Болезнь нао. Наследственный ангионевротический отек (НАО). Пациенты о болезни: Она маскируется под «острый живот». И не только

В редакцию позвонила читательница из Витебской области Регина Х. с просьбой напечатать информацию для врачей разных специализаций о редком заболевании, которым страдает много лет, - наследственном ангионевротическом отеке.

«Всегда предупреждаю о своем диагнозе стоматолога, оториноларинголога, - пояснила женщина. - Говорю, что манипуляции на мягких тканях могут спровоцировать сильный отек, с которым непросто справиться. Некоторые недоумевают. А кое-кто и вовсе принимает меня за симулянтку или ипохондрика.

Расскажите об особенностях этого недуга, предупреждении проявлений и лечении».

Татьяна Углова, заведующая лабораторией клинических исследований научного отдела РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, кандидат мед. наук, доцент.

Наследственный ангионевротический отек (НАО) - редкое, потенциально жизнеугрожающее генетически детерминированное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и неполной пенетрантностью. Диагностика НАО не трудна, но, к сожалению, из-за недостаточной настороженности врачей патология может оставаться нераспознанной на протяжении многих лет. Больные наблюдаются у разных специалистов. Часто ставится диагноз «анафилаксия», «отек Квинке» или «аллергический ангионевротический отек». Однако подходы к лечению в корне отличаются: антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, эпинефрин, успешно применяемые при аллергическом ангионевротическом отеке, неэффективны при НАО.

НАО - это первичный (врожденный) иммунодефицит без инфекционного синдрома. Ключевую роль в патогенезе играет снижение количества и/или активности ингибитора эстеразы компонента комплемента С1 (С1-ингибитора) вследствие дефекта гена SERPING (С1 INH), который картирован на 11-й хромосоме (11q12-q13.1) и кодирует синтез С1-ингибитора. Описано приблизительно 300 мутаций гена у пациентов с НАО, большинство из которых захватывают 8-й экзон.

C1-ингибитор продуцируется в гепатоцитах и моноцитах. Он инактивирует С1-компонент комплемента и классический путь активации комплемента, связываясь с С1r и C1s, предотвращает переход прекалликреина в калликреин, плазминогена в плазмин, активацию XII фактора свертывания. При его недостатке увеличивается содержание брадикинина с последующим усилением проницаемости сосудистой стенки и развитием отека. Гистамин не участвует в развитии отеков при НАО.

У женщин отеки сильнее

Распространенность НАО - от 1: 10 000 до 1: 50 000 населения. Болеют одинаково часто мужчины и женщины, хотя у представительниц прекрасного пола заболевание протекает в более тяжелой форме.

У 40% пациентов первый эпизод НАО отмечается в возрасте до 5 лет, у 75% - до 15 лет. Больные с ранним началом приступов НАО имеют худший прогноз. У 5% взрослых характер заболевания бессимптомный, диагноз им поставили после выявления недуга у их детей.

Как распознать

Доминирующее проявление - отеки. Они бледные, плотные (при надавливании не остается впадины), ограниченные. Провоцируют их возникновение инфекции, травмы, стоматологические вмешательства, сдавление конечностей, физическое напряжение, тонзиллэктомии, эмоциональное возбуждение, стрессовые ситуации, резкий перепад температуры окружающей среды, беременность, менструация, прием некоторых лексредств (ингибиторы АПФ - каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл и др.; антагонисты рецепторов ангиотензина II - эпросартан, валсартан, телмисартан; препараты, содержащие эстрогенные гормоны). Однако большинство приступов развивается спонтанно.

Приблизительно у 33% пациентов приступы случаются чаще, чем 1 раз в месяц, у 40% - 6–11 раз в год. И только у 22% они бывают время от времени.

Как правило, отеки локализуются на коже лица (губы, веки); часто вовлекаются гениталии. Зуда нет. Пациент ощущает «увеличение» и уплотнение кожи или покалывание в области поражения, в некоторых случаях - боль.

Отек нарастает в течение 12–24 часов и обычно длится 72 часа. У некоторых симптомы сохраняются на протяжении 5 дней, а отеки мигрируют.

70–80% пациентов с НАО жалуются на боль в животе. У четверти она является доминирующей и обусловлена отеком слизистой оболочки любой части ЖКТ. Интенсивность болей - как при «остром животе»; иногда сопутствуют тошнота, рвота, диарея, изредка - запор и кишечная непроходимость.

Отсутствие воспалительных изменений при анализе периферической крови, УЗИ брюшной полости помогают в дифференциальной диагностике.

При поражении мочевыделительной системы отмечаются болевой синдром, задержка мочи или анурия.

В редких случаях при вовлечении менингеальных оболочек фиксируются менингеальные симптомы (ригидность затылочных мышц, резкая головная боль, рвота), диплопия, атаксия. При поражении лабиринтных систем развивается синдром Меньера. Очень редко - эпилептический приступ, синдром Рейно.

Отеки слизистых гортани, носа, языка потенциально опасны для жизни (риск асфиксии). Предвестники - затруднение глотания, осиплость голоса, дисфония, афония, беспокойство, одышка. В данной ситуации показана срочная госпитализация и неотложные медицинские вмешательства, т. к. ургентное состояние развивается, как правило, в течение 8–12 часов, но может и быстрее.

Диагностика НАО

1. Данные анамнеза: семейные случаи отеков различной локализации; гибели родственников от отека гортани; госпитализации по поводу «острого живота» без установления впоследствии топического диагноза; связь отеков с травмой, эмоциональным напряжением, приемом ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II; наличие в семье больного с НАО.
2. Результаты физикального обследования: бледный, плотный отек, отсутствие зуда, наличие предвестников, клиническая картина, неэффективность антигистаминных средств и глюкокортикостероидов.
3. Данные лабораторного обследования:

• в общем анализе крови возможно повышение гематокрита, отсутствуют эозинофилия и лейкоцитоз;
• С4-компонент комплемента в сыворотке крови - менее 14 мг/л;
• С1q - более 77 мг/л;
• С1-ингибитор антигенный - ниже 199 мг/л;
• функциональная активность С1-ингибитора - до 72% от референтных значений;
• СH 50;
• фрагменты протромбина (F1+2) и D-димеров во время приступа.

