Analogo bielorusso di Plavix. Plavix: istruzioni per l'uso. Confronto della qualità del farmaco Clopidogrel di diversi produttori

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Forma di dosaggio

Compresse rivestite Rivestito da pellicola, 75 mg/100 mg

Composto

Una compressa contiene

principi attivi: clopidogrel idrosolfato forma II 97,875 mg (equivalente a clopidogrel base - 75 mg)

acido acetilsalicilico, granulato con amido 111, 111 mg (equivalente ad acido acetilsalicilico - 100 mg),

eccipienti: mannitolo, macrogol 6000, cellulosa microcristallina (con basso contenuto acqua, 90 mcg), idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, olio di ricino idrogenato, acido stearico, biossido di silicio colloidale anidro,

composizione calotta: Opadry® rosa 32K24375, cera Carnauba.

Descrizione

Compresse rivestite con film, rosa pallido, ovali, leggermente convesse, con impresso “C75” su un lato e “A100” sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina. Combinazioni.

Codice ATX B01AC30

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Proprietà farmacologiche

Farmacocinetica

Clopidogrel

Aspirazione

Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg al giorno, clopidogrel è stato rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche medie di picco di clopidogrel immodificato (circa 2,2-2,5 ng/mL dopo una singola dose orale di 75 mg) si sono verificate circa 45 minuti dopo la somministrazione. Sulla base dei metaboliti del clopidogrel escreti nelle urine, l’assorbimento è almeno del 50%.

Distribuzione

Clopidogrel e il principale metabolita circolante nel sangue (inattivo) entrano in una relazione reversibile con le proteine ​​plasmatiche in vitro (rispettivamente 98% e 94%). In condizioni in vitro, il legame è insaturabile in un ampio intervallo di concentrazioni.

Biotrasformazione

Clopidogrel è in gran parte metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo, clopidogrel viene metabolizzato in due modi principali: uno è mediato da esterasi e porta all'idrolisi per formare un derivato inattivo dell'acido carbossilico (85% dei metaboliti circolanti), l'altro è mediato da molteplici isoenzimi del citocromo P450. Clopidogrel viene prima metabolizzato a 2-oxo-clopidogrel, che è un metabolita intermedio. Il successivo metabolismo del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del metabolita attivo di clopidogrel, un derivato tiolico di clopidogrel.

Il metabolita attivo è formato principalmente dall'enzima CYP2C19 con la partecipazione di numerosi altri enzimi CYP, inclusi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolismo in vitro lungo questa via viene effettuato con la partecipazione degli isoenzimi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. Il metabolita attivo tiolo, isolato in vitro, si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori piastrinici, inibendo così l'aggregazione piastrinica.

La Cmax del metabolita attivo raddoppia sia dopo una singola dose di carico di clopidogrel da 300 mg sia dopo l'assunzione di una dose di mantenimento di 75 mg per 4 giorni. La Cmax si verifica circa 30-60 minuti dopo la somministrazione.

Rimozione

Dopo l'assunzione di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Dopo una singola dose orale da 75 mg, l’emivita di eliminazione di clopidogrel è stata di circa 6 ore. L’emivita del principale metabolita circolante (inattivo) era di 8 ore dopo dosi singole e ripetute.

Farmacogenetica

Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia dei metaboliti attivi che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica e gli effetti antipiastrinici del metabolita attivo di clopidogrel, come valutati in studi di aggregazione piastrinica ex vivo, variano a seconda del genotipo CYP2C19.

L’allele CYP2C19*1 corrisponde al metabolismo pienamente funzionale, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono al metabolismo non funzionale. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 causano maggior parte alleli con funzione ridotta nei metabolizzatori lenti europei (85%) e asiatici (99%). Altri alleli associati a metabolismo assente o ridotto sono meno comuni e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. I pazienti con stato di metabolizzatore lento porteranno due alleli con perdita di funzione, come menzionato sopra. La frequenza pubblicata per i genotipi metabolizzatori lenti del CYP2C19 è di circa il 2% per gli europei, il 4% per gli africani e il 14% Origine cinese. Sono disponibili test per determinare il genotipo CYP2C19 di un paziente.

Popolazioni speciali

La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel in queste popolazioni speciali non è nota.

Disfunzione renale

Dopo dosi ripetute di 75 mg di clopidogrel al giorno in pazienti con malattia grave reni (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min), la soppressione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP è stata inferiore (25%) rispetto a quella osservata nei soggetti sani, ma il prolungamento del tempo di sanguinamento è stato simile a quello osservato nei soggetti sani trattati con 75 mg di clopidogrelato al giorno. giorno. Inoltre, la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Disfunzione epatica

Dopo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg al giorno per 10 giorni in pazienti con grave violazione funzionalità epatica, la soppressione dell’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP (adenosina difosfato) è stata simile a quella osservata nei soggetti sani. Anche il prolungamento del tempo medio di sanguinamento era simile in entrambi i gruppi.

La predominanza degli alleli CYP2C19, che risultano in medie e scarso metabolismo CYP2C19, varia in base alla razza/etnia (vedi Farmacogenetica). Per tariffa conseguenze cliniche influenza del genotipo di questo CYP su esito clinico In letteratura esistono solo dati limitati ottenuti nelle popolazioni asiatiche.

Acetile acido salicilico(CHIEDERE):

Aspirazione

Dopo l'assorbimento, l'ASA contenuto in Co-Plavix viene idrolizzato ad acido salicilico, con concentrazioni di picco di acido salicilico nel plasma misurate entro 1 ora dalla somministrazione, per cui 1,5-3 ore dopo la somministrazione di ASA nel plasma è praticamente non rilevabile.

Distribuzione

L'ASA si lega scarsamente alle proteine ​​plasmatiche, il volume di distribuzione è piccolo (10 l). Il suo metabolita, l'acido salicilico, si lega molto bene alle proteine ​​plasmatiche, ma questa relazione dipende dalla concentrazione (non lineare). A basse concentrazioni (<100 µг/мл) приблизительно 90% салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется по всем тканям и жидкостям организма, в т.ч. в центральной нервной системе, грудном молоке и тканях плода.

Biotrasformazione ed escrezione

L'ASA contenuto in Co-Plavix viene rapidamente idrolizzato nel plasma sanguigno in acido salicilico con un'emivita di 0,3-0,4 ore per dosi di ASA di 75-100 mg. L'acido salicilico viene principalmente coniugato nel fegato per formare acido salicilurico, fenolico e acil glucuronidi, nonché una serie di altri metaboliti minori. L'emivita plasmatica dell'acido salicilico in Co-Plavix è di circa 2 ore. Il metabolismo del salicilato è saturabile e la sua clearance totale ad elevate concentrazioni sieriche di acido salicilico è ridotta a causa della limitata capacità del fegato di formare acido salicilurico e glucuronide fenolico. Dopo l'assunzione di dosi tossiche di ASA (10-20 g), l'emivita plasmatica può aumentare fino a 20 ore. Ad alte dosi di ASA, l’eliminazione dell’acido salicilico segue una cinetica di ordine zero (cioè la velocità di eliminazione è invariata rispetto alla concentrazione plasmatica) con un’emivita di 6 ore o più. L'escrezione da parte dei reni del principio attivo immodificato dipende dal pH delle urine. Quando il pH delle urine supera 6,5, aumenta anche la clearance renale del salicilato libero<5% до >80%. Dopo dosi terapeutiche, circa il 10% si trova nelle urine come acido salicilico, il 75% come acido salicilico, il 10% come acido fenolico e il 5% come acetilglucuronidi dell'acido salicilico.

