Bollettino scientifico degli studenti internazionali. Raccomandazioni europee moderne (consenso EULAR) sull'uso di farmaci biologici geneticamente modificati per l'artrite reumatoide Trattamento con farmaci biologici geneticamente modificati

ELENCO DELLE ABBREVIAZIONI

Spondilite anchilosante (SA)

Terapia biologica di ingegneria genetica (GEBT)

Infliximab (INF)

Galimumab (GMB)

Tocilizumab (TCZ)

Numero di articolazioni dolorose (TPJ)

Numero di articolazioni infiammate (INJ)

Fattore di necrosi tumorale (TNF)

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Glucocorticosteroidi (GC)

Eventi avversi (EA)

Eventi avversi totali (SAE)

Farmaci antinfiammatori di base (DMARD)

Artrite reumatoide (RA)

Malattie reumatiche (RD)

spondilite reumatica biologica da farmaci

Per la reumatologia scientifica e pratica, i problemi del trattamento della spondilite anchilosante difficilmente possono essere sopravvalutati, poiché questa malattia è la seconda, dopo l'artrite reumatoide, e una delle più comuni tra le malattie reumatiche immunoinfiammatorie. Per molto tempo, la SA è stata considerata una malattia praticamente incurabile, poiché, nonostante il miglioramento ottenuto con l'aiuto della terapia con glucocorticoidi (GC) e farmaci antinfiammatori modificanti la malattia (DMARD), compresi gli immunosoppressori come il metotrexato, nella maggior parte dei casi pazienti, è stato sostituito da un'esacerbazione e la distruzione delle articolazioni è progredita, portando alla disabilità. Negli ultimi anni è apparso un nuovo gruppo di farmaci HIBT e la visione della AS come malattia incurabile è in fase di revisione. Pertanto, l’emergere di farmaci biologicamente attivi ha segnato una nuova era nel trattamento dell’AS e di altre malattie infiammatorie. Le osservazioni pratiche per l'era della terapia biologica hanno reso possibile la formulazione di nuovi obiettivi terapeutici: la remissione o almeno una bassa attività persistente della malattia. Negli ultimi due decenni, l’ottimizzazione dell’uso di farmaci antinfiammatori modificanti la malattia (DMARD) e l’emergere di farmaci biologici geneticamente modificati (GEBP) hanno reso possibile sopprimere efficacemente l’infiammazione, inibire la distruzione articolare e migliorare i risultati del trattamento in generale. Gli obiettivi del trattamento sono cambiati dal controllo dei sintomi infiammatori e dal raggiungimento di bassi livelli di attività della malattia al raggiungimento e mantenimento della remissione clinica in un numero significativo di pazienti. Infine, con l'aiuto dei moderni metodi di terapia farmacologica, è possibile preservare e ripristinare le capacità funzionali, ridurre la probabilità di sviluppare patologie concomitanti, ripristinare la qualità della vita dei pazienti e anche mantenere la loro attività sociale. I risultati del trattamento sono incoraggianti, ma non sono ancora stati completamente studiati gli effetti dei farmaci di questo gruppo, la possibilità di monitorare i meccanismi della malattia e di prevedere l'efficacia della terapia con GIBT, che consentirà di individualizzare il trattamento di pazienti, non esiste consenso sulla frequenza degli effetti collaterali e sulla tossicità dei farmaci GIBT. Nonostante l’elevata efficacia della terapia combinata di DMARD e farmaci biologici per le malattie reumatiche, rimangono molti pazienti con un decorso grave e aggressivo della malattia che è resistente a tutti i regimi terapeutici standard.

OBIETTIVO DELLA RICERCA: Studiare l'efficacia dell'uso di farmaci biologici geneticamente modificati sul decorso clinico di alcune malattie infiammatorie reumatiche.

Studiare se i pazienti trattati con farmaci GIBT hanno raggiunto la remissione clinica o almeno una bassa attività di malattia.

Determinare se i sintomi della malattia sono stati alleviati dal trattamento con HIBT.

Considerare: la possibilità di ottenere l’inibizione della progressione della distruzione articolare e la normalizzazione della funzione articolare durante il trattamento dei pazienti con farmaci HIBT.

Confrontare la frequenza degli effetti collaterali nei pazienti che ricevono la terapia di base tradizionale e farmaci biologici geneticamente modificati.

MATERIALE DI RICERCA:

Pazienti: 20 persone sono state divise in 2 gruppi: 1. Pazienti che avevano una diagnosi affidabile in conformità con i criteri e non avevano controindicazioni per la prescrizione di farmaci per la terapia biologica dell'ingegneria genetica. 2. Pazienti trattati con farmaci di base tradizionali. Sulla base dei GBIT prelevati, i pazienti del gruppo 1 sono stati divisi in tre sottogruppi: quelli che hanno ricevuto Remicade - 6 persone, Humira - 2 persone, Actemra - 2 persone. Il secondo gruppo comprendeva 10 persone. Dei pazienti in terapia di base, tutti e 10 avevano la spondilite anchilosante. Del gruppo di studio, 8 pazienti con spondilite anchilosante, 1 con artrite reumatoide,

con artrite psoriasica.

PRINCIPALI METODI DI RICERCA: insieme all'esame di routine di un paziente terapeutico, sono stati calcolati gli indici di attività della malattia ASDAS, BASDAI, i disturbi funzionali sono stati valutati utilizzando l'indice BACFI e le capacità funzionali del paziente utilizzando l'indice BASMI, i dati del paziente sono stati studiati sulla scala VAS , DAS 28. Sono stati studiati i dati di AKP 20, AKP40. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad un esame terapeutico generale, sono stati studiati i dati di laboratorio, sono stati eseguiti test clinici funzionali: sintomi per identificare la sacroileite, test diagnostici per identificare il dolore e la limitata mobilità della colonna vertebrale e diagnostica radiografica.

PRINCIPALI CONCLUSIONI:

1. L'uso del GEBD nei pazienti con spondilite anchilosante è altamente efficace nel sopprimere l'attività infiammatoria della malattia e in alcuni casi consente di ottenere la remissione della malattia.

Esiste una migliore tollerabilità dei farmaci HIBT rispetto ai tradizionali farmaci di base.

Dei 10 pazienti sottoposti a GIBT, 2 hanno manifestato una remissione clinica, 5 osservati durante il trattamento hanno manifestato un'attività di malattia minima e 3 hanno manifestato un'attività di malattia moderata.

In due pazienti i sintomi della malattia sono scomparsi completamente, in 5 del 70%, in 3 del 50%.

Quando si trattano pazienti con farmaci HIBT, la funzione delle articolazioni viene normalizzata (l'intervallo di movimento delle articolazioni aumenta, la frequenza cardiaca e la frequenza cardiaca diminuiscono, il punteggio del dolore secondo VAS diminuisce), l'inibizione della progressione della distruzione articolare non può da vedere, in tutti i pazienti in HIBT Rg il quadro era senza dinamica negativa, è stata eseguita la RM solo a 5 pazienti prima di prescrivere la terapia di base, per verificare la diagnosi

I pazienti che hanno ricevuto farmaci biologici geneticamente modificati hanno avuto meno effetti collaterali rispetto a quelli che hanno ricevuto farmaci di terapia di base.

I materiali del lavoro sono presentati su 38 pagine di testo dattiloscritto, illustrate con 6 tavole. 45 pubblicazioni utilizzate.

introduzione

Rilevanza del problema

Molti studi clinici condotti negli ultimi anni hanno dimostrato che l’intero gruppo dei DMARD è caratterizzato da una frequenza e una profondità di remissione significativamente più elevate ottenute durante la terapia rispetto alla terapia con DMARD standard. Oltre ai segni clinici di remissione (sollievo dei sintomi soggettivi, assenza di AS attiva, normalizzazione dei parametri di laboratorio dell'attività infiammatoria), la remissione indotta dai farmaci biologici è naturalmente accompagnata da una risposta immunologica, soppressione della sinovite, inibizione dello sviluppo di il processo erosivo e di significativa persistenza, che consente di annullare il farmaco che ha provocato la remissione mantenendo l'effetto ottenuto. Ciò ci consente di aspettarci che il miglioramento ottenuto verrà mantenuto nel 70% dei pazienti che ricevono inibitori del TNF-alfa per almeno 1 anno dopo la loro sospensione. In generale, possiamo concludere che i pazienti con AS che rispondono bene alla terapia con inibitori del TNF-alfa, soprattutto quando la terapia viene iniziata precocemente, hanno buone possibilità di sviluppare una remissione “ideale” prossima al recupero. Pertanto, l’emergere di farmaci biologicamente attivi ha segnato una nuova era nel trattamento dell’AS e di altre malattie infiammatorie. Le osservazioni pratiche per l'era della terapia biologica hanno reso possibile la formulazione di nuovi obiettivi terapeutici: la remissione o almeno una bassa attività persistente della malattia. Negli ultimi due decenni, l’ottimizzazione dell’uso di farmaci antinfiammatori modificanti la malattia (DMARD) e l’emergere di farmaci biologici geneticamente modificati (GEBP) hanno reso possibile sopprimere efficacemente l’infiammazione, inibire la distruzione articolare e migliorare i risultati del trattamento in generale. Gli obiettivi del trattamento sono cambiati dal controllo dei sintomi infiammatori e dal raggiungimento di bassi livelli di attività della malattia al raggiungimento e mantenimento della remissione clinica in un numero significativo di pazienti. Infine, con l'aiuto dei moderni metodi di terapia farmacologica, è possibile preservare e ripristinare le capacità funzionali, ridurre la probabilità di sviluppare patologie concomitanti, ripristinare la qualità della vita dei pazienti e anche mantenere la loro attività sociale. I risultati del trattamento sono incoraggianti, ma gli effetti dei farmaci di questo gruppo, la possibilità di controllare i meccanismi della malattia, non sono stati ancora completamente studiati e non esiste consenso sulla frequenza degli effetti collaterali. Un problema importante è la mancanza di studi controllati comparativi diretti sull’efficacia e sulla tossicità di vari farmaci biologicamente attivi. Sono allo studio indicatori clinici e di laboratorio che permettano di prevedere l'efficacia della terapia DMARD e GEBD, la cui soluzione in futuro consentirà di individualizzare la terapia per i pazienti. Nonostante l’elevata efficacia della terapia combinata di DMARD e farmaci biologici per le malattie reumatiche, rimangono molti pazienti con un decorso grave e aggressivo della malattia che è resistente a tutti i regimi terapeutici standard. Tuttavia, nonostante i progressi raggiunti, la terapia della GEBD non è ancora in grado di raggiungere una guarigione completa.

CAPITOLO I. FARMACI DI INGEGNERIA GENETICA TERAPIA BIOLOGICA NEL TRATTAMENTO DELLA SPONDILITE ANCHILOSANTE (REVISIONE DELLA LETTERATURA)

La spondilite anchilosante (SA) è una malattia infiammatoria cronica della colonna vertebrale (spondilite) e delle articolazioni sacroiliache (sacroileite), nonché delle articolazioni periferiche (artrite), delle entesi (entesite), in alcuni casi degli occhi (uveite) e della radice aortica ( aortite), che di solito si verifica prima dei 40 anni e in oltre il 90% dei casi viene rilevato il marcatore genetico HLA-B27.

L'attuale livello di conoscenza è limitato alla comprensione dei fattori predisponenti e dei collegamenti individuali della patogenesi. Nell'origine di questa malattia è importante una combinazione di predisposizione genetica e fattori ambientali. Tra questi ultimi, il ruolo più importante è svolto dalle infezioni, principalmente da alcuni ceppi di Klebsiella, da altri enterobatteri, nonché dalle loro associazioni che interagiscono con le strutture antigeniche del macroorganismo, ad esempio l'antigene HLA-B27.