Генетическое исследование.

Классификация НАО

I тип - характерно снижение С1-ингибитора в сыворотке крови и С4-компонента комплемента (последний - скрининговый фактор). Уровень С1q нормален. Встречается у 80–85% пациентов. Обусловлен мутацией гена SERPING.

II тип - уменьшена активность С1-ингибитора при нормальной или повышенной его концентрации. Уровень С4-компонента комплемента низкий. Уровень С1q не изменен. Имеет место в 10–15% случаев. Провоцируется точечными мутациями гена SERPING.

III тип - нормальные уровни С1-ингибитора, С4- и С1q-компонентов комплемента. Причина - мутации гена F12, кодирующего XII фактор свертывания (с.1032С->А, с.1032С->G, Thr309 Lys).Болеют женщины. Характерен низкий уровень ангиотензина I.

Дефицит С1-ингибитора может быть приобретенным и отмечается у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (тип I), при аутоиммунной, онкологической патологии, болезнях печени (тип II). Признак приобретенных форм (в отличие от НАО) - низкий уровень С1q.

Дифференциальную диагностику необходимо проводить также с ангиоотеками, медиатором которых является гистамин.Отеки в этом случае горячие, гиперемированные, зудящие, возникают быстро (от нескольких минут до часа), часто сопровождаются крапивницей. Предвестники не характерны. Уровень С4 в сыворотке крови нормальный.
Эффективны антигистаминные средства.

Терапевтическая тактика. Варианты

Требуется постоянная пожизненная профилактика острых проявлений заболевания. При их возникновении - купирование. На III Международном конгрессе по НАО в Торонто (2010 год) принят международный консенсус по диагностике, лечению и менеджменту НАО: определены показания и принципы лечения острых приступов, краткосрочной и долгосрочной профилактики.

А. Купирование острых приступов
1. Периферические отеки легкой степени не требуют экстренного лечения.
2. При наличии выраженных периферических отеков, вызывающих снижение функциональной активности, -
терапия 1-й линии:

• внутривенное

терапия 2-й линии:

• антифибринолитики (транексамовая кислота в дозе 1–1,5 г внутрь каждые 3–4 часа, -аминокапроновая кислота 7–10 г/сут.

3. При наличии абдоминального синдрома:

• госпитализация;
• консультация хирурга для исключения острой хирургической патологии;
• ингибиторы брадикинина (икатибант) - до 18 лет противопоказаны;
• введение концентрата ингибитора С1 (донорский или рекомбинантный) согласно инструкции по применению;
• нативная или свежезамороженная плазма.

4. Отек в области головы, шеи, языка с медленно нарастающей обструкцией верхних дыхательных путей:

• госпитализация;
• ингибиторы брадикинина (икатибант) - до 18 лет противопоказаны;
• введение концентрата ингибитора С1 (донорский или рекомбинантный) согласно инструкции по применению;
• нативная или свежезамороженная плазма;
• антифибринолитики (транексамовая кислота в дозе 1–1,5 г внутрь каждые 3–4 часа), -аминокапроновая кислота внутривенно в дозе 5–10 г (100–200 мл 5% раствора), затем в дозе 5 г (100 мл 5% раствора) каждые 4 часа;
• ингаляции β-адреномиметиков;
• при неэффективности - интубация, коникотомия, трахеостомия.

5. Отек в области головы, шеи, языка с быстро нарастающей жизнеугрожающей обструкцией верхних дыхательных путей:
госпитализация в отделение интенсивной терапии;
1-й этап: выбор тактики в зависимости от клинической ситуации - коникотомия, трахеостомия, интубация;
2-й этап:

• ингибиторы брадикинина (икатибант) - до 18 лет противопоказаны;
• введение ε-аминокапроновой кислоты согласно инструкции по применению;
• нативная или свежезамороженная плазма;
• антифибринолитики (транексамовая кислота в дозе 1–1,5 г внутрь каждые 3–4 часа; -аминокапроновая кислота внутривенно в дозе 5–10 г (100–200 мл 5% раствора), затем в дозе 5 г (100 мл 5% раствора) каждые 4 часа;
• ингаляции β-адреномиметиков.

Б. Краткосрочная профилактика приступов
Показания: стоматологические манипуляции, планируемая операция, инвазивные методы обследования, предстоящее эмоциональное напряжение (похороны, экзамены и т. п.).
Терапия 1-й линии - введение концентрата ингибитора С1 (донорский или рекомбинантный) согласно инструкции по применению за 1–1,5 часа.
Терапия 2-й линии - даназол за 3 дня до и 3 дня после; антифибринолитики (-аминокапроновая кислота 16 г/сут в 4 приема - 2 дня до и после, транексамовая кислота 4 г/сут в 4 приема - 2 дня до и после манипуляции).

В. Долгосрочная профилактика приступов
Показания:

• обострения чаще 1 раза в месяц;
• если когда-либо возникал отек гортани;
• если когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализация в отделение реанимации (интенсивной терапии);
• приступы сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропуском занятий более 5 дней в месяц;
• значительное снижение качества жизни;
• отдаленность места жительства от учреждений здравоохранения;
• приступы обычно развиваются редко.

Терапия 1-й линии - даназол
(10 мг/кг, но не более 800 мг/сут с постепенным снижением до 2 мг/кг/сут), антифибринолитики.
Терапия 2-й линии - концентрат ингибитора С1 (донорский или рекомбинантный) по требованию.

