Regole per l'assunzione di Indapamide per la pressione alta. Enalapril più indapamide nel trattamento dell'ipertensione arteriosa stabile: valutazione dell'efficacia e della sicurezza della farmacoterapia di combinazione razionale (epigrafe). primi risultati del multicentro russo

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Enalapril più Indapamide nel trattamento dell'ipertensione arteriosa stabile: valutazione dell'efficacia e della sicurezza della Rational Combination Pharmacotherapy (EPIGRAF). Primi risultati di uno studio multicentrico russo

Yu.N. Belenkov, V.Yu. Mareev – a nome del gruppo di lavoro di ricerca EPIGRAPH

Riepilogo

Rilevanza– la ricerca di combinazioni razionali di terapia farmacologica è uno dei compiti principali nel trattamento dell’ipertensione arteriosa (AH). Obiettivo: valutare l'efficacia e la sicurezza dell'uso di una combinazione del diuretico indapamide e dell'ACE inibitore enalapril nel trattamento complesso dell'ipertensione stabile di stadio II-III. Materiali e metodi. Sono stati inclusi 550 pazienti con ipertensione. Tutti i pazienti hanno ricevuto 2,5 mg di indapamide al giorno dopo un periodo di washout. A seconda del livello della pressione sanguigna sistolica (BP C), sono stati formati tre gruppi per l'assunzione di enalapril: gruppo 1 - pressione sanguigna (BP) 160-170 mm Hg. Arte. (124 pazienti), gruppo 2 – pressione sanguigna 170-180 mm Hg. Arte. (328 pazienti) e gruppo 3 – pressione sanguigna superiore a 180 mm Hg. Arte. (98 pazienti). Il periodo di terapia attiva è stato di 12 settimane. La dose di enalapril poteva essere aumentata in qualsiasi gruppo di osservazione per raggiungere il livello di pressione sanguigna target. Risultati. Il valore medio della pressione sanguigna raggiunto è stato di 137,8/83,1 mm Hg. Arte. La combinazione di indapamide ed enalapril si è dimostrata altamente efficace e sicura nel trattamento dell'AD. Inoltre, l'efficacia della combinazione di farmaci è stata dimostrata, indipendentemente dal sesso e dall'età, causa dell'ipertensione, ma l'efficacia della somministrazione è stata diversa.

Riepilogo

Urgenza. La ricerca di combinazioni razionali di farmaci è uno degli obiettivi principali della terapia per l'ipertensione arteriosa (AH). Scopo. Valutazione dell'efficacia e della sicurezza del trattamento combinato con il diuretico indapamide e l'ACE inibitore enalapril nella terapia complessa per l'AH stabile di grado II-III. Materiali e metodi. Sono stati arruolati 550 pazienti con ipertensione arteriosa. Dopo il periodo di washout, tutti i pazienti hanno ricevuto 2,5 mg di indapamide al giorno. In base al livello di pressione arteriosa sistolica, sono stati formati 3 gruppi di enalapril: Gruppo 1, PA 160-170 mm Hg (124 pazienti); Gruppo 2, PA 170-180 mm Hg (328 pazienti); e Gruppo 3, pressione arteriosa superiore a 180 mm Hg (98 pazienti). Il periodo di trattamento attivo è durato 12 settimane. La dose di enalapril potrebbe essere aumentata al livello target di pressione arteriosa in qualsiasi gruppo di trattamento. Risultati. La pressione media ha raggiunto 137,8/83,1 mm Hg. È stato dimostrato che la combinazione di indapamide ed enalapril era altamente efficace e sicura nel trattamento dell'AH. Inoltre, la combinazione di farmaci si è dimostrata efficace indipendentemente dal sesso, dall'età e dalla causa dell'ipertensione arteriosa; tuttavia l’efficacia del trattamento era diversa.

La ricerca di opzioni ottimali per la farmacoterapia razionale dell’ipertensione continua ad essere uno dei problemi urgenti della cardiologia moderna. I risultati di recenti ampi studi multicentrici controllati sul trattamento dell’ipertensione ci hanno costretto a riconsiderare molti punti di vista tradizionali e in molti modi a “rafforzare” le opinioni sui principi del trattamento e del controllo efficace della pressione arteriosa. Il completamento dello studio più ampio, ALLHAT e numerosi altri (ANBP-2), ha stimolato una revisione delle raccomandazioni per la diagnosi e il trattamento dell’ipertensione. Le raccomandazioni più radicali del Settimo Comitato Congiunto Americano - 7 AOC (maggio 2003) e quelle europee più “soft” (giugno 2003) sono unanimi nei loro principali provvedimenti:

• Il trattamento dell’ipertensione dovrebbe essere più aggressivo, consentendo di ridurre la pressione sanguigna al di sotto del valore critico di 140/90 mmHg. Arte. e più basso è, meglio è.
• Nel trattamento dei pazienti con ipertensione, almeno di stadio II, devono essere utilizzati diversi farmaci antipertensivi (almeno due) e la terapia deve essere combinata immediatamente, fin dall'inizio.
• I diuretici dovrebbero essere usati come uno dei componenti del trattamento complesso. Inoltre, le raccomandazioni americane danno priorità ai diuretici, mentre quelle europee citano questi farmaci tra le cinque principali classi di trattamento dell'ipertensione (insieme agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI), agli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, ai calcio-antagonisti lenti (SCB) e β-bloccanti (BAB)).

Inoltre, le differenze nei risultati dell’ALLHAT (in cui l’ACE inibitore lisinopril era inferiore al diuretico clortalidone sugli endpoint dello studio) e dell’ANBP-2 (in cui l’ACE inibitore enalapril era superiore a un altro diuretico, l’ipotiazide) hanno sollevato la questione se tutti i farmaci appartengono alla stessa classe di farmaci sono uguali per il trattamento dell'ipertensione? È stato suggerito che i diuretici tiazidici simili che non hanno un potente effetto diuretico e non aggravano i disturbi metabolici (ad esempio, clortalidone o indapamide) potrebbero avere vantaggi rispetto all'ipotiazide tradizionale. Una particolarità dell'indapamide è che non è stata inferiore in efficacia e sicurezza all'ACE inibitore enalapril, nemmeno nel trattamento di pazienti con ipertensione e diabete mellito. D'altra parte, i risultati inespressivi dell'uso del lisinopril e il successivo successo dell'enalapril nello studio australiano-neozelandese hanno costretto ad un approccio più attento nella scelta degli ACE inibitori per il trattamento dell'ipertensione.

Considerando quanto sopra, la questione urgente era valutare l'efficacia e la sicurezza della combinazione del diuretico indapamide e dell'ACE inibitore enalapril nel trattamento complesso dell'ipertensione stabile di II-III grado, che era l'obiettivo dello studio multicentrico russo EPIGRAF.

Organizzazione e protocollo dello studio EPIGRAPH

Lo studio EPIGRAF ha incluso 550 pazienti affetti da ipertensione con valori pressori superiori a 160/90 mmHg. Arte. La causa dell'aumento della pressione potrebbe essere l'ipertensione essenziale (ipertensione, secondo la classificazione VNOK, 2001) o l'ipertensione sintomatica di origine renale. L'età media dei soggetti era di 55,3±0,4 (18-92) anni. Tra gli osservati vi erano 319 donne (58%) e 231 uomini (42%). L'ipertensione primaria è stata diagnosticata in 352 (63,8%) pazienti (uomini - 151 (43%), donne - 201 (57%)). L'ipertensione secondaria di origine renale (pielonefrite e glomerulonefrite) è stata diagnosticata in 198 (36,8%) pazienti (uomini - 80 (40,4%), donne - 118 (59,6%)). Lo studio non ha incluso pazienti con altre origini di ipertensione sintomatica. Altrimenti, i criteri di esclusione erano usuali per questo tipo di studio.

I valori iniziali della pressione arteriosa erano 174,1/100,6 mm Hg. Art., con ipertensione di grado II verificatasi in 452 pazienti (82%) e ipertensione di grado III in 98 (18%) pazienti.

Il reclutamento dei pazienti è stato effettuato in ambito ambulatoriale e allo studio hanno partecipato più di 30 centri e 89 medici.

Dopo che il paziente è stato selezionato per lo studio, è iniziato un periodo di controllo di due settimane in cui non era consentito l'uso di ACE inibitori e diuretici. Eventuali fluttuazioni della pressione sanguigna sono state controllate da beta-bloccanti o agonisti dei recettori dell'imidazolina. Due giorni prima dell'inizio del trattamento, questa terapia è stata interrotta. Come si può vedere dalla figura. 1, ha poi iniziato un periodo di trattamento attivo controllato di 12 settimane. Immediatamente, come raccomandato dalle ultime linee guida americane ed europee, ai pazienti è stato prescritto un trattamento complesso con due farmaci. A tutti i pazienti è stato prescritto come primo farmaco il diuretico tiazidico indapamide alla dose di 2,5 mg/die (prodotto da Hemofarm). Quindi, a seconda del livello di pressione sanguigna C, i pazienti sono stati divisi in tre gruppi. Nei primi (124 pazienti, pressione arteriosa 160-170 mm Hg), l'ACE inibitore enalapril è stato prescritto alla dose iniziale di 5 mg/die. Nel secondo (328 pazienti, pressione arteriosa C 170-180 mm Hg), l'ACE inibitore enalapril è stato prescritto alla dose iniziale di 10 mg/die. Nel terzo (98 pazienti, la pressione arteriosa C Figura 1. Schema dello studio EPIGRAPH

Dopo che il paziente è stato selezionato per lo studio, è iniziato un periodo di controllo di due settimane in cui non era consentito l'uso di ACE inibitori e diuretici. Eventuali fluttuazioni della pressione sanguigna sono state controllate da beta-bloccanti o agonisti dei recettori dell'imidazolina. Due giorni prima dell'inizio del trattamento, questa terapia è stata interrotta. Come si può vedere dalla figura. 1, ha poi iniziato un periodo di trattamento attivo controllato di 12 settimane. Immediatamente, come raccomandato dalle ultime linee guida americane ed europee, ai pazienti è stato prescritto un trattamento complesso con due farmaci. A tutti i pazienti è stato prescritto come primo farmaco il diuretico tiazidico indapamide alla dose di 2,5 mg/die (prodotto da Hemofarm). Quindi, a seconda del livello di pressione sanguigna C, i pazienti sono stati divisi in tre gruppi. Nei primi (124 pazienti, pressione arteriosa 160-170 mm Hg), l'ACE inibitore enalapril è stato prescritto alla dose iniziale di 5 mg/die. Nel secondo (328 pazienti, pressione arteriosa C 170-180 mm Hg), l'ACE inibitore enalapril è stato prescritto alla dose iniziale di 10 mg/die. Nel terzo (98 pazienti, BP C Se i livelli target di BP non venivano raggiunti (studio di controllo dopo quattro settimane di trattamento), la dose di enalapril in ciascuno dei sottogruppi poteva essere aumentata. Come si può vedere dalla Fig. 1, 429 ( (78%) pazienti hanno mantenuto le dosi di farmaco inizialmente prescritte e in 121 (22%) è stato necessario un aggiustamento della dose di enalapril. Nel primo gruppo (5 mg di enalapril più 2,5 mg di indapamide), un aumento della dose (in media per il gruppo di 3,2 mg/die) si è verificato in quasi ogni terzo (31%) dei pazienti. Nel secondo (10 mg di enalapril più 2,5 mg di indapamide), il dosaggio di enalapril è aumentato in media nel gruppo di 3,3 mg/die in ogni quinto (21 pazienti). %). Nel terzo gruppo (20 mg di enalapril più 2,5 mg di indapamide), è stato necessario un aumento della dose di ACE inibitore (~ 10,8 mg) solo in un paziente su otto (13%) e la terapia di combinazione prescritta è stata continuata per 12 settimane.

Di conseguenza, il dosaggio medio di enalapril alla fine dello studio era di 15,2 mg in combinazione con indapamide 2,5 mg.

Elaborazione del materiale primario, dati personali dei pazienti ed elaborazione statistica dei risultati sull'efficacia (riduzione dei livelli di pressione arteriosa, raggiungimento dei livelli target), nonché sulla sicurezza (numero e natura degli effetti collaterali) della terapia con una combinazione di indapamide e enalapril, è stato effettuato presso il Dipartimento di Malattie del Miocardio e Scompenso Cardiaco, Istituto di Ricerca di Cardiologia. AL. Myasnikov RKNPK Ministero della Salute della Federazione Russa (N.A. Baklanova e D.N. Filatov)

Principali risultati dello studio EPIGRAPH e loro interpretazione

R. Per il gruppo nel suo insieme

Come risultato del trattamento, come sopra indicato, con una combinazione di enalapril 15,2 mg/die e indapamide 2,5 mg/die, è stato possibile ridurre significativamente la pressione arteriosa e migliorare le condizioni cliniche dei pazienti.

La Cmax della pressione arteriosa è diminuita significativamente da 174,1±19,6 a 137,3±14,5 mmHg. Arte. Il livello di diminuzione è stato di 38,8 mm Hg. Art., che corrisponde al 20,4% del valore iniziale (pAnche la pressione arteriosa diastolica (BP D) è diminuita significativamente da 100,6 ± 11,6 a 83,1 ± 7,4 mm Hg. Il grado di riduzione è stato di 17,5 mm Hg . Art., ovvero il 14,7% di iniziale (pInoltre, durante il trattamento, è stata registrata una diminuzione significativa della frequenza cardiaca da 85,5 a 80,2 battiti/min, di 5,3 battiti/min o del 6,2% (pPrincipale gli indicatori riassuntivi dell'efficacia e della sicurezza del trattamento sono presentati in Figura 2. Come si può vedere, a seguito della terapia, c'è una differenza significativa nel raggiungimento del livello target di pressione arteriosa (C o pressione arteriosa D), pertanto è stata ottenuta una diminuzione della pressione arteriosa D inferiore a 90 mm Hg in 521 (94, 7%) dei pazienti, mentre la normalizzazione della pressione arteriosa C (sotto 140 mm Hg) è stata registrata solo in 372 su 550 pazienti (67,6%).

Figura 2. Risultati principali dello studio EPIGRAPH. Efficacia e sicurezza della combinazione di enalapril con indapamide in pazienti con ipertensione stabile

Il numero totale di reazioni avverse durante il trattamento è stato dell'8,1%, che corrisponde a 45 pazienti. Inoltre, in 30 di loro (5,4%) prevalevano sintomi associati ad un eccessivo calo della pressione arteriosa (vertigini, debolezza) e solo 15 (2,7%) presentavano tosse secca, che complicava l'uso dell'ACE inibitore enalapril.

Come valutare i risultati ottenuti? Innanzitutto possiamo affermare l’elevata efficacia della combinazione di enalapril e indapamide, poiché la diminuzione dei livelli di pressione sanguigna è stata molto significativa. E i risultati, a giudicare dai valori medi della pressione sanguigna raggiunta (137,8/83,1 mm Hg), sembrano abbastanza buoni. Naturalmente, la differenza con altri studi russi sull'abbassamento della pressione sanguigna è stata impressionante, ma ciò è dovuto al fatto che nei programmi FLAG, FAGOT, QUADRIGA, studi con quinapril e indapamide è stata utilizzata la monoterapia e solo quando il livello ottimale di pressione sanguigna non è stato raggiunto, i pazienti sono stati trasferiti alle combinazioni. Eppure, il successo può essere considerato raggiunto solo concentrandosi sul livello di pressione sanguigna D, che si è normalizzato in quasi il 95% dei pazienti e ha raggiunto i valori ottimali raccomandati dallo studio HOT.