Sono state proposte diverse teorie per spiegare il coinvolgimento dell'HLA-B27 nella patogenesi della spondilite anchilosante. “Teoria dei due geni”, che indica la presenza di un ipotetico “gene della spondilite anchilosante” situato vicino all’HLA-B27 sul cromosoma 6. “Teoria di un gene”, basata sulla presenza di somiglianza strutturale di HLA-B27 con un numero di agenti patogeni infettivi, rappresentato da diverse varianti: ipotesi della teoria del recettore della tolleranza crociata o semplice mimetismo molecolare; ipotesi del plasmide; teoria della risposta immunitaria alterata. Allo stesso tempo, non è stata ancora trovata una spiegazione più o meno logica per lo sviluppo della spondilite anchilosante nei soggetti B27-negativi e sono stati fatti tentativi per cercare altri antigeni che reagiscono in modo crociato con HLA-B27, il così- chiamato B7-CREG (“gruppo cross-reattivo”)anche gli antigeni non hanno chiarito questo problema.

L'interazione di fattori genetici e ambientali innesca una complessa cascata di reazioni immunologiche, una caratteristica della quale è la predominanza dell'attività CD4 +-linfociti e squilibrio CD8 +-cellule responsabili dell'eliminazione degli antigeni batterici. Ciò porta alla produzione di molte citochine proinfiammatorie, il cui spettro nella spondiloartrite giovanile TNF-alfa, TNF-beta include l'interferone γ, IL-4, IL-6, IL-2. L'aumento della produzione di IL-4, che secondo alcuni dati funge da stimolatore dei processi fibroplastici, sembra essere una delle cause della formazione di fibrosi, che determina lo sviluppo dell'anchilosi.

Il principale substrato morfologico dei cambiamenti patologici nella spondilite anchilosante (così come nella spondiloartrite in generale) è lo sviluppo dell'infiammazione nell'area delle entesi (punti di attacco delle capsule articolari, dei legamenti e dei tendini, delle parti fibrose dei dischi intervertebrali alle le ossa), mentre la sinovite, a differenza dell'artrite reumatoide, è considerata un processo secondario. I cambiamenti patologici colpiscono principalmente la cartilagine e il tessuto fibroso dei tendini e dei dischi intervertebrali, in misura minore le capsule articolari dei dischi intervertebrali, nonché il periostio, il tessuto osseo e i tendini adiacenti a questi tessuti. Meno comunemente, è colpita la membrana sinoviale, principalmente nelle articolazioni della spalla e dell'anca. Dapprima vengono colpite l'articolazione sacroiliaca e le parti inferiori della colonna vertebrale, poi la lesione si estende verso l'alto, coinvolgendo le articolazioni intervertebrali e costovertebrali, i corpi vertebrali, i dischi intervertebrali e le articolazioni periferiche.

I primi cambiamenti istologici sono l'infiltrazione di macrofagi e linfociti. Successivamente si verifica una risposta fibroplastica proliferativa, appare una densa cicatrice fibrosa, che successivamente calcifica e ossifica. È caratteristico il danno infiammatorio alla cartilagine, in particolare alla cartilagine fibrosa; spesso si osserva osteite acuta del tessuto subcondrale adiacente. Sono colpiti anche i tessuti fibrosi della capsula articolare, l'anello fibroso del disco intervertebrale, il tessuto periarticolare, la giunzione legamentoso-ossea e il periostio. A poco a poco, la cartilagine articolare dell'articolazione sacroiliaca e le piccole articolazioni della colonna vertebrale vengono distrutte e si sviluppa anchilosi con erosioni e sclerosi dell'osso subcondrale. Processi distruttivi e fibroplastici si osservano anche negli organi interni: la conduzione atrioventricolare viene interrotta quando il tessuto del setto interventricolare è danneggiato, si sviluppa la dilatazione della valvola aortica e si sviluppano lesioni fibrose del lobo superiore del polmone.

Negli ultimi 20 anni sono stati fatti enormi progressi nella cura delle malattie reumatiche. Ciò è dovuto sia al miglioramento della strategia farmacoterapeutica (il concetto è il trattamento fino al raggiungimento dell'obiettivo) sia allo sviluppo di un'ampia gamma di farmaci (i cosiddetti farmaci biologici geneticamente modificati - GIBP). Infliximab (Remicade): è un anticorpo monoclonale chimerico costituito dalla regione variabile (Fv) di un anticorpo monoclonale murino neutralizzante ad alta affinità contro il TNF- ?, collegato ad un frammento della molecola IgG1k umana,

generalmente occupando i 2/3 della molecola anticorpale e svolgendone le funzioni effettrici. . Infliximab si lega al TNF- ? con elevata specificità, affinità e avidità, forma complessi stabili con TNF- ?, sopprime l'attività biologica del TNF-libero e associato alla membrana ?. Specificità di infliximab in relazione al TNF- ? confermato dalla sua incapacità di neutralizzare l'effetto citotossico della linfotossina alfa (LT- ? o TNF- ?) - citochine che possono legarsi agli stessi recettori del TNF- ?.Secondo studi di farmacocinetica, la concentrazione plasmatica massima di infliximab è proporzionale alla dose somministrata, il volume di distribuzione corrisponde a quello intravascolare e l'emivita è di 8-12 giorni. Dopo somministrazioni ripetute, infliximab non si accumula nell'organismo; la sua concentrazione nel sangue corrisponde alla dose somministrata. Infliximab viene somministrato per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg, in monoterapia o in combinazione con metotrexato. La durata dell'infusione è di circa due ore. Le infusioni vengono ripetute dopo 2 settimane, dopo 6 settimane, quindi ogni 8 settimane. Infliximab è stato il primo farmaco anti-TNF ad essere utilizzato routinariamente nella pratica clinica. Il più grande studio multicentrico a lungo termine in doppio cieco sull’infliximab è l’RCT ATTAST (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concominant Therapy). Nello studio clinico di fase 3 ATTRACT, i pazienti con una risposta inadeguata al metotrexato hanno continuato la terapia con metotrexato e sono stati randomizzati a ricevere placebo o 1 dei 4 regimi di infliximab: 3 mg/kg ogni 4 settimane o 8 settimane 8 settimane o 10 mg/kg ogni 4 settimane o 8 settimane. Alla settimana 30, i pazienti dei gruppi che ricevevano i farmaci veri e propri hanno ottenuto una risposta all’ACR 20 nel 50-58% dei casi, rispetto al 20% del gruppo placebo. In un piccolo RCT 27, i pazienti più gravemente malati hanno ricevuto terapia pulsata endovenosa con metilprednisolone o terapia con infliximab. I punteggi SF-36 (dolore, funzionamento fisico, salute generale, funzionamento sociale) sono migliorati significativamente nei pazienti trattati con infliximab rispetto al gruppo prednisolone metile. Pertanto, l'aggiunta di infliximab al metotrexato precedentemente insufficiente ha portato ad un evidente miglioramento clinico e ad un aumento significativo delle capacità funzionali dei pazienti.

Golimumab (Humira) è una preparazione anticorpale monoclonale umana IgGl, autorizzata anche per l'uso in combinazione con metotrexato. Già nel primo studio sull’HMB è stato dimostrato che il suo sorprendente effetto terapeutico nelle malattie reumatologiche viene raggiunto nella maggior parte dei pazienti abbastanza rapidamente (nel 24% dei pazienti dopo la prima iniezione) e persiste a lungo con il trattamento in corso (fino a 4 anni o Il farmaco, anche in monoterapia, si è rivelato efficace nel trattamento di pazienti con SA attiva grave che precedentemente erano resistenti all'uso di molti DMARD, incluso MTX... Allo stesso tempo, lo studio PREMIER, basato su un'analisi di un gruppo più ampio di pazienti trattati con golimumab per 2 anni, ha dimostrato che la combinazione di golimumab con metotrexato era più efficace della monoterapia con ciascuno di questi farmaci. Nello studio clinico di fase 3 GO-FORWARD, i pazienti con una risposta inadeguata alla terapia con metotressato sono stati randomizzati in 4 gruppi per ricevere metotressato con iniezioni di placebo, golimumab 100 mg con capsule placebo, golimumab 50 mg con metotressato e golimumab 100 mg con metotressato. Tutte le iniezioni sono state effettuate una volta al mese. Alla settimana 14, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta ACR 20 è stata rispettivamente del 33,1%, 44,4%, 55,1% e 56,2%. Golimumab non ha dimostrato la soppressione del danno radiologico alla settimana 24, ma non è stata registrata alcuna progressione significativa in nessuno dei gruppi (inclusi i gruppi placebo) durante questo periodo: i cambiamenti nel punteggio Sharp modificato sono stati 0,6 ± 2,4, 0,3 ± 1,6, 0,6 ± 2,7 e 0,2 ± 1,3, rispettivamente, golimumab è stato somministrato per via sottocutanea alla dose di 50 mg ogni mese. L'emivita di questo farmaco è di 12 ± 3 giorni. Lo studio GO-BEFORE era uno studio multicentrico che ha esaminato l’efficacia di una combinazione di golimumab e terapia con metotrexato in pazienti che non avevano precedentemente ricevuto metotrexato. La terapia di combinazione con golimumab e metotrexato ha dimostrato di indurre la remissione più spesso rispetto alla monoterapia con metotrexato. Il tasso di remissione nel gruppo MTX in monoterapia è stato dell'1,5 e del 2,3% e nel gruppo in terapia di combinazione con GLM e MTX dell'11,2 e del 12,9%.

Tocilizumab (Actemra) è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante diretto al recettore umano dell'interleuchina-6 (IL-6) della sottoclasse IgG1 delle immunoglobuline. Tocilizumab si lega selettivamente e inibisce sia i recettori IL-6 solubili che quelli di membrana (sIL-6R e mIL-6R). IL-6 è una citochina multifunzionale prodotta da vari tipi di cellule coinvolte nella regolazione paracrina, nei processi fisiologici e patologici sistemici, come la stimolazione della secrezione di Ig, l'attivazione delle cellule T, la stimolazione della produzione di proteine di fase acuta nel fegato e la stimolazione dell'ematopoiesi . L’IL-6 è coinvolta nella patogenesi di diverse patologie, tra cui malattie infiammatorie, osteoporosi e neoplasie.L’efficacia di tocilizumab, sia in monoterapia che in associazione con metotrexato (MTX) o farmaci antinfiammatori modificanti la malattia (DMARD)) nel ridurre I sintomi soggettivi e oggettivi dell'artrite reumatoide sono stati valutati in 5 studi clinici randomizzati, in doppio cieco e multicentrici. In tutti gli studi, i tassi di risposta clinica del 20%, 50% e 70% secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) a 6 mesi erano più comuni in modo statisticamente significativo con tocilizumab 8 mg/kg rispetto ai farmaci di confronto, indipendentemente dalla presenza o assenza di malattia reumatoide fattore, età, sesso, razza, numero di trattamenti precedenti o stadio della malattia. La risposta alla terapia si è verificata rapidamente (già nella seconda settimana), è aumentata durante il corso del trattamento ed è persistita per più di 3 anni negli studi di estensione in aperto in corso. Nei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg, sono stati osservati miglioramenti significativi in tutti i criteri dell'ACR (numero di articolazioni doloranti e tumefatte, miglioramento nella valutazione complessiva dell'efficacia del trattamento, secondo il medico e il paziente, il grado di compromissione funzionale secondo il questionario HAQ, una valutazione della gravità della sindrome del dolore, dei livelli di proteina C-reattiva) rispetto ai pazienti trattati con placebo + MTX/DMARD. I pazienti che hanno ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/kg hanno avuto una riduzione significativa dell’indice di attività della malattia sulla scala DAS28 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo + DMARD. Il numero di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica alla settimana 24 è stato significativamente più elevato nel gruppo tocilizumab (28-34%) rispetto al gruppo di controllo (1-12%). Entro la settimana 52 di terapia, il numero di pazienti che hanno raggiunto il DAS28 aumenta al 47%, rispetto al 33% alla settimana 24 di terapia. Una risposta buona o soddisfacente secondo i criteri EULAR è stata osservata in un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con tocilizumab rispetto a quelli trattati con placebo + DMARD. Dopo 2 anni di terapia con tocilizumab/MTX, il 14% dei pazienti ha avuto una risposta clinica significativa (ACR70 mantenuta per 24 settimane o più).Valutazione radiografica: nei pazienti con una risposta inadeguata al trattamento con MTX, è stata eseguita una valutazione radiografica dell'inibizione della distruzione articolare. . L’83% dei pazienti trattati con tocilizumab/MTX per un anno non ha manifestato alcuna progressione della distruzione articolare (variazione del punteggio Sharp totale pari a zero o inferiore) rispetto al 67% dei pazienti trattati con placebo/MTX. Questo risultato è stato mantenuto durante i 2 anni di terapia (83%). Nel 93% dei pazienti non si è verificata alcuna progressione della distruzione articolare tra 52 e 104 settimane di terapia. Indicatori di qualità della vita: i pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg (in monoterapia o in combinazione con DMARD), rispetto a quelli trattati con MT/DMARD, hanno avuto un miglioramento clinicamente significativo della funzione fisica (misurato dall'indice HAQ-DI ), una diminuzione dell'affaticamento (secondo la scala Functional Assessment of Chronic Disease Therapy secondo l'indice di fatica FACIT-Fatigue), nonché un miglioramento degli indicatori di salute fisica e mentale secondo il questionario SF-36.Indicatori di laboratorio: tocilizumab a una dose di 8 mg/kg sia in monoterapia che in combinazione con DMARD/MT, porta in modo statisticamente significativo ad un aumento dell’emoglobina entro la settimana 24. L'aumento maggiore è stato osservato nei pazienti con anemia cronica associata ad artrite reumatoide. L’emoglobina media è aumentata entro la settimana 2 ed è rimasta entro il range normale per tutte le 24 settimane. Dopo la somministrazione di tocilizumab si è verificata una rapida diminuzione dei valori medi dei parametri di fase acuta, della proteina C-reattiva, della VES e dell'amiloide sierica A, nonché una diminuzione della conta piastrinica entro il range di normalità. Obiettivi (punti di influenza) del GIBP