Sulla base delle proprietà farmacocinetiche e metaboliche di entrambi i composti, non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Farmacodinamica

Clopidogrel, un componente di Co-Plavix, è un profarmaco, uno dei cui metaboliti è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi CYP450 per formare un metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica. Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosina difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico P2Y12 e la successiva attivazione, mediata da ADP, del complesso glicoproteico GPIIb/IIIa, inibendo così l'aggregazione piastrinica. A causa dell'irreversibilità del legame formato, le piastrine colpite vengono colpite per il resto della loro esistenza (circa 7-10 giorni) e il ripristino della normale funzione piastrinica avviene ad una velocità corrispondente alla velocità del turnover piastrinico. Anche l'aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dall'ADP viene inibita bloccando la propagazione dell'attivazione piastrinica causata dall'ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo si forma con la partecipazione degli enzimi del sistema CYP450, alcuni dei quali sono polimorfici o soppressi da altri farmaci, il grado di inibizione piastrinica non è sufficiente in tutti i pazienti.

Effetti farmacodinamici

Dosi ripetute di clopidogrel 75 mg al giorno già dal primo giorno hanno prodotto una significativa soppressione dell'aggregazione piastrinica causata dall'ADP; questo effetto è progressivamente aumentato e ha raggiunto uno stato stazionario tra i giorni 3 e 7. Allo stato stazionario, il grado medio di inibizione osservato alla dose di 75 mg al giorno variava dal 40% al 60%. L’aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento sono ritornati gradualmente ai livelli basali, solitamente 5 giorni dopo la cessazione del trattamento.

L'acido acetilsalicilico inibisce l'aggregazione piastrinica a causa dell'inibizione irreversibile della cicloossigenasi delle prostaglandine e, quindi, sopprime la formazione di trombossano A2, che è un induttore dell'aggregazione piastrinica e della vasocostrizione. Questo effetto persiste per tutta la vita della piastrina.

Prove provenienti da studi sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene, se usato in concomitanza, può inibire l’effetto dell’aspirina a basso dosaggio sull’aggregazione piastrinica. In uno studio, l'assunzione di una singola dose di ibuprofene da 400 mg entro 8 ore prima o 30 minuti dopo l'assunzione di aspirina a rilascio immediato (81 mg) ha riportato una diminuzione dell'effetto dell'ASA sulla formazione di trombossano o sull'aggregazione piastrinica. Tuttavia, i limiti di questi dati e l’incertezza riguardante l’estrapolazione dei dati ex vivo alla situazione clinica fanno sì che non vi siano conclusioni solide sull’uso regolare di ibuprofene, e l’uso intermittente di ibuprofene probabilmente non produce un effetto clinicamente significativo.

Indicazioni per l'uso

Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti già in trattamento sia con clopidogrel che con acido acetilsalicilico (ASA). Co-Plavix è un medicinale di combinazione con dosi fisse dei suoi principi attivi per il trattamento continuato:

Sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti a stent durante intervento coronarico percutaneo

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST in trattamento medico e idonei alla terapia trombolitica

Istruzioni per l'uso e dosi

Dosaggio

Adulti e pazienti anziani

Co-Plavix deve essere assunto in dose singola giornaliera da 75 mg/100 mg.

Co-Plavix® viene utilizzato dopo l'inizio del trattamento con clopidogrel e ASA assunti separatamente.

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q): la durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I dati di uno studio clinico ne supportano l'uso fino a 12 mesi, l'effetto positivo massimo è stato osservato dopo 3 mesi (vedere “Farmacodinamica”). Se Co-Plavix viene interrotto, i pazienti possono trarre beneficio dalla prosecuzione del trattamento con un farmaco antipiastrinico.

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST: una volta comparsi i sintomi, la terapia deve essere iniziata il più presto possibile e continuata per almeno quattro settimane. L'effetto positivo della combinazione di clopidogrel con ASA dopo quattro settimane di trattamento per questa malattia non è stato studiato (vedi “Farmacodinamica”). Se Co-Plavix viene interrotto, i pazienti possono continuare con successo il trattamento con uno dei farmaci antipiastrinici.

Se viene dimenticata una dose del farmaco:

E se non sono trascorse più di 12 ore dall'orario solitamente previsto per l'assunzione del farmaco, i pazienti devono assumere la dose immediatamente e quindi assumere la dose successiva all'orario solitamente previsto.

Ma se sono trascorse più di 12 ore, i pazienti devono assumere la dose successiva all’orario regolarmente programmato e non devono assumere una dose doppia.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Co-Plavix nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Co-Plavix® non è raccomandato per questa popolazione.

Funzionalità renale compromessa

Co-Plavix non deve essere assunto da pazienti con grave insufficienza renale (vedere “Controindicazioni”). L'esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata è limitata (vedere "Istruzioni speciali"), pertanto Co-Plavix deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Disfunzione epatica

Co-Plavix non deve essere assunto da pazienti con grave disfunzione epatica (vedere “Controindicazioni”). L’esperienza nel trattamento di pazienti con disfunzione epatica moderata nei quali è possibile la diatesi emorragica è limitata (vedere “Istruzioni speciali”). Pertanto Co-Plavix deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Metodo di somministrazione

Per somministrazione orale.

Co-Plavix può essere assunto con o senza cibo.

Effetti collaterali

Il sanguinamento è stata la reazione avversa più comune (9,3%) ed è stata segnalata principalmente nel primo mese di trattamento. Di seguito sono elencate le reazioni avverse che si sono verificate con la monoterapia con clopidogrel, la monoterapia con ASA, la combinazione di ASA con clopidogrel durante gli studi clinici o le reazioni segnalate spontaneamente. La loro frequenza è descritta utilizzando le seguenti convenzioni: frequente (≥ 1/100 a<1/10), нечастые (≥ 1/1.000 до <1/100), редкие (≥ 1/10.000 до <1/1.000), очень редкие (<1/10.000), неизвестно (нельзя определить на основании имеющихся данных).

Ematoma

Sanguinamento dal naso

Sanguinamento gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia

Sanguinamento nella pelle e nei tessuti sottocutanei (lividi)

Sanguinamento dal sito della puntura

Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia

Sanguinamento intracranico (fatale in alcuni casi segnalati), mal di testa, parestesia, vertigini, emorragia intraoculare (congiuntivale, oculare, retinale)

Ulcere allo stomaco e al duodeno, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza

Eruzione cutanea, prurito, porpora

Ematuria

Tempo di sanguinamento prolungato, diminuzione della conta dei neutrofili, diminuzione della conta piastrinica

Neutropenia, inclusa neutropenia grave

Vertigine

Sanguinamento retroperitoneale

Ginecomastia

Molto raramente

Porpora trombotica trombocitopenica (TTP) (vedere "Istruzioni speciali"), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia A acquisita, granulocitopenia, anemia

Malattia da siero, reazioni anafilattoidi

Allucinazioni, confusione

Disturbo del gusto

Forte sanguinamento, sanguinamento da una ferita chirurgica

Diminuzione della pressione sanguigna (ipotensione)

Sanguinamento dell'apparato respiratorio (emottisi, emorragia polmonare, broncospasmo, polmonite interstiziale)

Polmonite eosinofila

Sanguinamento gastrointestinale e retroperitoneale con esito fatale, pancreatite

Colite (inclusa ulcerativa o linfocitaria)

Stomatite

Insufficienza epatica acuta, test di funzionalità epatica anormali, epatite

Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), angioedema, sindrome di ipersensibilità indotta da farmaci, rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), rash eritematoso o esfoliativo, orticaria, eczema, lichen planus

Sanguinamento muscoloscheletrico (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia

Glomerulonefrite, aumento dei livelli di creatinina nel sangue

Febbre

Frequenza sconosciuta

Insufficienza del midollo osseo, bicitopenia

Anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD)

Sindrome di Kounis in caso di reazione allergica dovuta all'acido acetisalicilico

Shock anafilattico, reazione crociata di ipersensibilità al farmaco tra tienopiridine (ad es. ticlopidina, prasugrel) (vedere Avvertenze), aumento dei sintomi di allergia alimentare

Ipoglicemia, gotta (vedere “Istruzioni speciali”)

Vasculite (inclusa la malattia di Henoch-Schönlein)