Tuttavia, le raccomandazioni 7 dell'AOC invitano chiaramente a prestare particolare attenzione al livello della pressione arteriosa C, che è molto più strettamente correlato alla prognosi negativa dei pazienti e allo sviluppo di complicanze cardiovascolari. Come risulta dai risultati dello studio EPIGRAPH, la normalizzazione di questo particolare indicatore è stata osservata in circa 2/3 (solo il 67,6%) dei pazienti. Sfortunatamente, risultati simili sono tipici per la maggior parte degli studi (ad esempio ALLHAT). Dobbiamo ammettere che è più difficile normalizzare il livello di pressione sanguigna C che la pressione sanguigna D, e che i medici non sono sufficientemente attivi nel raggiungere i livelli target di pressione sanguigna C. Ad esempio, nello studio EPIGRAPH, la pressione sanguigna è stata normalizzata e /o ridotto di 20/10 mm Hg. Arte. (rispettivamente) sono stati raggiunti in 424 pazienti. Questo numero è molto vicino al numero di pazienti i cui dosaggi iniziali di enalapril sono stati mantenuti (429 pazienti). Se immaginiamo che l'aumento delle dosi fosse associato a un tentativo di controllare ulteriormente e più rigorosamente la pressione arteriosa, allora dobbiamo ammettere che l'obiettivo non è stato raggiunto, poiché alla fine solo lo stesso 70% dei pazienti ha normalizzato i livelli di pressione arteriosa C.

D’altro canto, l’uso di una combinazione di indapamide ed enalapril si è rivelato abbastanza sicuro. Anche il numero totale di reazioni avverse e la loro gravità erano piccoli. Separatamente, vorrei sottolineare la bassa frequenza (2,7%) di tosse durante l'uso di enalapril. Questi dati indicano un certo aggravamento di questo problema. Non è così spesso necessario abbandonare l'uso degli ACE inibitori a causa di una tosse grave, che complica la vita e ne peggiora la qualità nei pazienti con ipertensione.

B. Analisi in base al sesso e all'età

Risultati recenti sull’uso degli ACE inibitori nel trattamento sia dell’ipertensione che dell’ICC hanno sollevato dubbi sul fatto che il loro effetto sia lo stesso negli uomini e nelle donne. Sebbene tali dati non siano disponibili per i diuretici tiazidici-simili, si può presumere che alcuni degli svantaggi che possono essere associati agli ACE inibitori potrebbero essere superati con il trattamento combinato. Pertanto, sulla base dei risultati dello studio EPIGRAPH, è stata effettuata un'ulteriore analisi speciale.

Lo studio ha coinvolto 319 donne (58%) e 231 uomini (42%). I gruppi non differivano in termini di età, essendo rispettivamente di 55,6 e 55,1 anni. L'ipertensione primaria è stata diagnosticata in 151 (65,4%) uomini e 201 (61,3%) donne. Le differenze erano prossime alla significatività (p=0,07). Le donne sono state distribuite in base al grado di aumento della pressione arteriosa: 23% nel primo gruppo, 58% nel secondo e 19% nel terzo. Gli uomini, rispettivamente, il 22% nel primo gruppo, il 62% nel secondo e il 16% nel terzo.

Le caratteristiche del gruppo e i risultati del trattamento sono mostrati nella Tabella 1.

Tavolo 1. L'efficacia del trattamento di uomini e donne con ipertensione con una combinazione dell'ACE inibitore enalapril e del diuretico tiazidico indapamide

Come si può vedere dalla Tabella 1, le donne inizialmente avevano valori di pressione sanguigna inaffidabilmente più alti e, se la differenza nella pressione sanguigna D era minima, nella pressione sanguigna sistolica era di 2,2 mm Hg. Arte. Durante la terapia, i dosaggi di enalapril, che faceva parte della combinazione con 2,5 mg di indapamide, erano quasi gli stessi: 15,0 mg negli uomini e 15,5 mg nelle donne. Durante il trattamento in entrambi i gruppi è stata ottenuta una riduzione efficace e significativa della pressione arteriosa. Nelle donne, la diminuzione della pressione arteriosa C è stata di 36,8 mm Hg. Arte. (20,5%) e diastolica 17,5 mm Hg. primo (16,6%). Negli uomini, la pressione arteriosa Cmax è diminuita di 38,8 mmHg. Art. (22,3%) e diastolico - quasi gli stessi 17,5 mm Hg. Art., per quanto riguarda le donne. Come si può vedere, non è stata osservata alcuna differenza nell'effetto della combinazione di indapamide ed enalapril a seconda del sesso. Tuttavia, in termini digitali, la diminuzione della pressione sanguigna negli uomini è stata di 2 mm Hg. Arte. più delle donne. Di conseguenza, il livello raggiunto di pressione sanguigna C negli uomini (tenendo conto del suo livello iniziale inferiore) era di 134,0 mm Hg. Art., che è significativamente inferiore al valore corrispondente per le donne – 138,2 mm Hg. (L’analisi dell’efficacia della combinazione dell’ACE inibitore enalapril con il diuretico indapamide in pazienti di età inferiore e superiore a 65 anni non ha rivelato differenze statisticamente significative.

È necessario un commento sui dati ottenuti. Nel presente studio EPIGRAF, nonostante il numero relativamente piccolo di pazienti e un periodo di follow-up non molto lungo, si evidenzia una chiara tendenza verso una minore efficacia della combinazione dell'ACE inibitore enalapril con indapamide nelle donne. Raggiungere i livelli target di pressione arteriosa nelle donne si è rivelato più difficile. Ridurre i valori della pressione sanguigna al di sotto di 140/90 mmHg. Art., e soprattutto pressione sanguigna C inferiore a 140 mm Hg. Arte. nelle donne si è rivelato un compito difficile, anche con uno stretto monitoraggio dei risultati della terapia. La differenza nella normalizzazione della pressione arteriosa rispetto agli uomini è stata del 9,2% (rispettivamente 67,4% contro 76,6%). Risultati simili sono stati ottenuti in altri studi molto più ampi in termini di numero di pazienti e durata di osservazione. Pertanto, nello studio ALLHAT, l'ACE inibitore lisinopril si è rivelato significativamente inferiore al diuretico clortalidone nella capacità di prevenire gli ictus del 15% (pSebbene non vi siano spiegazioni razionali per l'effetto minore degli ACE inibitori nelle donne, il fatto, come si dice ", è ovvio. E questo fatto è stato confermato nello studio EPIGRAPH. Tuttavia, l'interpretazione dei risultati dovrebbe essere molto equilibrata. Non è chiaro quale sia stata la ragione principale della minore capacità della combinazione di enalapril con indopamide di normalizzare la pressione sanguigna C nelle donne. Potrebbe trattarsi di una pressione arteriosa inizialmente più alta C (di ~ 2 mm Hg) o di una diminuzione minore (anche di ~ 2 mm Hg) durante la terapia. Sia l'uno che l'altro indicatore non differivano in modo significativo, ma in totale si è verificata una differenza di 4 mm Hg nel livello raggiunto di pressione arteriosa C (138,2 mm Hg contro 134,0 mm Hg) e ha determinato una normalizzazione della pressione arteriosa meno frequente, statisticamente significativa nelle donne rispetto agli uomini. l'uso di una combinazione di enalapril con indapamide, e non della monoterapia con ACE inibitori, può essere una soluzione in questa situazione.

B. Analisi in base alla causa che ha portato all'ipertensione

Un'analisi speciale è stata effettuata in sottogruppi di pazienti con ipertensione primaria essenziale e ipertensione secondaria causata da malattia renale. Come si può vedere dalla Tabella 1, circa 2/3 dei soggetti esaminati (64%) presentavano ipertensione primaria e 198 pazienti (36%) presentavano ipertensione secondaria. Confrontati, i gruppi si sono rivelati identici per età, sesso, livello di pressione sanguigna e frequenza cardiaca. L'unica differenza che ha raggiunto un valore statisticamente significativo è stata il livello della pressione sanguigna D, che era di 2,7 mm Hg. Arte. più alta nel gruppo di pazienti con ipertensione secondaria (p Durante il trattamento, le dosi di enalapril tra i due gruppi di pazienti differivano leggermente: con ipertensione primaria 14,7 mg/giorno e con ipertensione secondaria – 15,6 mg/giorno (p=0,09). Tutti i pazienti Secondo il protocollo, l'indapamide è stata somministrata in combinazione con enalapril alla dose di 2,5 mg/die.

Come si può vedere dalla Tabella 2, è stato osservato un effetto ipotensivo significativo sia nell’ipertensione primaria che in quella secondaria. La diminuzione della pressione arteriosa Cmax è stata di 38,1 mm Hg. st in entrambi i gruppi. La diminuzione della pressione arteriosa D è stata maggiore nel gruppo con ipertensione secondaria (19,2 mm Hg, o 17,8%) rispetto al gruppo con ipertensione essenziale (16,6 mm Hg, o 14,7%). Le differenze nella riduzione della pressione arteriosa D si sono rivelate significative (p Tabella 2. Caratteristiche dei pazienti con ipertensione primaria e secondaria e risultati del loro trattamento nello studio EPIGRAPH

Di conseguenza, con l’ipertensione primaria, i livelli di pressione arteriosa si sono normalizzati in 250 pazienti su 352 (71%). Tra i pazienti con ipertensione secondaria, questa cifra era del 68% (135 su 198 pazienti). Non sono state riscontrate differenze nel numero di reazioni avverse: 28 pazienti (8,0%) nel gruppo con ipertensione primaria e 17 (8,6%) con ipertensione secondaria. Questa analisi aiuta ad alleviare le preoccupazioni sulla possibile diversa efficacia della combinazione di ACE inibitori e diuretici nei pazienti con ipertensione renale. Come è stato dimostrato in molti studi, nell'ipertensione secondaria dovuta a malattia renale, l'uso di tale combinazione (in particolare, indapamide più enalapril) può essere un modo efficace e sicuro per controllare la pressione sanguigna. Inoltre, le proprietà nefroprotettive degli ACE inibitori spesso migliorano la funzionalità renale. Per evitare complicazioni nei pazienti con ipertensione e funzionalità renale compromessa, è auspicabile monitorare il livello di creatinina e proteine ​​nelle urine. Tuttavia, i risultati dello studio EPIGRAF, condotto in un contesto ambulatoriale reale, mostrano che queste preoccupazioni associate all’uso degli ACE inibitori sono ampiamente esagerate.

D. Analisi in base al grado di aumento della pressione sanguigna (grado di ipertensione)

Un'analisi speciale è stata effettuata in pazienti con vari gradi di ipertensione. Secondo il protocollo, sono stati divisi tre gruppi di pazienti, a seconda del livello di pressione sanguigna iniziale. Le caratteristiche basali dei pazienti di questi tre gruppi sono presentate nella Tabella 3.

Tabella 3. Caratteristiche dei pazienti in base al livello di pressione sanguigna iniziale

Come segue dalla tabella, ad eccezione di una differenza significativa nei livelli di pressione arteriosa C e pressione arteriosa D, che è aumentata gradualmente dal gruppo I al gruppo II e poi al gruppo III, secondo le condizioni di selezione, le differenze negli altri le caratteristiche erano piccole. L'età dei pazienti nei gruppi II e III era significativamente più alta rispetto al gruppo I (rispettivamente di 4 e 5 anni). Le donne prevalevano in tutti i gruppi. Quasi 2/3 dei pazienti in ciascun gruppo presentavano ipertensione essenziale. Non sono state riscontrate differenze significative nella composizione di genere e nella natura dell’ipertensione tra i gruppi. I pazienti del gruppo III avevano una frequenza cardiaca significativamente più alta rispetto ai pazienti dei gruppi I e II.

Come già notato, i pazienti di tutti e tre i gruppi hanno ricevuto un trattamento combinato con enalapril e indapamide. La dose di indapamide in tutti i casi era di 2,5 mg, mentre le dosi di ACE inibitori variavano. Nel gruppo I la dose media era di 8,2 mg/giorno, nel gruppo II – 13,3 mg/giorno e nel gruppo III – 30,8 mg/giorno. Nonostante i diversi dosaggi di enalapril, proveremo a confrontare i risultati del trattamento in tre gruppi di pazienti con diversi gradi di aumento della pressione sanguigna.

Nel gruppo I, la pressione sanguigna è diminuita significativamente da 164,5/96,9 a 130,7/79,8 mmHg. Arte. Il grado di riduzione della pressione arteriosa C è stato di 34,0 mm Hg. Arte. (del 20,7%). La diminuzione della pressione arteriosa distolica è stata di 17,4 mm Hg. Arte. (-17,8%). Anche la frequenza cardiaca è diminuita significativamente: da 76,2 a 71,7 battiti/min (5,9%). Allo stesso tempo, la normalizzazione della pressione sanguigna è stata ottenuta in 111 pazienti su 124 (89,5%). Il numero di effetti collaterali è 8 (6,5%).

Nel gruppo II, la pressione sanguigna è diminuita da 175,4/100,6 a 139,6/86 mm Hg. Arte. La diminuzione della pressione arteriosa Cmax è stata di 35,8 mm Hg. Arte. (20,4%) e la diminuzione della pressione arteriosa D è stata di 14,6 mm Hg. Arte. (14,5%). Anche la frequenza cardiaca è diminuita significativamente da 77,5 a 74 battiti/min (del 4,7%). Allo stesso tempo, la normalizzazione della pressione sanguigna è stata registrata in 218 pazienti su 328 (66,5%). Il numero di effetti collaterali è 29 (8,8%).

Nel gruppo III si è verificata anche una diminuzione significativa della pressione arteriosa da 181,7/105,4 a 142,8/87,1 mm Hg. Arte. Allo stesso tempo, l'entità della diminuzione della pressione arteriosa C era pari a 38,7 mm Hg. Arte. (21,3%) e diastolico – 18,4 mm Hg. primo (17,6%). La frequenza cardiaca è diminuita da 79,0 a 73,4 battiti/min (del 7,2%). Di conseguenza, 56 pazienti su 98 (57,1%) avevano livelli di pressione sanguigna normalizzati. Il numero di effetti collaterali è 8 (8,2%).

Separatamente, abbiamo confrontato i risultati del trattamento di pazienti con ipertensione di II e III grado. Lo studio ha incluso 452 pazienti con ipertensione di stadio II (82,2%) e 98 con ipertensione di stadio III (17,8%). I pazienti non differivano per età, sesso o ragioni per l’aumento della pressione sanguigna. Le dosi medie di enalapril erano rispettivamente di 9,8 mg/giorno e 30,8 mg/giorno.

I principali risultati sono presentati nella Figura 3. Come si può vedere, anche un aumento significativo dei dosaggi di enalapril non consente di ottenere lo stesso grado di normalizzazione della pressione arteriosa in pazienti con diversi gradi di aumento iniziale della pressione. In termini di efficacia, il trattamento dei pazienti con ipertensione di stadio III ha significativamente meno successo, mentre in termini di sicurezza e numero di reazioni avverse non vi è alcuna differenza significativa.