Classificazione dei farmaci biologicamente attivi in base ai target (punti di influenza)

Farmaci biologici geneticamente modificati (GEBP) registrati in Russia per il trattamento dei preparati RATargetTNF ?Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab pegol Golimumab ?-linfociti (CD20) Rituximab Costimulazione (CD80, CD86, CD28) Abatacept IL-6 (recettore) Tocilizumab

I farmaci biologici geneticamente modificati (GEBP) hanno assunto un ruolo importante nel trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite reumatoide. La selezione dei pazienti per tale trattamento viene effettuata in conformità con le raccomandazioni internazionali e nazionali. La questione dell’aggiunta di un GEBD alla terapia con farmaci antinfiammatori di base (DMARD) viene sollevata dopo una risposta inadeguata alla terapia con due farmaci di base, uno dei quali dovrebbe essere il metotrexato. Prescrizione degli inibitori del TNF - ? È indicato come primo trattamento solo per l'elevata attività dell'artrite reumatoide. Esistono pochi predittori chiari dell’efficacia dei farmaci biologici. Si noti che, in conformità con i principi del programma "Treatment to Target", il trattamento dei pazienti viene effettuato sotto il controllo di indicatori quantitativi valutati mensilmente in pazienti con attività elevata/moderata, in assenza di remissione (o di un'alternativa obiettivo - attività bassa) dopo 3 mesi. il problema della correzione della terapia è in fase di risoluzione. Nella pratica di routine, quando si manifesta l'effetto di un GEBD, che si osserva in molti pazienti nelle prime settimane di trattamento, spesso iniziano a sospendere i farmaci sintomatici e talvolta riducono la dose o interrompono i DMARD, il che può portare ad un aumento dei sintomi. dell’artrite e viene erroneamente interpretato come un’efficacia insufficiente o una mancanza di effetto del GEBD. Esistono ragioni oggettive per la possibile inefficacia del GIBP. Un predittore affidabile della risposta agli inibitori del TNF ? è l'espressione iniziale del TNF ? cellule della membrana sinoviale. È anche importante tenere conto della natura della terapia che precede la prescrizione del GEBD. È stata rilevata l’elevata efficacia di tutti i GEBD con un approccio equilibrato alla selezione e alla gestione dei pazienti, mentre si dovrebbe evitare una rapida sospensione della terapia sintomatica. È necessario l'inizio precoce della terapia attiva dopo la diagnosi; gestione attiva del paziente, attento monitoraggio delle sue condizioni; selezione di un nuovo regime terapeutico se il precedente non è sufficientemente efficace.

L'obiettivo principale nel trattamento di un paziente con AS è garantire la conservazione più a lungo possibile di un'elevata qualità della vita associata allo stato di salute controllando i sintomi, prevenendo danni strutturali alle articolazioni, normalizzando la funzione e aumentando le capacità sociali del paziente.

Sopprimere l’infiammazione è il modo più importante per raggiungere questo obiettivo. Trattare in modo mirato valutando l’attività della malattia e adattando la terapia di conseguenza aiuta a ottimizzare i risultati nell’AS e nell’artrite reumatoide. Sulla base di principi generali, il comitato internazionale ha sviluppato 10 raccomandazioni per il trattamento della SA per raggiungere l’obiettivo, sulla base di prove scientifiche e opinioni di esperti.

L’obiettivo primario del trattamento per l’AS è raggiungere uno stato di remissione clinica. 2. La remissione clinica è definita come l'assenza di segni di attività infiammatoria significativa.

Sebbene l’obiettivo primario rimanga quello di ottenere la remissione, sulla base delle prove scientifiche disponibili, il raggiungimento di una bassa attività di AS può essere considerato un obiettivo terapeutico alternativo accettabile, soprattutto nella malattia stabile e a lungo termine.

Fino al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico, la terapia farmacologica deve essere rivista almeno una volta ogni 3 mesi.

È necessario valutare e documentare regolarmente i dati sull'attività della malattia: nei pazienti con attività moderata/elevata - mensilmente, nei pazienti con attività persistentemente bassa o in remissione - meno spesso (una volta ogni 3-6 mesi). 6. Nella pratica clinica quotidiana, per prendere decisioni terapeutiche dovrebbero essere utilizzati indicatori completi convalidati dell'attività della malattia, inclusa la valutazione della condizione articolare.

Oltre all’uso di misure globali dell’attività della malattia, il processo decisionale clinico deve considerare i cambiamenti strutturali e le disfunzioni.

L'obiettivo terapeutico desiderato deve essere raggiunto durante l'intero periodo della malattia.

La scelta della misura (composita) dell’attività della malattia e dei parametri target può essere influenzata dalle comorbidità, dalle caratteristiche individuali del paziente e dai rischi farmacologici.

Il paziente deve essere sufficientemente informato sull'obiettivo del trattamento e sulla strategia pianificata per raggiungere questo obiettivo sotto la supervisione di un reumatologo.

Effetti collaterali: gli eventi avversi (EA) più comuni che si verificano quando si utilizzano farmaci biologicamente attivi sono infezioni, reazioni all'infusione, reazioni di ipersensibilità; Durante il trattamento con questi farmaci sono state rilevate neoplasie maligne e malattie linfoproliferative. Numerosi farmaci presentano eventi avversi associati alle loro caratteristiche farmacodinamiche.

Reazioni all'infusione: qualsiasi evento avverso che si verifica durante l'infusione o entro 1-2 ore dopo la stessa è considerato una reazione all'infusione. Di solito sono lievi o moderati e si manifestano principalmente con ipertensione arteriosa, brividi, leggero aumento della temperatura e raramente mancanza di respiro. In questi casi, è necessario ridurre la velocità di infusione del farmaco o interromperla. Considerando che tutti i GEBD sono molecole di grandi dimensioni, è possibile la sensibilizzazione ad essi, che si osserva più spesso dopo la 3-4a infusione. Se sono presenti fattori di rischio, la premedicazione può essere eseguita sotto forma di somministrazione endovenosa di piccole dosi di GC, se ciò non è previsto nel protocollo di somministrazione del farmaco. Il minor numero di reazioni all’infusione è stato osservato durante il trattamento con tocilizumab. Nella pratica clinica reale, i rapporti sulla frequenza delle reazioni all'infusione variano notevolmente: ad esempio, nel registro olandese, la frequenza delle reazioni all'infusione con la somministrazione di infliximab era del 3,7%, e nello studio di G.V. Lukina et al. -45%

Se il farmaco viene somministrato per via sottocutanea (adalimumab, etanercept), può svilupparsi una reazione nel sito di iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore, gonfiore). Queste reazioni sono generalmente lievi e raramente richiedono un trattamento.

Infezioni: è stato richiamato l'attenzione sull'aumento del rischio di sviluppare o attivare la tubercolosi, che può dare un quadro clinico atipico, e pertanto è stato confermato che ciascun paziente debba sottoporsi ? esame di screening, compresa l'anamnesi, l'esame fisico, la radiografia del torace e il test della tubercolina. Le sedi più comuni di infezioni batteriche gravi sono la pelle, i tessuti molli e le articolazioni. Possono svilupparsi infezioni opportunistiche, ma la loro frequenza è molto bassa. È indicato il trattamento con bloccanti del TNF ? non iniziare né interrompere se si verificano gravi infezioni batteriche e/o opportunistiche; dopo adeguato trattamento dell’infezione è possibile proseguire la terapia. Per le infezioni virali, il consenso della Lega europea contro i reumatismi sulla terapia biologica indica che i bloccanti del TNF lo sono ? non sono prescritti a pazienti infetti dal virus dell'epatite B, ma non peggiorano le condizioni dei pazienti e la carica virale dell'epatite C. Per quanto riguarda il rischio di sviluppare neoplasie maligne, le informazioni disponibili sono contraddittorie, il che è in una certa misura spiegato da l’aumento del rischio di neoplasie (soprattutto linfomi) nella AS in generale. Si tratta dello sviluppo di infezioni e neoplasie maligne durante la terapia con inibitori del TNF ? è al centro dell'attenzione dei ricercatori. Negli ultimi anni sono stati condotti un numero significativo di studi clinici e meta-analisi in questo ambito. La maggior parte dei dati disponibili riguarda RA e AS.

Una meta-analisi basata su 9 studi clinici randomizzati controllati con placebo (RCT) e comprendente 3493 pazienti trattati con INF o ADA e 1512 pazienti nei gruppi di controllo ha mostrato che il rischio di sviluppare infezioni gravi era aumentato di 2 e tumori maligni di 3,3 volte per rispetto allo sfondo della terapia GIBP. Allo stesso tempo, gli autori hanno rivelato una chiara dipendenza della frequenza degli SAE dalla dose di inibitori del TNF - ?; nel gruppo di pazienti che ricevevano basse dosi di GIBP, i rischi relativi erano rispettivamente 1,8 e 1,4.

Pertanto, riassumendo i dati delle meta-analisi di studi randomizzati e osservazionali, che includevano materiali provenienti dall'osservazione a lungo termine di pazienti con artrite reumatoide, SA e altre malattie infiammatorie, riguardanti la sicurezza della terapia con inibitori del TNF - ? si possono trarre le seguenti conclusioni: 1) terapia con antagonisti del TNF - ? generalmente non associato ad un aumento del rischio di morte e SAE; 2) è necessario vigilare sulla tubercolosi, sulle infezioni batteriche gravi e sui linfomi (con AR, SA), anche se in generale la frequenza di questi SAE è bassa; 3) il rischio di sviluppare SAE aumenta con l'aumentare della dose di inibitori del TNF ? e non aumenta (secondo alcuni dati, diminuisce) con l'aumentare della durata del trattamento.