Perdita dell'udito o ronzio nelle orecchie

Patologie del tratto gastrointestinale superiore (esofagite, esofagite ulcerosa, perforazione, gastrite erosiva, duodenite erosiva; ulcera/perforazione gastroduodenale) ulcera/perforazione gastroduodenale; Disturbi del tratto gastrointestinale inferiore (ulcere del tenue [intestino tenue e ileo] e del colon [colon e retto], colite e perforazione intestinale; sintomi del tratto gastrointestinale superiore come gastralgia (vedere "Istruzioni speciali"); tali reazioni gastrointestinali associate all'assunzione di ASA possono o possono non essere accompagnato da sanguinamento e verificarsi con qualsiasi dosaggio di acido acetilsalicilico, nonché in pazienti con o senza sintomi premonitori o con una storia di gravi eventi gastrointestinali

Pancreatite acuta nel contesto di una reazione allergica dovuta all'ASA

Edema polmonare non cardiogeno con uso a lungo termine e in condizioni di reazione di ipersensibilità dovuta all'assunzione di acido acetilsalicilico

Danno epatico, prevalentemente epatocellulare, epatite, aumento degli enzimi epatici, epatite cronica

Eruzioni cutanee persistenti

Insufficienza renale, insufficienza renale acuta (specialmente in pazienti con insufficienza renale preesistente, scompenso cardiaco, sindrome nefritica o trattamento concomitante con diuretici)

Segnalazione di sospette reazioni avverse

È importante segnalare le sospette reazioni avverse dopo la registrazione del farmaco. Ciò consente il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare eventuali reazioni avverse sospette attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Controindicazioni

A causa della presenza di entrambi i componenti del farmaco, Co-Plavix è controindicato nei seguenti casi:

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti

Grave insufficienza epatica

Sanguinamento patologico acuto, come da ulcera peptica o emorragia intracranica

Inoltre, a causa della presenza di ASA, il farmaco è controindicato nei seguenti casi:

Ipersensibilità ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e asma, sindrome della rinite e polipi nasali

Grave insufficienza renale

Terzo trimestre di gravidanza (vedi "Istruzioni particolari")

Interazioni farmacologiche

Medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento: esiste un aumento del rischio di sanguinamento a causa di un potenziale effetto additivo. L'uso concomitante di farmaci associati a rischio di sanguinamento deve essere effettuato con cautela.

Anticoagulanti orali: l'uso concomitante di Co-Plavix con anticoagulanti orali non è raccomandato, poiché potrebbe aumentare il sanguinamento (vedere "Istruzioni speciali"). Sebbene clopidogrel 75 mg al giorno non abbia avuto effetti sulla farmacocinetica di S-warfarin o INR (rapporto internazionale normalizzato) nei pazienti sottoposti a terapia con warfarin a lungo termine, l'uso concomitante di clopidogrel con warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendenti sull'emostasi del warfarin. entrambi i farmaci.

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: Co-Plavix deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere “Istruzioni speciali”).

Eparina: negli studi clinici condotti su volontari sani, clopidogrel non ha richiesto aggiustamenti della dose né alterazioni dell'effetto dell'eparina sulla coagulazione. L'uso concomitante di eparina non ha influenzato la soppressione dell'aggregazione piastrinica causata da clopidogrel. È possibile un'interazione farmacodinamica tra Co-Plavix ed eparina, che porta ad un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l'uso simultaneo di questi farmaci richiede cautela (vedi "Istruzioni speciali").

Agenti trombolitici: la sicurezza della somministrazione concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o fibrino-non specifici ed eparine è stata valutata in pazienti con infarto miocardico acuto. L'incidenza di sanguinamenti clinicamente significativi è stata simile a quella osservata con l'uso combinato di agenti trombolitici ed eparina con ASA (vedere “Effetti collaterali”). La sicurezza dell'assunzione di Co-Plavix in concomitanza con altri agenti trombolitici non è stata stabilita ufficialmente, pertanto è necessario prestare cautela (vedere “Istruzioni speciali”).

FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei): negli studi clinici condotti su volontari sani, la co-somministrazione di clopidogrel e naprossene ha aumentato la perdita di sangue occulto nel tratto gastrointestinale. Pertanto, l'uso simultaneo di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2, non è raccomandato (vedere “Istruzioni Speciali”).

Evidenze sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire l’effetto dell’aspirina a basso dosaggio sull’aggregazione piastrinica quando entrambi vengono somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i limiti di questi dati e l’incertezza relativa all’estrapolazione dei dati ex vivo alla situazione clinica fanno sì che non si possano trarre conclusioni affidabili riguardo all’uso regolare di ibuprofene, e l’uso occasionale di ibuprofene è quindi considerato non clinicamente significativo (vedi Farmacodinamica ).

Metamizolo: se assunto in concomitanza, il metamizolo può ridurre l'effetto dell'ASA sull'aggregazione piastrinica. Pertanto, la combinazione deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che assumono una dose bassa di ASA per la cardioprotezione.

SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina): poiché gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la loro co-somministrazione con clopidogrel richiede cautela.

Altre terapie concomitanti con clopidogrel: poiché clopidogrel viene metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, si prevede che l'uso di farmaci che inibiscono l'attività di questo enzima determini una riduzione delle concentrazioni del metabolita attivo di clopidogrel. Il significato clinico di questa interazione non è noto con precisione. A scopo precauzionale, l'uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 non deve essere approvato (vedere "Istruzioni speciali" e "Proprietà farmacologiche").

I medicinali che inibiscono il CYP2C19 includono omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica: la somministrazione di omeprazolo 80 mg una volta al giorno contemporaneamente a clopidogrel o con un intervallo di 12 ore tra la somministrazione dei due farmaci ha ridotto la durata d'azione del metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La riduzione è stata associata ad un’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). È probabile che esomeprazolo abbia la stessa interazione con clopidogrel. Sia gli studi osservazionali che quelli clinici hanno riportato dati contrastanti sull’esito clinico di questa interazione farmacocinetica/farmacodinamica durante eventi cardiovascolari significativi. A scopo precauzionale, l'uso concomitante di omeprazolo o esomeprazolo non deve essere incoraggiato (vedere paragrafo 4.4). Una diminuzione meno pronunciata della durata d'azione del metabolita è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo.

Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento concomitante con pantoprazolo 80 mg una volta al giorno. Ciò è stato associato ad una riduzione rispettivamente del 15% e dell’11% nella soppressione media dell’aggregazione piastrinica. Questi risultati indicano che clopidogrel può essere somministrato con pantoprazolo.

Non c’è evidenza che altri farmaci che riducono l’acidità gastrica, come gli H2-bloccanti (ad eccezione della cimetidina, che è un inibitore del CYP2C19) o gli antiacidi, influenzino l’attività antipiastrinica di clopidogrel.

Altri medicinali: sono stati condotti numerosi altri studi clinici con clopidogrel e altri farmaci prescritti contemporaneamente per indagare le possibili interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche (PK). Non sono state osservate interazioni farmacodinamiche clinicamente significative quando clopidogrel è stato somministrato in concomitanza con atenololo, nifedipina o in combinazione. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel non è stata influenzata in modo significativo dall’uso concomitante di fenobarbital o estrogeni. Le proprietà farmacocinetiche della digossina o della teofillina non sono cambiate quando combinate con clopidogrel. Gli antiacidi non hanno modificato il grado di assorbimento di clopidogrel. Secondo i dati dello studio CAPRIE, la fenitoina e la tolbutamide, che sono metabolizzate dal CYP2C9, possono essere utilizzate in sicurezza con clopidogrel.

Substrato del farmaco CYP2C8: è stato dimostrato che clopidogrel aumenta l'esposizione alla repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno dimostrato che l’aumento dell’esposizione alla repaglinide è dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide di clopidogrel. A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, l’uso concomitante di clopidogrel e farmaci prepurificati dal metabolismo del CYP2C8 (repaglinide, paclitaxel) deve essere usato con cautela.

Altre terapie concomitanti con ASA: è stato segnalato che l'ASA interagisce con i seguenti farmaci:

Agenti uricosurici (benzbromarone, probenecid, sulfinpirazone): è necessario prestare cautela perché l'ASA può inibire l'effetto degli agenti uricosurici rimuovendo in modo competitivo l'acido urico.