Figura 3. Risultati principali dello studio EPIGRAPH. Efficacia e sicurezza della combinazione di enalapril con indapamide in pazienti con vari gradi di ipertensione

Pertanto, l'analisi ci consente di concludere che l'aumento della dose di un ACE inibitore in combinazione con un dosaggio stabile di un diuretico non consente di raggiungere il livello di pressione arteriosa target nei pazienti con un aumento significativo del livello di pressione arteriosa iniziale. Quindi, con la pressione sanguigna C da 160 a 170 mm Hg. Arte. La doppia associazione enalapril più indapamide può essere considerata ottimale. In quasi il 90% degli esaminati è possibile ridurre la pressione arteriosa al di sotto di 140/90 mm Hg. Arte. Tuttavia, le dosi dei farmaci sono piccole: 8,2 mg di enalapril e 2,5 mg di indapamide. Naturalmente, non stiamo parlando di "combinazioni a basso dosaggio", il cui effetto, dati i rigidi principi moderni per raggiungere i livelli di pressione sanguigna target, sembra molto, molto dubbio. Naturalmente, una combinazione anche di basse dosi di un ACE inibitore e di un diuretico può non essere peggiore delle dosi terapeutiche di un singolo farmaco. Tuttavia, il grado di riduzione della pressione arteriosa quando si associano, ad esempio, dosi molto basse (1/4 terapeutiche) e basse (1/2 terapeutiche) di ACE inibitori con diuretici (ad esempio, perindopril 2-4 mg con indapamide 0,625-1,25 mg) è estremamente basso. Ma le combinazioni di dosi terapeutiche ottimali di enalapril e indapamide nello studio EPIGRAF sono piuttosto efficaci anche nei pazienti con ipertensione di stadio II. Allo stesso tempo, il numero di effetti collaterali è piccolo ed estremamente raramente costringe a rifiutare l'uso della combinazione di enalapril con indapamide.

Tuttavia, nei pazienti con un livello di pressione arteriosa iniziale compreso tra 170 e 180 mm Hg. Arte. la combinazione utilizzata diventa insufficientemente efficace. La normalizzazione della pressione arteriosa viene raggiunta solo in 2/3 dei soggetti trattati. Perché? Ovviamente, la dose applicata di enalapril (13,3 mg/die), e forse di indapamide, sembra insufficiente. Come risulta dai risultati dello studio EPIGRAPH, la diminuzione del livello della sistole C nel gruppo II è stata di 35,8 mm Hg. Art. e diastolica 14,6 mm Hg. Arte. Allo stesso tempo, nel gruppo III, dove la dose di enalapril era di 30,8 mg/die, la diminuzione sia della pressione arteriosa C che della pressione arteriosa D è stata di 3 mm Hg. Arte. Di più. Se tale dosaggio di enalapril fosse utilizzato in pazienti con una pressione arteriosa iniziale Cmax compresa tra 170 e 180 mm Hg. Art., il livello di pressione raggiunto non sarebbe 139,6/86 mm Hg. Art., e 136,5/83 mmHg. Arte. In questo caso, la percentuale di pazienti la cui pressione sanguigna si è normalizzata potrebbe aumentare in modo significativo. E stiamo parlando di dosi completamente sicure di enalapril, alle quali il livello di effetti collaterali non ha superato l'8,2% e non si sono verificate complicazioni gravi. Va ricordato che con un aumento significativo della pressione sanguigna, i pazienti con ipertensione di stadio II devono utilizzare dosaggi elevati di ACE inibitori in combinazione con diuretici. In questi casi devono essere utilizzati i 40 mg di enalapril raccomandati e deve essere presa in considerazione la possibilità di aumentare la dose di indapamide.

Purtroppo dobbiamo ammettere che nell'ipertensione di grado III anche dosi elevate di ACE inibitori in combinazione con indapamide hanno consentito di raggiungere i livelli pressori target solo in poco più della metà dei pazienti (57,1%). Questa cifra raggiunge l'89,5% con una pressione arteriosa iniziale C compresa tra 160 e 170 mm Hg. Arte. , è diminuito al 66,5% nei pazienti del gruppo II (pressione arteriosa iniziale C da 170 a 180 mm Hg). Come abbiamo già detto potrebbe essere incrementata con un adeguato aumento dei dosaggi di enalapril. Tuttavia, con ipertensione di stadio III e pressione sanguigna iniziale superiore a 180 mm Hg. Arte. È già difficile contare su una combinazione di ACE inibitori e diuretici. Così come è diventato ovvio che l'ipertensione di stadio II richiede l'uso attivo di una combinazione di due farmaci antipertensivi, è anche logico supporre che l'ipertensione di stadio III debba essere trattata attivamente con una combinazione di tre (o più) farmaci. Anche se questo non contraddice il fatto che ACE inibitori e diuretici possono e devono restare la base del trattamento e i due farmaci antipertensivi “base”. Ad esempio, una combinazione di enalapril con indapamide.

Conclusione e conclusioni

Lo studio EPIGRAPH ha permesso di rispondere a molte domande relative alla possibilità di un trattamento razionale, efficace e sicuro dei pazienti con ipertensione stabile di II-III grado. Sulla base dei risultati ottenuti si possono formulare alcune conclusioni:

• anche con un moderato aumento della pressione arteriosa, la monoterapia non può essere considerata sufficiente per normalizzare la pressione arteriosa ed è consigliabile iniziare immediatamente la terapia con farmaci antipertensivi di due classi;
• in caso di ipertensione di stadio II, la combinazione di ACE inibitori con diuretici dovrebbe essere considerata come uno dei metodi di trattamento più efficaci e sicuri;
• allo stesso tempo, la combinazione di enalapril con indapamide, come dimostrato dallo studio EPIGRAPH, condotto in una pratica ambulatoriale reale, è altamente efficace e abbastanza sicura;
• l'efficacia e la sicurezza della combinazione di enalapril con indapamide nel trattamento dell'ipertensione non dipendono dal sesso, dall'età e dalla causa dell'aumento della pressione sanguigna (ipertensione primaria e ipertensione secondaria di origine renale);
• L'associazione di enalapril con indapamide è particolarmente preferibile nelle donne nelle quali la monoterapia con ACE inibitori può risultare meno efficace;
• al livello iniziale di pressione sanguigna da 160 a 170 mm Hg. Arte. nei pazienti ipertesi, l'associazione di dosi anche basse di ACE inibitore enalapril (fino a 20 mg/die) con piccole dosi di indapamide (2,5 mg/die) è il farmaco di scelta per normalizzare la pressione arteriosa;
• quando i valori iniziali della pressione sanguigna aumentano da 170 a 180 mm Hg. Arte. le dosi di ACE inibitori in questa combinazione devono essere aumentate fino al massimo raccomandato (per enalapril - fino a 40 mg/giorno);
• nei pazienti con ipertensione di stadio III, l'utilizzo anche di dosaggi ottimali di enalapril con indapamide può essere insufficiente e richiedere l'aggiunta di un terzo farmaco (BAB o BMCC);
• Sfortunatamente, anche in uno studio controllato, i medici non rispettano sufficientemente i requisiti “rigorosi” delle moderne raccomandazioni per raggiungere i livelli target di pressione sanguigna, principalmente sistolica.

Man mano che le persone invecchiano, soffrono sempre più di pressione alta. Spesso i pazienti assumono lisinopril e indapamide contemporaneamente. Lisinopril e Indapamide possono completarsi a vicenda. È importante che il medico curante ne sia a conoscenza. Solo un medico può valutare adeguatamente tutti i rischi a seconda della diagnosi del paziente e di altre malattie croniche.

Cosa sono i farmaci Lisinopril e Indapamide?

Lisinopril e Indapamide sono destinati al trattamento dell'ipertensione acuta.

Prima di prendere qualsiasi medicinale, è necessario studiare attentamente le istruzioni e valutare tutti i pro e i contro del suo utilizzo. Per capire cosa sono entrambi i farmaci, considera la tabella:

Può essere utilizzato contemporaneamente?

"Lisinopril" e "Indapamide" non solo possono essere assunti contemporaneamente, ma sono necessari. La loro compatibilità è elevata e la pressione diminuisce più rapidamente. Si consiglia il seguente schema:

1. Al mattino devi prendere l'Indapamide (è un forte diuretico, quindi è meglio non prenderlo la sera).
2. Alla sera Lisinopril.
3. Se la pressione non diminuisce, è meglio assumere 1 compressa di ciascun farmaco.

La terapia deve essere prescritta da un medico, in base alle indicazioni individuali del paziente.

L'alta pressione sanguigna è la causa dello sviluppo di molte patologie vascolari e cardiache. Per normalizzarlo, vengono utilizzati farmaci antipertensivi. Oggi la medicina moderna offre un'ampia scelta di farmaci che rilassano le pareti dei vasi sanguigni e normalizzano il flusso sanguigno. Enalapril e Indapamide sono molto popolari tra i farmaci antipertensivi. Differiscono per composizione e costo, ma il loro meccanismo d'azione è quasi identico.

Recensione sull'enalapril

L'enalapril è un farmaco antipertensivo appartenente alla classe degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Il principale ingrediente attivo è l'enalapril. Altre sostanze includono: gelatina, carbonato e stearato di magnesio, lattosio monoidrato, crospovidone.

Composizione chimica del farmaco

Il medicinale è disponibile sotto forma di compresse con diversi dosaggi di enalapril (5 mg, 10 mg, 20 mg). Una confezione contiene 2 blister (10 compresse ciascuno). Il farmaco ha un'azione rapida. L'effetto si manifesta 40-60 minuti dopo la somministrazione. L'effetto ipotensivo massimo si osserva dopo 5 ore. L'effetto dura tutto il giorno. È ben assorbito dall'organismo, il tasso di assorbimento è del 60%. Escreto attraverso i reni. Utilizzato in cardiologia.

Recensione sull'indapamide

L'indapamide è un medicinale che ha un effetto diuretico e vasodilatatore. Appartiene al gruppo dei tiazidici. Utilizzato per alleviare i sintomi dell'ipertensione arteriosa.

Nelle farmacie, su prescrizione del medico curante, è possibile acquistare farmaci antipertensivi sotto forma di compresse o capsule. Il principale componente attivo è l'indapamide. Una capsula e una compressa contengono 2,5 mg. Le compresse a lunga durata d'azione contengono 1,5 mg.

Tra i componenti aggiuntivi del medicinale ci sono:

• crospovidone;
• lattosio monoidrato;
• povidone K30;
• lattosio monoidrato;
• talco;
• sodio lauril solfato.

Dopo 30-40 minuti dal momento in cui il farmaco entra nel corpo, inizia ad agire. Indicatore di biodisponibilità – 93%. L'effetto ipotensivo delle compresse dura tutto il giorno. Il componente attivo è ben assorbito e si dissolve nel tratto gastrointestinale. Il livello massimo di concentrazione della sostanza nel sangue si osserva 12 ore dopo la dissoluzione. Il 20% della sostanza viene escreto attraverso l'intestino e il restante 80% attraverso i reni.

Principio dell'impatto

Come già accennato, l'enalapril è un farmaco antipertensivo. Il suo meccanismo d'azione mira ad abbassare la pressione sanguigna bloccando l'attività degli enzimi che convertono l'angiotensina in angiotensina-2. Promuove un leggero aumento della resistenza periferica totale e la costrizione dei vasi sanguigni.

Inoltre, il principio attivo del farmaco riduce il carico sul cuore e aumenta la concentrazione di bradichinina nel sangue. Grazie a questo effetto, il flusso sanguigno nei reni migliora e i vasi sanguigni si dilatano. Di conseguenza, si osserva una diminuzione della pressione sanguigna, la normalizzazione del volume sanguigno circolante e un aumento della diuresi.

Effetti farmacologici dell'enalapril

Con l'uso a lungo termine in pazienti con CHF, dopo 5-6 mesi aumenta la resistenza del cuore durante l'attività fisica e il cuore stesso diminuisce di dimensioni. Le compresse aiutano a ridurre il carico nella circolazione polmonare e ad aumentare la gittata cardiaca. Una diminuzione della pressione si osserva anche nei capillari polmonari.

Il meccanismo d'azione dell'indapamide ha molto in comune con i diuretici tiazidici. Il farmaco porta ad un aumento della concentrazione di ioni di potassio, sodio, magnesio e cloro nelle urine. Sotto l'influenza dei farmaci, l'elasticità delle pareti dei vasi sanguigni migliora e l'ipertrofia ventricolare sinistra diminuisce.

Il principio attivo aiuta a ridurre la sensibilità dei vasi renali alla norepinefrina e all'angiotensina-2. A causa dell'effetto diuretico, l'LP normalizza l'ipertensione.

Indicazioni e restrizioni

Entrambi i farmaci sono ben tollerati dall'organismo e mirano a ridurre il carico sui vasi sanguigni. Poiché hanno un meccanismo d'azione simile, le indicazioni per l'uso sono le stesse. Il loro uso è prescritto per lo sviluppo dell'ipertensione (moderata) e dell'ICC.

L'enalapril può essere prescritto anche per:

1. Nefropatia diabetica.
2. La malattia di Raynaud.
3. Iperaldosteronismo secondario.
4. Sclerodermia.

Inoltre, i farmaci vengono utilizzati nella terapia complessa per l'infarto miocardico e l'angina pectoris.

Prima di iniziare a prenderlo, devi studiare attentamente le controindicazioni all'uso delle compresse:

Entrambi i farmaci vengono prescritti con cautela ai pazienti anziani.

I pazienti sono spesso interessati alla compatibilità di Indapamide ed Enalaprin e alla possibilità del loro uso simultaneo. Poiché entrambe le forme di dosaggio aiutano a normalizzare la pressione sanguigna, possono essere prescritte contemporaneamente. Nonostante i diversi principi attivi principali, i farmaci potenziano reciprocamente il meccanismo d’azione, aumentandone così l’efficacia. In alcuni casi vengono prescritti insieme ai beta-bloccanti.

Compatibilità di Enalapril con altri farmaci

Le indicazioni per l'uso simultaneo sono:

• ipertensione sintomatica/essenziale;
• malattia coronarica;
• crisi ipertensiva;
• ipertiroidismo.

Controindicazioni per l'uso simultaneo:

• periodo dell'allattamento al seno;
• stenosi dell'arteria renale;
• insufficienza epatica;
• disfunzione renale;
• il paziente ha una storia di edema di Quincke.

La decisione se assumere o meno farmaci contemporaneamente viene decisa dal medico curante. L'autotrattamento può influenzare negativamente le condizioni generali e aggravare la situazione.

Istruzioni per l'uso

La durata del ciclo di terapia e il dosaggio esatto sono determinati dal medico. Secondo il regime standard del produttore, le capsule e le compresse di Indapamide vengono assunte 1 volta al giorno, 1 pezzo. Dovrebbero essere ingeriti immediatamente e non masticati, quindi lavati con acqua pulita. Il regime di trattamento e il dosaggio rimangono gli stessi, indipendentemente dal produttore.

L'enapril viene assunto anche per via orale una volta al giorno. La dose iniziale non supera i 5 mg. Se è necessario prescrivere compresse a pazienti con insufficienza renale o epatica, è necessario ridurlo della metà. Il dosaggio esatto è determinato dal medico.

A seconda del produttore cambia anche la modalità di utilizzo delle compresse:

Enapril Hexal va assunto indipendentemente dal pasto principale. Il dosaggio è determinato dalla diagnosi (Tabella 1).

Il superamento della dose prescritta da uno specialista può portare ad un'esacerbazione degli effetti collaterali e al deterioramento delle condizioni del paziente.

• Enapril Acri nelle prime fasi del trattamento viene assunto da 2,5 a 5 mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti. La dose massima è suddivisa in più dosi ed è di 40 mg.
• Enapril N viene prescritto 1 compressa al giorno. Puoi assumere il farmaco in qualsiasi momento della giornata.
• Enapril NFO ha istruzioni per l'uso simili.