In generale, con l'efficacia clinica simile di tutti i farmaci biologici attualmente conosciuti, viene alla ribalta il tema della previsione degli eventi avversi e del monitoraggio del loro sviluppo. Esperienza decennale nell'uso degli inibitori del TNF ? dimostra che questo gruppo di farmaci ha un profilo di sicurezza generalmente soddisfacente. I metodi di prevenzione stabiliti in questo periodo e la vigilanza dei medici sugli effetti collaterali specifici aiutano oggi ad evitare molti eventi indesiderati; ad esempio, l’introduzione dello screening obbligatorio per la tubercolosi ha ridotto di oltre la metà il rischio che si verifichi. L'esperienza a lungo termine con l'uso e la prevedibilità degli eventi avversi può essere considerata uno degli argomenti più importanti a favore del fatto che gli inibitori del TNF ? rimarrà a lungo la terapia biologica di prima linea per le malattie infiammatorie.

Scopo del lavoro: Studiare l'efficacia dell'uso di farmaci biologici geneticamente modificati sul decorso clinico di alcune malattie infiammatorie reumatiche.

Gli obiettivi della ricerca:

.Studiare se i pazienti trattati con farmaci HIBT hanno raggiunto la remissione clinica o almeno una bassa attività di malattia.

.Determinare se i sintomi della malattia sono stati alleviati dal trattamento con HIBT.

.Considerare se sia possibile ottenere l’inibizione della progressione della distruzione articolare e la normalizzazione della funzione articolare durante il trattamento dei pazienti con farmaci HIBT.

.Confrontare la frequenza degli effetti collaterali nei pazienti che ricevono la terapia di base tradizionale e farmaci biologici geneticamente modificati.

Novità scientifica: è stato condotto uno studio sull'effetto del trattamento farmacologico biologicamente attivo sui parametri clinici e di laboratorio in pazienti reumatologici.

Significato pratico: i nostri risultati sono rivolti principalmente ai reumatologi per l'uso nella loro pratica clinica di trattamento di pazienti reumatologici con bloccanti del TNF. Ma speriamo che vengano presi in considerazione da altri specialisti coinvolti nel trattamento dei pazienti reumatologici. Tutto ciò consentirà ai pazienti con malattia molto attiva o grave di ricevere il trattamento corretto prescritto da medici con una vasta esperienza nell'uso di tali farmaci. La sospensione dei bloccanti del TNF dopo molti mesi di trattamento continuo spesso provoca una recidiva clinica della malattia.

CAPITOLO 2. MATERIALI E METODI DI RICERCA

Lo studio è stato condotto presso la Clinica di Terapia della Facoltà dell'Accademia Medica Militare.

1 Caratteristiche delle persone esaminate

Nella fase intermedia del lavoro sono state esaminate 20 persone, di cui 6 pazienti hanno ricevuto Remicade, 2 Humira, 2 Actemra, 10 pazienti erano in terapia di base tradizionale. Dei pazienti in terapia di base, tutti e 10 avevano la spondilite anchilosante. Del gruppo di studio, 8 pazienti avevano spondilite anchilosante, 1 con artrite reumatoide, 1 con artrite psoriasica.

· La diagnosi è stata confermata dall'anamnesi, dal quadro clinico, dai metodi radiologici e diagnostici funzionali e corrispondeva ai criteri di Roma e New York.

Criteri per includere i pazienti nello studio nel gruppo principale:

1. Pazienti che hanno avuto una diagnosi affidabile in conformità con i criteri e non hanno controindicazioni per la prescrizione di farmaci terapeutici biologici geneticamente modificati.

Pazienti trattati con farmaci di base tradizionali.

Criteri di esclusione dallo studio:

La presenza di focolai di infezioni non disinfettate: infezioni del tratto respiratorio superiore e inferiore, polmonite, sinusite, faringite, infezioni generalizzate (incluse sepsi, candidosi e influenza), tubercolosi, infezioni gastrointestinali (inclusa gastroenterite virale), infezioni della pelle e dei tessuti molli ( compresa paronichia, impetigine, fascite necrotizzante e herpes zoster), infezioni dell'orecchio, infezioni orali (inclusa herpes simplex, herpes orale e lesioni dentali), infezioni genitali, infezioni del tratto urinario (inclusa pielonefrite).
Pazienti con ipertensione arteriosa instabile.
Pazienti con aumento dei livelli di transaminasi epatiche, dispepsia, reflusso gastroesofageo, sanguinamento gastrointestinale.
Pazienti con aumento dei livelli lipidici, con ipokaliemia, con aumento dei livelli di acido urico, ipocalcemia, iperglicemia, disidratazione.
Pazienti con leucopenia (incluse neutropenia e agranulocitosi), anemia, trombocitopenia, leucocitosi.

6. Con reazioni dermatologiche: eruzione cutanea (incluso esfoliativo), prurito, orticaria, emorragie (incluso porpora), dermatite (incluso eczema), unghie fragili, iperidrosi.

2 Metodi di ricerca

Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad un esame terapeutico generale, sono stati studiati i dati di laboratorio, sono stati effettuati test clinici funzionali: sintomi per identificare la sacroileite, test diagnostici per identificare il dolore e la limitata mobilità spinale, diagnostica a raggi X, sono stati esaminati i dati dei pazienti sulla scala VAS, la malattia gli indici di attività BASDAI, ASDAS e i disturbi funzionali sono stati valutati utilizzando l’indice BACFI e le capacità funzionali del paziente utilizzando l’indice BASMI.

Test di Thomayer (valutazione della mobilità generale della colonna vertebrale). Si effettua misurando in cm la distanza dal dito medio delle braccia tese al pavimento con la massima flessione in avanti. Questa distanza è normalmente pari a 0, ma quando la flessione spinale è limitata aumenta in modo significativo.
Indice spinale (PI). Si determina sommando gli indicatori (in cm): distanza tra il mento e l'incisura giugulare dello sterno con massima deviazione all'indietro della testa, test di Ott, test di Schober ed escursione respiratoria del torace e sottraendo da essi gli indicatori di Il test di Thomayer. Normalmente il PI è in media di 27-30 cm e viene valutato nel tempo. Una diminuzione del PI indica la progressione della limitazione della mobilità spinale.

3. L'indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) consente di valutare la gravità delle principali manifestazioni cliniche della malattia su una scala analogica visiva (VAS) da 0 a 10 nell'ultima settimana. Si basa sulla valutazione di affaticamento, dolore al collo, alla schiena, alle articolazioni dell'anca, dolorabilità e gonfiore di altre articolazioni, dolorabilità locale, livello generale di rigidità mattutina, durata e intensità della rigidità mattutina.

Il grado di attività infiammatoria: l'indice ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) comprende una valutazione del dolore al collo, alla schiena o alle articolazioni dell'anca nell'ultima settimana; dolore/gonfiore delle articolazioni periferiche; durata della rigidità mattutina; la valutazione complessiva da parte del paziente dell'attività della malattia e dei livelli di proteina C-reattiva (PCR). Utilizzando l'indice, è possibile determinare l'efficacia del trattamento. L'indice è stato valutato secondo le seguenti gradazioni: grado di attività della malattia molto elevato - ASDAS >3,5; elevato da 2,1 a 3,5 moderato più di 1,3 ma inferiore a 2,1,

basso inferiore a 1,3 ,5. Valutazione del danno funzionale utilizzando l'indice totale BASFI (Bath Ankylosis Spondilitis Functional Index) contiene 10 scale analogiche relative alla valutazione dell'attività quotidiana.

Per una valutazione cumulativa della capacità funzionale, si consiglia l'indice BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), che riflette la mobilità della colonna vertebrale e delle articolazioni dell'anca.

DAS28 è un indice combinato dell'attività della malattia, comprende un punteggio semplificato di 28 articolazioni ed è il più conveniente nella pratica quotidiana. DAS-28: attività elevata superiore a 5,1, moderata inferiore a 3,2 ma inferiore a 5,1, bassa: inferiore a 3,2, remissione inferiore a 2,6.

3 Elaborazione statistica dei risultati

Tutta l'elaborazione statistica dei risultati è stata effettuata utilizzando il pacchetto applicativo Statistica per Windows, versione 6.0 StatSoft, Inc. I dati sono presentati nella forma M dove M è la media aritmetica. Quando si elaborano statisticamente gli indicatori, è impossibile applicare il test T di Student parametrico, poiché la distribuzione degli indicatori per determinare la normalità si è rivelata lontana dalla normale, quindi è stato successivamente applicato il metodo non parametrico di Mann-Whitney. (Definito come il numero di coppie di x tali che non sono uguali tra loro, x è maggiore di y, in altre parole, che l'area dei valori sovrapposti tra due serie di dati è piccola e quanto più piccola è l'area di valori sovrapposti, maggiore è la probabilità che le differenze siano affidabili.) Nel caso Per i confronti di più di due gruppi, la significatività è stata determinata utilizzando il test di Kruskal-Wallis. La dipendenza dalla correlazione è stata calcolata utilizzando il metodo Spearman. Le differenze sono state considerate statisticamente significative quando R< 0,05.

CAPITOLO 3. RISULTATI DELLA RICERCA

1 Valutazione dello stato clinico dei pazienti trattati con HIBT e farmaci di base

Nel nostro studio, i risultati degli studi di laboratorio e strumentali sono stati confrontati con due gruppi. Primo gruppo: pazienti trattati con farmaci HIBT

(3 sottogruppi) e il secondo - un gruppo di controllo composto da pazienti con malattie simili che non hanno ricevuto GIBT, ma hanno ricevuto (metotrexato, Arava, ciclosporina, ciclofosfamide, sulfasalazina, azatioprina, FANS (celecoxib, meloxicam), prednisolone. iniziale della terapia anti-TNF erano: presenza di una diagnosi definitiva, presenza di malattia attiva da almeno 4 settimane, valutata utilizzando l'indice BASDAI ?4 su una scala da 0 a 10, a seconda del quadro clinico; malattia resistente al trattamento, come evidenziato da mancata risposta alla terapia con almeno due farmaci antinfiammatori non steroidei per tre mesi, nessuna risposta alla terapia pulsata, nessuna risposta agli steroidi intrarticolari (come indicato), rispetto delle precauzioni abituali e controindicazioni al trattamento con farmaci biologici Il monitoraggio della terapia anti-TNF è stato effettuato utilizzando le raccomandazioni ASAS di base per la pratica clinica e l’indice BASDAI. Dopo 6-12 settimane, se non si ottiene risposta, si deve considerare la necessità di interrompere il trattamento con bloccanti del TNF. La risposta è considerata un miglioramento di almeno il 50% o 2 punti (su una scala da 0 a 10) sull'indice BASDAI. Non ci sono state interruzioni del farmaco a causa di inefficacia o scarsa tollerabilità. Due pazienti hanno abbandonato lo studio a causa del congedo dalle Forze Armate prima dei 20 anni solari.