При подготовке женщин с НАО к беременности и весь период вынашивания можно использовать только концентрат ингибитора С1 (донорский или рекомбинантный), нативную или свежезамороженную плазму, антифибринолитики (с осторожностью, контроль коагулограммы 1 раз в 2 недели). Показано наблюдение иммунологом весь период беременности с определением алгоритма сопровождения родов.

Людям с НАО целесообразно иметь при себе «паспорт больного НАО» или медицинский браслет, на котором есть информация о заболевании и рекомендации по оказанию неотложной помощи.

Наследственный ангионевротический отек является генетическим заболеванием. Характеризуется данное заболевание тем, что в кровеносных сосудах накапливается жидкость, соответственно, приток крови к органам становится затруднительным. Явными симптомами недуга служит отек различных участков тела. В первую очередь опухает лицо, особенно часто бывает что верхняя или нижняя губа (в некоторых случаях поражаются обе) увеличивается в размерах достаточно сильно. Руки, ноги и др. так же становятся опухшими. Но это лишь внешние проявления. Желудочно- кишечный тракт и дыхательные пути так же воспаляются и отекают, что значительно опаснее.

Особенности ангионевротического наследственного отека

Данное заболевание имеет схожую симптоматику с другими аллергическими заболеваниями, однако лечение при ангионевротическом отеке будет отличаться.

При разного рода аллергиях, больного, помимо основных симптомов, мучает сильный зуд. В данном случае такой проблемы не наблюдается.

Ангионевротический отек отнюдь не безобидное заболевание, оно вполне может угрожать жизни человека. Особенно, если речь идет о воспалении дыхательных путей, человеку становится трудно дышать, отек может просто перекрыть доступ к кислороду и в итоге человек может умереть. Поэтому стоит отнестись к данной теме очень серьезно и ответственно.

Заболевание связано с тем, что есть нехватка ингибитора С1. Само заболевание может впервые проявиться в любом возрасте, но по статистике, в основном впервые оно дает о себе знать до 20 лет.

Симптоматика

Симптомы ангионевротического наследственного заболевания зависят от того, какие органы или участки тела были поражены.

Если отек произошел в брюшной полости, то симптомы будут схожи с теми, что наблюдаются при отравлении, т.е. сильная тошнота и рвота, болезненные ощущения в области живота. Поскольку данные симптомы характерны для ряда других заболеваний, диагностика данного недуга именно при таком течении является затруднительной.

Отек гортани сопровождается затрудненным дыханием, посинением кожных покровов. В данной ситуации помощь необходимо оказывать как можно скорее, поскольку ситуация является опасной для жизни человека. Самостоятельно принимать какие- то решения не стоит. Необходимо в срочном порядке вызвать скорую медицинскую помощь.

Отек кожных покровов сопровождается небольшой болезненностью и иногда появлением сыпи.

Что может спровоцировать наследственный ангионевротический отек?

Понять, когда именно появиться отек сложно, но есть некоторые факторы, которые с большой вероятностью его спровоцируют. К ним относятся:

• стересс;
• сильная утомляемость и нарушения сна;
• различные воспалительные процессы, происходящие в организме;
• инфекции;
• травмы.

Как выявить заболевание?

Для того, чтобы с точностью выявить данное заболевание, необходимо сдать специальный анализ крови, который поможет определить количество белка С1 и оценить его активность. Если диагноз подтвердится, то данный отек необходимо лечить только после консультации с врачом. Самолечение в данном случае чревато негативными последствиями. Данный анализ позволит с точностью определить имеет ли данное заболевание врожденный характер.

Как лечить?

Суть лечения заключается в том, что при наступлении отека в срочном порядке человеку вводят концентрат С1 ингибитора. Так же иногда делают переливание плазмы.

Если произошел отек гортани и ситуация является критической, то в таком случае в трахею вводят специальную трубку, которая обеспечивает поступление кислорода в легкие.

Как правило, отеки локализуются на лице и конечностях. 70% всех больных страдают отеками именно на этих участках. У остальных 30% идет уже поражение верхних дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта.

Отек слизистой кишечника встречает реже, чем какой-либо другой. Поскольку его симптомы имеют ярко выраженный характер, зачастую люди с данной проблемой попадают в больницы с неверным диагнозом и получают неправильное лечение, а в некоторых случаях даже попадают на операционный стол, поскольку если проводится ультразвуковой рентген, то врач увидит участок отекшей кишки. Это ситуация довольно не проста, так как во время операции происходит травмирование сосудов, что в свою очередь приводит к повторному отеку. Поэтому крайне важно, диагностировать данное заболевание вовремя и правильно, дабы избежать ненужных негативных ситуаций.

Наследственный ангионевротический отек имеет сходство с такой аллергической реакцией, как отек Квинке. Но отличительной чертой является именно то, что при наследственном отеке воспаляются, как правило, губы, нос и глаза. При отеке Квинке поражается все лицо.

В основном лечение при ангионевротическом отеке назначают такое же, как и при отеке Квинке, но следует отметить, что применение антигистаминных препаратов, необходимого положительного эффекта не дает. Гормональные препараты помогают лишь частично. Самым правильным будет и действенным, как уже говорилось ранее, введение концентрата С1 ингибитора, потому как именно этого белка при данном заболевании недостаточно.

Симптомы данного заболевания исчезают в течении 72 часов.

До момента взятия анализов, врач обязательно поинтересуется, было ли данное заболевание у кого-то из родственников.

Что ещё следует знать?

Поскольку болезнь носит наследственный фактор, полностью излечить ее пока невозможно. Хотя медицина не стоит на месте, ангионевротический отек интенсивно исследуется и это говорит о том, что надежда на то, что в скором времени побороть данный недуг можно будет полностью, есть.

Но, к счастью, заболевание можно держать под контролем. И в случае обострения есть методы воздействия, которые позволяют устранить неприятные симптомы достаточно быстро. В качестве профилактики используется гормональная терапия, но это лишь при условии, что отеки появляются часто.