Enapril e Indapamide vengono assunti insieme alla dose di 2,5 mg una volta ogni 24 ore. Dopo un po' di tempo il dosaggio può essere aumentato secondo la decisione del medico curante.

Differenze chiave ed efficacia

Nonostante entrambi i farmaci normalizzino la pressione sanguigna, presentano una serie di differenze. Innanzitutto si differenziano per i principali principi attivi. L'indapamide è anche un diuretico, cioè abbassa la pressione sanguigna avendo un effetto diuretico. E l'enalapril influenza l'attività dell'enzima, bloccandolo.

È difficile dire inequivocabilmente quale sia il migliore: Indipamide o Enalapril. Il fatto è che questi farmaci appartengono a diversi gruppi farmacologici. Inoltre portano alla normalizzazione della pressione sanguigna in diversi modi.

I diuretici (Indapamide) vengono prescritti se l'ipertensione porta a gonfiore. Rimuovono i liquidi in eccesso dal corpo e puliscono i reni. Solo il medico curante, dopo aver effettuato l'esame e esaminato i risultati del test, può determinare quale farmaco sarà più efficace.

Effetti collaterali

L'assunzione errata delle pillole può causare reazioni negative nel corpo. Gli effetti collaterali dell'Enalapril si manifestano:

• mal di testa;
• convulsioni;
• aumento del nervosismo;
• disfunzione epatica;
• iperkaliemia;
• Edema di Quincke.

I pazienti possono anche manifestare perdita di capelli e, negli uomini, impotenza.

L'indapamide può provocare la perdita di potassio e sodio dal siero del sangue, secchezza delle fauci, mal di testa, vomito e disturbi del tratto gastrointestinale. In rari casi, i pazienti manifestano anemia emolitica o disturbi del ritmo cardiaco.

Interazione con altri strumenti

L'uso contemporaneo di farmaci appartenenti a gruppi diversi può influenzarne l'efficacia. Quindi, è importante considerare l'interazione di Enalapril con altri farmaci:

Compatibilità dell'indapamide con i farmaci:

• L'eritromicina può causare sintomi di tachicardia;
• l'uso simultaneo di farmaci lassativi, diuretici o glicosidi cardiaci aumenta il rischio di carenza di potassio;
• La ciclosporina provoca lo sviluppo di ipercreatininemia;
• gli antidepressivi aumentano significativamente l'effetto ipotensivo delle compresse;
• se usato contemporaneamente a farmaci che contengono iodio, può verificarsi una carenza di liquidi.

Analoghi

Se i farmaci prescritti sono scarsamente tollerati dall'organismo, devono essere sostituiti con analoghi (Tabella 2). Possono differire nella composizione, ma producono un effetto simile.

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Enalapril Plus Indapamide nel trattamento dell'ipertensione: valutazione dell'efficacia e della sicurezza della Farmacoterapia Razionale. Uso di una combinazione non fissa di Enalapril e Indapamide (Enzix).

Yu. N. Belenkov e il gruppo di lavoro dello studio EPIGRAPH-2: F. T. Ageev, S. A. Boytsov, L. B. Lazebnik, V. Yu. Mareev, R. G. Oganov, L. I. Olbinskaya, B Obrenovich-Kirchanski, M. Ostoich, Yu. M. Pozdnyakov, I. E. Chazova, E. V. Shlyakhto

La necessità di un trattamento combinato dell’ipertensione

L’aumento delle malattie cardiovascolari osservato in tutti i paesi sviluppati richiede una particolare attenzione alle questioni relative al trattamento efficace delle malattie cardiache e vascolari. Poiché l'ipertensione è la malattia cardiovascolare più comune, che colpisce quasi il 40% della popolazione adulta della Russia, il problema della corretta correzione della pressione sanguigna è uno dei problemi pratici più urgenti della medicina moderna. Le Linee guida per l’ipertensione dell’OMS e della Società Internazionale del 1991, le Linee guida europee per il trattamento dell’ipertensione del 2003, il Comitato congiunto statunitense per la diagnosi e il trattamento dell’ipertensione (JNC-7) del 2003 e le Linee guida russe per la diagnosi e il trattamento del 2001 e del 2004. dell'Ipertensione discutono dettagliatamente le questioni e le condizioni per una terapia efficace dell'ipertensione. Oggi non c'è dubbio che una diminuzione dei valori pressori sia almeno inferiore a 140/90 mm Hg. Arte. è la chiave per una significativa riduzione del rischio di complicanze cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus). Inoltre, come è stato dimostrato in modo convincente nello studio VALUE, quanto più rapida è la normalizzazione dei valori della pressione arteriosa, tanto più efficacemente si riduce il rischio di complicanze cardiovascolari. Oggi è ovvio che la normalizzazione della pressione sanguigna per la maggior parte dei pazienti comporta l'uso di più di un farmaco. Come dimostrato nello studio NOT e poi confermato nel programma russo ROSA, la terapia combinata aggressiva per l'ipertensione, che prevede la prescrizione di un massimo di quattro farmaci antipertensivi, consente di normalizzare la pressione sanguigna in oltre il 90% dei pazienti ipertesi. Tuttavia, non meno urgente è la questione della terapia combinata per i pazienti con ipertensione di I e II grado, che costituiscono fino all'80% di tutti i pazienti con pressione alta. In questa categoria di pazienti, molto spesso i medici iniziano la monoterapia, che purtroppo rimane inefficace anche in soggetti con valori pressori leggermente elevati. I risultati di studi multicentrici controllati (in particolare il protocollo TOHMS) hanno mostrato che tutti i farmaci antipertensivi raccomandati riducono i livelli di pressione sanguigna in modo più o meno uguale e, rispetto al placebo, questa riduzione è di circa 11/6 mmHg. Arte. Pertanto, nei pazienti con pressione sistolica superiore a 150 mmHg. Art., è impossibile contare sulla normalizzazione della pressione sanguigna nelle condizioni di monoterapia per l'ipertensione. Se consideriamo i risultati di numerosi studi russi sul trattamento dell’ipertensione in studi ambulatoriali (ARGUS, QUADRIGA, FLAG, FAGOT, ROSA, IVF, EPIGRAPH, ecc.), dobbiamo ammettere che il livello iniziale della pressione sistolica, anche in pazienti pronti per essere trattati, fluttua entro 156-178 mm Hg. Art., cioè notevolmente aumentato. Ciò indica certamente la necessità di prescrivere almeno due farmaci antipertensivi. Le raccomandazioni ufficiali per il trattamento dell'ipertensione indicano che la terapia per i pazienti con ipertensione anche moderata può iniziare con due farmaci o con l'uso di farmaci combinati. Oggi, qualsiasi combinazione di farmaci raccomandata per il trattamento dell'ipertensione può avere il diritto di esistere, ma in molti casi si preferisce una combinazione di ACE inibitori e diuretici tiazidici. Lo scopo di questo lavoro non è quello di confrontare questa combinazione con altre ampiamente utilizzate nella pratica. Vorrei solo sottolineare che esistono molti prerequisiti teorici per l'uso combinato di queste due classi di farmaci (Fig. 1). È noto che entrambe queste classi di farmaci abbassano efficacemente la pressione sanguigna, ma l’uso di diuretici tiazidici è spesso complicato dal verificarsi di reazioni avverse associate ad un’eccessiva attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e a disturbi elettrolitici ( principalmente perdita di potassio). L'associazione dei diuretici con gli ACE inibitori, come si può vedere dalla figura, può prevenire entrambe le complicanze caratteristiche dei diuretici tiazidici-simili. Inoltre, l'attivazione del RAAS in risposta all'uso dei diuretici crea un “substrato” per un effetto ipotensivo più pronunciato degli ACEI contenuti nell'associazione. Pertanto, una tale combinazione di farmaci consente di ottenere un'azione sinergica ed effetti potenziati (A + B > AB), il prolungamento degli effetti nel tempo, il superamento della tolleranza, nonché un'elevata sicurezza dovuta al numero limitato di effetti collaterali.

Figura 1. Meccanismo d'azione e caratteristiche della combinazione di diuretici con ACE inibitori

Farmaci combinati di ACE inibitori e diuretici tiazidici per il trattamento dell'ipertensione

In pratica vengono utilizzate combinazioni di vari ACE inibitori (in Russia sono registrati 11 farmaci di questa classe) e tre diuretici tiazidici (ipotiazide, indapamide e clortalidone). La stragrande maggioranza delle forme combinate contiene il diuretico idroclorotiazide (ipotiazide), che ha il massimo effetto diuretico (non necessario nel trattamento dell'ipertensione) e il maggior numero di reazioni avverse. Da questo punto di vista l’indapamide, essendo un farmaco che ha una neutralità metabolica molto più pronunciata e ha anche dimostrato la capacità di avere un effetto organoprotettivo e di ridurre efficacemente la massa miocardica del ventricolo sinistro, può presentare dei vantaggi. L'unica combinazione di un ACE inibitore e del diuretico indapamide è il farmaco noliprel. Tuttavia, il concetto iniziale di utilizzare dosi estremamente piccole di entrambi i farmaci (sia ACEI che diuretici) ha portato al fatto che l'efficacia antipertensiva del noliprel si è rivelata molto bassa, il che ha ristretto le possibilità di questo farmaco. Confrontandolo con qualsiasi tipo di monoterapia per l'ipertensione, i possibili vantaggi della combinazione non possono essere dimostrati dal punto di vista farmacoeconomico. Un trattamento efficace dell’ipertensione ha richiesto il raddoppio delle dosi e, in studi successivi, il quadruplo dei dosaggi (due compresse di Noliprel forte al giorno). In questo caso, si ottiene un grado sufficiente di normalizzazione della pressione sanguigna - dal 56 al 57,2% dei casi (studi DOMINANT, PRIZE e STRATHE), ma aumenta anche il costo del trattamento.

Ci concentreremo sull'efficacia e sulla sicurezza della combinazione dell'ACE inibitore più studiato, l'enalapril, e del noto diuretico indapamide. Nello studio EPIGRAPH, condotto in 38 cliniche in 17 città della Russia, combinazioni di diverse dosi di enalapril con indapamide sono state utilizzate per 14 settimane in 550 pazienti con ipertensione di stadio II-III (PAS iniziale superiore a 160 mmHg). La dose media di enalapril nello studio era di 15,2 mg e l'indapamide è stata prescritta a tutti i pazienti alla dose fissa di 2,5 mg/die. Allo stesso tempo, la diminuzione della pressione sanguigna è stata molto significativa (da 174,1/100,6 mm Hg a 137,3/83,1 mm Hg) e il 70% dei pazienti ha normalizzato la pressione sanguigna, nonostante i suoi valori iniziali molto elevati. Questo valore è più elevato rispetto agli studi che hanno esaminato la combinazione di perindopril e indapamide. Reazioni avverse sono state osservate solo nell'8,1% dei pazienti e nel 5,4% a causa di un'eccessiva diminuzione della pressione sanguigna, che può essere evitata con una selezione più attenta dei dosaggi dei farmaci. Ulteriori risultati chiave dello studio EPIGRAPH sono stati:

• l'efficacia e la sicurezza della combinazione di enalapril con indapamide nel trattamento dell'ipertensione non dipendono dal sesso, dall'età e dalla causa dell'aumento della pressione sanguigna (ipertensione primaria e ipertensione secondaria di origine renale);
• L'associazione di enalapril con indapamide è particolarmente preferibile nelle donne nelle quali la monoterapia con ACE inibitori può risultare meno efficace;
• Nei pazienti con ipertensione con un livello iniziale di pressione sistolica compresa tra 160 e 170 mm Hg. Art., l’associazione di dosi anche basse dell’ACE inibitore enalapril (fino a 20 mg/die) con dosi terapeutiche di indapamide (2,5 mg/die) è il farmaco di scelta per la normalizzazione della pressione arteriosa
• A valori iniziali di PAS più elevati (da 170 a 180 mm Hg), la dose di ACE inibitori in questa combinazione deve essere aumentata fino al massimo raccomandato (per enalapril fino a 40 mg/die).

Sulla base dei risultati del progetto EPIGRAF, è stato suggerito che la creazione di un farmaco combinato, comprendente l'ACE inibitore enalapril e il diuretico indapamide, potrebbe essere di valido aiuto nel trattamento ambulatoriale dell'ipertensione. È noto che nella pratica esistono già diversi farmaci simili, ma tutti assumono la forma di combinazioni fisse. Oltre ai vantaggi (la possibilità di assumere una compressa contenente due farmaci), ci sono anche gravi svantaggi. Il medico non può variare le dosi di ciascuno dei farmaci della combinazione, il che rende difficile il trattamento, soprattutto quando si verificano reazioni avverse chiaramente correlate a uno dei farmaci della combinazione. Per evitare tali difficoltà è necessario creare diverse forme, che possono alleviare parzialmente il problema (ad esempio le forme Enap-N ed Enap-NL, contenenti dosi diverse del diuretico), ma non risolverlo completamente. Pertanto, è interessante creare combinazioni non fisse contenenti due farmaci in un blister, che consentiranno, se necessario, di variare le dosi di ciascun farmaco.

Caratteristiche generali dello studio EPIGRAPH-2

Lo scopo di questo studio era determinare l'efficacia clinica e la sicurezza di un nuovo tipo di trattamento combinato per l'ipertensione, compreso l'uso di combinazioni non fisse di enalapril con indapamide (denominate ENZICS).

10 mg Enalapril + 2,5 mg Indapamide (dose singola al mattino) [Enzix] – per l'ipertensione di stadio I

Se inefficace, la dose può essere raddoppiata a 10 mg di Enalapril + 2,5 mg di Indapamide (mattina) più 10 mg di Enalapril (sera) [Enzix duo] – per l'ipertensione di stadio II

In caso di inefficacia, la dose può essere raddoppiata a 20 mg di Enalapril + 2,5 mg di Indapamide (mattina) più 20 mg di Enalapril (sera) [Enzix duo forte].

Lo studio era multicentrico, comprendendo 9 centri in Russia e uno nella Repubblica di Serbia (coordinatore - Membro corrispondente della RAS Yu. N. Belenkov):

1-3. Istituto di ricerca di cardiologia intitolato a A. L. Myasnikov RKNPK Ministero della sanità della Federazione Russa, Mosca
– Responsabile: Dottore in Scienze Mediche F. T. Ageev
Interpreti: I. F. Patrusheva, E. I. Korobova
– Responsabile: prof. V. Yu. Mareev,
Interpreti: O. Yu. Narusov, M. O. Danielyan, S. S. Bazhan
– Responsabile: prof. I. E. Chazova
Interpreti: L. G. Ambatiello, L. G. Ratova

4. Accademia medica di Mosca intitolata a I.M. Sechenov
– Responsabile: accademico RAMS L. I. Olbinskaya Interpreti: T. E. Morozova, O. S. Lebedeva

5. Centro statale di ricerca scientifica per la medicina preventiva del Ministero della sanità della Federazione Russa
– Responsabile: accademico RAMS R. G. Oganov Interprete: D. V. Nebieridze

6. Centro cardiaco regionale di Mosca
– Responsabile: prof. Yu. M. Pozdnyakov Interpreti: A. M. Urisky, S. V. Belonosova

7. Istituto di ricerca di cardiologia intitolato a V. A. Almazov, San Pietroburgo
– Capo: membro corrispondente dell'Accademia russa delle scienze mediche. E. V. Shlyakhto Interpreti: A. O. Konradi, E. K. Shavarova

8. Istituto Centrale di Ricerca di Gastroenterologia
– Responsabile: prof. L. B. Lazebnik Interpreti: I. A. Komissarenko, O. M. Mikheeva

9. Centro medico e chirurgico nazionale dal nome. Ministero della Sanità Pirogov della Federazione Russa
– Responsabile: prof. S. A. Boytsov Interprete: V. P. Tyurin

10. Istituto di Malattie Cardiovascolari del Centro Clinico della Serbia presso l'Università di Medicina di Belgrado
– Leader: acad. Miodrag Ostojic e il prof. Biljana Obrenovic-Kirchanski

Lo studio è stato randomizzato (randomizzazione centrale), comparativo, controllato, con una durata di trattamento di 14 settimane.