Tabella 1. Caratteristiche cliniche generali di tutti i gruppi di pazienti

caratteristiche Gruppi di pazienti trattati a seconda del farmaco Remicade (infliximab) Humira (gallimumab) Actemra (tocilizumab) Trattamento con terapia di base Numero di pazienti 62.210 Età, anni 41.640.545.439.8 Durata della malattia, anni 9.57.48.27,9 Diagnosi della malattia , dal momento del debutto / anni 7.66, 13.85.8 Presenza di HLA-B27 tutto tutto tutto tutto Durata del trattamento, anni 2.21, 41, 15.8 Dosaggi dei farmaci IV, 0.2, 6 e ogni 8 settimane SC, ogni 4 settimane SC, ogni 4 settimane Secondo indicazioni per i farmaciSesso Tutti gli uominiTutti gli uomini1-donna, 1 uomo2 donne, 8 uominiUscita dallo studio Nessuna1-per dimissione dall'Esercito prima dei 20 anni solari1-per dimissione dall'Esercito prima dei 20 anni solarin

Tabella 2. Continua le caratteristiche cliniche generali di tutti i gruppi di pazienti

Caratteristiche Gruppi di pazienti trattati in base al farmaco Remicade (infliximab) Humira (gallimumab) Actemra (tocilizumab) Trattamento con terapia di base Rg| stadi della sacroileite 1 2 3 4 1 3 2 - - 2 - - - 2 - - 3 3 4 - Manifestazioni sistemiche della malattia: Danni a 1) occhi CCC Polmoni Reni Sistema nervoso 3 2 1 1 1 1 4 1 1 Decorso di la malattia: .lentamente prog. Prog.lento con aggravamento progressivo Prog. veloce 5 1 2 1 1 10Livello di attività: 1 min. 2-moderato. 3-espresso. 4 2 2 1 1 2 7 Cambiamenti 1Rg durante il trattamento Nessuna progressione della distruzione Nessuna progressione della distruzione Nessuna progressione della distruzione Nessuna progressione della distruzione

3.2 Dinamica dei principali indicatori clinici e di laboratorio dell'attività della malattia

Tabella 3. Dinamica dei principali indicatori clinici e di laboratorio dell'attività della malattia

Indicatori Gruppi di pazienti in trattamento a seconda dei farmaci I (1) I (2) I (3) II Prima del trattamento con remicade-house Dopo il trattamento con remicade-house Prima del trattamento con Humira Dopo il trattamento con Humira Prima del trattamento con Actemra Dopo il trattamento con Actemra Prima del trattamento con terapia di base Dopo il trattamento con terapia di base Test di Thomayer 14.36.1 2923 11.73210.28 .3 Indice spinale1622.927.535.18,423,516.519.8VASH6.63.5634,92,35.93.1BASDAl5.071.631.255,071.67 .014.9ASDAS3.42.13.31.83. 42,35.24.7SOE45.86.827.510.523.54,529.99.7Articolazioni dolorose9,33,26,12, 16,31,817,811,3Articolazioni gonfie4,11,62,312,117,44,8Rigidità mattutina min24930 65 35 45 2045 6286DAS 285,33,2 4, 8 2.9 4,22,75,64,1Emoglobina109.5150.1120.2 141.5120.3139,4101.1116.4

3.3 Dinamiche di valutazione delle capacità funzionali e delle menomazioni in pazienti trattati con farmaci biologicamente attivi e trattati con farmaci di base

Tabella 4. Dinamica della valutazione delle capacità funzionali e dei deficit nei pazienti trattati con farmaci biologicamente attivi e trattati con farmaci di base e valutazione dell'attività della malattia

Indicatori Gruppi di pazienti in trattamento a seconda del farmaco I (1) I (2) I (3) II Prima del trattamento con Remicade Dopo il trattamento con Remicade Prima del trattamento con Humira Dopo il trattamento con Humira Prima del trattamento con Actemra Dopo il trattamento con Actemra Prima del trattamento con terapia di base Dopo il trattamento con terapia di baseBASFI5.2 3.73.21, 93.61.854.73.1VASMI281994933526VASDAI5.071.631.255,071.67.014.9AKR 203.42.13.11.83.41.63.92.9AKR 403.41.83.1 1.53.41.33.92.9

4 Discussione dei risultati

Valutazione dello stato clinico:

Il primo gruppo comprendeva 3 sottogruppi di pazienti

Il primo sottogruppo era composto da 6 pazienti: età media 41,6 anni, durata della malattia in media 9,5 anni. All'inizio dello studio, i pazienti ricevevano metotrexato alla dose di 7-10 mg/settimana. I pazienti hanno ricevuto INF alla dose di 3-5 mg/kg di peso corporeo (300-400 mg) alle settimane 0, 2, 6, quindi ogni 8 settimane. Tra le manifestazioni sistemiche, iridociclite è stata osservata in 3 pazienti, anemia in 6, linfoadenopatia in 4, pneumofibrosi in 1, distrofia miocardica in 2.

Il secondo sottogruppo comprendeva 2 pazienti; l'età media è di 40,5 anni, la durata della malattia è di 7,4 anni. Al momento dello studio, i pazienti ricevevano metotrexato alla dose di 10 mg/settimana. I pazienti hanno ricevuto HMB - 40 mg una volta ogni 4 settimane. computer. Delle manifestazioni sistemiche della malattia, 1 presentava linfoadenopatia, 2 anemia e 1 iridociclite.

Il terzo sottogruppo comprendeva 2 pazienti; età media - 45,4 anni, durata della malattia - 8,2 anni. All'inizio dello studio, i pazienti hanno ricevuto metotrexato alla dose di 8-10 mg/settimana. Tutti i pazienti hanno ricevuto TCB -40 mg una volta al mese per via sottocutanea.Tra le manifestazioni sistemiche, 1 aveva linfoadenopatia, 2 anemia, 1 iridociclite.

Il secondo gruppo (controllo) era composto da 10 pazienti; età media - 39,8 anni, durata della malattia - 7,9 anni. Tutti i pazienti hanno ricevuto la terapia di base. Delle manifestazioni sistemiche dell'artrite reumatoide, 2 pazienti avevano febbre, uno aveva perdita di peso, 4 avevano linfoadenopatia, 10 avevano anemia, 4 avevano irite, uno aveva distrofia miocardica e in un paziente è stata osservata pneumofibrosi.

Tra gli esaminati prevalgono gli uomini (94%). Tutti i pazienti erano positivi per l'HLA-B 27. Tutti i pazienti avevano 2-3 gradi di attività della malattia. A tutti i pazienti è stato diagnosticato lo stadio radiologico II-III della malattia. Il decorso della malattia è lentamente progressivo, in 2 pazienti è rapidamente progressivo.

Studiando l'efficacia e la tollerabilità di Remicade (pazienti del 1° sottogruppo): dopo la prima somministrazione di Remicade, la maggior parte dei pazienti ha mostrato un rapido effetto positivo, tutti i parametri clinici e di laboratorio studiati sono migliorati significativamente (FRS, BRS, rigidità mattutina, VES indicatori, riduzione dell’intensità del dolore secondo VAS). I pazienti hanno mostrato una significativa dinamica positiva nei test funzionali, nell'indice DAS 28 e nella risposta secondo i criteri ACR. Dopo 24 settimane (6 mesi) di trattamento con INF, è stata riscontrata una diminuzione del 50% dell'indice di attività BASDAI in 1 paziente; dopo 48 settimane di trattamento con INF, è stata riscontrata una diminuzione del 50% dell'indice di attività BASDAI in 5 pazienti. Dopo la 3a iniezione, secondo i criteri ACR, è stato osservato un miglioramento del 20% in 1 paziente; dopo la 6a iniezione, secondo i criteri ACR, è stato osservato un miglioramento del 20% in 5 pazienti. L'attività della malattia, determinata dall'indice ASDAS, è diminuita: in tutti e 6 i casi è diventata moderata. Dopo 24 settimane di terapia è stato riscontrato un aumento significativo dell'ampiezza di movimento della colonna vertebrale. Alla fine dello studio il test Thomayer è migliorato significativamente rispetto ai valori iniziali: da 14,3 a 6,1. Migliorati i valori dell’indice vertebrale: da 16 a 22,9. Sono state notate dinamiche di laboratorio positive pronunciate. Nel gruppo INF 1 è stata registrata una diminuzione della VES da 45,8 a 6,8 e un aumento dell'emoglobina da 109,5 a 150,1. La tollerabilità del farmaco è risultata soddisfacente in tutti i pazienti. La remissione clinica è stata ottenuta in 1 paziente e in 5 pazienti l'attività della malattia è diventata moderata. L'uso di Remicade in pazienti affetti da spondilite anchilosante ha un rapido effetto clinico e di laboratorio positivo e consente una riduzione dell'attività della malattia. Un effetto collaterale è stato un aumento dei livelli degli enzimi epatici in 2 pazienti del gruppo. Il quadro Rg è rimasto senza dinamica.

Studio dell'efficacia e della tollerabilità di Humira (pazienti del gruppo 2). Entro la 14a settimana dello studio, i pazienti hanno mostrato un buon effetto positivo, tutti i parametri clinici e di laboratorio studiati (FRS, FBS, rigidità mattutina, indicatori VES) sono migliorati significativamente. Dopo 6 mesi di trattamento con HMB, in tutti i pazienti è stata riscontrata una diminuzione del 50% dell’indice di attività BASDAI. Dopo la quinta iniezione, secondo i criteri ACR, in entrambi i pazienti è stato osservato un miglioramento del 20%. L'attività della malattia, determinata dall'indice ASDAS, è diminuita: è diventata bassa nel gruppo 2. Dopo 14 settimane di terapia è stato riscontrato un aumento significativo dell'ampiezza di movimento della colonna vertebrale. Alla fine dello studio il test Thomayer è migliorato significativamente rispetto ai valori iniziali: da 11,7 a 3,2. Migliorati i valori dell'Indice Vertebrale: da 8,4 a 23,5. Sono state notate dinamiche di laboratorio positive pronunciate. Nel gruppo 2 dell'HMB è stata registrata una diminuzione della VES da 23,5 a 4,5, un aumento dell'emoglobina da 102,3 a 139,4. La tollerabilità del farmaco è risultata soddisfacente in tutti i pazienti. L’attività della malattia è diminuita in 2 pazienti. L'uso di Humira nei pazienti ha un effetto clinico e di laboratorio positivo e consente una riduzione dell'attività della malattia. L'effetto collaterale più comune è stato un aumento dei livelli di ALT e AST: in 2 pazienti, 1 paziente ha avuto un'infezione del tratto respiratorio superiore. Il quadro Rg è rimasto invariato rispetto al quadro Rg prima del trattamento HIBT. In uno studio sull’efficacia e sulla tollerabilità di Actemra (pazienti del gruppo 3): in pazienti con AS precoce (durata della malattia fino a 2 anni, un paziente ha preso parte allo studio). Dopo la seconda somministrazione di TCZ, il 1° paziente ha avuto un rapido effetto positivo, ha migliorato significativamente tutti i parametri clinici e di laboratorio studiati (FRS, FBS, rigidità mattutina, indicatori VES). Dopo 3 mesi di trattamento con INF, in 2 pazienti è stata riscontrata una diminuzione del 50% dell'indice di attività BASDAI. Dopo la quinta iniezione, secondo i criteri ACR, in 2 pazienti è stato osservato un miglioramento del 20%. L'attività della malattia, determinata dall'indice ASDAS, è diminuita: in 1 è diventata bassa e in 1 è diventata moderata. Dopo 6 mesi di terapia è stato riscontrato un aumento significativo dell'ampiezza di movimento della colonna vertebrale. Alla fine dello studio il test Thomayer è migliorato significativamente rispetto ai valori iniziali: da 11,7 a 3,2. Migliorati i valori dell’indice vertebrale: da 8,4 a 23,5. Sono state notate dinamiche di laboratorio positive pronunciate. Nel gruppo 3 di TCZ è stata registrata una diminuzione della VES da 23,5 a 4,5, un aumento dell'emoglobina da 123,3 a 139,4. La tollerabilità del farmaco è risultata soddisfacente in tutti i pazienti. La remissione clinica è stata ottenuta in 1 paziente; nel 2°, l'attività della malattia è diventata moderata. L'uso di Actemra in pazienti con SA precoce ha un rapido effetto clinico e di laboratorio positivo e consente una riduzione dell'attività della malattia. Non sono stati osservati effetti collaterali durante il trattamento con Actemra. Il quadro Rg è rimasto invariato rispetto al quadro Rg prima dell’uso dell’HIBT. Farmaci di terapia di base (pazienti del gruppo 2). Come terapia di base sono stati utilizzati i seguenti farmaci: sulfasalazina, metotrexato, azatioprina, terapia pulsata con solu-medrol, metipred e corticosteroidi. Quando trattati con farmaci di terapia di base, la maggior parte dei pazienti ha mostrato un effetto positivo moderato, i parametri clinici e di laboratorio studiati (FRS, FBS, rigidità mattutina, VES, emoglobina) sono leggermente migliorati. Dopo 24 settimane di trattamento, in 2 pazienti è stata riscontrata una diminuzione del 50% dell'indice di attività BASDAI. L'attività della malattia, determinata dall'indice ASDAS: è diventata moderata in 8 pazienti, è rimasta elevata in 1 paziente e bassa in 1 paziente. Dopo 24 settimane di terapia è stato riscontrato un leggero aumento dell'ampiezza di movimento della colonna vertebrale. Alla fine dello studio il test di Thomayer è migliorato rispetto ai valori iniziali: da 10,2 a 8,3. Migliorati i valori dell'Indice Vertebrale: da 11,5 a 19,8. Sono state notate dinamiche di laboratorio positive. Nel gruppo 2 è stata registrata una diminuzione della VES da 29,9 a 9,7, un aumento dell'emoglobina da 101,1 a 113,3. La tollerabilità del farmaco è risultata soddisfacente in tutti i pazienti. La remissione clinica non è stata ottenuta in nessun paziente, in 1 paziente l'attività della malattia è rimasta elevata, in 1 è diventata bassa, in 8 l'attività della malattia è diventata moderata. Nel quadro Rg, 4 pazienti hanno progressione della malattia, 6 non hanno dinamica. La terapia patogenetica prescritta precocemente consente di controllare l'attività dell'AS in un modo o nell'altro, inclusa la possibilità di sviluppare una bassa attività persistente della malattia e una remissione clinica.