И, самое главное, о чем стоит повториться – это то, что самым опасным является отек гортани. Помощь нужна незамедлительная, поскольку вероятность смертельного исхода велика, если не помочь человеку.

То, что вызвать скорую помощь нужно, даже не подлежит обсуждению. Это обязательно. При этом необходимо четко и ясно объяснять, что помощь нужно оказать, как только можно быстрее, поскольку человек задыхается.

При этом пока машина скорой помощи едет, необходимо открыть все окна, чтобы кислород циркулировал в помещении и хоть как-то помогал пострадавшему.

Область шеи должна быть освобождена от одежды, различных цепочек. Это очень важно, поскольку это хоть немного облегчит и так не простую ситуацию.

Лучше всего, вызывая скорую медицинскую помощь, спросить, что можно предпринять до приезда врача. Самостоятельно экспериментировать не стоит.

На фото видно, как выглядят пациенты, имеющие наследственный ангионевротический отек.

Если человеку, имеющему ангионевротический наследственный отек, предстоит какая-либо операция (даже если она простая), обязательно нужно предупредить об этом врача.

Отмечаются ситуации, когда отек провоцируется наступлением менструации у женщины. Так же роды могут стать фактором, который спровоцирует отек. Такие ситуации встречаются не часто, но, тем не менее, они существуют.

Учитывая, что данное заболевание чаще носит более легких характер течения и исчезает самостоятельно в течении 72 часов, многие больные даже не знают о своем диагнозе. Но не стоит оставлять отеки без внимания, ведь никто не знает, какой ситуация будет в следующий раз. Любые отеки требуют как минимум консультации специалиста и выявления причины.

Видео по теме статьи:

Наследственный ангионевротический отек (НАО) - редкое наследственное заболевание, распространенность НАО оценивается разными зарубежными исследователями от 1: 10 000 до 1: 100 000 населения. Заболевание проявляется рецидивирующими отеками кожи «без ямок» любой части тела и ангиоотеками слизистых оболочек разной локализации (чаще брюшной полости, желудочно-кишечного тракта, гортани, глотки, гениталий), а также осложнениями в виде абдоминальной боли и рвоты, периферической нейропатии, асфиксии. НАО представляет серьезную проблему в практической медицине в связи с тяжестью обострений и высокой вероятностью развития тяжелых осложнений, в том числе приводящих к летальному исходу. Часто заболевание к моменту его выявления имеет семейный характер (наличие симптомов у родственников на протяжении 3-4, а иногда и более поколений), а также характерные клинические проявления, что позволяет заподозрить наличие болезни еще до проведения специализированных лабораторных исследований.

Патофизиология возникновения НАО и аллергических отеков в корне отличается, поэтому терапия, применяемая при аллергических отеках, совершенно не эффективна для купирования приступов НАО. В некоторых случаях создается ложное мнение, что анти-аллергенные препараты эффективны так же и в случае отёков НАО, поскольку приступы НАО могут спонтанно (сами по себе) ослабляться или проходить в течении какого-то промежутка времени. В основе патогенеза НАО лежит избыточное влияние брадикинина, который как паракринный гормон через брадикининовые рецепторы B2 на поверхности эндотелиоцитов запускает локальное патологическое расширение периферических кровеносных сосудов, что приводит к увеличению проницаемости капилляров и выходу плазмы крови в окружающие ткани. В норме продукция брадикинина происходит в результате расщепления высокомолекулярного кининогена плазменным калликреином, который активируется в свою очередь активным фактором XII Хагемана (XIIa). Поэтому для эффективного патогенетического купирования обострения наследственных ангиоотеков применяются синтетические блокаторы В2-рецепторов и антагонисты калликреина.

Наиболее специфичным клинико-лабораторным тестом для диагностики НАО является биохимическое исследование концентрации и функциональной активности ингибитора компонента С1 системы комплемента (С1-ингибитора). Выявление изменений в биохимических показателях крови наблюдается в 89-92% случаев НАО и позволяет диагностировать НАО типа I со сниженной концентрацией сывороточного С1-ингибитора и тип II со сниженной активностью при нормальной концентрации С1-ингибитора. В 8-11% случаев выявляется III тип НАО с нормальными показателями сывороточного С1-ингибитора.

Молекулярно-генетический анализ НАО на сегодняшний день позволяет выявлять до 91% случаев НАО как I и II типа, так и III типа с точным определением молекулярной причины заболевания и проводится с целью подтверждающей, дифференциальной, досимптомной и пренатальной диагностики НАО.

Известны четыре гена, мутации в которых приводят к НАО. Недостаточность С1-ингибитора обусловлена патогенными мутациями в кодирующем данный белок гене SERPING1 (другое название гена - C1 NH ). Описано более 500 мутаций в данном гене, которые обнаруживаются преимущественно в гетерозиготном состоянии у 95% пациентов с клиническими и биохимическими признаками НАО типа I и II. В гене SERPING1 в 11% случаев выявляются протяженные делеции, нерегистрируемые методами секвенирования. Среди пациентов с НАО без дефицита С1-ингибитора 25% случаев обусловлены гетерозиготными мутациями в гене F12 , кодирующем фактор XII Хагемана. Все выявленные при НАО мутации гена F12 локализуются в экзоне 9, и у более чем 85% пациентов выявлена мутация c.983C>A (p.Thr328Lys). Доминантные мутации в гене F12 приводят к эстрогензависимой форме с преимущественной заболеваемостью лиц женского пола: пенетрантность заболевания у женщин - 86,1%, у мужчин - 4%. В 2017-2018 гг. были открыты 2 новых гена, ответственных за НАО с нормальным С1-ингибитором. В гене PLG одна вероятно патогенная мутация c.9886A>G (p.Lys3300Glu) встречается в 22% пациентов с НАО с нормальным С1-ингибитором. В гене ANGPT1 выявлена вероятно патогенная миссенс-мутация в одной большой семье с НАО.