Metotrexato: a causa della presenza di ASA, il metotrexato utilizzato a dosi superiori a 20 mg/settimana deve essere usato con cautela durante l'assunzione di Co-Plavix, poiché quest'ultimo può ridurre la clearance renale del metotrexato, che può portare a tossicità del midollo osseo.

Tenofovir: l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e un FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale.

Acido valproico: l'uso concomitante di salicilato di sodio e acido valproico può comportare una diminuzione della proteina legante l'acido valproico e un'inibizione del metabolismo dell'acido valproico, con conseguente aumento dei livelli sierici e di acido valproico libero.

Vaccino contro il vaiolo: ai pazienti non è raccomandato di assumere salicilato di sodio per 6 mesi dopo aver ricevuto il vaccino contro il vaiolo. Ci sono stati casi di sindrome di Reye che si sono verificati dopo l'assunzione di salicilato di sodio durante l'infezione da varicella.

Diacarb (acetazolamide): si raccomanda cautela quando si assumono contemporaneamente salicilato di sodio e diacarb poiché aumenta il rischio di acidosi metabolica.

Altre interazioni con ASA: Sono state segnalate interazioni anche con i seguenti farmaci ad alte dosi (antinfiammatorie) di ASA: inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), acetazolamide, anticonvulsivanti (fenitoina e acido valproico), beta-bloccanti, diuretici e agenti ipoglicemizzanti orali.

Alcol: l'alcol può aumentare il rischio di problemi gastrointestinali durante l'assunzione di ASA. I pazienti devono consultare il proprio medico circa il rischio di disturbi gastrointestinali e vomito durante l'assunzione di clopidogrel + acido acetilsalicilico con alcol, soprattutto se l'abuso di alcol è cronico o grave.

Altre interazioni con Co-Plavix: più di 30.000 pazienti hanno partecipato a studi clinici con clopidogrel in combinazione con ASA a dosi di mantenimento ≤ 325 mg e hanno ricevuto più farmaci concomitanti, inclusi diuretici, beta-bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, agenti ipolipemizzanti , vasodilatatori coronarici, agenti antidiabetici (inclusa l'insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa non hanno avuto interazioni avverse clinicamente significative.

A parte le informazioni specifiche sulle interazioni farmacologiche sopra riportate, non sono stati condotti studi per studiare le interazioni di Co-Plavix con alcuni farmaci comunemente prescritti a pazienti con malattia aterotrombotica.

istruzioni speciali

Sanguinamento e disturbi ematologici

A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse ematologiche durante il trattamento, se si verificano sintomi clinici che indicano sanguinamento, è necessario eseguire immediatamente un esame emocromocitometrico e/o altri esami appropriati (vedere “Effetti avversi”). Co-Plavix, come duplice agente antipiastrinico, deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di aumento del sanguinamento dopo traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, nonché nei pazienti trattati con altri FANS, inclusi gli inibitori della COX-2, eparina, glicoproteine IIb/IIIa, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o trombolitici. I pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni di sanguinamento, incluso sanguinamento occulto, soprattutto nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. L'uso combinato di Coplavix con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché ciò potrebbe aumentare l'intensità del sanguinamento (vedere “Interazioni farmacologiche”).

Prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato o di assunzione di qualsiasi nuovo farmaco, i pazienti devono informare i propri medici e dentisti che stanno assumendo Co-Plavix. Se si prende in considerazione la chirurgia elettiva, si dovrebbe considerare la necessità di una doppia terapia antipiastrinica e si dovrebbe prendere in considerazione l’uso di un singolo agente antipiastrinico. Se il paziente necessita di interrompere temporaneamente la terapia antipiastrinica, Co-Plavix deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento chirurgico.

Coplavix prolunga il tempo di sanguinamento e deve essere usato con cautela nei pazienti con lesioni che predispongono allo sviluppo di sanguinamento (soprattutto gastrointestinali e intraoculari).

I pazienti devono inoltre essere informati che il sanguinamento potrebbe richiedere più tempo del solito per arrestarsi e che devono segnalare qualsiasi sanguinamento insolito (localizzazione o durata) al proprio medico.

Porpora trombotica trombocitopenica (TTP)

Molto raramente sono stati segnalati casi di porpora trombotica trombocitopenica (TTP) in seguito all'uso di clopidogrel e talvolta dopo un'esposizione a breve termine. È caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, accompagnate da disturbi neurologici, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato, inclusa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita

Sono stati segnalati casi di emofilia acquisita dopo l'assunzione di clopidogrel. Nei casi di prolungamento isolato confermato del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) con o senza sanguinamento, l’emofilia acquisita deve essere esclusa. I pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati e trattati da specialisti e il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto.

Attacco ischemico transitorio recente o ictus

Nei pazienti con un recente attacco ischemico transitorio o ictus, con un aumentato rischio di eventi ischemici ricorrenti, è stato dimostrato che la combinazione di ASA e clopidogrel aumenta lo sviluppo di sanguinamenti maggiori. Pertanto, questa combinazione deve essere utilizzata con cautela, tranne che in condizioni cliniche in cui la combinazione ha dimostrato di essere benefica.

Citocromo P450 2С19 (CYP2С19)

Farmacogenetica: nei pazienti con metabolizzatori lenti del CYP2C19, quando clopidogrel viene utilizzato alle dosi raccomandate, si forma un metabolita meno attivo e l'effetto sulla funzione piastrinica è ridotto. Sono disponibili test per determinare il genotipo CYP2C19 di un paziente.

Poiché clopidogrel viene metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, si prevede che l'uso di farmaci che inibiscono l'attività di questo enzima riduca i livelli del metabolita attivo di clopidogrel. Il significato clinico di questa interazione non è noto con precisione. A titolo precauzionale, l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 non deve essere approvato (per un elenco degli inibitori del CYP2C19, vedere “Interazioni farmacologiche” e “Farmacocinetica”).

Substrati del CYP2C8: si consiglia cautela quando si somministra clopidogrel in concomitanza con un substrato del CYP2C8.

Reazioni crociate tra tienopiridine

A causa di segnalazioni di reattività crociata tra tienopiridine, i pazienti devono essere valutati per un'anamnesi di ipersensibilità alle tienopiridine (ad es. clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) (vedere Reazioni avverse). Le tienopiridine possono causare reazioni allergiche da lievi a gravi come rash, angioedema o reazioni crociate ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti con una storia di reazione allergica e/o reazione ematologica ad una delle tienopiridine possono avere un rischio maggiore di sviluppare la stessa o una reazione diversa ad altre tienopiridine. Nei pazienti con una reazione allergica nota alle tienopiridine, si raccomanda il monitoraggio dei segni di ipersensibilità.

È richiesta cautela a causa della presenza di ASA

Nei pazienti con anamnesi di asma o malattie allergiche, poiché presentano un rischio maggiore di sviluppare ipersensibilità

Nei pazienti affetti da gotta, poiché basse dosi di ASA aumentano la concentrazione di ureati

Nei bambini sotto i 18 anni è possibile una connessione tra ASA e la sindrome di Reye. La sindrome di Reye è una malattia molto rara che può essere fatale.

Il farmaco deve essere assunto sotto stretto controllo medico nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) a causa del rischio di emolisi

L'alcol può aumentare il rischio di problemi gastrointestinali se assunto con ASA. I pazienti devono consultare il proprio medico in merito al rischio di disturbi gastrointestinali e vomito durante l'assunzione di clopidogrel e acido acetilsalicilico con alcol, soprattutto se il consumo di alcol è cronico o grave.

Disturbi gastrointestinali (GI).

