Aumento dei livelli di acidi biliari nel sangue. Struttura e ruolo degli acidi biliari nel corpo. Standard di analisi accettabili

Gli acidi biliari sono molecole organiche. Sono la base della secrezione prodotta dal fegato. Gli acidi rimangono dopo il metabolismo del colesterolo e assumono le funzioni di digestione e assorbimento dei grassi. Inoltre, gli acidi mantengono la normale composizione della microflora intestinale. Grazie a ricerca scientifica proprietà curative dei componenti biliari, sono ampiamente utilizzati nella produzione medicinali.

La bile è un liquido multicomponente che dà una reazione alcalina a causa del contenuto di ioni sodio e potassio. Fanno parte dei sali.

La secrezione epatica è composta da due parti: residuo secco, pari a circa il 3%, e acqua, 97%. Se ci sono problemi nel corpo, il rapporto potrebbe cambiare.

Il residuo secco della bile è costituito dai seguenti componenti:

• entrare nel flusso sanguigno filtrando creatinina, sodio, fosfatidilcolina, ioni bicarbonato, colesterolo e potassio;
• pigmento della bilirubina e acidi biliari prodotti dalle cellule del fegato.

Il rapporto normale tra acidi biliari, fosfaditilcolina e colesterolo è rispettivamente 13:2,5:1.

Gli acidi biliari costituiscono la parte predominante rispetto agli altri componenti della secrezione epatica.

La secrezione secreta dal fegato e quella presente nella vescica differiscono nella composizione. Nella bile il fluido diventa più concentrato, denso e scuro. Solo la bile prodotta dal fegato, invece, è gialla e satura d'acqua.

Gli acidi biliari sono anche chiamati acidi colico e colenico. I composti sono idrossiacidi monocarbossilici appartenenti alla classe degli steroidi. Il prefisso “idro” indica il contenuto di acqua delle molecole.

Le molecole di acido biliare nell'uomo sono costituite da 24 atomi di carbonio. Negli animali si trovano composti di 27 o 28 particelle. La struttura delle molecole predominanti può variare da animale ad animale.

I composti litocolici, colici, desossicolici e chenodesossicolici presenti nell'uomo si possono trovare anche nelle secrezioni epatiche degli animali.

Ad esempio, la sostanza colica si trova nelle capre e nelle antilopi, mentre la sostanza desossicolica si trova nei cani, nei cervi, nelle pecore, nelle capre, nei conigli e nei tori. Il composto chenodesossicolico è tipico della bile di cani, cervi, pecore, oche, capre, tori e conigli. Negli ultimi due animali si riscontra anche la variante litocolica. Negli animali si trovano composti colici assenti nell'uomo.

L'elenco include:

• ciprinolo;
• acido nutricolico;
• composto di bitocolo;
• acido iocolico;
• sostanza bufodesossicolica.

Negli animali che si nutrono alimenti vegetali, si ha una predominanza della sostanza chenodesossicolica. I carnivori sono caratterizzati da una connessione colica.

Il ruolo degli acidi biliari nel corpo umano è multiforme. Le connessioni non solo garantiscono il normale funzionamento tratto digerente, ma prendono parte anche a molti altri processi.

Le funzioni principali sono:

1. Per neutralizzare il contenuto acido che entra nel duodeno. Prodotto insieme alla lipasi, un enzima pancreatico.
2. Garantire i processi di digestione e assorbimento dei grassi. Ciò fornisce una combinazione di bile, acidi grassi e monoacigliceroli. La scomposizione primaria dei grassi avviene per l'ulteriore azione della lipasi su di essi. Successivamente, i monogliceridi e gli acidi grassi creano una soluzione micellare. Da esso il corpo può assorbire grassi e vitamine liposolubili.

I reagenti biliari stimolano la crescita della microflora intestinale benefica, promuovendola così funzionamento normale.

I componenti della bile rimuovono anche la creatinina in eccesso, i pigmenti biliari, alcuni farmaci e metalli e il colesterolo. Quest'ultimo può essere smaltito solo con le secrezioni epatiche. Vengono eliminati fino a 2 grammi al giorno. colesterolo.

Avendo completato il tuo funzioni fisiologiche, le molecole di colio vengono assorbite e ritornano al fegato attraverso il flusso sanguigno. Lì i composti vengono risecreti. Pertanto, esiste una circolazione continua della bile tra il fegato e l'intestino. Vengono restituite circa il 95% delle molecole coliche presenti nell'intestino. Il completo rinnovamento della bile avviene dopo 10 giorni.

La sintesi degli acidi biliari è il meccanismo predominante per rimuovere il colesterolo in eccesso. Ciò però non è sufficiente per smaltire quantità eccessive della sostanza. Inoltre, il colesterolo contenuto negli alimenti inibisce la produzione dei reagenti biliari.

La classificazione dei composti biliari li divide in gruppi in base al luogo di formazione:

1. Primario, cioè formato direttamente nel fegato. Questi sono composti colici e chenodesossicolici.
2. Secondario o derivante nell'intestino a causa dell'influenza della sua microflora su quella primaria. Ecco come vengono sintetizzate le molecole desossicoliche, litocoliche, allocoliche e ursodesossicoliche. Sotto l'influenza dei microrganismi intestinali si possono formare fino a 20 tipi di acidi secondari. Tuttavia, solo il desossicolico e il litocolico vengono assorbiti nel flusso sanguigno e restituiti al fegato. Le restanti molecole vengono escrete con le feci.

Prima di entrare nell'intestino, le sostanze coliche primarie si legano agli aminoacidi, alla glicina e alla taurina. Di conseguenza, si formano molecole glicocoliche, glicochenodesossicoliche, tauro e taurodesossicoliche. Si chiamano coppie.

Gli acidi biliari e le funzioni che svolgono sono molteplici a causa della complessa composizione biochimica delle secrezioni epatiche.

Per comprendere le cause e le conseguenze della sintesi compromessa dei reagenti biliari, è necessario comprendere il meccanismo della loro formazione.

Come affermato, per primi vengono creati gli acidi biliari accoppiati. Ciò migliora l'anfifilicità delle molecole. La formula degli acidi biliari accoppiati è composta dall'acido stesso e da un amminoacido, cioè taurina o glicina.

Essere connesso a una persona scarica gruppo funzionale, gli acidi entrano nella cistifellea e vengono immagazzinati lì fino al momento dell'assunzione di cibo. Una piccola percentuale di molecole di colio viene assorbita nella vescica.

Dalle molecole primarie che entrano nell'intestino, si formano composti secondari sotto l'influenza di batteri anaerobici. Successivamente, vengono assorbiti nel flusso sanguigno. Con corrente vena porta le molecole entrano nel fegato.

Durante il giorno, la circolazione della bile avviene da 2 a 6 volte. L'indicatore esatto dipende in gran parte dalla frequenza dell'assunzione di cibo. Il contenuto totale di acidi biliari nel corpo varia da 1,5 a 4 g. Il volume circolante varia da 17 a 40 g. Solo 0,2-0,5 g vengono escreti nelle feci.

Disturbi nel processo di sintesi dei reagenti biliari si osservano nella cirrosi epatica (proliferazione di cellule dense tessuto connettivo). Ci sono fallimenti nella formazione della giunzione colica. Di conseguenza, l’apporto giornaliero di bile si riduce della metà.

Il ridotto apporto di molecole coliche nell'intestino provoca disturbi nei processi digestivi:

• diminuzione della qualità della digestione dei grassi forniti con il cibo;
• non c'è un corretto assorbimento nell'intestino vitamine liposolubili, che successivamente causa ipo o carenza vitaminica.

Una mancanza di vitamina K riduce la coagulazione del sangue e aumenta il rischio di sanguinamento. La carenza di vitamina A porta alla “cecità notturna”, cioè a problemi di vista al crepuscolo. La carenza di vitamina D provoca una diminuzione della forza tessuto osseo a causa della sua insufficiente mineralizzazione.

L'accumulo dei componenti della bile nel sangue si verifica quando il tessuto epatico è danneggiato e l'evacuazione delle secrezioni epatiche è compromessa. Questi ultimi sono tipici dei malfunzionamenti del sistema biliare.

Quando gli acidi biliari sono elevati nel sangue:

• i globuli rossi vengono distrutti e la loro velocità di sedimentazione diminuisce;
• la frequenza cardiaca diminuisce;
• la coagulazione del sangue è compromessa;
• Esternamente, i processi si manifestano con prurito cutaneo.

Si possono osservare disturbi nella formazione di composti accoppiati o nella loro rimozione nel lume del duodeno. Gli insuccessi sono spesso associati alla presenza di ostacoli e alla scarsa pervietà delle vie biliari. Ciò si osserva nella colelitiasi, nel restringimento dei canali e nel cancro del pancreas.

Lo sviluppo della colestasi, cioè il ristagno della bile, si verifica nei tessuti del fegato, della vescica o dei dotti.

Quando si verificano disturbi nella circolazione enteroepatica, le proprietà degli acidi cambiano. Perdono la capacità di digerire i grassi e di garantirne l'assorbimento.

Spesso i guasti si verificano dopo:

• asportazione chirurgica cistifellea;
• celiachia;
• pancreatite cronica;
• fibrosi cistica.

L'ingresso di contenuti impregnati di bile dal duodeno nello stomaco provoca lo sviluppo della gastrite. Il processo è chiamato reflusso.

