzione mitocondriale, una diminuzione della sintesi dei macroerg e un'interruzione del trasporto cellulare dipendente dall'energia. Aumenta la disfunzione cellulare, la distruzione dei lisosomi, il rilascio di enzimi litici nel citoplasma e il danno agli organelli e alle membrane. Questa è l'agonia della cellula.La scomparsa di MP, a seguito dell'equalizzazione della concentrazione di ioni sodio e potassio su entrambi i lati della membrana, caratterizza la morte della cellula. I cambiamenti strutturali nella cellula portano all'interruzione della sua funzione.
Patologia cellulare:
1. Patologia delle ultrastrutture cellulari specializzate. In questo caso si parla di malattie cromosomiche, lisosomiali, pirossisomali, mitocondriali
2. cambiamenti nei suoi componenti e strutture dei modelli generali di danno e nella sua risposta al danno. Ad esempio, la ricezione di informazioni patogene, interruzione della permeabilità della membrana cellulare e circolazione del fluido intracellulare, patologia del nucleo, disturbo del metabolismo cellulare. eccetera.
Collegamenti patogenetici del danno.
1 Violazione dell'approvvigionamento energetico dei processi che si verificano nella cellula.
Ridotti cambiamenti nella risintesi, nel trasporto e nell’uso energetico dell’ATP.
2. Danni all'apparato della membrana e ai sistemi enzimatici della cellula.
3. Squilibrio di ioni e fluido nella cellula.
4. Violazione del programma genetico o dei meccanismi della sua attuazione: cambiamenti nelle strutture genetiche, depressione dei geni patogeni,
Repressione di geni vitali.
Introduzione nel genoma di un frammento di DNA estraneo con proprietà patogene.
Violazione dell'attuazione del programma genetico: disturbo della mitosi e disturbo della meiosi.
Disturbo dei meccanismi intracellulari: ridotta ricezione, formazione di secondi messaggeri e ridotta fosforilazione delle proteine chinasi.
La patologia della membrana cellulare può portare all'interruzione del trasporto della membrana, cambiamenti nella permeabilità della membrana, cambiamenti nella mobilità della membrana e nella forma cellulare, interruzione della sintesi e del metabolismo della membrana.
Disturbo del trasporto di membrana: il processo comporta il trasporto di ioni contro un gradiente di concentrazione. Il trasporto può essere attivo quando richiede ATP e la mobilità delle proteine di trasporto di membrana. E per diffusione passiva.
La base energetica del suo lavoro sono i processi di fosforilazione e defosforilazione delle adenosina fosfotasi dovuti all'energia dell'ATP. Questi enzimi sono integrati nella parte proteica delle membrane cellulari, dove operano anche canali ionici per il trasporto di acqua, ioni e altre sostanze. Esistono ATPasi Na-K, ATPasi Ca Mg, ATPasi H. Il danno alla pompa potassio-sodio provoca il rilascio di potassio dalla cellula e l'accumulo di ioni sodio in essa, ad esempio durante l'ipossia, le allergie, ecc. Il trasporto di sodio potassio è anche associato al trasporto di Ca. Il danno alle membrane mitocondriali è alla base del danno cellulare. Un ruolo importante è svolto dagli ioni Ca nel citoplasma. Con un aumento del livello di calcio ionizzato nei mitocondri, l'efficienza della fosforilazione ossidativa diminuisce, si gonfiano, aumenta la permeabilità della membrana interna e si verifica un danno totale. La violazione del metabolismo sodio-potassio porta allo spostamento di Ca+ dai mitocondri. Nel citoplasma aumenta il livello di Ca+ ionizzato e aumenta il suo legame con la calmodulina; si verificano divergenza delle giunzioni cellulari, assorbimento del calcio da parte dei mitocondri, cambiamenti nei tubuli, nei microfilamenti e attivazione delle fosfolipasi. In questo caso, l'EPS accumula acqua e ioni e si sviluppa la degenerazione idropica. L’aumento della glicolisi è accompagnato da deplezione di glicogeno, accumulo di lattato e diminuzione del pH cellulare. L'acidosi primaria si sviluppa nelle cellule a causa dell'attivazione della proteolisi, della glicogenolisi e della glicolisi. Secondaria al tessuto infiammato. I lisosomi svolgono un ruolo importante nel danno cellulare: l'organo della digestione intracellulare o killer cellulare. L'attività dei lisosomi dipende dalla stabilizzazione delle membrane lisosomiali e dall'attività dei loro enzimi. La destabilizzazione delle loro membrane può essere causata da tossine batteriche, agenti cancerogeni, attivatori LPO, shock, traumi, ecc. Questi fattori sono chiamati labilizzatori di membrana. I loro antagonisti sono stabilizzatori di membrana e ormoni antinfiammatori. La permeabilità della membrana lisosomale e il rilascio di idrolasi nella cellula e la sua lisi dipendono dall'azione di stabilizzanti e labilizzanti.