В Центре Молекулярной Генетики в целях ДНК-диагностики НАО типов I, II и III проводится поиск мутаций в гене C1NH (SERPING1 ) методом секвенирования по Сэнгеру всей последовательности зрелой мРНК (экзонов 1-8) и области экзон-интронных соединений, поиск крупных делеций/дупликаций в гене C1NH (SERPING1 ) методом количественной MLPA, поиск частых мутаций в генах F12 (c.983C>A - p.Thr328Lys и c.983C>G - p.Thr328Arg) и PLG (c.9886A>G - p.Lys3300Glu) методом аллельспецифичной MLPA, а также поиск мутаций в экзонах 9-10 гена F12 методом секвенирования по Сэнгеру.

Наследственный ангионевротический отек (НАО) - редкое заболевание.
У меня подозревают наследственный ангионевротический отек (НАО). Врачи говорят, это очень редкое заболевание. Хотелось бы побольше узнать о нем… Где можно обследоваться и лечиться? Герман В., Гродно.

«Неопознанный» НАО

На вопросы о НАО отвечает Михаил Белевцев, заместитель директора по научной работе РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, кандидат биологических наук.

Михаил Владимирович, по данным организации EURORDIS, в мире насчитывается свыше 6 тысяч редких недугов. Большая часть - генетические, следовательно, хронические…

Совершенно верно, НАО - из их числа. Иногда его называют «наследственная форма отека Квинке». В основе лежит снижение уровня С1-ингибитора системы комплемента или его недостаточная активность при нормальном и даже повышенном уровне.

- К чему это приводит?

К неконтролируемым внутренним реакциям в крови, что проявляется отеками рук, ног, лица, органов брюшной полости, а также гортани.
Особенно досаждают отеки внутренних органов (например, кишечника). Сопровождаются сильными болями, тошнотой, рвотой и клинически напоминают «острый живот», аппендицит, желчнокаменную болезнь...
Диагностика на амбулаторном уровне затруднительна, требует специальных лабораторных исследований крови и генетического тестирования. Поэтому иногда на пути к правильному диагнозу многим пациентам напрасно проводят операции: симптомы НАО при отеках органов брюшной полости дают картину «острого живота».
Опаснее всего отеки гортани: могут привести к удушью. В таких случаях жизненно необходимо немедленно обратиться за медпомощью; понадобится срочная госпитализация в отделение интенсивной терапии.

- Вы сказали, что есть трудности с выявлением этих пациентов…

Да, как, впрочем, и больных другими первичными иммунодефицитами. Замечу, проблема актуальна не только для Беларуси. В республике сегодня на учете 35 пациентов с дефицитом С1-ингибитора. Если отнести данные международной статистики (1 больной на 10–50 тысяч человек) к нашей стране, то у нас может быть 200–900 (т. е. в среднем около 500) пациентов с НАО. Для сравнения: в соседней Украине порядка 50 человек с таким диагнозом, в России - почти 80, в Польше - более 200, в США - 4 300.

- Как же распознать НАО? На что следует обращать внимание врачам первичного звена и больным?

- При наборе таких симптомов как действовать врачу в глубинке?

Предварительно дети или взрослые должны получить консультацию областного иммунолога. На том же уровне будут проведены и диагностические мероприятия. Для окончательного подтверждения НАО, согласно приказу Минздрава, пациентов направляют в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии.

Наш центр вплотную занимается первичными иммунодефицитами с 2003 года. На тот момент возможности были ограниченны. Закупали оборудование и наборы к нему для определения уровня С1-ингибитора. Тогда же начала формироваться и группа пациентов с НАО.
Теперь мы распознаем все типы НАО. Наши специалисты не только определяют уровни компонентов системы комплемента, но и анализируют мутации генов, лежащие в основе заболевания, чтобы окончательно подтвердить диагноз.
Большую роль в выявлении и дальнейшем ведении пациентов с НАО играют специализированные (аллергологические) отделения 4-й ГДКБ и 10-й ГКБ Минска.
Однако для разрешения ситуации необходим комплексный подход. Он сейчас внедряется: сформирован Республиканский центр первичных иммунодефицитов для детей на базе РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии; взрослых принимает РНПЦ радиационной медицины и экологии человека. Что касается непосредственно НАО, то наш центр пока остается референсным диагностическим центром. В каждой области и в Минске есть консультационные кабинеты аллергологов-иммунологов, в т. ч. детских. Все сотрудники прошли дополнительное обучение, знают о таких пациентах и постоянно контактируют с нами. На кафедре детской онкологии и гематологии БелМАПО
ежегодно организуется 3–4 цикла по первичным иммунодефицитам для педиатров. Кроме этого, наши врачи выезжают в областные клиники, где проводят обучающие семинары и консультируют больных.
В вопросах раннего выявления и наблюдения таких сложных и редких недугов, как НАО, наряду с докторами
инициативу должны проявлять и пациенты. Заболевание наследственное, поэтому, если оно есть у кого-то из родственников, нужно обследовать всю семью, держать под врачебным конт-ролем себя, детей и внуков.

- Какие сегодня возможности терапии НАО?

Утверждены и действуют стандарты диагностики и лечения пациентов с НАО.
Применяются антифибринолитические средства (-амино-капроновая, транексамовая кислоты), препараты со слабым андрогенным действием (даназол), заместительная терапия (очищенный концентрат С1-ингибитора).
Для длительной профилактики приступов назначают препараты со слабым андрогенным действием (даназол), также можно использовать очищенный концентрат С1-ингибитора или рекомбинантного С1-ингибитора.
Наши специалисты совместно с сотрудниками Минздрава работают над вопросами регистрации и закупки эффективных лексредств с действующим веществом С1-ингибитор, способных не только остановить опасный отек в течение полутора часов, но и предотвратить его. Например, хорошо зарекомендовали себя на Западе и в России такие препараты, как «Беринерт», «Фиразир», «Руконест».