Inizialmente (Fig. 2), i pazienti sono stati randomizzati alla terapia attiva o al gruppo di controllo. Poi è iniziata la terapia. Ai pazienti con ipertensione di stadio I, la terapia è stata prescritta con enalapril (10 mg/die, una volta) più indapamide (2,5 mg/die), mentre ai pazienti con ipertensione di stadio II, enalapril è stato prescritto alla dose di 20 mg/die (10 mg/die) mg al mattino e alla sera) più indapamide (2,5 mg/die). Nel gruppo di confronto, i principali farmaci raccomandati erano: 1) bloccanti dei recettori β-adrenergici (BAB); 2) diuretici tiazidici; 3) bloccanti lenti dei canali del calcio (SCBC); 4) Antagonisti dei recettori AII (ARA); 5) moderni agonisti dei recettori dell'imidazolina. Per l'ipertensione di grado II sono state raccomandate combinazioni dei farmaci sopra indicati. Dopo 2, 4 e 6 settimane di trattamento se la pressione sanguigna target non viene raggiunta ( Figura 2. Organizzazione e progettazione dello studio EPIGRAPH-2

*Come farmaci di confronto si consigliano i seguenti: 1. BAB, 2. Diuretico. 3. BMKK, ARA e loro combinazioni

Quanto segue è stato utilizzato come prova dell'efficacia di una combinazione non fissa di enalapril e indapamide per il trattamento dell'ipertensione:

• Valutazione della dinamica della condizione clinica (valutazione da parte del medico e del paziente della dinamica della condizione su una scala a cinque punti)
• Valutazione dei cambiamenti nella qualità della vita su 9 scale (questionario SF-36)
• Monitoraggio della dinamica della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna durante le misurazioni in ufficio
• Fluttuazioni della pressione arteriosa nelle 24 ore, tassi di riduzione notturna della pressione arteriosa e variabilità della pressione arteriosa in base al monitoraggio della pressione arteriosa nelle 24 ore (ABPM)
• Dinamica dell'incidenza dell'LVH secondo i dati dell'ECG
• Variazione del grado di LVH secondo EchoCG
• Dinamica della funzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro (Eco)
• Cambiamenti nella funzionalità renale (livello di creatinina plasmatica, velocità di filtrazione glomerulare [GFR], secondo la formula di Cockroft e numero di pazienti con proteinuria)

Ad ogni visita è stata valutata la presenza di effetti collaterali della terapia ed è stato analizzato il ritiro dei pazienti dal protocollo.

L'elaborazione statistica dei risultati dello studio è stata effettuata presso il Centro statale di ricerca per la medicina preventiva (A. D. Deev).

Caratteristiche dei pazienti inclusi nello studio EPIGRAPH-2

Nella fig. La Figura 2 mostra un diagramma dello studio. Nel protocollo sono stati inclusi un totale di 313 pazienti, randomizzati in due gruppi: trattamento attivo (una combinazione di enalapril con indapamide) - 211 pazienti e un gruppo di controllo - 102 pazienti. Le caratteristiche comparative dei pazienti esaminati sono presentate nella Tabella 1.

Tabella 1. Caratteristiche generali dei pazienti inclusi nello studio EPIGRAPH-2 (sulla base dei risultati della randomizzazione centrale)

Come si può vedere dalla tabella, la randomizzazione ha avuto un discreto successo e i gruppi differivano molto poco e solo in un numero limitato di parametri. Come possiamo vedere, i pazienti esaminati avevano in media 57 anni; nel 60% dei casi gli uomini erano leggermente in sovrappeso. Nel gruppo di controllo c'erano significativamente più pazienti con ipertensione di stadio I (p=0,037). I gruppi non differivano nelle caratteristiche dell’ipertensione e del suo trattamento prima dell’inclusione nel protocollo. È caratteristico che il 15-19% dei pazienti, nonostante la presenza di ipertensione identificata, non sia stato trattato affatto. Tuttavia, è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa quando si assumevano ACE inibitori prima dell’arruolamento nello studio. Nel gruppo di trattamento attivo, al 70% dei pazienti erano stati prescritti ACE inibitori in precedenza, mentre nel gruppo di controllo solo al 49% dei pazienti (p Anche analizzando il danno agli organi bersaglio, i gruppi non differivano statisticamente (Tabella 2). Fondamentalmente è È importante notare che quasi la metà dei pazienti presentava un danno d'organo bersaglio, inoltre, in alcuni pazienti, diversi organi erano coinvolti nel rimodellamento patologico. Naturalmente, la massima attenzione è stata prestata al danno cardiaco, cioè alle caratteristiche dell'ipertrofia del ventricolo sinistro. Entrambi i segni rilevati da Come metodi per valutare l'ipertrofia del ventricolo sinistro sono stati utilizzati l'ECG e l'ecocardiogramma. Vorrei sottolineare che gli obiettivi di questo studio non includevano la valutazione dell'ipertrofia del ventricolo sinistro e tanto meno la sua dinamica durante il trattamento di tre mesi. Naturalmente è molto difficile contare su di esso un cambiamento affidabile negli indicatori che caratterizzano il grado di ipertrofia miocardica durante un breve ciclo di terapia. Tuttavia, secondo la decisione del gruppo di lavoro dello studio EPIGRAF, si è deciso di utilizzare le caratteristiche dei rischi cardiovascolari come importanti caratteristiche aggiuntive dell'esaminato pazienti, che richiedevano una valutazione approfondita del grado di ipertrofia del ventricolo sinistro.

Tabella 2. Caratteristiche del danno agli organi bersaglio e del rischio cardiovascolare nei pazienti inclusi nello studio EPIGRAPH-2

Come si può vedere dalla tabella, secondo l'ECG (indice della Cornell University) e l'ecocardiografia, la presenza di LVH è stata rilevata nel 13-17% dei pazienti e non sono state riscontrate differenze tra i gruppi. Ciò riflette il vero stato delle cose. Secondo criteri rigorosi, l'ipertrofia miocardica non sempre accompagna la presenza di ipertensione. Il tasso di ipertrofia secondo i parametri Sokolov-Lyon più morbidi era più alto (25%) e le variazioni dell'ECG, convenzionalmente classificate come “ischemiche”, erano più comuni nel gruppo di terapia attiva, ma anche solo in un quarto di quelli esaminati. Pertanto si può affermare che solo una parte dei pazienti con danno d'organo bersaglio registrato presentava cambiamenti pronunciati nel cuore. La valutazione del rischio cardiovascolare, che le più moderne raccomandazioni per la diagnosi e il trattamento dell'ipertensione ci incoraggiano a fare, basata in larga misura sul danno d'organo bersaglio, ha determinato un grado di rischio elevato e molto elevato nel 69,7% dei pazienti nel gruppo di trattamento attivo e nel 65,7% nel gruppo di controllo. In altre parole, non esiste parallelismo tra rischio cardiovascolare e ipertrofia del ventricolo sinistro rilevata, soprattutto nell’ipertensione di I e II grado. Da notare che anche tra i pazienti inclusi nello studio con valori pressori iniziali non molto elevati, 2/3 dei pazienti hanno necessitato di una terapia antipertensiva aggressiva. Come è noto, per ridurre realmente il rischio di complicanze cardiovascolari nei pazienti con ipertensione ad alto e altissimo rischio è necessaria una riduzione della pressione arteriosa di 20/10 mmHg. Art., che può essere raggiunto solo con l'aiuto della terapia combinata.

Nella Tabella 3 sono presentate le analisi dei livelli di pressione arteriosa basate sia sui risultati delle misurazioni della pressione arteriosa ambulatoriali che sui dati ABPM.

Tabella 3. Indicatori della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione inclusi nello studio EPIGRAPH-2

Come si può vedere dalla tabella, il gruppo di trattamento attivo presentava indicatori leggermente peggiori che caratterizzavano il grado di ipertensione. Il livello della PAS, sia durante la misurazione ambulatoriale che durante l'ABPM, era di 2,7 mm Hg. Arte. più alti nel gruppo di trattamento attivo, sebbene non siano state registrate differenze statisticamente significative con il gruppo di controllo. In termini di DBP, la differenza era meno evidente. La pressione arteriosa del polso nel gruppo di trattamento attivo era più alta di 2,5 mm Hg. Art. quando misurato in ufficio e di 2,1 mm Hg. Arte. con ABPM, anche se in questo caso la differenza con il gruppo di controllo non ha raggiunto la significatività. È stata notata un'elevata affidabilità delle differenze nel livello di variabilità della PAS. Questo indicatore nel gruppo in terapia attiva era significativamente aumentato sia durante il giorno che durante il giorno e superava significativamente la variabilità della pressione sistolica nel gruppo di controllo. Non sono state riscontrate differenze significative nella variabilità della PAS durante la notte e nella variabilità della PAD durante il giorno. Inoltre, i pazienti nel gruppo di trattamento attivo avevano una frequenza cardiaca significativamente più elevata. Pertanto, i dati ottenuti coincidono con il fatto che nel gruppo di trattamento attivo c'erano meno pazienti con ipertensione di stadio I (Tabella 1). Si può affermare che nel gruppo di terapia attiva c'erano pazienti più gravemente malati e che una terapia antipertensiva efficace in questa categoria di pazienti era un compito più difficile rispetto alla normalizzazione della pressione sanguigna nel gruppo di controllo. In altre parole, la combinazione di enalapril con indapamide nello studio EPIGRAF-2 è stata posta in netto svantaggio rispetto alla terapia antipertensiva alternativa utilizzata nel gruppo di controllo.

Gli indicatori della funzione sistolica e diastolica iniziale del LV, nonché i risultati dei test di laboratorio nei gruppi di trattamento attivo e di controllo sono presentati nella Tabella 4. Come si può vedere dai dati presentati, non è stato possibile rilevare differenze significative tra i gruppi di studio identificato. I pazienti non presentavano dilatazione della cavità ventricolare sinistra e avevano una frazione di eiezione completamente preservata, riflettendo la funzione contrattile del cuore. Lo spessore del setto interventricolare e della parete posteriore del ventricolo sinistro erano al limite superiore della norma e non differivano nei due gruppi esaminati di pazienti con ipertensione. Anche l’indice di massa miocardica del ventricolo sinistro (129,6 g/m2 e 126,6 g/m2 rispettivamente nel gruppo di trattamento attivo e di controllo) era vicino al limite che caratterizza l’ipertrofia del ventricolo sinistro (LVMI>125 g/m2). Una caratteristica caratteristica era una violazione del grado di rilassamento diastolico del ventricolo sinistro, identificata in entrambi i sottogruppi di pazienti, poiché l'indicatore integrale Ve/Va, misurato nell'analisi del flusso Doppler trasmissivo e che riflette la struttura della diastole, era inferiore a uno . Questo valore corrisponde al primo grado di compromissione del rilassamento diastolico ed è chiamato “spettro di tipo ipertrofico”, che corrisponde pienamente alle caratteristiche dei pazienti esaminati.

Tabella 4 Caratteristiche strutturali e funzionali del ventricolo sinistro e risultati dei test di laboratorio nei pazienti con ipertensione inclusi nello studio EPIGRAPH-2

Come si può vedere da questa tabella, non sono stati rilevati cambiamenti significativi nei principali parametri biochimici in nessuno dei gruppi di pazienti, e i due gruppi non differivano significativamente in questi parametri.

Naturalmente, oltre al successo della randomizzazione, che ha permesso di formare gruppi di pazienti con ipertensione completamente comparabili, la questione più importante era l'adeguatezza della terapia antipertensiva nel gruppo di controllo, perché solo in questo caso sarebbe corretto il confronto tra la combinazione di enalapril e indapamide con la terapia alternativa.

Considerando l'alto livello dei centri che partecipano al programma EPIGRAF-2, ci si potrebbe aspettare che la terapia antipertensiva nel gruppo di controllo sarebbe moderna ed efficace, il che è stato confermato da un'analisi approfondita. Un totale di 102 pazienti randomizzati al gruppo di controllo hanno raggiunto la fine dello studio, 88 pazienti (86,3%). L'osservazione di un paziente non è stata completata e 13 pazienti sono passati alla combinazione di enalapril con indapamide (Fig. 2). Ai restanti 88 pazienti è stato prescritto:

• BAB – 76 (86,3% dei pazienti), di cui metoprololo – 31, atenololo – 15, bisoprololo – 12, betaxololo – 10, betaloc ZOK – 7, propranololo – 1 paziente
• BMCC - 50 (56,0% dei pazienti), di cui amlodipina - 28 (Norvasc - 13), nifedipina - 11, verapamil-8, diltiazem - 2 e lacidipina - 1 paziente
• Diuretici -38 (43,2% dei pazienti), di cui indapamide – 23 e ipotiazide – 15 pazienti
• Agonisti del recettore dell'imidazolina – 10 (11,9% dei pazienti)
• ARA – 2 (2,3% dei pazienti)

Sono state quindi somministrate 188 prescrizioni, che corrispondono a 2,14 farmaci per paziente, ovvero più delle due prescrizioni (enalapril e indapamide) utilizzate nel gruppo in trattamento attivo. Si può notare che i moderni betabloccanti a lunga durata d'azione (bisoprololo, betaloc ZOK e betaxololo) sono stati utilizzati nel 38,1% dei pazienti. E tra i BMCC, il leader nel numero di prescrizioni è stato senza dubbio il rappresentante più efficace di questa classe: l'amlodipina (56%), e in quasi la metà dei pazienti sotto forma del farmaco originale Norvasca. E tra i diuretici la prescrizione dell'indapamide è stata addirittura più frequente dell'ipotiazide. Pertanto, il trattamento dell’ipertensione nel gruppo di controllo era abbastanza adeguato e la combinazione di enalapril con indapamide nello studio EPIGRAF-2 rappresentava un’alternativa adeguata.

Risultati della ricerca e discussione

1. Dosi dei farmaci ed esiti del trattamento

Come si può vedere dalla Figura 2, tutti i pazienti nel gruppo di trattamento attivo sono stati divisi in due sottogruppi, a seconda del livello di pressione sanguigna iniziale. Nel primo sottogruppo, 118 pazienti con ipertensione di stadio I e una pressione sistolica iniziale di 140-160 mm Hg. Arte. è stata prescritta una combinazione di 10 mg di enalapril e 2,5 mg di indapamide (corrispondente alla combinazione ENZIX). Durante il trattamento 88 (74,6%) di loro hanno continuato con questa dose di farmaci; in altri 26 pazienti (22,1%) è stata raddoppiata la dose di enalapril (10 mg al mattino più 10 mg alla sera) con la stessa dose di indapamide (2,5 mg al mattino), che corrisponde alla combinazione ENZIX DUO. Solo un paziente con ipertensione di stadio I ha richiesto una combinazione di 40 mg di enalapril (20 mg al mattino più 20 mg alla sera) e 2,5 mg di indapamide, che corrisponde alla forma ENZIX DUO FORTE. Tre pazienti non hanno completato lo studio.