L'uso di farmaci biologicamente attivi in pazienti affetti da spondilite anchilosante è altamente efficace nel sopprimere l'attività infiammatoria della malattia e in alcuni casi consente di ottenere la remissione della malattia.
Esiste una migliore tollerabilità dei farmaci HIBT rispetto ai tradizionali farmaci di base.

3. Dei 10 pazienti sottoposti a GIBT, 2 hanno manifestato una remissione clinica, 5 osservati durante il trattamento hanno manifestato un'attività di malattia minima e 3 hanno avuto un'attività di malattia moderata.

In 2 pazienti i sintomi della malattia sono scomparsi completamente, in 5 del 70%, in 3 del 50%.

Quando i pazienti vengono trattati con farmaci HIBT, la funzione articolare viene normalizzata

(l'arco di movimento delle articolazioni aumenta, la frequenza cardiaca e la frequenza cardiaca diminuiscono, la valutazione del dolore secondo la VAS diminuisce), non è stato possibile osservare l'inibizione Rg della progressione della distruzione articolare, in tutti i pazienti sottoposti a GIBT il quadro Rg era senza dinamica negativa, la risonanza magnetica è stata eseguita in soli 5 pazienti prima della terapia di base per verificare la diagnosi.

I pazienti che hanno ricevuto farmaci biologici geneticamente modificati hanno avuto meno effetti collaterali rispetto a quelli che hanno ricevuto farmaci di terapia di base.

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Almeno una persona su cento prima o poi affronta una malattia così grave come l'artrite reumatoide. Tradizionalmente, si credeva che ciò accadesse più spesso nelle persone anziane, tuttavia, negli ultimi anni, l'incidenza della malattia è aumentata notevolmente e oggi le sue vittime sono i giovani di età superiore ai 30 anni e persino i bambini...

Le principali manifestazioni dell'artrite reumatoide sono molte articolazioni, dolore cronico e rigidità. Senza trattamento attivo, la malattia porta alla deformazione permanente di mani, piedi, ginocchia e altre articolazioni e allo sviluppo di disabilità nell'arco di 3-5 anni. Inoltre, l'artrite reumatoide può essere accompagnata da manifestazioni sistemiche, cioè lesioni infiammatorie della pelle, del cuore, dei reni e di altri organi interni, e porta anche al rapido sviluppo dell'aterosclerosi e delle sue complicanze: infarto miocardico, ictus.
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, il numero delle donne è circa 5 volte superiore a quello degli uomini. In generale, secondo il Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale, circa il 2% della popolazione russa (circa 1.450mila persone) soffre in un modo o nell'altro di questa malattia.

Sebbene le cause dell'artrite reumatoide non siano completamente comprese, è noto che le infezioni respiratorie acute, l'influenza, il mal di gola o l'esacerbazione di malattie infettive croniche possono essere fattori che contribuiscono al suo sviluppo; forte emotiva, così come ipotermia.
La malattia colpisce solitamente le articolazioni delle dita, dei polsi, dei piedi e delle caviglie; in alcuni casi, la malattia si diffonde successivamente alle articolazioni dell'anca, della spalla e del ginocchio; di solito le articolazioni sono colpite in modo simmetrico e le manifestazioni della malattia possono avere intensità molto diverse.

L'esordio della malattia è graduale, il decorso è ondulato, ma costantemente progressivo: vengono coinvolte sempre più nuove articolazioni, seguite dalla loro grave deformazione - "mano reumatoide", "piede reumatoide". Il dolore alle articolazioni colpite è particolarmente intensificato nella seconda metà della notte, al mattino e nella prima metà della giornata. L’artrite reumatoide può anche essere caratterizzata da sintomi di “rigidità mattutina” (“corpo e articolazioni rigidi”), debolezza, diminuzione del sonno e dell’appetito, febbre moderata, brividi e perdita di peso.

La diagnosi della malattia viene effettuata sulla base del sangue, che in molti pazienti rivela la presenza del fattore reumatoide e un aumento dei livelli di VES, fibrinogeno e proteina C-reattiva. Utilizzando l'esame a raggi X delle articolazioni, è possibile identificare cambiamenti caratteristici (erosioni reumatoidi) e osteoporosi.

Sfortunatamente, non esistono ancora modi specifici per prevenire l’artrite. Si può solo supporre che alcuni possano aumentare la probabilità di sviluppare questa malattia in una determinata persona. Coincidono con lo sviluppo principale delle malattie cardiovascolari: abuso di alcol, fumo, forte stress e sovraccarico fisico, infezioni - persino un'eccessiva esposizione al sole. E, naturalmente, ereditarietà: la presenza di artrite reumatoide in uno dei genitori o in parenti stretti aumenta notevolmente la probabilità che si verifichi in una determinata persona. Pertanto, la misura preventiva più efficace è mantenere uno stile di vita sano. Nelle fasi iniziali della malattia è molto importante smettere di fumare poiché contribuisce alla progressione della malattia. È necessario rimuovere il più possibile il carico dalle articolazioni colpite: ridurre il peso, indossare scarpe comode con il tacco basso, usare un bastone quando si cammina, ecc.

Trattare l’artrite reumatoide è un compito molto difficile. Il trattamento standard utilizza solitamente farmaci chemioterapici (come il metotrexato), ma questi sono efficaci in circa il 50-60% dei casi. Inoltre, il successo del trattamento in questo caso non significa eliminare la malattia: significa solo attenuarne i sintomi e salvare la persona dalla disabilità.

Eppure la ricerca di nuovi modi per curare questa malattia è in corso, e per niente senza successo. Nuove opportunità si sono aperte per gli scienziati grazie all'uso dell'ingegneria genetica, che consente di creare farmaci fondamentalmente diversi da tutti i farmaci precedentemente conosciuti.
Uno di questi farmaci era Actemra, sviluppato nel laboratorio dell'azienda Hoffman La Roche.

Abbiamo chiesto al capo del Dipartimento di artrite precoce, capo del laboratorio per la previsione degli esiti e del decorso delle malattie reumatiche dell'Istituto di ricerca di reumatologia dell'Accademia russa delle scienze mediche, dottore in scienze mediche, di dirci di più su questo farmaco Dmitry Evgenievich KARATEEV.

– Actemra (nome internazionale – Tocilizumab) è un farmaco antinfiammatorio unico. Actemra appartiene ad una nuova classe di farmaci biologici geneticamente modificati che si è sviluppata rapidamente negli ultimi dieci anni.
Questi farmaci sono molecole proteiche artificiali e sono particolarmente selettivi nella loro azione. Ogni farmaco biologico geneticamente modificato è mirato a una specifica molecola bersaglio, quindi l'effetto terapeutico è superiore a quello dei farmaci chimici convenzionali e numerosi effetti collaterali si sviluppano molto meno frequentemente.

Actemra, infatti, è un anticorpo artificiale, una proteina che blocca la molecola dell'interleuchina-6. L'interleuchina-6 è un'importante sostanza regolatrice; nella sua azione può essere considerata un ormone del sistema immunitario. Un aumento del suo livello si verifica nell'artrite reumatoide e in una serie di altre malattie immunoinfiammatorie. L'interleuchina-6 è responsabile sia dello sviluppo dell'infiammazione che delle manifestazioni generali del processo infiammatorio: febbre, debolezza, mancanza di appetito, anemia e altri cambiamenti di laboratorio. Pertanto, il trattamento con Actemra è efficace sia nella forma articolare che in quella sistemica della malattia.

Grandi studi internazionali, che hanno coinvolto anche scienziati russi dell’Istituto di ricerca di reumatologia dell’Accademia russa delle scienze mediche, hanno dimostrato che Actemra è altamente efficace nella maggior parte dei pazienti che non hanno risposto al trattamento con farmaci standard. Il dolore e il gonfiore dei pazienti sono diminuiti rapidamente, i parametri di laboratorio si sono normalizzati e i livelli di emoglobina sono aumentati. Uno studio speciale ha dimostrato che Actemra è significativamente più efficace del principale farmaco chemioterapico, il metotressato. Allo stesso tempo, i pazienti trattati con Actemra avevano molte più probabilità di raggiungere uno stato di remissione clinica (cioè la completa assenza di segni di malattia attiva). È stato inoltre dimostrato che il beneficio clinico si ottiene più spesso nei pazienti con una fase iniziale della malattia (durata dell'artrite reumatoide non superiore a 1-2 anni). Actemra aiuta anche contro l'artrite reumatoide resistente ad altri farmaci biologici geneticamente modificati...
Naturalmente, solo un reumatologo può prescrivere il farmaco ed è anche obbligato a monitorare l'intero processo di trattamento.

A proposito:

I medici americani sono giunti alla conclusione che è un buon mezzo per prevenire malattie pericolose come l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla. Il consumo di almeno 400 unità internazionali di questa vitamina al giorno riduce le probabilità di sviluppare l'artrite reumatoide del 30% e il rischio di sclerosi multipla del 40%.
Questi risultati sono contenuti in due articoli pubblicati negli ultimi numeri delle riviste Neurology e Arthritis and Rheumatism.

L'ingegneria genetica per l'artrite reumatoide è un nuovo strumento nel trattamento di malattie di natura autoimmune, mirato a ripristinare le funzioni immunitarie del corpo.

L'insidiosità della malattia sta nel fatto che è causata da fallimenti dei processi immunitari, che sono estremamente difficili da prevedere e trattare. Questa è la differenza tra l'artrite reumatoide e altri disturbi simili: reumatismi, artrite reumatica, traumatica, infettiva e altri tipi di artrite. Pertanto, è necessario trattare questo tipo di malattie influenzando i processi immunitari del corpo.

La terapia con prodotti biologici non ha ancora guadagnato la dovuta popolarità a causa del costo impressionante di questo tipo di medicinale. Tuttavia, la moderna ingegneria genetica introduce costantemente nuovi sviluppi e metodi di produzione di farmaci per renderli disponibili a una cerchia più ampia di persone.

Parleremo di come trattare l’artrite reumatoide con le cellule staminali – tipi di prodotti biologici, i loro vantaggi e caratteristiche – in questo articolo.

Breve recensione

I prodotti biologici geneticamente modificati (GEBP) sono sviluppati sulla base di anticorpi di eziologia murina, umana, chimerica o umanizzata.

Queste sono le cosiddette immunoglobuline: cellule immunitarie sintetizzate artificialmente. Una volta nel corpo umano, sopprimono e distruggono le cellule virali, i batteri patogeni e le infezioni. Pertanto, i farmaci monoclonali per l’artrite reumatoide sono un modo efficace per eliminare completamente la causa della malattia e ripristinare la gioia di vivere del paziente.