Nei bambini con disturbi congeniti della sintesi degli acidi biliari, le sostanze tossiche si accumulano nelle cellule del fegato, causando:

• congestione;
• danno cronico al tessuto epatico;
• un aumento del livello dei componenti biliari nel sangue.

La circolazione della bile tra il fegato e l'intestino è un meccanismo ben coordinato importante. Eventuali violazioni possono portare a malfunzionamenti del corpo.

Applicazione degli acidi biliari in farmacologia

I composti biliari hanno proprietà coleretiche pronunciate e hanno un effetto stimolante sulla funzione intestinale. I farmacisti lo usano. Pertanto, i composti ursodesossicolici e chenodesossicolici vengono utilizzati nella produzione di farmaci per il trattamento delle malattie della colecisti. I farmaci aiutano a sciogliere i calcoli di colesterolo e influenzano la composizione quantitativa e qualitativa delle secrezioni epatiche.

Acidi biliari sono il componente principale della bile e rappresentano circa il 60% dei composti organici della bile. Gli acidi biliari svolgono un ruolo di primo piano nella stabilizzazione delle proprietà fisiche e colloidali della bile. Sono coinvolti in molti processi fisiologici, la cui interruzione contribuisce alla formazione vasta gamma patologie epatobiliari e intestinali. Sebbene gli acidi biliari siano simili struttura chimica, non solo hanno proprietà fisiche diverse, ma differiscono anche significativamente nelle loro caratteristiche biologiche.

Lo scopo principale degli acidi biliari è ben noto: la partecipazione alla digestione e all'assorbimento dei grassi. Tuttavia, il loro ruolo fisiologico nell'organismo è molto più ampio, ad esempio, disturbi geneticamente determinati della loro sintesi, biotrasformazione e/o trasporto possono provocare patologie gravi e morte o essere la ragione del trapianto di fegato. Va notato che i progressi nello studio dell'eziologia e della patogenesi di una serie di malattie del sistema epatobiliare, in cui è stato dimostrato il ruolo del metabolismo alterato degli acidi biliari, hanno dato un forte impulso alla produzione di farmaci che colpiscono vari parti del processo patologico.

Caratteristiche fisico-chimiche

Nella letteratura medica, i termini "acidi biliari" e "sali biliari" sono usati in modo intercambiabile, sebbene data la loro struttura chimica, il nome "sali biliari" sia più accurato.

Di natura chimica gli acidi biliari sono derivati ​​​​del nuovo acido (Fig. 3.5) e hanno una struttura simile, distinguendoli per il numero e la posizione dei gruppi idrossilici.

La bile umana contiene principalmente acidi colico (3,7,12-griossicolanico), desossicolico (3,12-diossicolanico) e chenodesossicolico (3,7-diossicolanico) (Fig. 3.6). Tutti i gruppi idrossilici hanno una configurazione α e sono quindi indicati da una linea tratteggiata.

Inoltre, la bile umana contiene piccole quantità di acido ligocolico (3α-idrossicolanico), nonché acidi allocolico e ureodeossicolico - stereoisomeri degli acidi colico e chenodesossicolico.

Gli acidi biliari, come le lecitine biliari e il colesterolo, sono composti anfifilici. Pertanto, all'interfaccia tra due mezzi (acqua/aria, acqua/lipidi, acqua/idrocarburo), la loro parte idrofila della molecola sarà diretta nell'ambiente acquoso e la parte lipofila della molecola sarà diretta nell'ambiente lipidico . Su questa base si dividono in acidi biliari idrofobici (lipofili) e acidi biliari idrofili. Il primo gruppo comprende il colico, il desossicolico e il litocolico, mentre il secondo gruppo comprende l'ursodesossicolico (UDCA) e il chenodesossicolico (CDCA).

Gli acidi grassi idrofobici provocano importanti effetti digestivi (emulsione dei grassi, stimolazione della lipasi pancreatica, formazione di micelle con acidi grassi, ecc.), stimolano il rilascio di colesterolo e fosfolipidi nella bile, riducono la sintesi dell'interferone α da parte degli epatociti e hanno anche una spiccata proprietà detergente. Gli acidi grassi idrofili forniscono anche un effetto digestivo, ma riducono l'assorbimento intestinale del colesterolo, la sua sintesi negli epatociti e l'ingresso nella bile, riducono l'effetto detergente degli acidi grassi idrofobici e stimolano la produzione di α-interferone da parte degli epatociti.

Sintesi

Gli acidi biliari, sintetizzati dal colesterolo nel fegato, lo sono primario. Secondario Gli FA sono formati da acidi biliari primari sotto l'influenza dei batteri intestinali. Terziario gli acidi biliari sono il risultato della modifica degli acidi grassi secondari da parte della microflora intestinale o degli epatociti (Fig. 3.7). Contenuto totale di FA: acido chenodesossicolico - 35%, acido colico - 35%, acido desossicolico - 25%, acido ureodeossicolico - 4%, acido litocolico - 1%.

Gli acidi biliari sono il prodotto finale del metabolismo del colesterolo negli epatociti. La biosintesi degli acidi biliari è uno dei percorsi importanti per rimuovere il colesterolo dal corpo. Gli FA vengono sintetizzati a partire dal colesterolo non esterificato nel reticolo endoplasmatico liscio dell'epatocita (Fig. 3.8) a seguito di trasformazioni enzimatiche con ossidazione e accorciamento della sua catena laterale. Tutte le reazioni di ossidazione comportano la partecipazione del citocromo P450 del reticolo endoplasmatico liscio dell'epatocita, un enzima di membrana che catalizza le reazioni della monoossigenasi.

La reazione determinante nel processo di biosintesi degli FA è l'ossidazione di XC nella posizione 7α, che avviene nel reticolo endoplasmatico liscio dell'epatocita con la partecipazione della colesterolo-7α-idrossilasi e del citocromo P450 (CYP7A1). Durante questa reazione, la molecola piatta XC viene convertita in una a forma di L. che lo rende resistente alle precipitazioni di calcio. Viene ossidato in acidi biliari e quindi escreto dal corpo fino all'80% del pool totale di XC.

La sintesi degli acidi biliari è limitata dalla 7α-idrossilazione del colesterolo da parte della colesterolo-7α-idrossilasi nei microsomi. L'attività di questo enzima è regolata dalla quantità di FA assorbita nell'intestino tenue tramite feedback.

Il gene CYP7A1, che codifica per la sintesi della 7α-reduttasi, è situato sul cromosoma 8. L'espressione genica è regolata da molti fattori, ma il principale è FA. La somministrazione esogena di FA è accompagnata da una diminuzione della sintesi di FA del 50% e l'interruzione degli EGC è accompagnata da un aumento della loro biosintesi. Nella fase di sintesi degli acidi biliari nel fegato, gli acidi grassi essenziali, soprattutto quelli idrofobici, sopprimono attivamente la trascrizione del gene CYP7A 1. Tuttavia, i meccanismi di questo processo a lungoè rimasto poco chiaro. Scoperta del recettore farnesoide X (FXR), un recettore nucleare dell'epatocita che viene attivato solo dagli acidi grassi. ha permesso di chiarire alcuni di questi meccanismi.

La 7α-idrossilazione enzimatica del colesterolo è il primo passo verso la sua conversione in acidi grassi. Le fasi successive della biosintesi degli FA consistono nello spostamento dei doppi legami sul nucleo steroideo in diverse posizioni, con conseguente ramificazione della sintesi nella direzione dell'acido colico o chenodesossicolico. Con l'aiuto della 12α-idrossilazione enzimatica del colesterolo attraverso la 12α-hmdrossilasi situata nel reticolo endoplasmatico, avviene la sintesi dell'acido colenico. Quando le reazioni enzimatiche sul nucleo steroideo sono completate, due gruppi idrossilici sono fasi preliminari per l'acido chenodesossicolico e tre gruppi idrossilici sono fasi preliminari per l'acido colico (Fig. 3.9).

Esistono anche percorsi alternativi per la sintesi degli acidi grassi che utilizzano altri enzimi, ma funzionano meno ruolo importante. COSÌ. L'attività della sterolo-27-idrossilasi, che trasferisce il gruppo idrossile nella posizione 27 nella molecola del colesterolo (CYP27A1), aumenta in proporzione all'attività della colesterolo-7α-idrocarbonasi e cambia anche in modo feedback a seconda della quantità di bile acidi assorbiti dall’epatocita. Tuttavia, questa reazione è meno pronunciata rispetto alla variazione dell’attività del colesterolo 7α-idrossilasi. Mentre il ritmo quotidiano di attività della ststrol-27-idrossilasi e della colestrolo-7α-idrossilasi cambia in modo più proporzionale.

Gli acidi colico e chenodesossicolico sono sintetizzati nella cellula epatica umana e sono chiamati primari. Il rapporto tra acido colico e chenodesossicolico è 1:1.

La produzione giornaliera di acidi biliari primari, secondo varie fonti, varia da 300 a 1000 mg.