Комментарий
Поддержим друг друга в болезни

Виктор Лебедь, член РОО пациентов (родителей) с первичным иммунодефицитом «Спасем иммунитет»:

В 2004 году во Франции зарегистрирована международная организация страдающих дефицитом С1-ингибитора. В нее входят специалисты по НАО и ассоциации людей с этой болезнью из многих государств, в т. ч. из Беларуси.
Белорусская группа пациентов с дефицитом С1-ингибитора - в составе РОО «Спасем иммунитет», основанного в августе 2010 года и объ-единяющего также имеющих другие первичные иммунодефициты.
Большинство пациентов с НАО еще на пути к правильному диагнозу. Жизнь этих людей наполнена особыми проб-лемами в быту, учебе, работе, личных отношениях. Нередки депрессии, чувство одиночества и даже
безысходности. Поэтому одна из главных наших задач - помощь в выявлении таких пациентов путем повышения знаний и интереса к НАО у специалистов и общественности.
Мы обладаем самой свежей информацией о заболевании, его симптомах, способах профилактики и лечения, опыте пациентов. Сведения публикуем на созданном нами русскоязычном сайте
, целиком посвященном НАО. Создана и поддерживается русскоязычная страница о НАО в «Википедии».
Консультируем, помогаем людям попасть к компетентным специалистам для подтверждения диагноза (как в нашей стране, так и за рубежом: в клиниках Кракова, Берлина, Будапешта), поддерживаем контакты
с международной организацией, врачами и пациентами из других стран (Польши, Дании, Германии, США, России, Украины и др.), а также с представителями фармкомпаний.
И самое главное - мы стараемся быть вместе, чтобы поддерживать друг друга. НАО - болезнь непростая, но не безнадежная. Просто надо научиться жить с ней.
Связаться с нами можно по телефону (8-029) 680-61-36 либо по электронной почте
[email protected] .

Пациенты о болезни: Она маскируется под «острый живот». И не только

Лидия, 67 лет; Минск:

С наследственным ангионевротическим отеком (НАО) наша семья столкнулась в 1965 году. От недуга страдали 6 человек: отец и его сыновья. Позже симптомы появились у внуков. Каждому ставили разные диагнозы: «острый аппендицит» (двоим сделаны ненужные операции), «хронический гастрит», «дуоденит», «болезнь Мейджа», «множественные язвы желудка» (которые закрывались самостоятельно через 2 недели) и другие. Теперь ясно, что это были отеки внутренних органов. Обострения длились 1–3 дня, а отеки лица вызывали страх даже у врачей. Но самое ужасное - отеки гортани, из-за которых многим неоднократно делали трахеотомию, а для четверых наших родных людей опасные приступы закончились смертью. Гормональные препараты не помогали...
В 1978 году мы впервые прочитали о НАО в медицинском журнале. Симптомы совпадали, поэтому незамедлительно обследовались на кафедре микробиологии Минского госмединститута у Леонида Петровича Титова. Он дал заключение о дефиците комплемента
С1-ингибитора у всех членов семьи.
Диагноз подтвердился, но жизнь не стала легче. Эффективных лекарств пока нет, а многие врачи по-прежнему не знают об этой болезни. Однако я верю, что ситуация изменится в лучшую сторону.

Александра, 62 года; Гродно:

У моей дочери были все признаки НАО еще в 1987 году, но тогда мы не слышали о таком заболевании. Дочь лечили от аллергии, однако антигистаминные препараты и гормоны не помогали. Правильный диагноз во времена СССР не смогли поставить ни в Минске, ни в Москве. О НАО мы узнали лишь в 2011 году: в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии его диагностировали у моей внучки.
НАО изрядно портит жизнь. К приступам могут привести простуда, инфекция, неправильное питание, стресс; никогда не знаешь, в какой момент начнется отек. Нельзя поехать на отдых к морю, на экскурсию за пределы Беларуси, рискованно заниматься спортом.
Я уверена, в нашей стране гораздо больше пациентов с НАО, но из-за того, что болезнь редкая, ее часто принимают за аллергию или заболевание желудочно-кишечного тракта. Нужно, чтобы как можно больше врачей знали о ней и своевременно направляли больных с признаками НАО на обследование в Минск.

Ольга, 29 лет; Гродно:

Сильное проявление НАО случилось у меня в 27 лет - сразу в виде отека гортани. До того изредка отекали кисти рук и ступни, иногда болел живот, однако большого значения этому я не придавала. От НАО страдают отец и старший брат, но у них все обнаружилось еще в детстве, поэтому я была уверена, что мне болезнь не передалась. Оказалось, она лишь затаилась.
Теперь отеки возникают у меня почти каждый месяц. На руках и ногах переносятся довольно легко. Очень больно, когда отекают внутренние органы и начинается рвота. Заплывает лицо - не могу выйти из дома, поражается гортань - боюсь задохнуться. Во время приступов испытываю не только физический дискомфорт - моральное состояние тоже ухудшается. Приходится откладывать запланированные дела и встречи.

Ирина, 31 год; Минск:

О том, что муж страдает НАО, я узнала до брака. Правильный диагноз ему поставили в детстве: повезло попасть на прием к профессору Леониду Титову, который защитил диссертацию на тему НАО. Я была обеспокоена наследственностью и еще до беременности стала на учет. Сыну диагноз подтвердили в 6 месяцев.
Болезнь влияет и на работу, и на личную жизнь.

Ирина, 50 лет; Бобруйск:

У меня болеет дочь. С первыми приступами столкнулись, когда ребенку был год, однако к правильному диагнозу шли 5 лет. Приступы возникают каждый месяц. При тяжелых отеках капаем свежезамороженную плазму, но эффект незначительный. Приступы очень болезненны, а их частота негативно влияет на учебу, на жизнь вообще. Очень надеюсь, что в ближайшее время в Беларуси появятся эффективные препараты.