DANNO CELLULARE – interruzione delle sue funzioni vitali a causa dell'influenza di un agente patogeno. Le principali cause del danno cellulare: - ipossia, - acidosi, - attivazione dei ROS, - denaturazione delle proteine, - aumento della permeabilità delle membrane cellulari, - squilibrio di ioni e acqua.
Il danno si basa sulla distruzione di parte degli elementi strutturali della cellula, a seguito della quale la cellula nel suo insieme svolge peggio le sue funzioni. Il danno cellulare può essere parziale o completo, reversibile o irreversibile. Il danno irreversibile può portare alla progressiva distruzione e morte delle cellule.
Meccanismi generali di alterazione cellulare: - danno alle membrane con attivazione di processi di radicali liberi e attivazione di enzimi (idrolasi di membrana, lisosomiale, citoplasmatica), - interruzione dei canali ionici e delle pompe della composizione ionica delle cellule e rigonfiamento della cellula e dei mitocondri con interruzione della sintesi di ATP, - interruzione del potenziale di membrana della cellula - tutti portano all'interruzione di tutte le funzioni cellulari specifiche - attivazione degli enzimi lisosomiali, acidosi e lisi cellulare.
Qualsiasi cellula vivente è soggetta all'influenza di influenze nervose, ormonali, metaboliche, energetiche e di altro tipo provenienti dall'intero organismo; l'interruzione delle sue funzioni è in definitiva associata a cambiamenti nella composizione chimica della soluzione nel suo ambiente immediato: la concentrazione di ioni , metaboliti, ecc. Tutti questi cambiamenti possono essere considerati come fattori che influenzano il funzionamento della cellula. Questi fattori possono, in linea di principio, migliorare o peggiorare le condizioni di vita della cellula; in quest'ultimo caso sono detti sfavorevoli. È necessario distinguere tra l'effetto diretto di un fattore sfavorevole su una determinata cellula e il suo effetto indiretto, mediato dall'effetto su altre cellule, organi, tessuti e sull'organismo nel suo complesso.
L'interruzione diretta dell'attività cellulare e il danno possono essere causati da una mancanza di ossigeno o da un valore p eccessivamente basso. H, bassa pressione osmotica nell'ambiente, mancanza di ioni calcio, effetto delle radiazioni ultraviolette o ionizzanti, ecc. Nelle condizioni di un intero organismo, l'effetto principale di un fattore dannoso sulle cellule bersaglio (cioè le cellule direttamente danneggiate) è accompagnato da cambiamenti in altre cellule. Questi cambiamenti sono mediati dall'interruzione del funzionamento delle cellule bersaglio e quindi possono essere definiti secondari.
Qualsiasi danno a una cellula si esprime in una certa interruzione della sua struttura e delle sue funzioni. Allo stesso tempo, vari fattori dannosi causano diversi disturbi primari specifici nelle strutture cellulari.
Quando si verifica un danno meccanico, viene violata l'integrità della struttura del tessuto, delle cellule, delle strutture intercellulari e subcellulari. Il danno termico è associato alla denaturazione delle proteine e dei complessi proteina-lipidi della cellula, nonché ai cambiamenti nella struttura secondaria degli acidi nucleici. Sotto l'influenza delle radiazioni ionizzanti e ultraviolette, si verifica la distruzione primaria delle molecole che hanno assorbito energia con la formazione di radicali liberi, che porta al danneggiamento di molte strutture intracellulari. In caso di danno chimico (tossico), l'inibizione primaria (inibizione) dei singoli enzimi cellulari o dei loro complessi, ad esempio, l'inibizione dell'attività della citocromo ossidasi da parte dei cianuri, l'inibizione della succinato deidrogenasi da parte dei sali dell'acido malonico, l'inibizione della colinesterasi da parte del diisopropil fluorofosfato ( veleno nervino) o altri inibitori degli organofosforici.