I farmaci di ingegneria genetica utilizzati per l'artrite reumatoide vengono prodotti nel seguente ordine:

Migliorare artificialmente l'immunità degli animali da laboratorio.
Stimolano la produzione di agenti immunitari che sopprimono determinati gruppi genetici.
Vengono isolati cloni cellulari che stimolano autonomamente il processo di guarigione dei tessuti corporei.

Nella produzione di ingegneria genetica, per ottenere anticorpi monoclonali, viene praticato l'uso di batteriofagi, virus che sopprimono la crescita di alcuni microrganismi portatori di materiale genetico.

Vantaggi della terapia

Gli anticorpi monoclonali per l'artrite reumatoide aiutano a eliminare la causa principale della malattia. Inoltre, la bioterapia genica può anche alleviare altre malattie di eziologia autoimmune, oncologica, polmonare, dermatologica e normalizzare il processo di adattamento dell'organo trapiantato.

Il trattamento dell'artrite reumatoide basato su integratori alimentari geneticamente modificati aiuta a sopprimere l'attività delle cellule autoimmuni che rigettano e distruggono il tessuto cartilagineo delle articolazioni. Questo effetto terapeutico inibisce la progressione del processo distruttivo e la malattia scompare.

Gli organismi monoclonali per l'artrite reumatoide hanno dimostrato una grande efficacia come farmaci di base che agiscono sulla causa principale dello sviluppo della malattia: un fallimento autoimmune.

Secondo i medici, i farmaci a base di cellule staminali aiutano a migliorare significativamente le condizioni della cartilagine e del tessuto osseo in un'ampia varietà di articolazioni: ginocchio, caviglia, mano, ecc. Con artrite di tipo autoimmune.

Varietà

I seguenti tipi di farmaci possono essere utilizzati nella terapia di ingegneria genetica per l'artrite reumatoide:

Prodotto da anticorpi di topo. Questi farmaci (Infliximab) sono considerati farmaci di prima generazione, sono già notevolmente obsoleti e vengono utilizzati abbastanza raramente.
Terapie umanizzate, che sono un ibrido di anticorpi murini e cellule umane con un alto livello di interazione.
I prodotti biologici basati su cellule immunitarie umane sono i più efficaci e apprezzati nella medicina genetica. Esistono molti nomi: Alemtuzumab, Ramucirumab, Elotuzumab, Trastuzumab, Blinatumomab.
Farmaci biologici per l'artrite reumatoide, costituiti da un quarto di anticorpi murini (Remicade).

Assunzione di farmaci

Il trattamento biologico dell’artrite reumatoide è un processo lungo. I farmaci di ingegneria genetica sono destinati alla somministrazione per infusione. I farmaci vengono somministrati gradualmente, regolando rigorosamente i dosaggi e monitorando la reazione del corpo.

Prima di prescrivere un ciclo di trattamento, i medici sottopongono il paziente ad esami di laboratorio per il liquido intrarticolare. Il farmaco specifico, il dosaggio e la durata del suo utilizzo vengono selezionati in base ai risultati di questa analisi.

Effetti collaterali

Considerando la forza degli effetti degli strumenti di biologia genetica, quando li si utilizza, è necessario assicurarsi assolutamente che non vi siano controindicazioni. Fondamentalmente sono fortemente correlati con i possibili effetti collaterali derivanti dall'assunzione di farmaci biologici.

Gli effetti collaterali più comuni includono:

Processi infettivi, compresi quelli gravi come l'avvelenamento del sangue e la tubercolosi.
Malattie ad eziologia oncologica.
Malattie ematologiche: policitemia, anemia.
Grave disfunzione cardiaca.
Nuove malattie autoimmuni.
Manifestazioni allergiche gravi.

Come accennato in precedenza, le controindicazioni all’assunzione di GIPB sono identiche ai possibili effetti collaterali. Prima di iniziare la terapia, al paziente viene chiesto di sottoporsi a una serie di test per escludere la tubercolosi latente. Questi sono come la radiografia, il diaskintest, il test cutaneo della tubercolina, l'esame del sangue per il test del quantiferone.

Molto spesso, si consiglia di assumere GIPB in combinazione con i farmaci di base Metotrexato, Leflunomide e Sulfasalazina. A volte gli agenti dell'ingegneria genetica vengono prescritti come farmaci monoterapeutici. Tuttavia, quando sono combinati con immunosoppressori, si osserva un effetto terapeutico più pronunciato, confermato da studi radiografici.

Riassumendo

Le cellule anticorpali monoclonali agiscono sui patogeni autoimmuni dell'artrite reumatoide, bloccandone l'attività, prevenendo l'ulteriore diffusione della malattia.

Nel trattamento dell'artrite reumatoide, i farmaci biologicamente attivi eliminano i complessi patogeni dal sangue, prevenendo così lo sviluppo di ripetute ricadute della malattia.

Il prezzo di questi gruppi di farmaci, che è molto superiore alla media, è dovuto alla complessità e alla natura multi-fase della loro produzione (10-20 mila rubli).

Secondo gli operatori sanitari, il trattamento con farmaci biologici geneticamente modificati è molto più efficace rispetto ai metodi tradizionali di terapia antiartritica: FANS, glucocorticosteroidi e trattamenti fisioterapici.

Pertanto, i farmaci geneticamente modificati sono considerati il miglior trattamento per l’artrite reumatoide e altre malattie difficili da trattare.

Per il trattamento dell’artrite reumatoide vengono utilizzati i GEBD, che includono gli inibitori del TNF-α (etanercept, infliximab, golimumab), il farmaco anti-cellule B rituximab (RTM) e il bloccante del recettore dell’interleuchina 6 tocilizumab (TCZ).

Indicazioni: pazienti con artrite reumatoide che non rispondono sufficientemente al MTX e/o ad altri DMARD sintetici, con attività dell'artrite reumatoide moderata/elevata in pazienti con segni di scarsa

prognosi: elevata attività della malattia, RF + /ACCP +, comparsa precoce delle erosioni, rapida progressione (comparsa di più di 2 erosioni in 12 mesi anche con diminuzione dell'attività); mantenimento di un'attività moderata/elevata o scarsa tollerabilità della terapia con almeno due DMARD standard, uno dei quali dovrebbe essere MTX per 6 mesi e più o meno 6 mesi se è necessario interrompere i DMARD a causa dello sviluppo di effetti collaterali (ma solitamente non meno di 2 mesi); la presenza di un'attività RA moderata/elevata o un aumento dei titoli dei test sierologici (RF + /ACCP +) deve essere confermata nel processo di determinazione doppia entro 1 mese.

Controindicazioni: gravidanza e allattamento; infezioni gravi (sepsi, ascessi, tubercolosi e altre infezioni opportunistiche, artrite settica delle articolazioni non protesiche nei 12 mesi precedenti, infezione da HIV, epatite B e C, ecc.); classe funzionale insufficienza cardiaca III-IV (NYHA); storia di malattie demielinizzanti del sistema nervoso; età inferiore a 18 anni (decisione caso per caso).

Il trattamento dei DMARD nei pazienti adulti con artrite reumatoide attiva grave in caso di inefficacia o intolleranza ad altri DMARD può iniziare con l'inibizione del fattore di necrosi tumorale (etanercept, infliximab).

Etanerceptè prescritto agli adulti per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva da moderata a grave in combinazione con metotrexato, quando la risposta ai farmaci antinfiammatori modificanti la malattia (DMARD), compreso il metotrexato, è risultata inadeguata.

L'etanercept può essere prescritto in monoterapia nei casi di inefficacia o intolleranza al metotrexato. Etanercept è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti che non hanno precedentemente ricevuto terapia con metotressato.

Il trattamento con etanercept deve essere prescritto e supervisionato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide.

Etanercept sotto forma di soluzione pronta viene utilizzato per i pazienti di peso superiore a 62,5 Kg. Nei pazienti di peso inferiore a 62,5 Kg, per preparare la soluzione deve essere utilizzato un liofilizzato.

La terapia con etanercept deve essere continuata fino al raggiungimento della remissione, solitamente non più di 24 settimane. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta se, dopo 12 settimane di trattamento, non si osserva alcuna dinamica positiva dei sintomi.

Se è necessario prescrivere nuovamente etanercept, deve essere rispettata la durata del trattamento sopra indicata. La dose raccomandata è 25 mg due volte a settimana o 50 mg una volta a settimana.

La durata della terapia in alcuni pazienti può superare le 24 settimane.

Pazienti anziani (65 anni e più)

Non è necessario modificare né la dose né la via di somministrazione.

Controindicazioni

Ipersensibilità all'etanercept o a qualsiasi altro componente della forma farmaceutica

Sepsi o rischio di sepsi

Infezione attiva, comprese infezioni croniche o localizzate (compresa la tubercolosi)

Gravidanza e allattamento

Pazienti di peso inferiore a 62,5 kg

Accuratamente

Malattie demielinizzanti, insufficienza cardiaca congestizia, stati di immunodeficienza, discrasie ematiche, malattie che predispongono allo sviluppo o all'attivazione di infezioni (diabete mellito, epatite, ecc.)

Infliximab prescritto in base alla dose e alla frequenza di somministrazione, in combinazione con il trattamento del GEBD in pazienti adulti con grave artrite reumatoide attiva, in caso di inefficacia o intolleranza ad altri DMARD, è possibile iniziare con l'inibizione del fattore di necrosi tumorale (infliximab). Infliximab è prescritto in base alla dose e alla frequenza di somministrazione, in combinazione con MTX.

Infliximab alla dose di 3 mg/kg di peso corporeo secondo il regime. Viene utilizzato in combinazione con MT quando non è sufficientemente efficace e meno spesso con altri DMARD. Efficace nei pazienti con “risposta” insufficiente al MTX nell’artrite reumatoide precoce e tardiva. Relativamente sicuro nei portatori del virus dell'epatite C. Gli effetti collaterali che richiedono l'interruzione del trattamento si verificano meno frequentemente rispetto al trattamento con altri DMARD.

Prima di prescrivere infliximab, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’infezione da micobatteri secondo le attuali linee guida nazionali

Indicazioni:

♦ Mancanza di effetto ("attività della malattia inaccettabilmente elevata") durante il trattamento con metotrexato alla dose massima efficace e tollerabile (fino a 20 mg/settimana) per 3 mesi o altri DMARD

♦ 5 o più articolazioni gonfie

♦ aumento della VES superiore a 30 mm/ho CRP superiore a 20 mg/l.

♦ l'attività corrisponde a DAS>3.2

♦ Inefficacia di altri DMARD (se esistono controindicazioni alla prescrizione di metotrexato)

♦ La necessità di ridurre la dose di GC.

♦ Se ci sono controindicazioni ai DMARD standard, infliximab può essere utilizzato come primo DMARD.

Infliximab viene prescritto in base alla dose e alla frequenza di somministrazione, in combinazione con metotrexato. La terapia con infliximab viene continuata solo se si osserva una risposta adeguata 6 mesi dopo l'inizio della terapia. L'effetto è considerato adeguato se si verifica una diminuzione del punteggio di attività della malattia (DAS28) di 1, 2 punti o più. Monitorare il trattamento con la valutazione DAS28 ogni 6 mesi.

Controindicazioni:

Malattie infettive gravi (sepsi, artrite settica, pielonefrite, osteomielite, tubercolosi e infezioni fungine, HIV, epatite B e C, ecc.); - neoplasie maligne;

· Il trattamento viene effettuato sotto la supervisione di un reumatologo con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide;

· infusione endovenosa alla dose di 3 mg/kg, durata dell'infusione - 2 ore,

· A distanza di 2 e 6 settimane dalla prima somministrazione si prescrivono ulteriori infusioni da 3 mg/kg ciascuna, quindi la somministrazione viene ripetuta ogni 8 settimane;

· la ri-prescrizione di infliximab 2-4 anni dopo la precedente iniezione può portare allo sviluppo di reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato.