Мария, 30 лет; Новополоцк:

Я столкнулась с НАО 2 года назад, когда этот диагноз поставили супругу. Мы очень боялись, что сын унаследует болезнь. Так и оказалось. Это подтвердили в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии.
У мужа болезнь проявилась в 12 лет, а причину ее установили лишь в 50. За это время его лечили от разных недугов, но мало что помогало. Отеки конечностей бывают часто, но они не сильно беспокоят. Вот когда отекает желудок, то возникают большие проблемы. Спасают лишь обезболивающие уколы. А из-за отеков гортани он чуть не умер. У сына заметных проявлений пока не было…



Наследственный ангионевротический отек (НАО) – аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся рецидивирующим ангионевротическим отеком любой области тела. Причина заболевания – снижение функции белка (количественное или функциональное), ингибирующего С1-эстеразу, что приводит к быстрой неконтролируемой активации, преимущественно компонентов комплемента, брадикининового каскада, калликреиновой системы.

Л.В. Забродская, Институт отоларингологии им. А.И. Коломийченко АМН Украины, Центр аллергических заболеваний верхних дыхательных путей и уха, г. Киев

Клинические проявления НАО характеризуются рецидивирующими отеками различной локализации: кожи лица (губы, периорбитальная область), шеи, туловища, конечностей, слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей, желудочно-кишечного (приступообразная боль в животе) и урогенитального трактов. У большинства больных дебют заболевания возникает до 20 лет (60%), гораздо реже – в среднем и даже пожилом возрасте. В пубертатном периоде течение заболевания может утяжеляться в связи с гормональной перестройкой. Провоцирующими факторами в развитии отека, как правило, являются травма (даже минимальная) и хирургическое вмешательство, в том числе стоматологические манипуляции.

Отек верхних дыхательных путей может возникать с вовлечением пищевода и гортани, проявляться дисфагией, дисфонией, симптоматикой обструкции дыхательных путей, напоминающей в ряде случаев бронхиальную астму, и прогрессировать вплоть до асфиксии. Отек в области абдоминальных органов, как правило, сопровождается выраженным спазмом гладкой мускулатуры, тошнотой, рвотой и диареей. Клиническая картина часто напоминает «острый живот» или кишечную непроходимость. Зуд и крапивница для НАО не характерны, однако у некоторых пациентов в продромальном периоде отека отмечается сыпь, напоминающая мультиформную эритему.

В редких случаях при локализации отека на лице могут вовлекаться менингеальные оболочки с проявлением менингеальных симптомов (ригидность затылочных мышц, резкая цефалгия, рвота, иногда судороги), при поражении лабиринтных систем развивается синдром Меньера, что выражается головокружением, тошнотой, рвотой. Все эти симптомы могут встречаться как одновременно, так и по отдельности.

При атипичном течении заболевания отеки могут отсутствовать, возможны изолированные абдоминалгии, характерны полиартралгии. В очень редких случаях описаны эпилептический приступ, уртикарии, кожная пурпура, синдром Рейно.

При лабораторном обследовании больных НАО обнаруживается следующее: содержание ингибитора С1 обычно не более 20-30% от нормального (или отсутствие даже в период полной ремиссии), концентрации С2- и С4-компонентов – не более 30-40% от нормальных (нормальный уровень этих фракций исключает вероятность НАО). Следует также отметить, что дефицит ингибитора С1 может быть приобретенным (у пожилых людей). Он ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, наличием антител к С1-ингибитору (аутоиммунной патологией) или с хронической инфекцией. Однако для приобретенного ангионевротического отека, в отличие от наследственного, характерен низкий уровень С1q-фракции.

Очень важно для установления диагноза обследование близких родственников больного НАО, вероятность тяжелого приступа при неустановленном диагнозе составляет 30-35%. Отсутствие в семейном анамнезе сведений о НАО не исключает возможности постановки подобного диагноза.

Существуют определенные трудности ранней диагностики НАО. Больные неоднократно наблюдаются у различных специалистов и не сразу обращаются к аллергологу-иммунологу. Заболевание может оставаться нераспознанным на протяжении десятков лет, типичными ошибочными диагнозами являются «аллергический ангионевротический отек» и «анафилаксия». В то же время подходы к лечению этих заболеваний в корне отличаются. Адреналин, антигистаминные препараты и кортикостероиды, назначаемые при ангионевротическом отеке аллергического происхождения, неэффективны при НАО. Для купирования острого приступа наследственного ангионевротического отека в/в капельно вводится свежезамороженная нативная плазма (200-300 мл); в более легких случаях – e-аминокапроновая кислота 5% – 100 мл в/в капельно. Для улучшения состояния пациента с целью долгосрочной профилактики назначают e-аминокапроновую кислоту 1-4 г/сут под контролем свертываемости крови каждые 2 недели или даназол 100-600 мг/сут, в зависимости от тяжести заболевания.

В связи с тем, что несвоевременная постановка диагноза НАО обусловливает высокий процент смертности (20-30% пациентов умирают от отека гортани), очень важно проводить дифференциальную диагностику НАО, прежде всего, с ангионевротическим отеком аллергического происхождения (таблица), а также с «острым животом», ангиной, лимфостазом, ревматической патологией, мигренью, отеками лица при хронических заболеваниях почек, сердечно-сосудистой системы, эндокринных органов.

Клинический случай наследственного ангионевротического отека, представленный ниже, показателен в плане необходимости проведения дифференциальной диагностики у больных с НАО.