IN condizioni fisiologiche gli FA liberi non vengono praticamente mai trovati e vengono secreti principalmente sotto forma di coniugati con glicina e taurina. I coniugati degli acidi biliari con gli aminoacidi sono composti più polari rispetto agli acidi biliari liberi, il che consente loro di separarsi più facilmente attraverso la membrana degli epatociti. Inoltre, gli FA coniugati hanno una concentrazione micellare critica inferiore. La coniugazione degli acidi biliari liberi viene effettuata utilizzando l'enzima N-acetiltransferasi degli epatociti lisosomiali. La reazione avviene in due fasi con la partecipazione di ATP e in presenza di ioni magnesio. Il rapporto tra i coniugati di glicina e taurina degli acidi biliari è 3:1. Il significato fisiologico degli acidi biliari coniugati risiede anche nel fatto che, secondo dati recenti, sono in grado di influenzare i processi di rinnovamento cellulare. Gli FA vengono parzialmente rilasciati sotto forma di altri coniugati - in combinazione con l'acido glutocuronico e sotto forma di forme solfatate (in patologia). La solfatazione e la glucuronidazione degli acidi biliari portano ad una diminuzione delle loro proprietà tossiche e favoriscono l'escrezione nelle feci e nelle urine. Nei pazienti con colestasi, la concentrazione dei coniugati degli acidi biliari solfati e glucuronidati è spesso aumentata.

La rimozione degli acidi biliari nei capillari biliari avviene con l'aiuto di due proteine ​​di trasporto (vedi Fig. 3.8):

Un trasportatore designato come proteina di resistenza multifarmaco (MRP, MDRP), che trasporta coniugati di acidi biliari bivalenti, glucuronidati o solfatati;

Un trasportatore designato come pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP, codificato dal gene ABCB11), che trasporta gli acidi grassi monovalenti (ad esempio l'acido taurocolico).

La sintesi degli acidi biliari è un processo fisiologico stabile; i difetti genetici nella sintesi degli acidi biliari sono piuttosto rari e rappresentano circa l'1-2% delle lesioni colestatiche nei bambini.

Studi recenti hanno dimostrato che una certa parte delle lesioni epatiche colestatiche negli adulti può anche essere associata a un difetto ereditario nella biosintesi degli AF. Difetti nella sintesi degli enzimi che modificano il colesterolo, sia classico (colesterolo 7α-idrossilasi, CYP7A1) che percorso alternativo(ossisterolo 7α-idrossilasi, CYP7B1), 3β-idrossi-C27-steroide deidrogenasi/isomerasi, δ-4-3-oxmsteroide 5β-reduttasi, ecc.). Importante per i pazienti tranquilli diagnosi precoce, poiché alcuni di essi possono essere trattati con successo con una dieta integrata con acidi biliari. In questo caso si ottiene un duplice effetto: in primo luogo, vengono sostituiti gli FA primari mancanti; in secondo luogo, la sintesi degli acidi biliari è regolata secondo il principio del feedback, in conseguenza del quale viene ridotta la produzione di metaboliti intermedi tossici da parte degli epatociti.

Vari ormoni e sostanze esogene possono interferire con la sintesi degli acidi grassi essenziali. Ad esempio, l’insulina influenza la sintesi di numerosi enzimi, come CYP7A1 e CYP27A1, e degli ormoni ghiandola tiroidea inducono la trascrizione del gene CYP7A1 nei ratti, sebbene l'effetto degli ormoni tiroidei sulla regolazione del CYP7A1 nell'uomo rimanga controverso.

Studi recenti hanno trovato l'influenza vari farmaci sulla sintesi degli acidi biliari: fenobarbital, che agisce attraverso il recettore nucleare (CAR) e rifamnicina attraverso il recettore X (PXR), che sopprimono la trascrizione del CYP7A1. Inoltre, è stato riscontrato che l’attività del CYP7A1 è soggetta a fluttuazioni giornaliere ed è associata al recettore nucleare dell’epatocita HNF-4α. In sincronia con l'attività del CYP7A1, cambia anche il livello di FGF-19 (fattore di crescita dei fibroblasti).

Gli acidi biliari influenzano i processi di formazione della bile. In cui secernono frazioni acido-dipendenti e acido-indipendenti della bile. La formazione della bile, dipendente dalla secrezione degli acidi biliari, è associata alla quantità di acidi biliari osmoticamente attivi nei canalicoli biliari. Il volume di bile formato in questo caso dipende linearmente dalla concentrazione degli acidi biliari ed è dovuto al loro effetto osmotico. La formazione della bile, indipendente dagli acidi biliari, è associata all'influenza osmotica di altre sostanze (bicarbonati, trasporto degli ioni sodio). Esiste una certa relazione tra questi due processi di formazione della bile.

Sulla membrana apicale del colangiocita in alta concentrazioneè stata identificata una proteina che nella letteratura straniera viene abbreviata come CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conduttance Regulator). CFTR è una proteina di membrana dotata di multifunzionalità, compreso un effetto regolatore sui canali del cloro e sulla secrezione di bicarbonati da parte dei colangnociti. Gli acidi biliari, come molecole segnale, influenzano la secrezione di bicarbonato attraverso questi meccanismi.

La perdita della capacità della proteina CFTR di influenzare la funzione dei canali del cloro porta al fatto che la bile diventa viscosa, si sviluppa colestasi epatocellulare e tubulare, che porta a tutta una serie di reazioni patologiche: ritenzione di acidi biliari epatotossici, produzione di acidi biliari infiammatori mediatori, citochine e i radicali liberi, aumento della perossidazione lipidica e danni alle membrane cellulari, flusso della bile nel sangue e nei tessuti e diminuzione della quantità o addirittura assenza di bile nell'intestino.

I processi di coleresi sono influenzati dal glucagone e dalla secretina. Il meccanismo d'azione del glucagone è dovuto al suo legame con specifici recettori del glucagone dell'epatocita e della secretina con i recettori dei colangiociti. Entrambi gli ormoni portano ad un aumento dell'attività dell'adenilato ciclasi mediata dalla proteina G e ad un aumento dei livelli di cAMP intracellulare e all'attivazione di Cl- e HCO3 cAMP-dipendenti meccanismi secretori. Di conseguenza, si verifica la secrezione di bicarbonato e aumenta la coleresi.

Dopo gli acidi biliari vengono rilasciati elettroliti e acqua. Esistono 2 possibili modalità di trasporto: transcellulare e pericellulare. Si ritiene che il principale sia il percorso pericellulare attraverso le cosiddette giunzioni strette.

Si presume che l'acqua e gli elettroliti provengano da spazio intercellulare passare attraverso giunzioni strette nei capillari biliari e la selettività dell'escrezione è dovuta alla presenza di una carica negativa nel sito della giunzione stretta, che costituisce una barriera al ritorno delle sostanze dal capillare biliare nello spazio sinusoidale. I dotti biliari sono anche in grado di produrre fluidi ricchi di bicarbonati e cloruri. Questo processo è regolato principalmente dalla secretina e in parte da altri ormoni gastrointestinali. Gli acidi grassi presenti nella bile entrano nella cistifellea attraverso i dotti intra ed extraepatici, dove si trova la parte principale, che entra nell'intestino secondo necessità.

Nell'insufficienza biliare, che accompagna la maggior parte delle malattie del sistema epatobiliare, la sintesi degli acidi grassi viene interrotta. Ad esempio, nella cirrosi epatica si verifica una diminuzione della produzione di acido colico. Poiché la 7α-deidrossilazione batterica dell'acido colico in acido desossicolico è compromessa anche nella cirrosi epatica, si nota anche una diminuzione della quantità di acido desossicolico. Sebbene nella cirrosi epatica la biosintesi dell’acido chenodesossicolico avvenga senza danni, livello generale A causa della diminuzione della sintesi dell'acido colico, gli acidi grassi essenziali si riducono di circa la metà.

Una diminuzione della quantità totale di FA è accompagnata da una diminuzione della loro concentrazione nell'intestino tenue, che porta a disturbi digestivi. L'insufficienza biliare cronica si manifesta in vari modi sintomi clinici. Pertanto, un ridotto riassorbimento delle vitamine liposolubili può essere accompagnato da cecità notturna (carenza di vitamina A), osteoporosi o osteomalacia (carenza di vitamina D), disturbi della coagulazione del sangue (carenza di vitamina K), steatorrea e altri sintomi.

Circolazione enteroepatica

Quando si mangia cibo, la bile entra nell'intestino. Il principale significato fisiologico dell'AF è l'emulsificazione dei grassi riducendo la tensione superficiale, aumentando così l'area di azione della lipasi. Essere superficiali sostanze attive, gli acidi biliari in presenza di acidi grassi liberi e monogliceridi vengono adsorbiti sulla superficie delle goccioline di grasso e formano una pellicola sottile che impedisce la fusione delle goccioline di grasso più piccole con quelle più grandi. Gli acidi biliari accelerano la lipolisi e migliorano l'assorbimento degli acidi grassi e dei monogliceridi nell'intestino tenue, dove sotto l'influenza delle lipasi e con la partecipazione dei sali FA si forma una minuscola emulsione sotto forma di complessi lipoidi-biliari. Questi complessi vengono assorbiti attivamente dagli enterociti, nel citoplasma dei quali si disintegrano, mentre gli acidi grassi e i monogliceridi rimangono nell'enterocita e gli FA, a seguito del loro trasporto attivo dalla cellula, ritornano nel lume intestinale e prendono nuovamente parte alla Catabolismo e assorbimento dei grassi. Questo sistema garantisce un utilizzo ripetuto ed efficace dei cristalli liquidi.