· Ai pazienti con artrite reumatoide che presentano segni di possibile tubercolosi latente (storia di tubercolosi o alterazioni alla radiografia del torace) dovrebbero essere fornite raccomandazioni per la terapia antitubercolare preventiva, in conformità con le attuali raccomandazioni nazionali, prima di iniziare l'HIBT.

· Quando clinicamente giustificato, i pazienti affetti da artrite reumatoide dovrebbero essere valutati per possibili tumori. Se viene rilevato un tumore maligno, il trattamento con farmaci anti-TNF deve essere interrotto.

Golimumab utilizzato in combinazione con MT. Golimumab è efficace nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto MTX, nei pazienti con una “risposta” insufficiente al MTX nell’artrite reumatoide precoce e tardiva, nonché nei pazienti che non rispondono ad altri inibitori del TNF-alfa. Si applica per via sottocutanea.

Prima di prescrivere golimumab, tutti i pazienti devono essere valutati per processi infettivi attivi (inclusa la tubercolosi) in conformità con le attuali linee guida nazionali

Indicazioni:

Golimumab in combinazione con metotrexato (MTX) è indicato per l'uso in

qualità:

· trattamento dell'artrite reumatoide attiva da moderata a grave negli adulti che hanno una risposta insoddisfacente alla terapia con DMARD, incluso MTX

· trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti che non hanno precedentemente ricevuto terapia con MTX

Golimumab in combinazione con MTX ha dimostrato di ridurre l'incidenza della progressione della patologia articolare, come dimostrato dalla radiografia, e di migliorarne lo stato funzionale

Golimumab viene prescritto in base alla dose e alla frequenza di somministrazione, in associazione con MTX. La terapia con golimumab viene continuata solo se si osserva un effetto adeguato 6 mesi dopo l'inizio della terapia. L'effetto è considerato adeguato se si verifica una diminuzione del Disease Activity Score (DAS28) di 1,2 punti o più. Monitorare il trattamento con la valutazione DAS28 ogni 6 mesi.

Controindicazioni:

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

Tubercolosi attiva (TBC) o altre infezioni gravi come sepsi e infezioni opportunistiche

Insufficienza cardiaca moderata o grave (classe NYHA III/IV) .

Il trattamento viene effettuato sotto la supervisione di un reumatologo con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide;

Golimumab alla dose di 50 mg viene somministrato per via sottocutanea una volta al mese, lo stesso giorno del mese.

Golimumab nei pazienti con artrite reumatoide deve essere usato in combinazione con MTX

Nei pazienti di peso superiore a 100 kg che non hanno ottenuto una risposta clinica soddisfacente dopo 3-4 dosi del farmaco, si può prendere in considerazione un aumento della dose di golimumab a 100 mg una volta al mese.

I pazienti con artrite reumatoide che presentano evidenza di una possibile tubercolosi latente (storia di tubercolosi o alterazioni alla radiografia del torace) devono essere informati sulla terapia antitubercolare preventiva, in conformità con le attuali raccomandazioni nazionali, prima di iniziare la terapia per la tubercolosi.

Quando clinicamente giustificato, i pazienti con artrite reumatoide dovrebbero essere valutati per possibili tumori. Se viene rilevato un tumore maligno, il trattamento con farmaci anti-TNF deve essere interrotto.

Rituximab. La terapia è considerata un'opzione terapeutica per i pazienti adulti con artrite reumatoide attiva grave, con efficacia insufficiente, intolleranza agli inibitori del TNF-a o con controindicazioni al loro uso (anamnesi di tubercolosi, tumori linfoproliferativi), nonché con vasculite reumatoide o segni di scarsa prognosi (alti titoli RF, aumento della concentrazione di ACCP, aumento della concentrazione di VES e CRP, rapido sviluppo di distruzione delle articolazioni) entro 3-6 mesi dall'inizio della terapia. Rituximab viene prescritto in base alla dose e alla frequenza di somministrazione (almeno ogni 6 mesi), in combinazione con metotrexato. Il trattamento con rituximab viene continuato se si osserva una risposta adeguata dopo l’inizio della terapia e se questa risposta viene mantenuta dopo la risomministrazione di rituximab dopo almeno 6 mesi. L'effetto è considerato adeguato se si verifica una diminuzione del Disease Activity Score (DAS28) di 1,2 punti o più.

Tocilizumab. Viene utilizzato in caso di AR di durata superiore a 6 mesi, elevata attività di malattia e segni di prognosi sfavorevole (RF+, ACCP+, presenza di erosioni multiple, rapida progressione). Tocilizumab è prescritto in base alla dose e alla frequenza di somministrazione (una volta al mese) in monoterapia o in combinazione con DMARD in pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave. Porta ad un miglioramento clinico oggettivo persistente e ad un aumento della qualità della vita dei pazienti. Il trattamento in monoterapia o in associazione con metotrexato deve essere continuato se si osserva un effetto adeguato 4 mesi dopo l’inizio della terapia. L'effetto è considerato adeguato se si verifica una diminuzione del Disease Activity Score (DAS28) di 1,2 punti o più. Con la somministrazione endovenosa di tocilizumab, i livelli sierici di marcatori dell’infiammazione acuta come la proteina C-reattiva e l’amiloide-A, nonché la velocità di sedimentazione degli eritrociti, vengono ridotti. I livelli di emoglobina aumentano poiché tocilizumab riduce l’effetto dell’IL-6 sulla produzione di epcidina, con conseguente aumento della disponibilità di ferro. L'effetto maggiore si osserva nei pazienti con artrite reumatoide con concomitante anemia. Insieme all'inibizione dei fattori della fase acuta dell'infiammazione, il trattamento con tocilizumab è accompagnato da una diminuzione del numero delle piastrine entro valori normali.

Indicazioni per l'uso: artrite reumatoide di attività moderata o elevata in monoterapia o come parte di una terapia complessa (metotressato, farmaci antinfiammatori di base), anche per prevenire la progressione della distruzione articolare radiologicamente provata. Artrite idiopatica giovanile sistemica in monoterapia o in combinazione con metotrextato nei bambini di età superiore a 2 anni.

Istruzioni per l'uso e il dosaggio: La dose raccomandata per gli adulti è di 8 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 4 settimane come infusione endovenosa della durata di 1 ora. Tocilizumab è usato in monoterapia o in combinazione con metotrexato e/o altri farmaci di terapia di base. Dosi raccomandate nei bambini.

Attualmente in Russia sono registrati 9 farmaci appartenenti alla classe degli agenti biologici o, più precisamente, i modificatori biologici della risposta immunitaria (Tabella 4).

Tabella 4

Caratteristiche dei prodotti biologici geneticamente modificati

Una droga	Aspetto dell'effetto, mesi	Caratteristiche di somministrazione, dosi
Infliximab		Una dose singola di 3 mg/kg, poi nuovamente alla stessa dose dopo 2 e 6 settimane, quindi ogni 8 settimane.
Adalimumab	A volte dopo la prima iniezione	40 mg 1 volta ogni 2 settimane s.c.
Etanercept	A volte dopo la prima iniezione	25-50 mg una volta alla settimana
Certolizumab-Pegol	A volte dopo la prima iniezione	La dose iniziale è di 400 mg per via sottocutanea nella 1a, 2a e 4a settimana di trattamento, quindi 200 mg una volta ogni 2 settimane. Terapia di mantenimento: 400 mg una volta ogni 4 settimane
Golimumab	A volte dopo la prima iniezione	100 mg per via sottocutanea una volta al mese
Tocilizumab	A volte dopo la prima iniezione	4-8 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 4 settimane per via endovenosa
Abatacept	2 settimane dopo l'inizio della terapia	500 mg una volta al mese per via endovenosa
Anakinra	Nel primo mese di terapia	75 -100 mg per via sottocutanea al giorno
Rituximab	Dopo un ciclo di terapia	2 infusioni da 1.000 mg ciascuna a 14 giorni di distanza

I GEBP includono: inibitori del TNF-a (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab-Pegol), recettori del TNF-a (Etanercept), antagonisti ricombinanti dei recettori delle citochine (interleuchina-6 - Tocilizumab, interleuchina-1 - Anakinra), co-inibitori - stimolazione dei linfociti T (Abatacept), inibitore dell'attivazione dei linfociti B (Rituximab).

I farmaci biologici hanno tutte le proprietà benefiche inerenti ai DMARD (soppressione dell'attività infiammatoria, inibizione della distruzione articolare, possibile induzione della remissione), ma l'effetto di solito si verifica molto più rapidamente ed è molto più pronunciato, anche in relazione alla distruzione articolare. L'effetto terapeutico clinico e l'effetto antidistruttivo dei farmaci biologici in alcuni casi non coincidono e in un certo numero di pazienti con artrite reumatoide senza segni di miglioramento clinico si osserva tuttavia una chiara inibizione della distruzione.

Indicazioni per la prescrizione della terapia biologica per artrite reumatoide :

Artrite reumatoide grave resistente al trattamento con almeno due DMARD (metotrexato, leflunomide) alla dose massima efficace e tollerabile;

Artrite reumatoide precoce in assenza di effetto di altri DMARD alla dose massima tollerata.

Effetti collaterali dei farmaci biologici:

Infezioni, comprese sepsi e tubercolosi;

Tumori maligni, compresi i linfomi;

Disturbi ematologici (anemia, pancitemia);

Malattie demielinizzanti;

Peggioramento dei sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia;

Â · produzione e sviluppo di reazioni autoimmuni;

Infusione e reazioni allergiche.

Le controindicazioni alla prescrizione dei farmaci biologici derivano interamente dagli effetti collaterali sopra elencati. Prima di iniziare la terapia, è necessario un esame per escludere la tubercolosi latente (radiografia polmonare, test della tubercolina cutanea o del diaskin, esame del sangue per il test del quantiferone).

Nella maggior parte dei pazienti, i bloccanti del TNF-a vengono prescritti in combinazione con il metotrexato, ma possono anche essere combinati con farmaci di base come la leflunomide e la sulfasalazina. Se necessario, i bloccanti del TNF-α vengono prescritti in monoterapia, ma la combinazione con metotrexato è superiore alla monoterapia in termini di risposta al trattamento ed effetto sulla progressione radiologica. Tocilizumab ha dimostrato la sua efficacia in monoterapia.

Nonostante l'elevata efficacia della terapia con farmaci biologici, nel 20-40% dei casi si riscontra resistenza primaria o secondaria al trattamento e solo nel 50-60% dei casi è possibile ottenere una remissione parziale o completa.

Quando si cura l’artrite reumatoide, i pazienti spesso diventano resistenti al trattamento. È consigliabile considerare un paziente resistente al trattamento se il trattamento con almeno due DMARD standard alle dosi massime raccomandate (metotrexato 15-20 mg a settimana, sulfasalazina 2 g/die, leflunomide 20 mg/die) è risultato inefficace. Per superare la resistenza vengono utilizzate basse dosi di glucocorticosteroidi, terapia di combinazione con DMARD standard e agenti biologici e, in caso di inefficacia o controindicazioni al loro utilizzo, vengono utilizzati DMARD di seconda linea.

Dopo aver completato un ciclo di trattamento con DMARD, i pazienti affetti da artrite reumatoide di solito manifestano una riacutizzazione. Il trattamento delle manifestazioni extra-articolari (sistemiche) dell'artrite reumatoide è mostrato nella Tabella 5, anemia – nella Tabella 6.

Tabella 5

Trattamento delle manifestazioni extra-articolari (sistemiche).

Tabella 6

Trattamento dell'anemia

Trattamento dell'amiloidosi

Una certa efficacia clinica è stata osservata con ciclofosfamide, clorambutil, glucocorticosteroidi e soprattutto con infliximab.

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Tutoraggio

Breve recensione

Vantaggi della terapia

Varietà

Assunzione di farmaci

Effetti collaterali

Riassumendo

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