L'effetto primario e specifico del fattore dannoso è mirato a strutture molecolari molto specifiche della cellula. La violazione di queste strutture provoca una cascata di eventi che terminano con una risposta generale della cellula nel suo insieme. In questo caso è possibile distinguere diverse fasi della risposta cellulare agli effetti avversi esterni.
Meccanismi specifici di danno cellulare (esempi): - variazione della pressione osmotica con iperidratazione (emolisi osmotica); - disaccoppiatori dell'ossidazione e della fosforilazione - il dinitrofenolo riduce la sintesi di ATP aumentando contemporaneamente la respirazione cellulare.
Inizialmente, di regola, c'è una reazione non specifica, caratteristica di qualsiasi irritazione. Nel caso delle cellule elettricamente eccitabili, si tratta della generazione di un potenziale d'azione di membrana, caratteristico delle cellule e fibre nervose, delle cellule muscolari e persino dei fagociti. In quasi tutte le cellule, sotto l'influenza di agenti dannosi, si osserva un forte aumento della permeabilità delle membrane cellulari agli ioni, in particolare agli ioni calcio, con successiva attivazione di vari sistemi intracellulari: proteine chinasi, fosfolipasi, sistemi di biosintesi proteica, sistemi ciclici nucleotide fosfodiesterasi, adenilato ciclasi, apparato contrattile cellulare, ecc. d. Questa prima fase reversibile è finalizzata in una certa misura a compensare i disturbi causati da un agente dannoso, sia a livello di una determinata cellula che a livello di l'intero organismo.
Con un'esposizione più forte o più lunga a un fattore dannoso, si verifica anche un'interruzione delle funzioni cellulari, che porta a un deterioramento del funzionamento del tessuto e dell'organo nel suo complesso. I cambiamenti osservati nella cellula assomigliano ai cambiamenti nelle cellule morte, ma sono reversibili. Questo stato delle cellule è chiamato paranecrosi. Esternamente, la paranecrosi si manifesta con annebbiamento del citoplasma, vacuolizzazione, comparsa di sedimenti grossolani e maggiore penetrazione di vari coloranti nella cellula.
Se alcune cellule del tessuto muoiono completamente, mentre altre continuano a funzionare, allora questo stato “tra la vita e la morte” si chiama necrobiosi. Infine, la morte cellulare, cioè il danno irreversibile date le condizioni dell’organismo, si chiama necrosi. La necrosi è accompagnata dall'attivazione di numerosi enzimi lisosomiali (ad esempio fosfolipasi e proteasi) e dalla distruzione di altre strutture cellulari. Questo processo è chiamato autolisi. L'autolisi è necessaria per rimuovere le cellule morte e sostituirle con nuove cellule o elementi del tessuto connettivo.
Manifestazioni fenomenologiche (esterne) del danno cellulare La reazione non specifica delle cellule al danno consiste nell'interruzione della funzione di barriera delle membrane cellulari e intracellulari, nonché nello spegnimento delle pompe ioniche. Ciò è accompagnato da un disturbo nella distribuzione delle sostanze (compartimentalizzazione) all'interno della cellula e tra la cellula e l'ambiente, una disorganizzazione del metabolismo intracellulare e un'interruzione del sistema di approvvigionamento energetico.
Nella risposta non specifica delle cellule al danno, un ruolo significativo è giocato dall'inattivazione irreversibile (denaturazione) delle proteine associata a una violazione della struttura (conformazione) della molecola proteica. Uno dei primi risultati di qualsiasi danno cellulare è un aumento della permeabilità della membrana citoplasmatica e un'interruzione dell'energia cellulare. Gli ioni calcio iniziano a penetrare nella cellula, determinando un aumento della concentrazione di calcio da 10 -8 -10 -7 mol/l (normale) a 10 -6 -10 -5 mol/l. Ciò porta a disturbi nel citoscheletro, attivazione delle strutture contrattili, formazione di inclusioni di calcio insolubili nella matrice mitocondriale, danni alle membrane intracellulari e disorganizzazione generale del metabolismo.