L’intestino tenue è coinvolto nel mantenimento dell’omeostasi degli acidi biliari. Installato. che il fattore di crescita dei fibroblasti 15 (FGF-15), una proteina secreta dagli enterociti, nel fegato è in grado di sopprimere l'espressione del gene che codifica per la colesterolo-7α-idrossilasi (CYP7A1, che limita la velocità di sintesi degli acidi biliari lungo il percorso classico.L'espressione di FGF-15 nell'intestino crasso viene stimolata dagli acidi biliari attraverso il recettore nucleare FXR.L'esperimento ha dimostrato che nei topi carenti di FGF-15, l'attività della colesterolo-7α-idrossilasi e l'escrezione fecale degli acidi biliari aumentano.

Inoltre, gli FA attivano la lipasi pancreatica e quindi promuovono l'idrolisi e l'assorbimento dei prodotti della digestione, facilitano l'assorbimento delle vitamine liposolubili A, D, E, K e migliorano anche la motilità intestinale. Nell'ittero ostruttivo, quando gli acidi grassi non entrano nell'intestino o quando vengono persi attraverso una fistola esterna, più della metà del grasso esogeno viene perso con le feci, cioè attraverso le feci. non assorbito.

Considerando il fatto che il processo di formazione della bile è continuo, durante il periodo notturno del giorno quasi l'intero pool di AF (circa 4 g) si trova nella cistifellea. Allo stesso tempo, per la normale digestione durante il giorno, una persona ha bisogno di 20-30 g di acidi biliari. Ciò è assicurato dalla circolazione enteroepatica (EGC) degli acidi biliari, la cui essenza è la seguente: acidi biliari sintetizzati nell'epatocita attraverso il sistema dotti biliari entrano nel duodeno, dove prendono parte attiva ai processi di metabolismo e assorbimento dei grassi. La maggior parte degli acidi grassi viene assorbita prevalentemente nell'intestino tenue distale nel sangue e attraverso l'organismo vena porta nuovamente recapitato al fegato, dove viene riassorbito dagli epatociti e nuovamente escreto nella bile, completando la circolazione enteroepatica (Fig. 3.10). A seconda della natura e della quantità di cibo assunto, il numero di cicli enteroepatici durante la giornata può arrivare a 5-10. Quando i dotti biliari sono ostruiti, l’EGC degli acidi biliari viene interrotto.

In condizioni normali, il 90-95% degli AF viene riassorbito. Il riassorbimento avviene sia attraverso l'assorbimento passivo che attivo nell'ileo, nonché attraverso il riassorbimento passivo nel colon. In questo caso, la valvola ileocecale e la velocità della peristalsi dell'intestino tenue regolano la velocità di movimento del chimo, che in ultima analisi influenza il riassorbimento degli AF da parte degli enterociti e il loro catabolismo da parte della microflora batterica.

IN ultimo Nel corso degli anni è stato dimostrato l’importante ruolo degli EGC degli acidi biliari e del colesterolo nella litogenesi biliare. In questo caso, la microflora intestinale è di particolare importanza per interrompere l'EGC degli acidi biliari. Quando l'EGC degli acidi biliari è indisturbato, solo una piccola parte di essi (circa il 5-10%) viene persa nelle feci, che viene reintegrata mediante nuova sintesi.

Pertanto, la circolazione enteroepatica degli acidi grassi è importante per garantire la normale digestione e solo la loro perdita relativamente piccola nelle feci viene reintegrata attraverso una sintesi aggiuntiva (circa 300-600 mg).

Le maggiori perdite di FA sono tuttavia compensate da una maggiore sintesi nell'epatocita livello massimo la sintesi non può superare i 5 g/giorno, che possono essere insufficienti se il riassorbimento degli acidi grassi nell'intestino è gravemente compromesso. Per patologia ileo o durante la sua resezione, l'assorbimento degli acidi grassi può essere bruscamente interrotto, il che è determinato da un aumento significativo della loro quantità nelle feci. Una diminuzione della concentrazione di acidi grassi nel lume intestinale è accompagnata da un ridotto assorbimento dei grassi. Disturbi simili nella circolazione enteroepatica dei GI si verificano quando si utilizza il cosiddetto colato (a forma di artiglio) composti chimici, come la colestiramia. Gli antiacidi non assorbibili influenzano anche la circolazione enteroepatica dei GI (Fig. 3.11).

Circa il 10-20% degli AF bypassano la valvola ileocecale ed entrano nell'intestino crasso, dove vengono metabolizzati dagli enzimi della microflora intestinale anaerobica. Questi processi sono importanti per la completa circolazione enteroepatica degli acidi grassi essenziali, poiché gli acidi grassi coniugati sono scarsamente assorbiti dalla mucosa intestinale.

I coniugati degli acidi colico e chenodesossicolico sono parzialmente deconiugati (gli aminoacidi taurina e glicina vengono scissi) e deidrossilati. con conseguente formazione di acidi biliari secondari. La microflora intestinale, con l'aiuto dei suoi enzimi, è in grado di formare 15-20 acidi biliari secondari. L'acido colico triidrossilato produce acido desossicolico diidrossilato e l'acido chenodesossicolico diidrossilato produce acido litocolico monoidrossilato.

La deconiugazione consente agli AF di rientrare nella circolazione enteroepatica attraverso il sistema portale, da dove ritornano al fegato e vengono riconiugati. Gli antibiotici, sopprimendo la microflora intestinale, portano all'inibizione della circolazione enteroepatica non solo degli AF, ma anche di altri metaboliti escreti dal fegato e che partecipano alla circolazione enteroepatica, aumentandone l'escrezione fecale e diminuendone il contenuto nel sangue. Ad esempio, il livello ematico e l’emivita degli estrogeni contenuti contraccettivi, diminuisce durante l'assunzione di antibiotici.

L'acido litocolico è il più tossico e viene assorbito più lentamente rispetto all'acido desossicolico. Quando il passaggio del contenuto intestinale rallenta, aumenta la quantità di acido litocolico assorbito. La biotrasformazione degli acidi grassi da parte degli enzimi microbici è importante per l'ospite, poiché consente loro di essere riassorbiti nel colon invece che escreti nelle feci. In una persona sana, circa il 90% degli acidi grassi fecali sono acidi biliari secondari. Gli acidi grassi secondari aumentano la secrezione di sodio e acqua nel colon e possono essere coinvolti nello sviluppo della diarrea ologena.

Pertanto, l'efficienza della circolazione enteroepatica degli acidi biliari è piuttosto elevata e raggiunge il 90-95% e la loro piccola perdita nelle feci viene facilmente reintegrata da un fegato sano, fornendo il pool totale di acidi biliari a un livello costante.

Nelle malattie infiammatorie dell'intestino tenue, soprattutto quando il processo patologico è localizzato nella sezione terminale o durante la resezione di questa sezione, si sviluppa una carenza: FA. Le conseguenze di una carenza di acidi grassi portano alla formazione di calcoli di colesterolo nella cistifellea, diarrea e steatorrea, un ridotto assorbimento delle vitamine liposolubili e la formazione di calcoli renali (ossalati).

Oltre ai noti meccanismi d'azione degli AF, è stata stabilita la loro partecipazione a molti altri processi dell'organismo. Gli FA facilitano l'assorbimento del calcio nell'intestino. Inoltre, hanno proprietà battericide che impediscono un’eccessiva crescita batterica nell’intestino tenue. Nell’ultimo decennio, segnato dalla scoperta di recettori nucleari come il recettore farnesoide X (FXR) e, più recentemente, del recettore di membrana TGR-5, una proteina con proprietà specifiche in grado di interagire con gli AF, il ruolo di questi ultimi come molecole segnale con importanti funzioni paracrine ed endocrine è diventato evidente. È accertata l'influenza degli acidi biliari sul metabolismo degli ormoni tiroidei: gli acidi biliari, entrando nella circolazione sistemica dall'intestino, aumentano la termogenesi. TCR-5. lega gli acidi grassi, presenti nel tessuto adiposo bruno. Nei preadipociti, gli AF possono non solo modificare il metabolismo, ma anche promuovere la loro differenziazione in cellule adipose mature. Gli acidi litocolico e taurocolico sono i più potenti attivatori della deiodinasi-2 nel tessuto adiposo bruno, l'enzima responsabile della conversione di T1 nel più attivo T3.

Indipendentemente dall’influenza degli acidi grassi sulla loro sintesi nel fegato e nell’EGC, essi sono inclusi nel meccanismo di attivazione della risposta adattativa alla colestasi e ad altri danni epatici. Infine, è stato stabilito il loro ruolo nel controllo del metabolismo energetico generale, compreso il metabolismo del glucosio nel fegato.

Assorbimento e trasporto intracellulare

A causa dell'assorbimento attivo (tramite il trasportatore degli acidi biliari sodio-dipendente SLC10A2) e passivo nell'intestino, la maggior parte degli acidi biliari entra nel sistema venoso porta ed entra nel fegato, dove vengono assorbiti quasi completamente (99%) dagli epatociti. Solo una quantità trascurabile di acidi biliari (1%) entra nel sangue periferico. La concentrazione di FA nella vena porta è 800 µg/l, t.s. circa 6 volte superiore a quella del sangue periferico. Dopo aver mangiato, la concentrazione di FA nel sistema venoso portale aumenta da 2 a 6 volte. Nella patologia epatica, quando diminuisce la capacità dell'epatocita di assorbire gli acidi grassi, questi ultimi possono circolare nel sangue in concentrazioni maggiori. A questo proposito, è importante determinare la concentrazione di FA, poiché può essere un indicatore precoce e specifico di malattia epatica.