Co-Plavix deve essere usato con cautela nei pazienti con ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale, o con una storia di sintomi minori del tratto gastrointestinale superiore, poiché questi potrebbero essere dovuti ad ulcerazione della mucosa gastrica, che può portare a sanguinamento gastrico. Possono verificarsi reazioni gastrointestinali avverse, tra cui mal di stomaco, bruciore di stomaco, nausea, vomito e sanguinamento gastrointestinale. Sintomi gastrointestinali minori come la dispepsia sono comuni e possono verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. Anche in assenza di un'anamnesi di sintomi gastrointestinali, i medici devono rimanere vigili per rilevare segni di ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni avverse gastrointestinali e sulle azioni da intraprendere qualora si verifichino (vedere “Effetti collaterali”).

Eccipienti

Coplavix contiene lattosio. Questo farmaco non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo farmaco contiene anche olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi di stomaco e diarrea.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’esposizione a Co-Plavix durante la gravidanza. Co-Plavix non deve essere usato nei primi due trimestri di gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con clopidogrel/ASA.

A causa della presenza di ASA nella composizione del farmaco, Coplavix è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza.

Clopidogrel:

A causa della mancanza di dati clinici sugli effetti di clopidogrel durante la gravidanza, è consigliabile non assumere clopidogrel durante la gravidanza a titolo precauzionale.

Gli studi preclinici non hanno rivelato alcun effetto avverso diretto o indiretto sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Dosi basse (fino a 100 mg/giorno):

Negli studi clinici è stato riscontrato che dosi fino a 100 mg/die, utilizzate con un uso limitato in ostetricia e che richiedono un monitoraggio specializzato, sono sicure.

Dosi 100-500 mg/giorno:

L’esperienza clinica con dosi comprese tra 100 mg/die e 500 mg/die è limitata. A questo proposito, a questo intervallo di dosaggio si applicano le raccomandazioni sopra riportate e quelle riportate per le dosi a partire da 500 mg/die.

Dosi da 500 mg/giorno e superiori:

La soppressione della sintesi delle prostaglandine può influenzare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrionale/fetale. I dati provenienti da studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborti spontanei, difetti cardiaci e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine all'inizio della gravidanza. Il rischio assoluto di sviluppare malattie cardiovascolari è aumentato da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con l’aumentare della dose e della durata del trattamento. Studi preclinici hanno dimostrato che la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha provocato tossicità riproduttiva. L'acido acetilsalicilico non deve essere assunto prima della 24a settimana di amenorrea (5° mese di gravidanza) a meno che non sia assolutamente necessario. Ad una donna che pianifica una gravidanza, o che è alla 24a settimana di amenorrea (5° mese di gravidanza), deve essere prescritto acido acetilsalicilico al dosaggio più basso possibile per il periodo di trattamento più breve possibile.

Dall'inizio del sesto mese di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono portare ai seguenti effetti collaterali:

Nel feto:

Tossicità cardiopolmonare (chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

Disfunzione renale, che può svilupparsi in insufficienza renale con oligoidroamniosi;

Entro la fine della gravidanza, madre e neonato:

Possibile aumento del tempo di sanguinamento, perché l'effetto antipiastrinico può essere osservato anche a basse dosi;

Inibizione della contrattilità uterina, che può portare a un travaglio ritardato o prolungato.

Allattamento

Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno nell’uomo. I dati provenienti dagli studi preclinici indicano il rilascio di clopidogrel nel latte materno. È noto che l'ASA viene escreto nel latte materno in quantità limitate. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Coplavix.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità in relazione all’uso di Co-Plavix. Gli studi preclinici non hanno dimostrato che clopidogrel influisca sulla fertilità. Non è noto se l’ASA influisca sulla fertilità.

Caratteristiche dell'effetto del farmaco sulla capacità di guidare un veicolo o meccanismi potenzialmente pericolosi

Co-Plavix non influisce o ha un effetto insignificante sulla capacità di guidare un'auto e di utilizzare macchinari.

Overdose

Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio con Co-Plavix.

Sintomi: il sovradosaggio dopo l'assunzione di clopidogrel può portare ad un aumento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicazioni come sanguinamento. Se si verifica sanguinamento, potrebbe essere necessario un trattamento appropriato. Non è stato trovato un antidoto per l'attività farmacologica del clopidogrel. Se è necessaria una rapida correzione del tempo di sanguinamento prolungato, l’effetto del clopidogrel può essere interrotto mediante trasfusione di piastrine.

I seguenti sintomi da sovradosaggio sono associati ad intossicazione moderata da ASA: vertigini, mal di testa, ronzio nelle orecchie, confusione e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito e dolore addominale). Nell'intossicazione grave si verificano gravi disturbi nell'equilibrio acido-base. L'iperventilazione iniziale porta all'alcalosi respiratoria. Successivamente, si verifica l'acidosi respiratoria a causa della soppressione del centro respiratorio. L'acidosi metabolica si verifica anche a causa della presenza di salicilati. Poiché i bambini, i neonati e i bambini piccoli spesso si rivolgono al medico in uno stadio avanzato di intossicazione, di solito hanno già raggiunto lo stadio di acidosi.

Sono possibili anche i seguenti sintomi: ipertermia e sudorazione che portano a disidratazione, irrequietezza, convulsioni, allucinazioni e ipoglicemia. La soppressione del sistema nervoso può portare al coma, al collasso cardiovascolare e all'arresto respiratorio. La dose letale di acido acetilsalicilico è di 25-30 g. Concentrazioni plasmatiche di salicilato superiori a 300 mg/l (1,67 mmol/l) indicano intossicazione.

In caso di sovradosaggio acuto e cronico di acido acetilsalicilico può verificarsi edema polmonare non cardiogeno (vedere “Effetti collaterali”).

Il sovradosaggio di ASA/clopidogrel, un farmaco di associazione a dose fissa, può essere associato ad un aumento del sanguinamento e conseguenti complicanze emorragiche dovute all’attività farmacologica di clopidogrel e ASA.

Trattamento: se una dose tossica entra nel corpo, è necessario il ricovero in ospedale. Con un'intossicazione moderata, è possibile indurre il vomito e, se ciò fallisce, è indicata la lavanda gastrica. Quindi vengono prescritti carbone attivo (assorbente) e solfato di sodio (lassativo). È indicata l'alcalinizzazione delle urine (250 mmol di bicarbonato di sodio in 3 ore) durante il monitoraggio del pH delle urine. L’emodialisi è il trattamento preferito per l’intossicazione grave. Altre manifestazioni di intossicazione devono essere trattate in modo sintomatico.

Condizioni per la dispensazione dalle farmacie

Su prescrizione

Produttore

Sanofi Winthrop Industries, Francia

Indirizzo della sede: 1, rue de la Vierge, Ambares et Lagrave, 33565, CARBON BLANC CEDEX, Francia

In questo articolo puoi leggere le istruzioni per l'uso del farmaco Plavix. Vengono presentate le recensioni dei visitatori del sito: i consumatori di questo medicinale, nonché le opinioni dei medici specialisti sull'uso di Plavix nella loro pratica. Ti chiediamo gentilmente di aggiungere attivamente le tue recensioni sul farmaco: se il medicinale ha aiutato o meno a sbarazzarti della malattia, quali complicazioni ed effetti collaterali sono stati osservati, forse non dichiarati dal produttore nell'annotazione. Analoghi di Plavix in presenza di analoghi strutturali esistenti. Utilizzare per il trattamento e la prevenzione della trombosi e del tromboembolismo in pazienti con infarto e angina negli adulti, nei bambini, nonché durante la gravidanza e l'allattamento. Composizione del farmaco.

Plavix- agente antipiastrinico. È un profarmaco, uno dei cui metaboliti attivi è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell’ADP al recettore piastrinico P2Y12 e la successiva attivazione ADP-mediata del complesso glicoproteico 2b/3a, portando alla soppressione dell’aggregazione piastrinica. A causa del legame irreversibile, le piastrine rimangono immuni alla stimolazione dell’ADP per il resto della loro vita (circa 7-10 giorni) e il ripristino della normale funzione piastrinica avviene ad una velocità coerente con il turnover piastrinico.

Anche l'aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dall'ADP viene inibita bloccando l'attivazione piastrinica potenziata da parte dell'ADP rilasciato.