Come risultato dei cambiamenti nella composizione ionica del citoplasma, p. H, le concentrazioni di substrati, cofattori e regolatori interrompono le barriere intracellulari, il che porta a cambiamenti nell'attività enzimatica e all'ulteriore sviluppo di disturbi, completa disorganizzazione del metabolismo.
Un ruolo importante nello sviluppo del danno è svolto dalla distruzione delle strutture della membrana cellulare responsabile di una reazione non specifica (cioè caratteristica di tutte le cellule) all'influenza dannosa.
Qualsiasi danno alla cellula è accompagnato da acidosi del suo citoplasma (il pH scende a 6 e inferiore). L'acidosi primaria del danno cellulare deve essere distinta dall'acidosi secondaria nel tessuto infiammato, che si verifica molto più tardi (diverse ore) dopo la lesione. L'acidosi primaria del danno è una conseguenza dell'accumulo di prodotti metabolici sottoossidati, in particolare prodotti della glicolisi nella cellula danneggiata. L'acidosi primaria nel tessuto danneggiato si verifica indipendentemente dal tipo di agente dannoso: meccanico, chimico (ad esempio olio di senape), batterico (bacillo della dissenteria, stafilococco emolitico).
Un aumento del volume cellulare è uno dei primi segni di danno cellulare, che si manifesta, ad esempio, quando c'è una mancanza di ossigeno nel tessuto - ipossia tissutale. La conservazione della forma e del volume normali delle cellule è associata allo stato del citoscheletro e al mantenimento di un certo rapporto tra la pressione osmotica delle proteine e degli elettroliti all'interno e all'esterno della cellula. La forma cellulare è determinata dal citoscheletro, mentre il volume cellulare è determinato dal mantenimento dell'equilibrio osmotico.
Il rigonfiamento cellulare è un processo tutt’altro che indifferente al funzionamento delle cellule e dei tessuti nel loro insieme. La prima conseguenza è la compressione dei vasi sanguigni e l'ostruzione della circolazione sanguigna. Pertanto, durante l'ischemia, si verifica un rigonfiamento cellulare e la successiva ripresa generale della circolazione sanguigna non porta immediatamente e non sempre porta al ripristino delle funzioni vitali, perché il sangue non penetra nei piccoli vasi sanguigni compressi dalle cellule rigonfie.
Uno degli indicatori importanti del danno cellulare è la distruzione della struttura e delle funzioni del reticolo endoplasmatico, dei mitocondri, dei lisosomi e dei ribosomi. Diversi fattori patogeni (infezioni, intossicazioni) causano danni al reticolo endoplasmatico. Si esprimono nel rigonfiamento del reticolo, modificando la forma delle sue membrane.
Il rigonfiamento dei mitocondri si osserva, ad esempio, nelle cellule del miocardio durante l'insufficienza cardiaca, nonché durante molti processi infettivi, ipossici, tossici e altri processi patologici. Vari agenti dannosi, ad esempio le endotossine dei batteri del gruppo del tifo enterico, nonché piccole particelle inorganiche (biossido di silicio, biossido di titanio, polvere di diamante), penetrando nei lisosomi, li distruggono. Gli enzimi lisosomiali vengono rilasciati nel citoplasma cellulare e causano danni alle strutture subcellulari e agli enzimi citoplasmatici. Il danno ai lisosomi può portare alla morte cellulare.
Comune a tutte le cellule danneggiate è l’aumento del contenuto di calcio intracellulare e l’interruzione delle funzioni bioenergetiche dei mitocondri. Questi due eventi sono alla base della disfunzione delle cellule danneggiate e possono essere considerati come gli anelli principali della catena di eventi che portano allo sviluppo di una risposta cellulare aspecifica al danno.