L'ingresso di AF dal sistema della vena porta avviene a causa del sistema di trasporto sodio-dipendente e sodio-indipendente situato sulla membrana sinusoidale (basolaterale) dell'epatocita. Alta specificità sistemi di trasporto assicura un attivo “pompaggio” degli AF dalla sinusoide all'epatocita e ne determina il basso livello nel sangue proveniente dal fegato e nel plasma in generale, che solitamente è inferiore a 10 mmol/l in persone sane. La quantità di acidi biliari estratti durante il primo passaggio è del 50-90%, a seconda della struttura dell'acido biliare. In questo caso, la velocità massima di assorbimento degli acidi grassi da parte del fegato è maggiore della velocità massima di trasporto della loro escrezione.

Gli FA coniugati penetrano nell'epatocita con la partecipazione di un cotrasportatore transmembrana sodio-dipendente (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, proteina di trasporto del taurocolato - SLCl0A1) e gli FA peconiugati - principalmente con la partecipazione di un trasportatore di anioni organici (OATP - Organic Anion Proteine ​​di trasporto, proteine ​​di trasporto di anioni organici SLC21 A). Questi trasportatori consentono il movimento degli FA dal sangue all'epatocita contro un gradiente di concentrazione e un potenziale elettrico elevati.

Nell'epatocita, gli FA si legano ai sistemi di trasporto e vengono consegnati alla membrana apicale entro 1-2 minuti. Movimento intracellulare degli FA appena sintetizzati e assorbiti dagli epatociti. come sopra accennato, viene effettuato utilizzando due sistemi di trasporto. I BA vengono secreti nel lume del capillare biliare con la partecipazione di un meccanismo dipendente dall'ATP, il trasportatore - la pompa di escrezione degli acidi biliari - vedere Fig. 3.8.

Studi recenti hanno dimostrato che il trasporto dei lipidi, compresi gli acidi biliari, viene effettuato utilizzando i trasportatori LVS - la famiglia caratteristiche strutturali che permettono loro di legarsi alle proteine ​​e ai lipidi delle membrane cellulari (sin.: trasportatori a cassette leganti l'ATP, MDRP, MRP). Questi trasportatori, combinati nella cosiddetta cassetta LTP-dipendente (ABC - ATP-Binding Cassette), forniscono il trasporto attivo di altri componenti biliari: colesterolo - ABCG5/G8; acidi biliari - ABCB11; fosfolipidi - ABCB4 (vedi Fig. 3.2).

Gli acidi biliari, come composti anfifilici, non possono esistere in forma monomolecolare in un ambiente acquoso e formano strutture micellari o lamellari. L'incorporazione di molecole lipidiche nelle micelle degli acidi biliari e la formazione di micelle miste è la principale forma di interazione tra acidi biliari e lipidi nella bile. Quando si formano micelle miste, le parti idrofobiche insolubili in acqua delle molecole sono incluse nella cavità idrofobica interna della micella. Formando micelle miste, gli acidi biliari insieme alla lecitina forniscono la solubilizzazione del colesterolo.

Va notato che gli acidi biliari, formando micelle semplici, sono in grado di dissolvere solo una piccola parte del colesterolo in essi, ma quando si forma una micella complessa con la partecipazione della lecitina, questa capacità aumenta in modo significativo.

Pertanto, in assenza di lecitina, sono necessarie circa 97 molecole di acidi biliari per sciogliere 3 molecole di colesterolo. Se nella micella è presente la lecitina, la quantità di colesterolo disciolto aumenta proporzionalmente, ma ciò avviene solo entro un certo limite. La massima solubilizzazione del colesterolo si ottiene nel rapporto: 10 molecole di colesterolo, 60 molecole di acidi biliari e 30 molecole di lecitina, che è un indicatore del limite di saturazione della bile con il colesterolo.

Già a metà degli anni '80 del secolo scorso, fu stabilito che una parte significativa del colesterolo viene disciolta e trasportata in vescicole fosfolipidiche (vescicole) contenute nella bile e non nelle micelle. Con una diminuzione del flusso biliare, dipendente dalla secrezione degli acidi biliari (ad esempio a stomaco vuoto), si osserva un aumento del trasporto del colesterolo, mediato dal sistema vescicolare fosfolipidico dovuto al trasporto micellare; il rapporto opposto si osserva con una aumento della concentrazione degli acidi biliari nella bile.

La presenza di vescicole fosfolipidiche può spiegare il fenomeno della stabilità relativamente a lungo termine del colesterolo solubilizzato in una soluzione sovrasatura. Allo stesso tempo, nella bile concentrata, sovrasatura di colesterolo, le vescicole fosfolipidiche contengono una maggiore concentrazione di colesterolo; queste soluzioni sono meno stabili e più soggette alla nucleazione rispetto alle soluzioni biliari diluite contenenti vescicole fosfolipidiche con basse concentrazioni di colesterolo. La stabilità delle vescicole fosfolipidiche diminuisce anche con l’aumento del rapporto acidi biliari/fosfolipidi nella bile e in presenza di calcio ionizzato. L’aggregazione delle vescicole biliari fosfolipidiche può essere un fenomeno chiave nel processo di nucleazione del colesterolo.

Una miscela di acidi biliari, lecitina e colesterolo in determinati rapporti molecolari è in grado di formare strutture a cristalli liquidi lamellari. La proporzione di micelle e vescicole biliari miste dipende dalla concentrazione e dalla composizione degli acidi biliari.

Il lavoro dei trasportatori dei principali componenti della bile è regolato dal principio del feedback negativo e quando aumenta la concentrazione degli acidi biliari nei dotti, la loro escrezione dall'epatocita rallenta o si ferma.

Per pareggiare l'equilibrio osmotico e raggiungere la neutralità elettrica, acqua ed elettroliti vengono rilasciati nei canalicoli biliari dopo il dotto biliare. Allo stesso tempo, come accennato in precedenza, gli AF influenzano la frazione acido-dipendente della bile. L'escrezione degli acidi grassi nei canalicoli biliari è associata al trasporto di lecitina e colesterolo, ma non al trasporto di bilirubina.

Le malattie del fegato possono portare all'interruzione della sintesi, della coniugazione e dell'escrezione degli acidi grassi, nonché al loro assorbimento dal sistema venoso portale.

Acidi biliari come detergenti

A causa delle loro proprietà anfifiliche, gli acidi grassi possono comportarsi come detergenti, che in molti casi causano danni quando si accumulano nel fegato e in altri organi. Le proprietà idrofobiche degli acidi biliari e la tossicità ad essi associata aumentano nel seguente ordine: acido colico → acido ursodesossicolico → acido chenodesossicolico → acido desossicolico → acido litocolico. Questa connessione tra idrofobicità e tossicità degli acidi biliari è dovuta al fatto che gli acidi idrofobici sono lipofili, il che consente loro di penetrare negli strati lipidici, comprese le membrane cellulari e mitocondriali, causando l'interruzione delle loro funzioni e la morte. La presenza di sistemi di trasporto consente agli FA di lasciare rapidamente l'epatocita ed evitarne il danneggiamento.

Nella colestasi, il danno al fegato e ai dotti biliari avviene direttamente a causa degli acidi grassi idrofobici. Tuttavia, in alcuni casi, ciò si verifica anche quando il trasporto di un altro componente della bile, la fosfatidilcolina, viene interrotto. Pertanto, nella colestasi nota come PF1C di tipo 3 (colestasi intraepatica familiare progressiva, colestasi intraepatica- PSVHD) a causa di un difetto in MDR3 (simbolo del gene ABCB4), la traslocazione dei fosfolipidi, principalmente fosfatidilcolina, dallo strato interno a quello esterno della membrana capalicolare viene interrotta. Una carenza di fosfatidilcolina nella bile, che ha proprietà tampone ed è un "compagno" degli acidi biliari, porta alla distruzione degli AF nelle membrane apicali degli epatociti e nell'epitelio dei dotti biliari, ecc. di conseguenza, ad un aumento dell'attività GGTP nel sangue. Di norma, con la PSVHD, la cirrosi epatica si sviluppa nell'arco di diversi anni (in media 5 anni).

Aumento della concentrazione intracellulare di FA, simile a quanto avviene con la colestasi. può essere associato a stress ossidativo e apoptosi ed è stato notato sia negli adulti che negli adulti fegato fetale. Va notato che gli FA possono causare anoptosi in due modi: sia tramite l'attivazione diretta dei recettori Fas sia attraverso il danno ossidativo, che provoca disfunzione mitocondriale e, infine, morte cellulare.

Infine, esiste una relazione tra gli AF e la proliferazione cellulare. Diverse specie di acidi biliari modulano la sintesi del DNA durante la rigenerazione del fegato dopo epatectomia parziale nei roditori e la guarigione dipende dalla segnalazione degli acidi biliari attraverso il recettore nucleare FXR. Sono stati segnalati effetti teratogeni e cancerogeni degli acidi biliari idrofobici sui tumori del colon, dell'esofago e anche al di fuori del tratto gastrointestinale. I topi carenti di FXR sviluppano spontaneamente tumori al fegato.