Perché la formazione del metabolita attivo avviene con la partecipazione degli isoenzimi del sistema P450, alcuni dei quali differiscono nel polimorfismo o sono inibiti da altri farmaci; non tutti i pazienti presentano un'adeguata soppressione piastrinica.

Quando si assume clopidogrel al giorno alla dose di 75 mg, fin dal primo giorno di somministrazione, si osserva una significativa soppressione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP, che aumenta gradualmente nell'arco di 3-7 giorni per poi raggiungere un livello costante (quando si raggiunge uno stato di equilibrio raggiunto). Allo stato stazionario, l’aggregazione piastrinica viene soppressa in media del 40-60%.Dopo la sospensione di clopidogrel, l’aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento ritornano gradualmente ai livelli basali entro una media di 5 giorni.

Clopidogrel è in grado di prevenire lo sviluppo di aterotrombosi in qualsiasi localizzazione di lesioni vascolari aterosclerotiche, in particolare nelle lesioni delle arterie cerebrali, coronarie o periferiche.

Lo studio clinico ACTIVE-A ha dimostrato che nei pazienti con fibrillazione atriale che presentavano almeno un fattore di rischio per complicanze vascolari ma non erano in grado di assumere anticoagulanti indiretti, clopidogrel più acido acetilsalicilico (rispetto al solo acido acetilsalicilico) ha ridotto l'incidenza combinata di ictus, infarto del miocardio, tromboembolia sistemica al di fuori del sistema nervoso centrale (SNC) o morte vascolare, in gran parte dovuti a una riduzione del rischio di ictus. L'efficacia dell'assunzione di clopidogrel in associazione con acido acetilsalicilico è stata rilevata precocemente ed è persistita fino a 5 anni.La riduzione del rischio di complicanze vascolari maggiori nel gruppo di pazienti trattati con clopidogrel in associazione con acido acetilsalicilico è dovuta principalmente ad una maggiore riduzione l’incidenza degli ictus. Il rischio di ictus di qualsiasi gravità è stato ridotto durante l'assunzione di clopidogrel in associazione con acido acetilsalicilico e si è osservata una tendenza verso una diminuzione dell'incidenza di infarto miocardico nel gruppo trattato con clopidogrel in associazione con acido acetilsalicilico, ma non è stata riscontrata alcuna differenza in termini di infarto miocardico. l’incidenza di tromboembolia non-SNC o di morte vascolare. Inoltre, l'assunzione di clopidogrel in associazione con acido acetilsalicilico ha ridotto il numero totale di giorni di ospedalizzazione per motivi cardiovascolari.

Composto

Clopidogrel idrosolfato + eccipienti.

Farmacocinetica

Con una dose orale singola o ripetuta di 75 mg al giorno, Plavix viene rapidamente assorbito. Sulla base dell’escrezione dei metaboliti del clopidogrel nelle urine, il suo assorbimento è di circa il 50%.

Clopidogrel è ampiamente metabolizzato nel fegato. Clopidogrel viene metabolizzato in due modi: il primo - attraverso esterasi e successiva idrolisi con formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (85% dei metaboliti circolanti), il secondo - attraverso gli isoenzimi del sistema del citocromo P450.

Entro 120 ore dall’ingestione umana di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% della radioattività viene escreta nelle urine e circa il 46% nelle feci.

Indicazioni

Prevenzione delle complicanze aterotrombotiche:

• in pazienti adulti con infarto miocardico (con durata da diversi giorni a 35 giorni), con ictus ischemico (con durata da 7 giorni a 6 mesi), con malattia occlusiva diagnosticata delle arterie periferiche;
• in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti a stent durante un intervento coronarico percutaneo (in combinazione con acido acetilsalicilico);
• in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta con sopraslivellamento del tratto ST (infarto miocardico acuto) con trattamento farmacologico e possibilità di trombolisi (in combinazione con acido acetilsalicilico).

Prevenzione delle complicanze aterotrombotiche e tromboemboliche, compreso l'ictus, nella fibrillazione atriale (fibrillazione atriale):

• nei pazienti con fibrillazione atriale (fibrillazione atriale), che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di complicanze vascolari, non possono assumere anticoagulanti indiretti e hanno un basso rischio di sanguinamento (in combinazione con acido acetilsalicilico).

Moduli di rilascio

Compresse rivestite con film da 75 mg e 300 mg.

Istruzioni per l'uso e regime posologico

Compresse 75 mg

Il farmaco viene assunto per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Adulti e pazienti anziani con normale attività dell'isoenzima CYP2C19

Infarto miocardico, ictus ischemico e malattia occlusiva arteriosa periferica diagnosticata

Il farmaco viene prescritto in una dose di 75 mg 1 volta al giorno.

Il trattamento con Plavix deve iniziare con una dose singola di carico di 300 mg, quindi continuare con una dose di 75 mg una volta al giorno (in combinazione con acido acetilsalicilico in dosi di 75-325 mg al giorno). Poiché l'uso di acido acetilsalicilico a dosi più elevate è associato ad un aumento del rischio di sanguinamento, la dose raccomandata di acido acetilsalicilico per questa indicazione non supera i 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente determinata. I dati degli studi clinici supportano l'assunzione del farmaco fino a 12 mesi e l'effetto benefico massimo è stato osservato entro il 3° mese di trattamento

Plavix è prescritto come dose singola da 75 mg 1 volta al giorno con una dose singola iniziale di una dose di carico in combinazione con acido acetilsalicilico e trombolitici o senza combinazione con trombolitici. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, il trattamento con Plavix deve essere iniziato senza assumere una dose di carico. La terapia di combinazione viene iniziata il prima possibile dopo la comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. L'efficacia dell'associazione di clopidogrel e acido acetilsalicilico per questa indicazione per più di 4 settimane non è stata studiata.

Fibrillazione atriale (fibrillazione atriale)

Plavix viene prescritto una volta al giorno alla dose di 75 mg. In combinazione con clopidogrel, iniziare e poi continuare a prendere acido acetilsalicilico (75-100 mg al giorno).

Saltare una dose

Se sono trascorse meno di 12 ore da quando ha dimenticato la dose successiva, deve assumere immediatamente la dose dimenticata del farmaco e poi assumere le dosi successive all'orario abituale.

Se sono trascorse più di 12 ore dalla dimenticanza della dose successiva, il paziente deve assumere la dose successiva all’orario abituale (non assumere una dose doppia).

Gruppi speciali di pazienti

Nei volontari anziani (di età superiore a 75 anni), rispetto ai volontari giovani, non sono state riscontrate differenze nell'aggregazione piastrinica e nel tempo di sanguinamento. I pazienti anziani non necessitano di aggiustamenti della dose.

Dopo dosi ripetute di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP (25%) era inferiore rispetto a quella dei soggetti sani. volontari, ma il tempo di sanguinamento prolungato era simile a quello dei volontari sani trattati con clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno. Inoltre, tutti i pazienti hanno mostrato una buona tollerabilità del farmaco.

Dopo la somministrazione di clopidogrel alla dose giornaliera di 75 mg al giorno per 10 giorni in pazienti con grave danno epatico, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP è stata simile a quella riscontrata nei volontari sani. Anche il tempo medio di sanguinamento era paragonabile in entrambi i gruppi.

Pazienti di diversa origine etnica. La prevalenza degli alleli dei geni dell'isoenzima CYP2C19 responsabili del metabolismo intermedio e ridotto di clopidogrel nel suo metabolita attivo varia tra i rappresentanti di diversi gruppi etnici. Esistono solo dati limitati relativi ai rappresentanti della razza mongoloide per valutare l'effetto del genotipo dell'isoenzima CYP2C19 sulle manifestazioni cliniche.

Pazienti di sesso femminile e maschile. In un piccolo studio comparativo sulle proprietà farmacodinamiche del clopidogrel negli uomini e nelle donne, nelle donne è stata osservata una minore inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP, ma non è stata osservata alcuna differenza nel prolungamento del tempo di sanguinamento. Nell’ampio studio controllato CAPRIE (clopidogrel versus acido acetilsalicilico in pazienti a rischio di complicanze ischemiche), l’incidenza degli esiti clinici, di altri eventi avversi e di parametri clinici di laboratorio anormali è stata la stessa sia negli uomini che nelle donne.