Nel secondo sottogruppo, 93 pazienti con ipertensione di stadio II con SBP 160-180 mm Hg. Arte. la terapia è iniziata con 20 mg di enalapril (10 mg al mattino e alla sera) e 2,5 mg di indapamide, che corrisponde alla forma ENZIX DUO. Durante il trattamento, circa la metà dei pazienti (n=46) ha mantenuto questo dosaggio, mentre nell'altra metà (n=45) la dose di enalapril è stata aumentata a 40 mg/die (20 mg al mattino più 20 mg alla sera). con la stessa dose di indapamide 2,5 mg che corrisponde alla forma di ENZIX DUO FORTE. Per altri due pazienti, la dose iniziale di enalapril è stata ridotta a 10 mg più 2,5 indapamide, che corrisponde alla forma ENZIX.

2. Dinamica della pressione sanguigna durante la misurazione ambulatoriale

Il principale indicatore dell'efficacia del trattamento nello studio EPIGRAPH-2 è stata la dinamica dei livelli di pressione arteriosa, che è stata studiata sia dai risultati delle misurazioni della pressione ambulatoriale che dai risultati del monitoraggio della pressione arteriosa 24 ore su 24. I risultati delle misurazioni ambulatoriali della pressione arteriosa prima dell'inizio del trattamento e alla fine (dopo 14 settimane di terapia continua) sono presentati nella Tabella 5. Come si può vedere, abbiamo identificato quattro gruppi: un gruppo di controllo che ha ricevuto una terapia antipertensiva alternativa (n = 102), un gruppo di trattamento attivo che ha ricevuto una combinazione di enalapril con indapamide (n=211). Inoltre, il gruppo di trattamento attivo è stato diviso in due sottogruppi a seconda del livello di pressione arteriosa iniziale e del grado di ipertensione. Ricordiamo che i pazienti con ipertensione di stadio I hanno iniziato e 3/4 di loro hanno completato il trattamento con una combinazione di 10 mg di enalapril più 2,5 indapamide (ENZIX). I pazienti con ipertensione di stadio II hanno iniziato la terapia con 20 mg di enalapril più 2,5 mg di indapamide (ENZIX DUO) e la metà di loro ha completato il trattamento ricevendo 40 mg di enalapril più 2,5 mg di indapamide (ENZIX DUO FORTE). I risultati delle variazioni della pressione sistolica (SBP), diastolica (DBP) e della pressione differenziale (PBP) sono stati confrontati tra il gruppo di controllo e ciascuno dei tre gruppi di trattamento attivo.

Tabella 5. Dinamica della pressione sanguigna (secondo misurazioni ambulatoriali) durante il trattamento di pazienti con ipertensione nel programma EPIGRAF-2

Come si può vedere dalla tabella, in tutti i gruppi è stata ottenuta una riduzione altamente significativa dei livelli di pressione sanguigna entro la fine del trattamento. Tuttavia, sono emerse differenze significative nell’efficacia della terapia antipertensiva. Pertanto, la diminuzione della pressione arteriosa sistolica (-26,1 mm Hg) e del polso (-14,8 mm Hg) nel gruppo di trattamento con una combinazione di enalapril e indapamide è stata significativamente più elevata rispetto al gruppo di controllo (- 20,1 mm Hg, p=0,019). e -11,7 mmHg, p=0,025). Un modello simile è stato osservato confrontando separatamente i risultati del trattamento di pazienti con ipertensione di stadio I e II con una combinazione di enalapril e indapamide con il gruppo di controllo. Ma è il livello della pressione sistolica e del polso che determina il rischio massimo di sviluppare complicanze cardiovascolari nei pazienti con ipertensione. La differenza finale nella dinamica della pressione sistolica tra il gruppo in combinazione con enalapril e indapamide è di 6 mmHg. Arte. È molto o poco? Qui è opportuno ricorrere a due opzioni di confronto. Secondo i calcoli di uno dei leader nella ricerca nel campo dell'ipertensione, S. Julius, un'ulteriore riduzione della pressione sistolica di 5 mm Hg. Arte. può salvare 1,6 milioni di vite all’anno. D'altra parte, secondo il calcolo del rischio, basato sui risultati di studi a lungo termine controllati con placebo (OMS e MOAG), si dovrebbe verificare un'ulteriore riduzione della pressione sistolica di 6 mm Hg. Arte. a lungo termine, può portare a una riduzione del rischio di IMA dell'8% e di ictus cerebrale del 24%, anch'esso molto significativo. Pertanto, il vantaggio della combinazione di enalapril con indapamide nel grado di riduzione della pressione arteriosa ottenuto nello studio EPIGRAF-2 può essere considerato molto significativo da un punto di vista clinico.

In quanto tempo è stata raggiunta la differenza pressoria ed è consigliabile iniziare immediatamente il trattamento con una combinazione di enalapril e indapamide? A questo scopo, è stata effettuata un'analisi della dinamica della PAS alla 4a settimana (dosi iniziali dei farmaci) e alla 14a settimana, dopo la titolazione e la selezione della dose. Questi dati sono presentati in Fig. 3. Come possiamo vedere, già alla 4a settimana di trattamento, i pazienti che ricevevano una combinazione di enalapril e indapamide avevano un vantaggio nel ridurre la pressione sistolica. I pazienti con ipertensione di stadio I che hanno iniziato il trattamento con 10 mg di enalapril più 2,5 mg di indapamide (Enzix) hanno ridotto la pressione sistolica di 2,7 mm. rt. Arte. più che nel gruppo di controllo. Dopo aver modificato le dosi (1/4 dei pazienti è passato a 20 mg di enalapril più 2,5 mg di indapamide = Enzix Duo), questa differenza è stata di 3,6 mmHg. Arte. entro la fine del trattamento. Nel sottogruppo di pazienti con ipertensione di stadio II che hanno iniziato il trattamento con 20 mg di enalapril e 2,5 mg di indapamide (Enzix Duo), entro la 4a settimana la differenza nella riduzione della pressione sistolica ha raggiunto 6,7 mm Hg. Art., e dopo l'aggiustamento della dose (metà dei pazienti è stata passata a 40 mg di enalapril più 2,5 mg di indapamide), è aumentata a 9,8 mm Hg. Arte.

Figura 3. Variazioni della pressione sanguigna sistolica (misurazioni ambulatoriali) durante il trattamento di pazienti con ipertensione nello studio EPIGRAPH-2

Le differenze nella dinamica della pressione diastolica erano molto meno evidenti. Ciò potrebbe essere in gran parte dovuto al fatto che molti pazienti nel gruppo di controllo assumevano diidroperidina BMCC (in particolare amlodipina). Questo farmaco ha dimostrato la sua superiorità nel ridurre la pressione diastolica in numerosi studi di grandi dimensioni (TOHMS, ALLHAT, VALUE). Tuttavia, alla dinamica del DBP viene attualmente data un po’ meno importanza, perché la normalizzazione di questo indicatore è più facile da ottenere rispetto alla riduzione ottimale della pressione sistolica e il livello della pressione diastolica è meno strettamente correlato al rischio di complicanze cardiovascolari nei pazienti con ipertensione.

Analizzando il numero di pazienti i cui livelli di pressione arteriosa si sono normalizzati dopo il trattamento, anche il gruppo di pazienti trattati con la terapia di combinazione con enalapril più indapamide (72,5%) ha presentato alcuni vantaggi rispetto al gruppo di controllo (66,7%). Tuttavia, le differenze non hanno raggiunto una differenza statisticamente significativa (p=0,058). Ciò potrebbe essere in gran parte dovuto al diverso livello iniziale di pressione sistolica, che nel gruppo in trattamento attivo era inizialmente di 2,7 mmHg. Arte. superiore rispetto al gruppo di controllo. Pertanto, per valutare veramente l'efficacia del trattamento, è più corretto utilizzare il secondo indicatore più comunemente utilizzato: il numero di pazienti che hanno normalizzato la pressione sanguigna o ridotto la pressione sistolica di oltre 20 mm Hg. Arte. dal livello iniziale. Questi risultati sono presentati nella Figura 4. Come possiamo vedere, alla 4a settimana di trattamento, solo il gruppo di pazienti con ipertensione di stadio I trattati con una combinazione di enalapril e indapamide aveva una percentuale significativamente più alta di pazienti che si erano normalizzati o gravemente diminuito la pressione sanguigna. Alla fine del trattamento, tutti i sottogruppi trattati con una combinazione di un ACE inibitore e un diuretico hanno riportato benefici significativi. Degno di nota è il livello estremamente elevato di normalizzazione della pressione arteriosa, che ha raggiunto in media l'82,4% nel gruppo che assumeva la combinazione di enalapril con indapamide, e tra i pazienti con ipertensione di stadio I questa cifra raggiunge l'89,8%, nei pazienti con ipertensione di stadio II è 77. 0,2%.

Figura 4. Efficacia del trattamento (percentuale di pazienti che hanno normalizzato la pressione sanguigna o ridotto la pressione sanguigna sistolica >20 mm Hg)

3. Dinamica della pressione arteriosa durante il monitoraggio della pressione arteriosa 24 ore su 24 (ABPM)

Naturalmente, nell’ambito di un articolo è impossibile analizzare tutti i dati ottenuti dal doppio monitoraggio giornaliero di 313 pazienti inclusi nello studio EPIGRAPH-2, quindi toccheremo solo i risultati principali presentati nella Tabella 6.

Tabella 6. Dinamica della pressione arteriosa (secondo i dati di monitoraggio delle 24 ore) durante il trattamento di pazienti con ipertensione nel programma EPIGRAPH-2

Come puoi vedere, il livello medio della pressione arteriosa giornaliera con l'ABPM differiva in modo significativo dagli indicatori di misurazione della pressione arteriosa in ufficio. Pertanto, il livello di pressione sistolica all’ABPM era di 12,7 mmHg. Arte. e 12,3 mmHg. Arte. al di sotto delle misurazioni ambulatoriali e diastolica di 4,1 mm Hg. Arte. e 3,9 mmHg. Art., rispettivamente nel gruppo di terapia attiva e nel gruppo di controllo. Questo è un fatto ben noto. Possiamo solo affermare che la differenza in entrambi i gruppi di pazienti era approssimativamente la stessa. Come si può vedere dalla tabella, in entrambi i gruppi e secondo i dati ABPM è stato notato un effetto ipotensivo significativo del trattamento, sebbene in valore assoluto i cambiamenti fossero molto meno pronunciati rispetto alle misurazioni ambulatoriali. Tuttavia, anche in questo caso sono stati osservati i benefici del trattamento con una combinazione di enalapril e indapamide. Inoltre, come per la misurazione della pressione ambulatoriale, sono state identificate differenze significative in termini di diminuzione della pressione sistolica e del polso, che costituiscono il principale “contributo” all’aumento del rischio cardiovascolare nell’ipertensione. Le differenze nel grado di riduzione della PAD non hanno raggiunto una differenza statisticamente significativa. È interessante notare che la variabilità della pressione sistolica non è cambiata significativamente nel gruppo di controllo ed è diminuita di quasi il 20% quando si utilizzava una combinazione dell'ACE inibitore enalapril con il diuretico tiazidico indapamide. Questo è un vantaggio importante della terapia combinata, che consente di ridurre il carico sugli organi bersaglio. Pertanto, sulla base dei risultati del monitoraggio della pressione arteriosa 24 ore su 24, sono stati rivelati evidenti vantaggi della combinazione di enalapril con indapamide rispetto alla terapia antipertensiva alternativa.

4. Dinamica dei parametri emodinamici e grado di ipertrofia del ventricolo sinistro

Come accennato in precedenza, la valutazione del grado di ipertrofia del ventricolo sinistro e dell’emodinamica intracardiaca non era l’obiettivo principale di questo lavoro, principalmente a causa della mancanza di uno strumento sufficientemente sensibile per monitorare questi parametri. Naturalmente, l'esecuzione dell'ecocardiografia in ciascuno dei centri partecipanti in assenza di standardizzazione della tecnica non consente di rilevare cambiamenti che, tra l'altro, possono svilupparsi abbastanza rapidamente. In ogni caso, studi sperimentali a livello molecolare hanno permesso di rilevare i primi cambiamenti già ai giorni 3-7 di terapia antipertensiva efficace. In clinica, dopo un mese di terapia antipertensiva, sono stati rilevati segni di significativa regressione dell'ipertrofia del ventricolo sinistro monitorati mediante risonanza magnetica. Inoltre, sia gli ACE inibitori che i diuretici hanno ripetutamente dimostrato la loro capacità di ridurre la massa miocardica del ventricolo sinistro. Inoltre, negli studi sia con enalapril che con indapamide (studio LIVE), è stata dimostrata la capacità di questi farmaci di influenzare sia la dimensione dei cardiomiociti che la sintesi delle proteine ​​della matrice extracellulare. Pertanto, l’aspettativa di un effetto positivo della combinazione di enalapril e indapamide sul grado di ipertrofia del ventricolo sinistro era giustificata.

Come ci aspettavamo, la dinamica media dell’indice di massa miocardica del ventricolo sinistro, così come lo spessore delle pareti del ventricolo sinistro e la struttura della diastole, non sono cambiate significativamente in nessuno dei gruppi di trattamento. Anche la LVEF non è cambiata in modo significativo. La frequenza cardiaca è diminuita di 5 battiti al minuto nel gruppo di controllo, il che può essere associato all'uso di bloccanti dei recettori beta-adrenergici e BMCC, che rallentano la frequenza cardiaca, nel trattamento di questi pazienti.

Tuttavia, un'analisi dell'incidenza dell'ipertrofia miocardica del ventricolo sinistro (secondo i dati dell'ECG) ha dimostrato i vantaggi della prescrizione di una combinazione di enalapril con indapamide rispetto a una terapia antipertensiva alternativa (Fig. 5). Come si può vedere dai criteri Sokolov-Lione, si è verificata una diminuzione significativa nel numero di pazienti con ipertrofia del ventricolo sinistro in tutti i gruppi. E sebbene in termini assoluti la diminuzione del numero di pazienti con ipertrofia miocardica sia stata più significativa nel gruppo di trattamento attivo, specialmente nei pazienti con ipertensione di stadio II che hanno ricevuto una combinazione di alte dosi di enalapril (20-40 mg) con indapamide 2,5 mg , le differenze non hanno raggiunto differenze di significatività statistica (p=0,09). Tuttavia, secondo il secondo criterio, l'indice della Cornell University, i vantaggi della somministrazione combinata di enalapril e indapamide sono risultati significativi, sia nel gruppo nel suo insieme che nei pazienti più gravi con ipertensione di stadio II, dove la differenza con gli antipertensivi alternativi la terapia era massima. Ciò è chiaramente correlato al grado di riduzione della pressione arteriosa sistolica e del polso, che è stato massimo anche nel sottogruppo più grave di pazienti con ipertensione di stadio II che hanno ricevuto alte dosi di enalapril e indapamide. I risultati ottenuti confermano il fatto che solo le combinazioni a dosaggio pieno di ACE inibitori con diuretici possono ridurre efficacemente i livelli di pressione arteriosa e il grado di ipertrofia del ventricolo sinistro. Nel presente studio, si tratta principalmente di una combinazione di 20 mg di enalapril (Enzix duo) e 2,5 mg di indapamide e, nei pazienti più gravi, di 40 mg di enalapril con 2,5 mg di indapamide (Enzix duo forte). Dosaggi inferiori di farmaci (10 mg di enalapril più 2,5 mg di indapamide = Enzix) sono indicati per i pazienti con ipertensione iniziale. Sfortunatamente, non c’è motivo di aspettarsi che le dosi “omeopatiche” di ACE inibitori e diuretici siano abbastanza efficaci. Pertanto, quasi tutti i moderni farmaci combinati efficaci che combinano ACE inibitori e diuretici utilizzano combinazioni a dose piena (Capozide, Korenitek, Enap-N ed Enap-NL, Fozide, Noliprel forte, ecc.).