I pochi dati sul ruolo delle vie biliari nell'oncogenesi delle vie biliari sono contraddittori e i risultati degli studi dipendono da molti fattori: metodi per ottenere la bile (drenaggio nasobiliare, drenaggio transepatico percutaneo delle vie biliari, puntura della cistifellea durante Intervento chirurgico e così via.). metodi per determinare gli acidi grassi nella bile, selezione dei pazienti. gruppi di controllo, ecc. Secondo J.Y. Park et al., la concentrazione totale di acidi biliari nel cancro della colecisti e dei dotti biliari era inferiore rispetto al controllo e differiva poco da quella dei pazienti con colecisto e coledocolitiasi, il contenuto di acidi biliari secondari - desossicolico e litocolico, " sospettato” di cancerogenesi, era inferiore anche rispetto al controllo. È stato suggerito che basse concentrazioni di FA secondari nella bile siano associate all’ostruzione del tratto biliare da parte di un tumore o di un calcolo e all’incapacità degli FA primari di raggiungere l’intestino per essere trasformati in FA secondari. Tuttavia, il livello degli FA secondari non è aumentato anche dopo la rimozione dell’ostacolo meccanico. A questo proposito, sono emerse informazioni che indicano che la combinazione di ostruzione e infiammazione delle vie biliari influisce sull'escrezione degli acidi biliari. Un esperimento su animali ha dimostrato che la legatura del dotto biliare comune riduce l’espressione del trasportatore degli acidi biliari e degli NVFA, e citochine proinfiammatorie esacerbare questo processo. Tuttavia, non si può escludere che un contatto più lungo dei colangiociti con gli acidi grassi tossici dovuto all’ostruzione del dotto biliare possa potenziare l’effetto di altre sostanze cancerogene.

Numerosi studi confermano che nel reflusso duodenogastrico e gastroesofageo il reflusso contenente acidi grassi idrofobici ha un effetto dannoso sulla mucosa dello stomaco e dell'esofago. Mentre l'UDCA, che ha proprietà idrofile, ha un effetto citoprotettivo. Secondo i dati più recenti, l'acido glicoursodeossicolico provoca un effetto citoprotettivo nell'esofago di Barrett riducendo lo stress ossidativo e inibendo l'effetto citopatogeno degli acidi biliari idrofobici.

Riassumendo i risultati di studi recenti, anche a livello molecolare, possiamo concludere che la nostra comprensione del ruolo funzionale degli acidi biliari nel corpo umano si è ampliata in modo significativo. In forma generalizzata, possono essere presentati come segue.

Impatto complessivo

Eliminazione del colesterolo dal corpo.

Fegato

Epatociti:

Promuovere il trasporto dei fosfolipidi;

Induzione della secrezione di lipidi biliari;

Promuovere la mitosi durante la rigenerazione del fegato;

Per tipo di feedback negativo, influenzano la propria sintesi attivando i recettori FXR (gli acidi biliari sono ligandi naturali per FXR), inibendo la trascrizione del gene responsabile della sintesi del colesterolo-7α-idrossilasi (CYP7A1) e quindi hanno un effetto soppressivo sulla biosintesi degli acidi biliari nell'epatocita.

Cellule endoteliali:

Regolazione del flusso sanguigno epatico attraverso l'attivazione del recettore di membrana TGR-5.

Tratto biliare

Lume dei dotti biliari:

Solubilizzazione e trasporto del colesterolo e degli anioni organici;

Solubilizzazione e trasporto di cationi di metalli pesanti.

Colangiociti:

Stimolazione della secrezione di bicarbonato attraverso CFTR e AE2;

Promuovere la proliferazione nell'ostruzione biliare.

Cavità della cistifellea:

Solubilizzazione di lipidi e cationi di metalli pesanti.

Epitelio della cistifellea:

Modulazione della secrezione di cAMP attraverso il recettore G, con conseguente aumento dell'attività dell'adenilato ciclasi e aumento del livello intracellulare di cAMP, accompagnato da un aumento della secrezione di bicarbonato;

Promuove la secrezione di mucine.

Intestino tenue

Lume intestinale:

Solubilizzazione micellare dei lipidi;

Attiva la lipasi;

Effetti antibatterici;

Denaturazione degli alimenti proteici, con conseguente proteolisi accelerata.

Enterociti dell'ileo:

Regolazione dell'espressione genica attraverso l'attivazione dei recettori nucleari;

Partecipazione all'omeostasi degli acidi biliari attraverso il rilascio di FGF-15 da parte degli enterociti, una proteina che regola la biosintesi degli acidi biliari nel fegato.

Epitelio ileale:

Secrezione di fattori antimicrobici (tramite l'attivazione di FXR).

Colon

Epitelio del colon:

Promuove l'assorbimento dei liquidi a basse concentrazioni di bile;

Induce la secrezione di liquidi nel lume intestinale ad alte concentrazioni di bile.

Rivestimento muscolare del colon:

Promuove la defecazione aumentando la motilità propulsiva.

Tessuto adiposo bruno

Adipociti:

Influenzano i termogeni attraverso TGR-5.

Pertanto, la ricerca negli ultimi anni ha ampliato in modo significativo le nostre conoscenze sul ruolo fisiologico degli acidi biliari nel corpo, e attualmente non si limitano più all'idea della loro partecipazione ai processi digestivi.

Effetti terapeutici degli acidi biliari

I dati accumulati che indicano l'influenza dell'AF su varie parti dei processi patologici nel corpo umano hanno permesso di formulare indicazioni per l'uso dell'AF in clinica. L'effetto litolitico degli AF ha reso possibile il loro utilizzo per sciogliere i calcoli di colesterolo nella cistifellea (Fig. 3.12).

L'acido chenodesossicolico è stato il primo ad essere utilizzato per sciogliere i calcoli biliari. Sotto l'influenza del CDCA, si osserva una marcata diminuzione dell'attività della HMG-CoA rsduttasi, che è coinvolta nella sintesi del colesterolo, nel reintegro della carenza di FA e in un cambiamento nel rapporto tra acidi biliari e colesterolo dovuto alla prevalenza di CDCA nel pool generale degli acidi biliari. I meccanismi elencati determinano l'effetto del CDCA nella dissoluzione dei calcoli biliari, costituiti principalmente da colesterolo. Tuttavia, le osservazioni successive hanno dimostrato che provoca una serie di problemi significativi effetti collaterali, limitandone notevolmente l'uso per scopi medicinali. Tra questi, i più comuni sono l'aumento dell'attività dell'amniotransferasi e la diarrea. A fattori sfavorevoli Il CDCA dovrebbe essere attribuito anche ad una diminuzione dell’attività della colesterolo-7α-idrossilasi.

A questo proposito, attualmente, l'UDCA (ursosan) viene utilizzato principalmente per la patologia epatobiliare. effetti clinici che in più di 100 anni di storia sono stati abbastanza ben studiati e vengono costantemente aggiornati.

I principali effetti dell'UDCA (ursosan):

1. Epatoprotettivo. Protegge le cellule del fegato dai fattori epatotossici stabilizzando la struttura della membrana degli epatociti.

2. Citoprotettivo. Protegge i colangiociti e le cellule epiteliali della mucosa dell'esofago e dello stomaco da fattori aggressivi, compreso l'effetto emulsionante degli acidi biliari idrofobici dovuto alla loro integrazione nel doppio strato fosfolipidico delle membrane; regola la permeabilità della membrana mitocondriale, la fluidità delle membrane degli epatociti.

3. Antifibrotico. Previene lo sviluppo della fibrosi epatica - riduce il rilascio di citocromo C, fosfatasi alcalina e lattato deidrogenasi, sopprime l'attività delle cellule stellate e la formazione di collagene perisinusoide.

4. Immunomodulatore. Riduce le reazioni autoimmuni contro le cellule del fegato e dei dotti biliari e sopprime l'infiammazione autoimmune. Riduce l’espressione degli antigeni di istocompatibilità: HLA-1 sugli epatociti e HLA-2 sui colangiociti, riduce la formazione di linfociti T citotossici sensibilizzati al tessuto epatico, riduce “l’attacco” delle cellule epatiche da parte delle immunoglobuline, riduce la produzione di antigeni proinfiammatori citochine (IL-1, LL-6, IFN -y) ecc.

5. Anticolestatico. Fornisce la regolazione trascrizionale delle proteine ​​di trasporto canalicolare, migliora il trasporto vescicolare, elimina la violazione dell'integrità dei canalicoli, riduce così il prurito cutaneo, migliora i parametri biochimici e il quadro istologico del fegato.

6. Ipolipidemico. Regola il metabolismo del colesterolo sia riducendo l'assorbimento del colesterolo nell'intestino, sia riducendone la sintesi nel fegato e l'escrezione nella bile.

7. Antiossidante. Previene il danno ossidativo alle cellule del fegato e ai dotti biliari - blocca il rilascio di radicali liberi, sopprime i processi di perossidazione lipidica, ecc.

8. Anti- e proapittico. Sopprime l'apoptosi eccessiva delle cellule del fegato e dei dotti biliari e stimola l'apoptosi nella mucosa del colon e previene lo sviluppo del cancro del colon-retto.

9. Litolitico. Riduce la litogenicità della bile grazie alla formazione di cristalli liquidi con molecole di colesterolo, previene la formazione e favorisce la dissoluzione dei calcoli di colesterolo.