Compresse 300 mg

Gli adulti e i pazienti anziani devono assumere Plavix per via orale, indipendentemente dai pasti. Il farmaco in una dose di 300 mg è destinato all'uso come dose di carico in pazienti con sindrome coronarica acuta.

Sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (angina instabile, infarto miocardico senza onda Q)

Il trattamento con clopidogrel deve iniziare con una dose di carico singola di 300 mg, quindi continuare con una dose di 75 mg una volta al giorno (in combinazione con acido acetilsalicilico in dosi di 75-325 mg al giorno). Poiché l'uso di acido acetilsalicilico a dosi più elevate è associato ad un aumento del rischio di sanguinamento, la dose raccomandata di acido acetilsalicilico per questa indicazione non deve superare i 100 mg. Il massimo effetto benefico si osserva entro il terzo mese di trattamento. Il corso del trattamento dura fino a 1 anno.

Sindrome coronarica acuta con sopraslivellamento del tratto ST (infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST)

Clopidogrel viene prescritto in una dose singola di 75 mg 1 volta al giorno con una dose singola iniziale di 300 mg in combinazione con acido acetilsalicilico e trombolitici (o senza trombolitici). La terapia di combinazione viene iniziata il prima possibile dopo la comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato senza assumere una dose di carico.

Per una dose di mantenimento di clopidogrel (75 mg), vengono utilizzate compresse di Plavix 75 mg.

Effetto collaterale

• trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, neutropenia, porpora trombotica trombocitopenica, anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, granulocitopenia, anemia;
• malattia da siero;
• reazioni anafilattoidi;
• emorragia intracranica (sono stati segnalati diversi casi fatali);
• mal di testa;
• parestesia;
• vertigini;
• disturbi del gusto;
• allucinazioni;
• confusione;
• emorragie oculari (congiuntivali, nel tessuto e nella retina dell'occhio);
• ematoma;
• grave sanguinamento dalla ferita chirurgica;
• vasculite;
• diminuzione della pressione sanguigna;
• sangue dal naso;
• sanguinamento dalle vie respiratorie (emottisi, emorragia polmonare);
• broncospasmo;
• polmonite interstiziale;
• sanguinamento gastrointestinale;
• diarrea;
• mal di stomaco;
• dispepsia;
• ulcere allo stomaco e al duodeno;
• vomito, nausea;
• stipsi;
• gonfiore;
• emorragia retroperitoneale;
• sanguinamento gastrointestinale ed emorragia retroperitoneale con esito fatale;
• colite (inclusa colite ulcerosa non specifica o colite linfocitaria);
• stomatite;
• insufficienza epatica acuta;
• epatite;
• lividi sottocutanei;
• eruzione cutanea;
• porpora (emorragia sottocutanea);
• dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme);
• orticaria;
• eczema;
• lichene piano;
• emorragie nei muscoli e nelle articolazioni;
• artrite;
• artralgia;
• mialgia;
• ematuria;
• glomerulonefrite;
• aumento della concentrazione di creatina nel sangue;
• febbre;
• sanguinamento dal sito di puntura vascolare;
• aumento del tempo di sanguinamento;
• diminuzione del numero di neutrofili;
• diminuzione del numero delle piastrine nel sangue periferico.

Controindicazioni

• grave insufficienza epatica;
• sanguinamento acuto, come sanguinamento da ulcera peptica o emorragia intracranica;
• rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi e sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio;
• gravidanza;
• periodo di allattamento (allattamento al seno);
• bambini di età inferiore a 18 anni (la sicurezza e l'efficacia dell'uso non sono state stabilite);
• ipersensibilità ai componenti del farmaco.

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

L'uso di Plavix è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (allattamento al seno) a causa della mancanza di dati sull'uso clinico del farmaco durante la gravidanza. Studi sperimentali non hanno rivelato effetti avversi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale, sul parto e sullo sviluppo postnatale.

Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno nell’uomo. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con clopidogrel perché È stato dimostrato che clopidogrel e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno dei ratti che allattano.

Uso nei bambini

Controindicato nei bambini di età inferiore a 18 anni (la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite).

istruzioni speciali

Quando si utilizza Plavix, soprattutto durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure/interventi cardiaci invasivi, i pazienti devono essere attentamente monitorati per escludere segni di sanguinamento, incl. e nascosto.

A causa del rischio di sanguinamento ed effetti collaterali ematologici, se durante il trattamento compaiono sintomi clinici sospetti di sanguinamento, è necessario eseguire urgentemente un esame del sangue clinico, determinare l'APTT, la conta piastrinica, gli indicatori dell'attività funzionale delle piastrine e condurre altri studi necessari.

Plavix, così come altri farmaci antipiastrinici, deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano un aumentato rischio di sanguinamento associato a traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, nonché in terapia di associazione con acido acetilsalicilico, FANS (compresi gli inibitori della COX-2 ), inibitori dell'eparina o della glicoproteina 2b/3a.

L'uso concomitante di clopidogrel e warfarin può aumentare il rischio di sanguinamento, pertanto è necessario prestare cautela quando si usano clopidogrel e warfarin insieme.

Per interventi chirurgici programmati e se non è necessario un effetto antipiastrinico, il ciclo di trattamento con Plavix deve essere interrotto 7 giorni prima dell'intervento.

Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento, quindi il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie che predispongono allo sviluppo di sanguinamento (soprattutto gastrointestinale e intraoculare).

I farmaci che possono causare danni alla mucosa gastrointestinale (come acido acetilsalicilico, FANS) devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con clopidogrel. I pazienti devono essere avvertiti che potrebbe essere necessario più tempo per arrestare il sanguinamento durante l'assunzione di clopidogrel (da solo o in combinazione con acido acetilsalicilico) e che se manifestano sanguinamento insolito (per sede o durata), devono essere avvisati di parlarne con il medico. Prima di qualsiasi intervento chirurgico imminente e prima di iniziare qualsiasi nuovo farmaco, i pazienti devono informare il proprio medico (incluso il dentista) che stanno assumendo clopidogrel.

Molto raramente, dopo l'assunzione di clopidogrel (talvolta anche per brevi periodi), sono stati segnalati casi di porpora trombotica trombocitopenica (TTP), caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica in combinazione con sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. Lo sviluppo della TTP può essere pericoloso per la vita e richiedere misure urgenti, inclusa la plasmaferesi.

Durante il trattamento è necessario monitorare l'attività funzionale del fegato. In caso di grave danno epatico, è necessario tenere conto del rischio di sviluppare diatesi emorragica.

Plavix non deve essere prescritto a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi e sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Impatto sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari

Plavix non ha effetti significativi sulla capacità di guidare veicoli o di impegnarsi in altre attività potenzialmente pericolose.

Interazioni farmacologiche

Sebbene clopidogrel 75 mg al giorno non abbia alterato la farmacocinetica del warfarin (un substrato del CYP2C9) o dell'MHO nei pazienti in trattamento con warfarin a lungo termine, l'uso concomitante di clopidogrel aumenta il rischio di sanguinamento a causa del suo effetto additivo indipendente sulla coagulazione del sangue. Pertanto è necessario prestare cautela quando si assumono contemporaneamente warfarin e clopidogrel.

La prescrizione di bloccanti dei recettori della glicoproteina 2b/3a insieme a clopidogrel richiede cautela, soprattutto nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento (in caso di traumi e interventi chirurgici o altre condizioni patologiche).

L’acido acetilsalicilico non modifica l’effetto inibitorio del clopidogrel sull’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP, ma clopidogrel potenzia l’effetto dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione simultanea di acido acetilsalicilico 500 mg 2 volte al giorno per 1 giorno con clopidogrel non ha causato un aumento significativo del tempo di sanguinamento causato dall'assunzione di clopidogrel. Potrebbe esserci un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel e acido acetilsalicilico, che porta ad un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, si deve prestare cautela quando li si usa simultaneamente, sebbene negli studi clinici i pazienti abbiano ricevuto una terapia di associazione con clopidogrel e acido acetilsalicilico fino a 1 anno.