Figura 5. Diminuzione dell'IVS durante il trattamento (percentuale di pazienti che hanno normalizzato i parametri che caratterizzano la presenza di ipertrofia ventricolare sinistra)

5. Dinamica dei parametri di laboratorio durante il trattamento

La dinamica di quei pochi parametri di laboratorio che sono stati analizzati in dettaglio durante il trattamento di pazienti con ipertensione (principalmente per confermare la sicurezza della terapia antipertensiva attiva) sono presentate nella Tabella 7.

Tabella 7. Dinamica della pressione arteriosa (secondo il monitoraggio giornaliero) durante il trattamento di pazienti con ipertensione nel programma EPIGRAF-2

Come si può vedere dalla tabella, in generale tutti i parametri studiati rientravano nei valori normali in entrambi i gruppi, il che conferma la sicurezza del trattamento. La cosa principale è che anche utilizzando dosaggi elevati di enalapril con indapamide, è stata mantenuta la neutralità metabolica e, secondo i parametri studiati, non si è verificato alcun deterioramento della funzionalità renale. È necessario concentrarsi solo su due punti: la dinamica dei livelli di creatinina plasmatica, che è risultata significativa solo nel gruppo trattato con una combinazione di enalapril e indapamide. Parallelamente, nel gruppo di trattamento attivo, il numero di pazienti con proteinuria è diminuito significativamente (del 4,6%), un valore significativamente più elevato rispetto alla terapia alternativa con una combinazione di beta bloccanti, BMCC e diuretici. Un effetto positivo particolarmente pronunciato è stato osservato nel sottogruppo di pazienti con ipertensione di stadio II che hanno ricevuto dosi elevate di enalapril (metà 20 mg/giorno più indapamide 2,5 mg/giorno = Enzix forte, l’altra metà 40 mg/giorno più indapamide 2,5 mg/giorno). giorno = Enzix duo forte). In questo sottogruppo, il tasso di rilevamento della proteinuria è diminuito significativamente del 10,5%. Possibilità simili per gli effetti positivi del trattamento combinato sono state dimostrate con l’uso di dosi elevate di noliprel. Quando si utilizza una combinazione a dose piena (2 compresse di noliprel forte al giorno), questo farmaco, rispetto all'enalapril, riduce in modo più significativo il livello di albuminuria e le complicanze cardiovascolari. Risultati promettenti, come vediamo, sono stati ottenuti anche per la combinazione di enalapril con indapamide nello studio EPIGRAPH-2.

6. Endpoint dello studio, valutazione dell'efficacia della terapia

La scelta degli endpoint negli studi a breve termine è sempre difficile, perché il numero di complicazioni e decessi in tali protocolli è piccolo e l'elaborazione statistica dei dati ottenuti presenta difficoltà note. In questo programma, abbiamo scelto come risultati riassuntivi del trattamento una valutazione generale dei risultati, separatamente, secondo l'opinione di medici e pazienti, una valutazione della qualità della vita utilizzando il questionario SF-36 generalmente accettato, nonché le dinamiche delle visite dal medico durante il periodo di studio. I principali risultati sono presentati nella Tabella 8.

Tabella 8. Valutazione del medico e del paziente sui risultati del trattamento e sull’effetto della terapia sulle riammissioni, sulle visite aggiuntive dal medico e sui giorni di inabilità al lavoro nei pazienti con ipertensione nello studio EPIGRAPH-2

Come si può vedere dalla tabella, la stragrande maggioranza dei pazienti ha valutato positivamente i risultati del trattamento dell'ipertensione. La valutazione “buono” ed “eccellente” è stata data dall'84,6% dei pazienti del gruppo di controllo e dall'88,4% dei pazienti trattati con una combinazione di enalapril e indapamide. Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi in questo indicatore, il che può essere in parte spiegato con l'insufficiente sensibilità della valutazione sintetica della condizione clinica. Un’analisi dettagliata della qualità della vita, che rifletta in modo più accurato la percezione dei pazienti sugli effetti della terapia, va oltre lo scopo di questo articolo. Tuttavia, va notato che su 9 scale di qualità della vita utilizzate sulla base dei risultati della valutazione delle risposte dei pazienti al questionario SF-36, tre hanno mostrato differenze significative a favore della terapia con una combinazione di enalapril e indapamide. Ciò riguardava il funzionamento fisico e, in misura maggiore, il funzionamento di ruolo e la percezione emotiva. Pertanto, l’uso precoce di una combinazione non fissa dell’ACE inibitore enalapril e del diuretico tiazidico-simile indapamide può migliorare la qualità della vita dei pazienti con ipertensione, rispetto al trattamento antipertensivo alternativo. È caratteristico che il massimo miglioramento della qualità della vita sia stato osservato nei pazienti con ipertensione di stadio II trattati con dosi elevate di Enzix (Enzix duo ed Enzix duo forte).

Secondo i medici, anche la terapia con una combinazione di enalapril e indapamide ha avuto più successo, sebbene nel gruppo di controllo la maggior parte dei medici abbia valutato i risultati del trattamento come buoni o eccellenti. Ciò conferma ancora una volta l’importanza della tesi secondo cui non solo i farmaci utilizzati, ma anche un attento monitoraggio delle condizioni del paziente garantiscono buoni risultati del trattamento.

Infine, il successo della terapia è stato accompagnato da una diminuzione della necessità di ulteriori visite mediche in entrambi i gruppi di studio. Come si può vedere dalla Tabella 8, la riduzione del numero di giorni di invalidità non differisce significativamente nel gruppo di controllo e nel gruppo principale. Tuttavia, in termini di numero di visite mediche aggiuntive, i pazienti trattati con la combinazione di enalapril e indapamide hanno avuto un vantaggio significativo. Questa differenza è diventata particolarmente evidente valutando insieme le visite mediche aggiuntive e i ricoveri ospedalieri. Per l'intero gruppo trattato con la combinazione di enalapril e indapamide, questa differenza è stata di 0,43 (1,10-0,67) per paziente nell'arco di tre mesi. Ciò significa che nel corso di un anno, un paziente con ipertensione che inizia il trattamento con Enzix avrà 1,6 visite mediche o ricoveri ospedalieri in meno rispetto a un trattamento antipertensivo alternativo. Per i pazienti con ipertensione di tipo II trattati con alte dosi di Enzyx, questa differenza all'anno sarà di 2,6 rispetto ad altre terapie regolari per l'ipertensione e di 5,0 rispetto al trattamento irregolare, che purtroppo si verifica ancora spesso. Pertanto, l’inizio precoce del trattamento dell’ipertensione con una combinazione di enalapril e indapamide può ridurre in modo più significativo la necessità di ulteriori visite mediche e ricoveri ospedalieri, rispetto ai metodi alternativi di terapia antipertensiva.

In conclusione, è necessario introdurre un altro aspetto importante nel trattamento dei pazienti con ipertensione: il costo del trattamento. Nella fig. La tabella 6 mostra i costi per il trattamento dei pazienti con ipertensione nei gruppi principale e di controllo (ai prezzi nelle farmacie di Mosca al momento dello studio). Come si può vedere, il trattamento “convenzionale” dell’ipertensione, almeno a Mosca e nella regione di Mosca, con l’uso di moderni bloccanti, diuretici, BMCC e, in misura minore, agonisti dei recettori dell’imidazolina e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II è stato evitato ( secondo i risultati dello studio EPIGRAF-2 ) a 372 rubli per paziente al mese. Con la terapia alternativa con Enzix (una combinazione di enalapril in 3/4 casi 10 mg/die e indapamide 2,5 mg/die = Enzix), il costo del trattamento per i pazienti con ipertensione di stadio I si riduce di oltre la metà - a 182 rubli al giorno. paziente al mese. Il costo per il trattamento di un paziente con ipertensione più grave di secondo grado è di soli 215 rubli al mese per paziente, che corrisponde al 57% del costo del trattamento convenzionale dell’ipertensione. Questi valori sono ottenuti nonostante l’uso di dosaggi più elevati di Enzix (nella metà dei casi, enalapril 20 mg/die più indapamide 2,5 mg/die = Enzix duo e nell’altra metà dei casi enalapril 40 mg/die più indapamide 2,5 mg = Enzix duo forte) nel trattamento di pazienti con ipertensione più grave di secondo grado. Forse questo è l'argomento principale a favore dell'uso pratico del farmaco Enzix (una combinazione di enalapril con indapamide) nel trattamento dei pazienti con ipertensione.

Figura 6. Costi del trattamento dei pazienti con ipertensione (per paziente al mese) nel gruppo di trattamento attivo (Enzix) e nel gruppo di controllo

Il trattamento è stato ben tollerato in entrambi i gruppi. Un totale di 11 pazienti nel gruppo principale (5,2%) e 5 pazienti nel gruppo di controllo (4,9%) non hanno completato il trattamento. Tuttavia, se a ciò aggiungiamo che 13 pazienti del gruppo di controllo sono passati alla combinazione di enalapril con indapamide durante l'osservazione, la tollerabilità del trattamento nel gruppo principale sarà molto più elevata. Degli 11 pazienti, 3 (1,4%) hanno sviluppato tosse, 2 (0,9%) hanno avuto una scarsa riduzione della pressione arteriosa e 1 (0,5%) paziente ha avuto mal di testa come motivo dell’interruzione del trattamento. Nei restanti cinque casi il trattamento è stato interrotto per ragioni non mediche.

Conclusione

Pertanto, il trattamento precoce dei pazienti con ipertensione di stadio I-II con una combinazione non fissa di enalapril e indapamide (Enzix) rispetto al trattamento di routine dell’ipertensione consente:

• ridurre più rapidamente il livello della pressione arteriosa sistolica e del polso e significativamente più spesso ottenere la normalizzazione del livello della pressione sanguigna;
• ridurre significativamente il numero di pazienti con ipertrofia del ventricolo sinistro;
• ridurre significativamente il numero di pazienti con proteinuria;
• migliorare la qualità della vita dei pazienti con ipertensione;
• ridurre il numero di ricoveri ospedalieri e di visite mediche aggiuntive;
• Inoltre, tale terapia è più economica, cioè è economicamente vantaggiosa.

Per preventivo: Zateishchikova A.A. Combinazione non fissa di enalapril e indapamide. Il farmaco Enzix nel trattamento dell'ipertensione arteriosa // Cancro al seno. 2013. N. 27. S.1384

L'ipertensione arteriosa (HTN), essendo uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di complicanze cardiovascolari invalidanti e fatali e rappresentando quindi un grave problema medico e sociale, è da tempo al centro di grande attenzione da parte della comunità medica e farmaceutica. Tuttavia, le statistiche sulla prevalenza dell’ipertensione, così come sulla percentuale di pazienti trattati efficacemente, non sono cambiate in modo significativo nel corso degli anni.