Gli acidi biliari sono un prodotto del metabolismo del colesterolo. Questo indicatore può indicare la presenza di una malattia del fegato. Principali indicazioni per l'uso: epatite virale, alcol e danno da farmaci fegato, tumori al fegato, cirrosi, colestasi (ristagno della bile). Acidi biliari: facilitano la digestione dei grassi. Sono detergenti altamente efficaci. Dopo la sintesi nel fegato, si concentrano nella cistifellea, costituendo il componente principale della bile.

Gli acidi biliari sono sostanze di natura steroidea. Sono sintetizzati nel fegato dal colesterolo, quindi vengono escreti nella bile, concentrandosi più volte ed entrano nell'intestino. Dall'intestino circa il 90% degli acidi biliari vengono riassorbiti ed entrano nella circolazione intraepatica, per poi essere nuovamente escreti nella bile. La bile umana contiene principalmente acidi colico, desossicolico e chenodesossicolico. Nella bile dentro piccole quantità contiene anche acidi litocolico, allocolico e urodesossicolico - stereoisomeri degli acidi colico e chenodesossicolico. La maggior parte degli acidi biliari sono legati (coniugati) alla glicina o alla taurina. Gli acidi biliari sono presenti nella bile in forma coniugata, cioè sotto forma di acidi glicocolico, glicosossicolico, glicochenodesossicolico (circa 2/3 - 4/5 di tutti gli acidi biliari) o taurocolico, taurodesossicolico e taurochenodesossicolico (circa 1/5 - 1/3 di tutti gli acidi biliari). L'effetto emulsionante più potente sui grassi è esercitato dai sali degli acidi biliari che entrano nel duodeno sotto forma di sali di sodio. I sali biliari riducono drasticamente la tensione superficiale nell'interfaccia grasso/acqua, grazie alla quale non solo facilitano l'emulsificazione dei grassi, ma stabilizzano anche l'emulsione già formata. L'essenza dell'emulsificazione è che l'interazione dei grassi e degli acidi biliari crea un'area di contatto più ampia tra il grasso e la fase acquosa, dove si trovano gli enzimi, consentendo così una migliore scomposizione dei grassi. Dovrebbe essere spiegato al paziente che lo studio valuterà le condizioni del fegato. Dovresti avvertirlo che per lo studio è necessario prelevare un campione di sangue e informarlo chi e quando preleverà il sangue dalla vena. Il paziente viene avvisato del possibile sensazioni spiacevoli durante l'applicazione di un laccio emostatico al braccio e la puntura di una vena. È richiesto il digiuno per 12 ore prima del prelievo del campione. Il medico curante e il tecnico di laboratorio devono essere consapevoli che il paziente sta assumendo farmaci che potrebbero influenzare i risultati dello studio. Se necessario, questi farmaci vengono interrotti. Dopo la puntura della vena, il sangue viene aspirato in una provetta vuota o con gel. Il sito della puntura viene premuto con un batuffolo di cotone finché l'emorragia non si ferma. Se si forma un ematoma nel sito della puntura, vengono prescritti impacchi caldi. Emolisi di un campione di sangue. Ciclosporina. Isoniazide. Metotrexato. Rifampicina. Acido fusidico. Colestiramina. Stima stato funzionale fegato. Epatite virale. Danno epatico alcolico. Cirrosi. Colestasi. Epatoma primario. Danno epatico indotto da farmaci. Fibrosi cistica. Sindrome da epatite neonatale. Atresia biliare. Fibrosi cistica. Colecistite acuta.

Acidi biliari– sono un prodotto del metabolismo del colesterolo. Questo indicatore può indicare la presenza di una malattia del fegato. Principali indicazioni per l'uso: epatite virale, danno epatico indotto da alcol e farmaci, tumori epatici, cirrosi, colestasi (ristagno della bile).

Acidi biliari: facilitano la digestione dei grassi. Sono detergenti altamente efficaci. Dopo la sintesi nel fegato, si concentrano nella cistifellea, costituendo il componente principale della bile.

Gli acidi biliari sono sostanze di natura steroidea. Sono sintetizzati nel fegato dal colesterolo, quindi vengono escreti nella bile, concentrandosi più volte ed entrano nell'intestino. Dall'intestino circa il 90% degli acidi biliari vengono riassorbiti ed entrano nella circolazione intraepatica, per poi essere nuovamente escreti nella bile. La bile umana contiene principalmente acidi colico, desossicolico e chenodesossicolico. La bile contiene anche piccole quantità di acidi litocolico, allocolico e urodesossicolico - stereoisomeri degli acidi colico e chenodesossicolico. La maggior parte degli acidi biliari sono legati (coniugati) alla glicina o alla taurina.

Gli acidi biliari sono presenti nella bile in forma coniugata, cioè sotto forma di acidi glicocolico, glicosossicolico, glicochenodesossicolico (circa 2/3 - 4/5 di tutti gli acidi biliari) o taurocolico, taurodesossicolico e taurochenodesossicolico (circa 1/5 - 1/3 di tutti gli acidi biliari). L'effetto emulsionante più potente sui grassi è esercitato dai sali degli acidi biliari che entrano nel duodeno sotto forma di sali di sodio. I sali biliari riducono drasticamente la tensione superficiale nell'interfaccia grasso/acqua, grazie alla quale non solo facilitano l'emulsificazione dei grassi, ma stabilizzano anche l'emulsione già formata. L'essenza dell'emulsificazione è che l'interazione dei grassi e degli acidi biliari crea un'area di contatto più ampia tra il grasso e la fase acquosa, dove si trovano gli enzimi, consentendo così una migliore scomposizione dei grassi.

Gli acidi biliari sono componenti specifici della bile, che sono il prodotto finale del metabolismo del colesterolo nel fegato. Oggi parleremo di quale funzione svolgono gli acidi biliari e quale sia la loro importanza nei processi di digestione e assimilazione del cibo.

Ruolo degli acidi biliari

– composti organici che hanno Grande importanza per il normale svolgimento dei processi digestivi. Si tratta di derivati ​​dell'acido colanico (acidi monocarbossilici steroidei), che si formano nel fegato e, insieme alla bile, vengono secreti nel duodeno. Il loro scopo principale è emulsionare i grassi del cibo e attivare l'enzima lipasi, prodotto dal pancreas per utilizzare i lipidi. Pertanto, sono gli acidi biliari a svolgere un ruolo decisivo nel processo di scomposizione e assorbimento dei grassi, che è un fattore importante nel processo di digestione del cibo.

La bile prodotta dal fegato umano contiene i seguenti acidi biliari:

• toelettatura;
• chenodesossicolico;
• desossicolico.

In termini percentuali il contenuto di questi composti è rappresentato dal rapporto 1:1:0,6. Inoltre, la bile contiene piccole quantità di composti organici come gli acidi allocolico, litocolico e ursodesossicolico.

Oggi gli scienziati dispongono di informazioni più complete sul metabolismo degli acidi biliari nel corpo, sulla loro interazione con proteine, grassi e strutture cellulari. Nell'ambiente interno del corpo, i composti biliari svolgono il ruolo di tensioattivi. Cioè, non penetrano nelle membrane cellulari, ma regolano il corso dei processi intracellulari. Utilizzando gli ultimi metodi di ricerca, è stato stabilito che gli acidi biliari influenzano il funzionamento di varie parti del sistema nervoso e respiratorio e il funzionamento del tratto digestivo.

Funzioni degli acidi biliari

A causa del fatto che la struttura degli acidi biliari contiene gruppi idrossilici e loro sali, che hanno proprietà detergenti, i composti acidi sono in grado di scomporre i lipidi, partecipare alla loro digestione e assorbimento nelle pareti intestinali. Inoltre, gli acidi biliari svolgono le seguenti funzioni:

• promuovere la crescita della microflora intestinale benefica;
• regolare la sintesi del colesterolo nel fegato;
• partecipare alla regolazione del metabolismo acqua-elettrolita;
• neutralizzare l'aggressività succo gastrico, entrando nell'intestino con il cibo;
• aiutano a migliorare la motilità intestinale e prevenire la stitichezza:
• mostrano un effetto battericida, sopprimono la putrefattività e processi di fermentazione nell'intestino;
• sciogliere i prodotti dell'idrolisi lipidica, il che favorisce il loro migliore assorbimento e la rapida trasformazione in sostanze pronte per lo scambio.

La formazione degli acidi biliari avviene durante l'elaborazione del colesterolo da parte del fegato. Dopo che il cibo è entrato nello stomaco, la cistifellea si contrae e rilascia una porzione di bile nel duodeno. Già in questa fase inizia il processo di scomposizione e assorbimento dei grassi e l'assorbimento delle vitamine liposolubili - A, E, D, K.

Dopo che il bolo alimentare raggiunge le sezioni finali dell'intestino tenue, gli acidi biliari compaiono nel sangue. Poi, durante la circolazione sanguigna, entrano nel fegato, dove si combinano con la bile.

Sintesi degli acidi biliari

Gli acidi biliari sono sintetizzati dal fegato. È complicato processo biochimico, basato sull'escrezione del colesterolo in eccesso. In questo caso si formano 2 tipi di acidi organici:

• Gli acidi biliari primari (colico e chenodesossicolico) vengono sintetizzati dalle cellule epatiche a partire dal colesterolo, successivamente coniugati con taurina e glicina e secreti come parte della bile.
• Gli acidi biliari secondari (litocolico, desossicolico, allocolico, ursodesossicolico) si formano nell'intestino crasso dagli acidi primari sotto l'azione degli enzimi e della microflora intestinale. I microrganismi contenuti nell'intestino possono formare più di 20 tipi di acidi secondari, ma quasi tutti (eccetto litocolico e desossicolico) vengono escreti dal corpo.