Se usato contemporaneamente all'eparina, secondo uno studio clinico condotto su volontari sani, durante l'assunzione di clopidogrel, non è stato necessario alcun cambiamento nella dose di eparina e il suo effetto anticoagulante non è cambiato. L'uso concomitante di eparina non ha modificato l'effetto antipiastrinico di clopidogrel. Potrebbe esserci un'interazione farmacodinamica tra Plavix ed eparina, che può aumentare il rischio di sanguinamento (è richiesta cautela con questa combinazione).

La sicurezza dell'uso combinato di Plavix, farmaci trombolitici fibrino-specifici o fibrino-non specifici ed eparina è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L'incidenza di sanguinamenti clinicamente significativi è stata simile a quella osservata nel caso dell'uso combinato di agenti trombolitici ed eparina con acido acetilsalicilico.

In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato la perdita di sangue gastrointestinale occulta. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull’interazione di clopidogrel con altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), non è attualmente noto se vi sia un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale quando si assume clopidogrel insieme ad altri FANS (prescrizione di FANS, compresi gli inibitori della COX-2, insieme a Plavix richiede cautela).

Perché Clopidogrel viene metabolizzato per formare un metabolita attivo, in parte con la partecipazione dell'isoenzima CYP2C19; l'uso di farmaci che inibiscono questo isoenzima può portare ad una diminuzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel. Il significato clinico di questa interazione non è stato stabilito. L'uso simultaneo di inibitori forti o moderati dell'isoenzima CYP2C19 (ad esempio omeprazolo) con clopidogrel deve essere evitato. Se è necessario l'uso concomitante di un inibitore della pompa protonica e clopidrel, deve essere prescritto un inibitore della pompa protonica con la minima inibizione dell'isoenzima CYP2C19, come il pantoprazolo.

Sono stati condotti numerosi studi clinici con clopidogrel e altri farmaci prescritti contemporaneamente per studiare le possibili interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche, che hanno dimostrato quanto segue.

Quando clopidogrel è stato utilizzato in combinazione con atenololo, nifedipina o entrambi i farmaci contemporaneamente, non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa.

L'uso simultaneo di fenobarbital, cimetidina ed estrogeni non ha avuto un effetto significativo sulla farmacodinamica del clopidogrel.

I parametri farmacocinetici della digossina e della teofillina non sono cambiati quando sono stati usati insieme a clopidogrel.

Gli antiacidi non hanno ridotto l'assorbimento di Plavix.

Fenitoina e tolbutamide possono essere utilizzate con sicurezza in concomitanza con clopidogrel (studio CAPRIE). È improbabile che clopidogrel possa influenzare il metabolismo di altri farmaci, come fenitoina e tolbutamide, nonché dei FANS, che vengono metabolizzati dall'isoenzima CYP2C9.

Negli studi clinici non sono state riscontrate interazioni avverse clinicamente significative tra clopidogrel e ACE inibitori, diuretici, beta-bloccanti, calcio-antagonisti lenti, farmaci ipolipemizzanti, vasodilatatori coronarici, farmaci ipoglicemizzanti (inclusa l'insulina), farmaci antiepilettici, farmaci per la terapia ormonale sostitutiva. identificato , con bloccanti dei recettori della glicoproteina 2b/3a.

Analoghi del farmaco Plavix

Analoghi strutturali del principio attivo:

• Aggregale;
• Piano 75;
• Detrombo;
• Sylt;
• Cardutolo;
• Clopigranto;
• Clopidex;
• Clopidogrel;
• Clopidogrel idrosolfato;
• Clopidogrel bisolfato;
• Clopylet;
• Elencob;
• Lopirel;
• Plagril;
• Plogrel;
• Targetek;
• Trocken;
• Aegitromb.

Se non ci sono analoghi del farmaco per il principio attivo, puoi seguire i collegamenti seguenti per le malattie per le quali il farmaco corrispondente aiuta e guardare gli analoghi disponibili per l'effetto terapeutico.

Uno dei farmaci antipiastrinici combinati è Plavix. Oggi, un analogo di Plavix come zylt è molto spesso utilizzato anche in medicina. Il medicinale contiene sia clopidogrel che acido acetilsalicilico. L'effetto principale del farmaco è volto a inibire i recettori ADP responsabili dell'aggregazione delle cellule del sangue (in particolare delle piastrine). Una caratteristica distintiva del farmaco è il legame irreversibile dei recettori ADP, che porta ad un effetto persistente sull'aggregazione. Di conseguenza, l’attività del recettore viene ripristinata solo quando le vecchie piastrine muoiono e vengono sintetizzate nuove piastrine. Questa è la composizione e il meccanismo d'azione dell'analogo del Plavix, Zilt.

Plavix) viene utilizzato in un dosaggio di 75 milligrammi. Dal primo giorno di assunzione del farmaco si osserva un significativo indebolimento dell'attività di aggregazione piastrinica. Con l'uso successivo del farmaco, l'effetto aumenta. Il ciclo di assunzione di un farmaco dura in media da tre a sette giorni. Dopo la sospensione del farmaco, il suo effetto viene osservato per altri 5-7 giorni (fino al completo rinnovamento della maggior parte della composizione piastrinica).

L'acido salicilico provoca l'inibizione dell'aggregazione piastrinica a causa dell'inibizione irreversibile della cicloossigenasi (COX-1). Di conseguenza, la sintesi del trombossano è ridotta e la vasocostrizione è indebolita. Come con clopidogrel, l'effetto indotto perdura per tutta la vita delle cellule del sangue (piastrine).

A cosa serve l'analogo del Plavix e il farmaco stesso? Molto spesso, l'uso di agenti antipiastrinici combinati è giustificato quando esiste un alto rischio di sviluppare trombosi vascolare di qualsiasi sede in presenza di lesioni aterosclerotiche.

C'è un altro analogo popolare di Plavix: Listab. Tuttavia, come molti altri (clopilet, lopirel, plargyl, dethromb, plogrel, trocken, cardutol), non è ampiamente utilizzato nella pratica medica moderna.

Plavix o Zilt?

La maggior parte dei medici è propensa a utilizzare Plavix poiché la sua efficacia è stata dimostrata in studi randomizzati. Questo farmaco ha acquisito una base di prove nel 2007 e negli ultimi cinque anni di utilizzo attivo ha solo rafforzato il titolo di “miglior farmaco”. Per quanto riguarda Zilt, la sua efficacia, come notano gli stessi medici, è leggermente inferiore a quanto dichiarato, quindi non può essere paragonata al suo analogo in termini di qualità della terapia farmacologica. Innanzitutto, gli scienziati ritengono che la scarsa efficacia di quest'ultimo sia dovuta a imperfezioni nel processo tecnologico di produzione del farmaco. I biofisici notano alcune discrepanze nella struttura molecolare tra Plavix e il suo analogo.

Per quanto riguarda il prezzo, Plavix è significativamente inferiore a Zilt. Pertanto, il prezzo del primo è tre volte superiore al costo del secondo. In molti casi, è il costo del farmaco che porta alla necessità di utilizzare analoghi inefficaci. Secondo i medici delle cliniche moderne, se non hai l'opportunità di acquistare il costoso Plavix, dovresti acquistare il suo analogo più economico: Zilt. Non è consigliabile interrompere completamente l'assunzione del farmaco.

Per quanto riguarda un farmaco come "Co-plavix", la sua caratteristica distintiva è l'aumento del dosaggio dei componenti inclusi nella composizione (rispettivamente 100 e 75 milligrammi di acido salicilico e clopidogrel).

Sfortunatamente, oggi la tecnologia per la produzione del farmaco Plavix, così come i suoi componenti, sono molto costose, il che porta ad un costo elevato del farmaco. Fortunatamente, analoghi abbastanza buoni del farmaco di marca vengono in aiuto dei pazienti poveri.