Uno degli ostacoli è la scelta del farmaco antipertensivo. Nonostante l’ampia scelta di farmaci per il trattamento dell’ipertensione, l’aderenza del paziente al trattamento rimane inaccettabilmente bassa. Secondo i dati disponibili, è possibile raggiungere i livelli target di pressione arteriosa (PA) con la monoterapia solo in un terzo dei pazienti e solo la metà manifesta un effetto antipertensivo.
I dati provenienti da studi clinici e osservazionali accumulati negli ultimi decenni e i risultati di meta-analisi retrospettive hanno portato al fatto che le ultime raccomandazioni europee per il trattamento dell’ipertensione danno priorità alla terapia antipertensiva combinata già nella prima fase del trattamento.
I vantaggi dell'uso simultaneo di farmaci di diversi gruppi di farmaci antipertensivi sono evidenti: da un lato, il sinergismo e il potenziamento reciproco dell'azione principale consentono l'uso di dosi più basse di farmaci; si registra invece una diminuzione dell'incidenza degli effetti collaterali sia per l'utilizzo di basse dosi sia per la reciproca neutralizzazione degli effetti indesiderati dei singoli farmaci. Se queste condizioni sono soddisfatte, la combinazione di farmaci è considerata razionale.
La combinazione razionale di farmaci più comune è l’associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) con un diuretico tiazidico o tiazidico-simile.
I principali effetti farmacologici degli ACE inibitori sono dovuti alla loro capacità di sopprimere l'attività dell'enzima di conversione dell'angiotensina, influenzando così contemporaneamente le funzioni dei sistemi renina-aldosterone-angiotensina (RAAS) e callicreina-chinina. Il primo effetto porta ad una diminuzione della vasocostrizione e della secrezione di aldosterone; l’accumulo di bradichinina provoca infine natriuresi e vasodilatazione. L'uso di questo gruppo di farmaci porta ad una diminuzione del contenuto di altri agenti vasocostrittori e antinatriuretici, come norepinefrina, endotelina-1, ecc. Allo stesso tempo, la capacità dell'endotelio vascolare di secernere ossido nitrico, un potente vasodilatatore , aumenta. È noto che i farmaci del gruppo ACE inibitori non solo hanno un effetto antipertensivo, ma forniscono anche la regressione dell'ipertrofia miocardica, rallentano lo sviluppo della nefropatia e hanno anche un effetto antiaterogenico e prevengono il rimodellamento vascolare.
Uno dei rappresentanti degli ACE inibitori più studiati e ampiamente utilizzati è l'enalapril.
Agendo sui tubuli distali dei nefroni renali, i diuretici tiazidici determinano una diminuzione della pressione sanguigna principalmente grazie all'effetto diuretico, cioè diminuzione del volume sanguigno circolante, natriuresi. Il trattamento dei pazienti con ipertensione con diuretici tiazidici è efficace ed è accompagnato da una diminuzione del numero di complicanze cardiovascolari. Tuttavia, l'uso di diuretici tiazidici è associato a una serie di effetti collaterali associati a disturbi del metabolismo degli elettroliti, dei carboidrati e delle purine. Inoltre, lo sviluppo di queste reazioni avverse è dose-dipendente.
Il cosiddetto farmaco presenta alcuni vantaggi rispetto all'idroclorotiazide e al clortalidone. Diuretico tiazidico-simile di terza generazione con proprietà vasodilatanti - indapamide. L'indapamide, essendo un debole calcioantagonista, ha la capacità di avere un effetto vasodilatatore diretto sulle arterie sistemiche e renali: potenzia la funzione protettiva dell'endotelio, previene l'aggregazione piastrinica, riduce la sensibilità della parete vascolare alle amine pressorie e agisce sulla produzione di prostaglandine vasodilatatrici, cioè fornisce vasoprotezione senza influenzare significativamente il metabolismo dei lipidi e dei carboidrati. L'efficacia dell'effetto antipertensivo, l'effetto positivo sulla prognosi dei pazienti con ipertensione e la sicurezza dell'indapamide sono stati confermati in numerosi ampi studi clinici, come NESTOR, PROGRESS, ADVANCE, HYVET, PATS e MINOTAUR.
La combinazione di farmaci del gruppo degli ACE inibitori e dei diuretici tiazidici porta ad un potenziamento reciproco dell'effetto antipertensivo: una diminuzione del volume sanguigno durante l'assunzione di un diuretico porta all'attivazione del RAAS, aumentando l'attività degli ACE inibitori “fornendo loro una sfera di attività”. Una diminuzione dell'attività del RAAS durante l'assunzione di ACE inibitori aumenta l'attività dei diuretici. È estremamente importante mitigare gli effetti collaterali: lo sviluppo di ipokaliemia durante l'assunzione di diuretici non si verifica durante l'assunzione contemporanea di ACE inibitori grazie alla loro capacità di ritardare l'escrezione di potassio. Allo stesso tempo, gli ACE inibitori aumentano l'escrezione urinaria di acido urico, contrastando uno degli effetti collaterali dei diuretici tiazidici: l'iperuricemia.
Esistono prove sufficienti dell'efficacia e del profilo di sicurezza favorevole delle combinazioni di vari farmaci del gruppo degli ACE inibitori con diuretici tiazidici.
È importante che oltre all'effetto antipertensivo e alla riduzione del rischio cardiovascolare, sia previsto un effetto organoprotettivo più pronunciato della terapia di combinazione. Pertanto, lo studio LIVE ha dimostrato che l’assunzione di enalapril e indapamide promuove la regressione dell’ipertrofia miocardica del ventricolo sinistro.
Lo studio NESTOR ha rilevato non solo effetti antipertensivi comparabili di enalapril e indapamide SR, ma anche la loro pari capacità di ridurre la microalbuminuria nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 con ipertensione.
Come risultato del trattamento con enalapril e indapamide in 76 pazienti con ipertensione e funzione endoteliale gravemente compromessa dopo 24 settimane. terapia, è stato notato un significativo risultato della riduzione della pressione arteriosa, nonché un significativo miglioramento del grado di funzione endoteliale (vasodilatazione endotelio-dipendente).
La combinazione di un ACE inibitore e indapamide si è rivelata più efficace nel ridurre la pressione arteriosa centrale, la rigidità arteriosa, nel prevenire lo sviluppo dell'ipertrofia ventricolare sinistra e lo sviluppo dell'aterosclerosi rispetto alla monoterapia con un beta bloccante e un ACE inibitore, nonostante effetti antipertensivi comparabili.
L'uso di due farmaci, ovviamente, è irto di una diminuzione dell'aderenza del paziente al trattamento. La creazione di combinazioni fisse risolve con successo questo problema. Nel 2010, sono stati pubblicati dati di meta-analisi che confermano una maggiore compliance e una gamma più favorevole di effetti collaterali nei pazienti che ricevevano combinazioni fisse di farmaci antipertensivi come trattamento per l'ipertensione.
Tuttavia, per un medico praticante, anche gli svantaggi delle combinazioni fisse di farmaci antipertensivi sono evidenti. Il problema principale è associato all'incapacità di modificare la dose o la frequenza di somministrazione di uno dei componenti, il che può essere molto importante nella fase di scelta del dosaggio efficace o quando cambia il decorso della malattia.
A questo proposito, i risultati dello studio EPIGRAPH-1 sono indicativi. Questo progetto è stato realizzato con la partecipazione di più di 30 centri di ricerca; ha incluso 550 pazienti con ipertensione di II (82%) e III (18%) grado con ipertensione essenziale o ipertensione sintomatica di origine renale in presenza di pressione arteriosa iniziale valori superiori a 160/90 mm Hg .st.
I valori iniziali della pressione arteriosa erano 174,1/100,6 mm Hg.
A tutti i pazienti è stata prescritta una terapia di combinazione: il diuretico tiazidico indapamide alla dose di 2,5 mg/die. + enalapril. La dose iniziale di enalapril è stata scelta in base al livello iniziale di pressione sanguigna sistolica (SBP). I pazienti sono stati divisi in tre gruppi. Nel primo gruppo (124 pazienti, pressione arteriosa 160-170 mm Hg) è stato prescritto l'ACE inibitore enalapril alla dose iniziale di 5 mg/die, nel secondo (328 pazienti, pressione arteriosa 170-180 mm Hg) l'ACE inibitore inibitore enalapril alla dose iniziale di 10 mg/giorno, nel terzo (98 pazienti, pressione sanguigna>180 mm Hg) - ACE inibitore enalapril alla dose iniziale di 20 mg/giorno. Dopo 4 settimane la dose di enalapril è stata aggiustata se necessario.
Di conseguenza, i dosaggi inizialmente prescritti sono stati mantenuti per tutto il periodo di studio (12 settimane) nel 78% dei pazienti. Nel primo gruppo la dose è stata aumentata in 1/3 dei casi, nel secondo nel 21% dei pazienti e nel terzo gruppo nel 13%.
La dose media di enalapril alla fine dello studio era di 15,2 mg. In generale, nel gruppo è stata registrata una diminuzione significativa della pressione arteriosa sistolica da 174,1±19,6 a 137,3±14,5 mm Hg (p<0,001), отмечено улучшение клинического состояния пациентов.
Il numero totale di reazioni avverse durante il trattamento è stato 8,1, principalmente (5,4%) si trattava di segni e sintomi associati ad una diminuzione della pressione sanguigna (vertigini, debolezza), nel 2,7% dei casi è stata osservata tosse secca.
Nel primo gruppo la dose media di enalapril era di 8,2 mg/giorno, nel secondo gruppo di 13,3 mg/giorno. e nel terzo - 30,8 mg/giorno. In tutti i gruppi, il grado di riduzione della pressione arteriosa e l’incidenza degli effetti collaterali erano comparabili.
I risultati del progetto EPIGRAPH-1 hanno permesso ai ricercatori di concludere che la combinazione di enalapril e indapamide è altamente efficace e abbastanza sicura. È importante che sia stato possibile raggiungere i valori target di pressione arteriosa nella maggior parte dei pazienti con ipertensione di stadio II-III selezionando dosi ottimali di enalapril con una dose fissa di indapamide.
Come risultato di questo studio, è stata creata una combinazione non fissa di Enzix, contenente 2 farmaci in 1 blister.
Il farmaco è disponibile in 3 forme:
- Enzix - 10 mg di enalapril e 2,5 mg di indapamide;
- Enzix Duo - 10 mg di enalapril e 2,5 mg di indapamide + 10 mg di enalapril;
- Enzix Duo Forte - 20 mg di enalapril e 2,5 mg di indapamide + 20 mg di enalapril.
Per valutare l'efficacia e la sicurezza di questo farmaco è stato organizzato lo studio EPIGRAF-2.
Lo studio è stato randomizzato (randomizzazione centrale), controllato comparativamente, con una durata del trattamento di 14 settimane.
Ai pazienti con ipertensione di stadio I (118 persone) è stata prescritta una terapia con enalapril (10 mg/die, una volta) più indapamide (2,5 mg/die), mentre ai pazienti con ipertensione di stadio II (93 pazienti) è stata prescritta enalapril alla dose di 20 mg. /giorno.giorni (10 mg mattina e sera) più indapamide (2,5 mg/die). Nel gruppo di confronto i principali farmaci consigliati erano: 1) bloccanti dei recettori β-adrenergici; 2) diuretici tiazidici; 3) bloccanti dei canali calcic lenti; 4) Antagonisti dei recettori AII; 5) moderni agonisti dei recettori dell'imidazolina. Per l'ipertensione di grado II sono state raccomandate combinazioni dei farmaci sopra indicati. Dopo 2, 4 e 6 settimane. trattamento in caso di mancato raggiungimento della pressione arteriosa target (<140/90 мм. рт.ст. для всех больных и <130/80 мм рт.ст. - для пациентов с СД) дозы активного лечения удваивались, а терапия больных, рандомизированных в группу сравнения, корригировалась для достижения целевого АД. Общая длительность лечения составила 14 нед.
Nello studio sono stati inclusi un totale di 313 pazienti: 211 hanno ricevuto Enzix e 102 hanno formato il gruppo di confronto.
Oltre all'efficacia nel ridurre la pressione arteriosa (con variazioni durante le visite e secondo il monitoraggio quotidiano), sono stati valutati anche i segni di danno d'organo bersaglio (ipertrofia del ventricolo sinistro del cuore, velocità di filtrazione glomerulare).
Nel primo sottogruppo, 118 pazienti con ipertensione di stadio I e pressione arteriosa sistolica iniziale di 140-160 mm Hg. è stata prescritta una combinazione di 10 mg di enalapril e 2,5 mg di indapamide (corrispondente alla combinazione Enzix). Al termine dello studio, la maggioranza dei pazienti (74,6%) non ha richiesto aggiustamenti della dose; in 26 pazienti (22,1%) la dose di enalapril è stata raddoppiata (10 mg al mattino più 10 mg alla sera) con la dose stessa dose di indapamide (2,5 mg al mattino), che corrisponde alla combinazione Enzix Duo, a un paziente sono stati prescritti 40 mg di enalapril (20 mg al mattino più 20 mg alla sera) e 2,5 mg di indapamide, che corrisponde a la forma Enzix Duo Forte.
Pazienti con ipertensione di stadio II con una pressione arteriosa sistolica iniziale di 160-180 mm Hg. hanno ricevuto 20 mg di enalapril (10 mg al mattino e alla sera) e 2,5 mg di indapamide, che corrisponde alla forma Enzix Duo. Solo 46 pazienti hanno completato lo studio con lo stesso dosaggio del farmaco, mentre all’altra metà (45 persone) è stata aumentata la dose di enalapril a 40 mg/giorno. (20 mg al mattino più 20 mg alla sera) con una dose conservata di indapamide di 2,5 mg, che corrisponde alla forma di Enzix Duo Forte. Per due pazienti, la dose iniziale di enalapril è stata ridotta a 10 mg più 2,5 indapamide, che corrisponde alla formulazione di Enzix.
I risultati dello studio hanno dimostrato i benefici di Enzix. Si è verificata una diminuzione significativamente più pronunciata sia della pressione sistolica (-26,1 mm Hg contro -20,1 mm Hg, p = 0,019) che della pressione arteriosa cardiaca (-14,8 mm Hg contro -11,7 mmHg, p = 0,025) nei gruppi di trattamento rispetto ai gruppi di trattamento. il gruppo di controllo. L'effetto è stato notato già nella 4a settimana. trattamento. Nell'ambito della terapia di combinazione, alla fine dello studio è stato possibile raggiungere i valori pressori target in quasi il 90% dei pazienti con ipertensione di stadio II e nel 77,2% dei pazienti con ipertensione di stadio III. Nel gruppo di confronto questa cifra era del 70,8%. I cosiddetti dati Le misurazioni della pressione arteriosa “in ufficio” sono state confermate dai risultati del monitoraggio della pressione arteriosa 24 ore su 24. È importante che l'uso della combinazione di enalapril con indapamide abbia portato ad una diminuzione della variabilità della pressione sanguigna durante il giorno di quasi il 20%, mentre nel gruppo di controllo questo indicatore non è cambiato in modo significativo.
Sebbene a seguito del trattamento non siano state ottenute differenze significative nei parametri ecocardiografici che caratterizzano la presenza di ipertrofia miocardica del ventricolo sinistro, analizzando i criteri ECG per LVH (indice di Cornell e criteri di Sokolow-Lyon), è stato notato che il trattamento con Enzix è durato 14 settimane. porta ad una significativa diminuzione dei segni ECG di LVH, che è significativamente correlato al grado di riduzione della pressione sanguigna. Vale la pena notare che, sullo sfondo del trattamento attivo, la frequenza di rilevamento della proteinuria è diminuita di quasi il 5% e nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto alte dosi di enalapril del 10,5%.
Importante è anche un altro importante risultato dello studio EPIGRAPH-2. Durante il trattamento con Enzix, la stragrande maggioranza dei pazienti e dei medici ha valutato l’effetto della terapia come “buono” o “eccellente”. Nel gruppo trattato con Enzix, rispetto al gruppo di confronto, indicatori come la frequenza delle visite mediche aggiuntive, la frequenza dei ricoveri ospedalieri e la durata del periodo di inabilità erano significativamente più bassi. Nelle condizioni moderne, quando il rapporto costo-efficacia del trattamento gioca un ruolo importante, questi fatti diventano significativi.
In uno studio condotto presso l'RKNPK im. AL. Myasnikov, che ha coinvolto 60 pazienti con ipertensione, ha confrontato l'efficacia clinica del farmaco Enzix con la solita combinazione di enalapril e indapamide (compresse di diversi produttori). Un effetto antipertensivo più pronunciato è stato notato nei pazienti con ipertensione sia durante la selezione della dose che con l'uso ambulatoriale a lungo termine del farmaco Enzix, ed è stata rivelata un'aderenza significativamente migliore alla terapia. L'uso di una combinazione libera di enalapril e indapamide non è stato accompagnato dalla “fuga” dell'effetto antipertensivo durante l'uso a lungo termine, come è stato osservato quando si utilizzava una combinazione libera di enalapril e indapamide.
Il lavoro degli scienziati ucraini ha studiato l'effetto della terapia a lungo termine con Enzix ed Enzix Duo sul profilo quotidiano della pressione sanguigna, sui parametri di rimodellamento del ventricolo sinistro, sulla sua funzione sistolica e diastolica, nonché sulla qualità della vita dei pazienti con ipertensione stabile. È stato dimostrato che durante la terapia con una combinazione non fissa di enalapril e indapamide, si ottiene un effetto antipertensivo stabile e uniforme durante tutto il giorno e si osserva una dinamica positiva sia dei valori medi della pressione arteriosa che degli indicatori del profilo giornaliero e variabilità della pressione arteriosa. Trattamento con Enzix per 6 mesi. ha portato ad una significativa diminuzione dello spessore delle pareti del ventricolo sinistro, dell'indice di massa miocardica del ventricolo sinistro, nonché ad un miglioramento della sua funzione diastolica. L'uso a lungo termine del farmaco ha aumentato la qualità della vita dei pazienti, valutata utilizzando scale appropriate, e ha aumentato le prestazioni e l'attività sociale. È importante che durante l'assunzione di Enzix non si siano verificati effetti collaterali o cambiamenti metabolici significativi che abbiano portato alla sospensione del trattamento.
Anche l'uso del farmaco Enzix nel trattamento di pazienti con ipertensione di stadio II-III in ospedale ha mostrato un buon effetto antipertensivo, valutato utilizzando il monitoraggio della pressione arteriosa 24 ore su 24; inoltre, ha dimostrato un effetto positivo non solo sulla diastolica, ma anche la funzione sistolica del ventricolo sinistro, una serie di indicatori dello spettro lipidico e sistemi di coagulazione del sangue.
Pertanto, tenendo conto dell’enorme base di prove sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di enalapril e indapamide per il trattamento di pazienti con ipertensione, tenendo conto dell’esperienza con l’uso del farmaco Enzix, confermando non solo la sua efficacia antipertensiva, ma anche un effetto benefico sugli indicatori chiave che determinano la prognosi (profilo giornaliero della pressione sanguigna, variabilità, ecc.), la presenza di proprietà organoprotettive, possiamo concludere sulla possibilità e la necessità del suo uso diffuso nei pazienti con ipertensione. Gli indubbi vantaggi di questo farmaco sono: la possibilità di aggiustare la dose durante il trattamento, che è molto conveniente per il medico, così come la disposizione dei farmaci in un blister, che, senza dubbio, dovrebbe aumentare l'aderenza dei pazienti al trattamento, determinando il successo della terapia antipertensiva.

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