Молодая женщина (25 лет) из г. Коломии (Ивано-Франковская область) обратилась в Центр аллергических заболеваний верхних дыхательных путей и уха (Институт отоларингологии им. А.И. Коломийченко) самостоятельно в июле 2005 года, прочитав публикацию в газете «Аргументы и факты» о наследственном ангионевротическом отеке. По материнской линии подобных отеков ни у кого не отмечалось, отец умер, когда пациентка была еще совсем маленькой, и связь с его родней утеряна. Женщина страдает отеками с 14 лет – с периода полового созревания. Отеки провоцируют травмы, даже небольшие (тесная обувь), ОРВИ, стрессы. Хирургические вмешательства, посещение стоматолога всегда были предвестником отека, который возникал не только тогда, когда вводился анестетик, что расценивалось как лекарственная аллергия, но и при сильном надавливании стоматологическим зеркалом. Та же картина наблюдалась после гинекологического осмотра.

Отеки кистей рук и ног, лица и гениталий, а также эпизоды боли в животе повторялись до шести раз в год: в течение нескольких часов нарастали, продолжались не более суток и через 72 часа (после трех суток) исчезали. В 1996 г. пациентка была госпитализирована в хирургическое отделение с диагнозом «острый живот», проведена аппендэктомия, в 2000 г. – прооперирована по поводу кисты яичника. После перенесенной в 2002 г. травмы головы отеки усилились, стали чаще возникать на лице, трансформируясь в отек гортани.

К моменту обращения к нам пациентка в течение двух последних лет принимала преднизолон – 8 мг/сут, но урежения отеков не отмечала. В выписке из реанимационного и терапевтического отделений Коломийской ЦРБ за май 2005 г. ей установлен диагноз «рецидивирующая ангионевротическая реакция по типу отека Квинке, острый аллергический ларингит». Назначено лечение: адреналин, эуфиллин, супрастин, преднизолон, дексаметазон, аминокапроновая кислота, фуросемид, тавегил, кетотифен. Комплексное обследование, в том числе иммунологическое, помимо хронического холецистита (очевидно, связанного с длительным приемом таблетированного преднизолона), не выявило каких-либо отклонений в состоянии здоровья. Пациентка была здорова и находилась в хорошей физической форме.

Аллергологическое обследование: кожные тесты с бытовыми, пыльцевами, пищевыми аллергенами отрицательны, IgE – 21,8 IU/ml (норма – >100 IU/ml).

Анамнез болезни, связь с травмой, отсутствие эффекта от проводимой кортикостероидной терапии позволили заподозрить наследственный ангионевротический отек, и пациентка была обследована на содержание компонентов комплемента и ингибитора С1-эстеразы. Результаты иммунологического обследования: С3 – 0,2 г/л (норма – 0,7-1,8 г/л), С4 – 0,05 г/л (норма – 0,15-0,4 г/л); С1-ингибитор – 25% (норма – 66-166%) подтвердили диагноз наследственного ангионевротического отека.

Учитывая молодой возраст пациентки, положительный эффект от введения аминокапроновой кислоты, мы решили не прибегать к терапии даназолом. Больной был назначен профилактический курс аминокапроновой кислоты в форме порошка per os в течение 6 месяцев по 1500 мг дважды в день под контролем свертывания крови с дальнейшим снижением дозы до 500 мг/сут. Это позволило не только уменьшить частоту приступов, но и повысить качество жизни пациентки. Таблетированный преднизолон был отменен.

Из-за отсутствия информации по отцовской линии, к сожалению, проследить наследственный характер заболевания и составить генеалогическое дерево не удалось.

Пациенты с наследственным ангионевротическим отеком до установления диагноза, как правило, имеют большое количество выписок с различными диагнозами, в том числе из стационаров хирургического профиля, и этот клинический случай, к сожалению, – не исключение. Пациентам проводят лапаротомию, обусловленную отеком внутренних органов (аппендэктомию, холецистэктомию, нефрэктомию, гинекологические операции), а также трахеотомию из-за невозможности купировать отек верхних дыхательных путей. У больных НАО даже описан феномен «географического живота» – результат операций, характеризующийся наличием многочисленных послеоперационных рубцов.

Подозрение на НАО должно возникать при рецидивирующем ангионевротическом отеке или рецидивирующем абдоминальном болевом синдроме, при выявлении сниженного количества С2- и С4-фракций комплемента в сыворотке крови. Это заболевание требует внимания врачей всех специальностей, особенно оториноларингологов, врачей скорой помощи, хирургов, педиатров и терапевтов.

Генетические аспекты

Существуют три клинически идентичные типа наследственного ангионевротического отека, определить которые можно лишь при исследовании компонентов комплемента в крови. НАО 1-го типа (85-90% случаев) связан с отсутствием гена, кодирующего С1-ингибитор, или с различными его мутациями. При 2-м типе НАО (10-15% пациентов) отеки обусловлены функциональной неполноценностью С1-ингибитора, хотя его вырабатывается в достаточном количестве. Нефункционирующий ингибитор не расходуется, накапливается в сыворотке крови и регистрируется в повышенном количестве. НАО 3-го типа – это заболевание описано недавно, и распространенность его неизвестна. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания, вероятно, не связан с ингибитором С1. Этот тип наблюдается только у женщин, характер родословных предполагает Х-сцепленный доминантный тип наследования.

Патогенез

C1-ингибитор – высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждая таким образом активацию С4 и С2 компонентов комплемента. Недостаточность Cl-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента.

Патогенез НАО сходен с патогенезом крапивницы и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов (преимущественно венул) глубоких (в отличие от крапивницы) слоев дермы и подслизистого слоя, вызванной компонентами комплемента и кининами калликреин-брадикининовой цепи. Кроме того, эти вазоактивные пептиды вызывают спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов.

Литература

1. C1 inhibitor deficiency: consensus document // 2005 British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology, 139: 379-394.
2. Bowen T., Cicardi M., Farkas H., Bork K. et al. Canadian 2003 international consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2004; 114: 629-637. IF: 7, 205.
3. Farkas H., Harmat G., Fay A., Fekete B., Karadi I., Visy В., Varga L. Erythema marginatum preceding an acute oedematous attack of hereditary angioneurotic oedema. Acta Dermato-Venereologica 2001; 81: 376-377. IF: 1, 477.