Il disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa e la diminuzione della capacità di accumulo del calcio quando i mitocondri sono danneggiati hanno le conseguenze più drammatiche per la cellula. Una diminuzione del livello di ATP nella cellula come risultato del disaccoppiamento di ossidazione e fosforilazione porta allo spegnimento delle pompe ioniche, all'ingresso di Ca 2+, Na+ e acqua nella cellula, al rilascio di K+ e all'interruzione del tutti i processi biochimici che richiedono energia ATP. Secondo i concetti moderni, il punto chiave è il danno ai mitocondri, dopo il quale i cambiamenti nella cellula causati dall'agente dannoso diventano irreversibili e la cellula muore.
MORFOLOGIA DEL DANNO CELLULARE Nella morfologia classica, il danno cellulare non letale è chiamato distrofia. Nella maggior parte dei casi, la distrofia si riferisce a un danno reversibile. La necrosi, insieme all'apoptosi, è una delle due espressioni morfologiche della morte cellulare. L'apoptosi è responsabile di numerosi processi fisiologici e patologici che si verificano nel corpo.
L'apoptosi è un tipo di morte cellulare caratterizzata dalla condensazione e frammentazione del DNA. L'apoptosi garantisce la distruzione delle cellule durante il normale sviluppo, la crescita dei tessuti, l'organogenesi e negli organi del sistema immunitario.
I principali meccanismi di apoptosi: attivazione delle endonucleasi nucleari che scindono il DNA, diminuzione del potenziale di membrana dei mitocondri, tutto ciò porta alla carenza di energia della cellula (uno o entrambi i meccanismi).
MALATTIE DELL'APOPTOSI: DIMINUZIONE DELL'APOPTOSI: porta a tumori, malattie autoimmuni, infezioni virali frequenti, malattie neuroproliferative. AUMENTO DELL'APOPTOSI: malattie neurodegenerative (morbo di Alzheimer, miotrofia); malattie del sangue (anemia aplastica, sindrome mielodisplastica); ischemia (infarto, ictus, lesioni da riperfusione); danno tossico al fegato e ai reni, AIDS.
MECCANISMI DI ADATTAMENTO CELLULARE AL DANNO - Compensazione del danno energetico: transizione alla sintesi glicolitica dell'ATP, attivazione degli enzimi di trasporto energetico nella cellula, aumento dell'efficienza delle ATPasi; - Diminuzione dell'attività funzionale e dei processi plastici della cellula. - Protezione delle membrane e degli enzimi: attivazione del sistema antiossidante, dei sistemi tampone (riduzione dell'acidosi intracellulare, compreso il trasporto di H+ nei mitocondri, nel reticolo sarcoplasmatico e fuori dalla cellula); - Aumento dell'attività degli enzimi microsomiali (ossidazione, riduzione, demetilazione, ecc. degli agenti patogeni); attivazione della riparazione delle strutture della membrana cellulare (sintesi proteica di riparazione). - Normalizzazione dell'equilibrio ionico-acqua della cellula: attivazione delle pompe ioniche (membrane cellulari e reticolo sarcoplasmatico, meno mitocondri), attivazione dei sistemi tampone. - Riparazione di difetti genetici - Enzimi riparatori del DNA. - Compensazione dei processi di regolazione cellulare: - variazione del numero dei recettori cellulari, della loro sensibilità (affinità), - mediatori intracellulari (proteine G, c. AMP, calmodulina, Ca 2+). - L'attivazione di tutti i tipi di feedback porta all'autoadattamento del metabolismo.
Adattamenti cellulari stereotipati: - ipertrofia, - iperplasia, - displasia, - metaplasia (precancro), - proteine da shock termico: durante ipertermia, ipossia, intossicazione, danno virale, ecc. - protezione della cellula da un'ampia varietà di stress e agenti patogeni. Adattamento intercellulare: influenze nervose, endocrine, citochine, scambio di metaboliti, ioni, ecc.; cambiamenti nella circolazione sanguigna periferica e nel flusso linfatico.
FORME TIPICHE DI PATOLOGIA CELLULARE: DISTROFIE (disturbi metabolici) MALATTIE DA ACCUMULO: le fermentopatie sono generalmente di tipo autosomico recessivo: lipidosi, glicogenosi, mucoliposi, mucopolisaccaridosi, nonché malattie lisosomiali e perossisomiali. DISPLASIA: disturbi della differenziazione cellulare con cambiamenti nella loro struttura, metabolismo e funzione, che portano a disturbi delle funzioni vitali.
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