La sintesi degli acidi biliari primari avviene in due fasi: prima si formano gli esteri degli acidi biliari, quindi inizia la fase di coniugazione con taurina e glicina, con conseguente formazione di acidi taurocolico e glicocolico.

Nella bile della cistifellea ci sono acidi biliari precisamente accoppiati - coniugati. Il processo di circolazione della bile in un corpo sano avviene da 2 a 6 volte al giorno, questa frequenza dipende direttamente dalla dieta. Durante la circolazione, circa il 97% degli acidi grassi subiscono un processo di riassorbimento nell'intestino, dopodiché entrano nel fegato attraverso il flusso sanguigno e vengono nuovamente escreti nella bile. La bile del fegato contiene già sali biliari (coli di sodio e di potassio), il che spiega la sua reazione alcalina.

La struttura della bile e degli acidi biliari accoppiati è diversa. Gli acidi accoppiati si formano quando gli acidi semplici si combinano con taurina e glicole, il che aumenta la loro solubilità più volte e tensioattivi proprietà. Tali composti contengono nella loro struttura una parte idrofoba ed una testa idrofila. La molecola di acido biliare coniugato si dispiega in modo che i suoi rami idrofobici siano in contatto con il grasso e l'anello idrofilo sia in contatto con la fase acquosa. Questa struttura consente di ottenere un'emulsione stabile, poiché il processo di frantumazione di una goccia di grasso viene accelerato e le particelle più piccole formate vengono assorbite e digerite più velocemente.

Disturbi del metabolismo degli acidi biliari

Eventuali disturbi nella sintesi e nel metabolismo degli acidi biliari portano a interruzioni dei processi digestivi e danni al fegato (fino alla cirrosi).

Una diminuzione del volume degli acidi biliari porta al fatto che i grassi non vengono digeriti e assorbiti dall'organismo. In questo caso, il meccanismo di assorbimento delle vitamine liposolubili (A, D, K, E) fallisce, causando ipovitaminosi. La carenza di vitamina K porta a disturbi emorragici, che aumentano il rischio di svilupparli emorragia interna. Una carenza di questa vitamina è indicata dalla steatorrea ( un gran numero di grasso nelle feci), le cosiddette “feci grasse”. Prestazioni ridotte livelli di acidi biliari si osservano durante l'ostruzione (blocco) dei dotti biliari, che provoca l'interruzione della produzione e il ristagno della bile (colestasi), ostruzione dei dotti epatici.

Gli acidi biliari elevati nel sangue causano la distruzione dei globuli rossi, una diminuzione del livello di pressione sanguigna. Questi cambiamenti si verificano sullo sfondo di processi distruttivi nelle cellule del fegato e sono accompagnati da sintomi come prurito e ittero.

Uno dei motivi che influenzano la diminuzione della produzione di acidi biliari può essere la disbiosi intestinale, accompagnata da una maggiore proliferazione della microflora patogena. Inoltre, ci sono molti fattori che possono influenzare il normale corso dei processi digestivi. Il compito del medico è scoprire queste ragioni per trattare efficacemente le malattie associate al metabolismo alterato degli acidi biliari.

Analisi degli acidi biliari

Per determinare il livello dei composti biliari nel siero del sangue, vengono utilizzati i seguenti metodi:

• test colorimetrici (enzimatici);
• esame radiologico immunologico.

Il più informativo è il metodo radiologico, che può essere utilizzato per determinare il livello di concentrazione di ciascun componente della bile.

Per determinare il contenuto quantitativo dei componenti, viene prescritta la biochimica (ricerca biochimica) della bile. Questo metodo ha i suoi inconvenienti, ma ci consente di trarre conclusioni sullo stato del sistema biliare.

Pertanto, un aumento dei livelli di bilirubina totale e colesterolo indica colestasi epatica e una diminuzione della concentrazione di acidi biliari sullo sfondo di livelli elevati di colesterolo indica instabilità colloidale della bile. Se il livello della bile supera proteine ​​totali, indicano la presenza di un processo infiammatorio. Una diminuzione dell'indice delle lipoproteine ​​biliari indica una disfunzione del fegato e della cistifellea.

Per determinare la resa dei composti biliari, le feci vengono prelevate per l'analisi. Ma poiché si tratta di un metodo piuttosto laborioso, viene spesso sostituito da altri metodi diagnostici, tra cui:

• Test di sequestro biliare. Durante lo studio, al paziente viene somministrata colestiramina per tre giorni. Se in questo contesto si nota un aumento della diarrea, si conclude che l'assorbimento degli acidi biliari è compromesso.
• Test utilizzando acido omotaurocolico. Durante lo studio vengono effettuate una serie di scintigrafie nell'arco di 4-6 giorni, che consentono di determinare il livello di malassorbimento della bile.

Nel determinare la disfunzione del metabolismo degli acidi biliari, oltre ai metodi di laboratorio, ricorrono inoltre a metodi diagnostici strumentali. Il paziente viene inviato per un'ecografia del fegato, che consente di valutare la condizione e la struttura del parenchima dell'organo, il volume del liquido patologico accumulato durante l'infiammazione, per identificare l'ostruzione dei dotti biliari, la presenza di calcoli e altre patologie i cambiamenti.

Inoltre, le seguenti tecniche diagnostiche possono essere utilizzate per rilevare patologie della sintesi biliare:

• Radiografia con mezzo di contrasto;
• colecistocolangiografia;
• Colangiografia transepatica percutanea.

Il medico curante decide quale metodo diagnostico scegliere individualmente per ciascun paziente, tenendo conto dell'età, condizione generale, quadro clinico della malattia e altre sfumature. Lo specialista seleziona il corso del trattamento in base ai risultati di un esame diagnostico.

Caratteristiche della terapia

Incluso trattamento complesso Per i disturbi digestivi vengono spesso prescritti sequestranti degli acidi biliari. Si tratta di un gruppo di farmaci ipolipemizzanti la cui azione è mirata a ridurre i livelli di colesterolo nel sangue. Il termine “sequestrante” significa letteralmente “isolatore”, cioè tali farmaci legano (isolano) il colesterolo e gli acidi biliari che ne vengono sintetizzati nel fegato.

I sequestranti sono necessari per ridurre il livello delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) o le cosiddette " colesterolo cattivo", un livello elevato del quale aumenta il rischio di sviluppare gravi malattie cardiovascolari e aterosclerosi. Arterie bloccate placche di colesterolo può portare ad ictus, infarto e l'uso di sequestranti permette di risolvere questo problema ed evitare complicazioni coronariche riducendo la produzione di LDL e il suo accumulo nel sangue.

Inoltre, i sequestranti riducono la gravità prurito alla pelle, che si verifica quando i dotti biliari sono bloccati e la loro pervietà è compromessa. Rappresentanti popolari di questo gruppo sono i farmaci Colesteramine (Colesteromina), Colestipol, Colesevelam.

I sequestranti degli acidi biliari possono essere assunti a lungo termine, poiché non vengono assorbiti nel sangue, ma il loro uso è limitato dalla scarsa tolleranza. Durante il trattamento si verificano spesso dispepsia, flatulenza, stitichezza, nausea, bruciore di stomaco, gonfiore e alterazioni del gusto.

Oggi i sequestranti vengono sostituiti da un altro gruppo di farmaci ipolipemizzanti: le statine. Mostrano la migliore efficacia e hanno meno effetti collaterali. Meccanismo di azione farmaci simili basato sull'inibizione degli enzimi responsabili della formazione. Solo il medico curante può prescrivere farmaci in questo gruppo dopo test di laboratorio che determinano il livello di colesterolo nel sangue.

I rappresentanti delle statine sono i farmaci Pravastatina, Rosuvastatina, Atorvastatina, Simvastatina, Lovastatina. I benefici delle statine medicinali che riducono il rischio di infarto e ictus è innegabile, ma quando prescrive farmaci il medico deve tenerne conto possibili controindicazioni E reazioni avverse. Le statine ne contengono meno dei sequestranti e i farmaci stessi sono più facili da tollerare, tuttavia in alcuni casi ci sono conseguenze negative e complicazioni causate dall'assunzione di questi farmaci.

Gli acidi biliari (BA) si formano esclusivamente nel fegato. Ogni giorno vengono sintetizzati e persi con le feci 250-500 mg di acidi grassi essenziali. La sintesi degli FA è regolata da un meccanismo di feedback negativo. Gli acidi grassi primari sono sintetizzati dal colesterolo: acido colico e acido chenodesossicolico. La sintesi è regolata dalla quantità di acidi grassi che ritornano al fegato durante la circolazione enteroepatica. Sotto l'influenza dei batteri intestinali, gli FA primari subiscono 7a-deidrossilazione con la formazione di FA secondari: desossicolico e una piccolissima quantità di litocolico. Gli acidi grassi terziari, principalmente l'acido ursodesossicolico, si formano nel fegato mediante isomerizzazione degli acidi grassi secondari. Nella bile umana, la quantità di triidrossiacido (acido colico) è approssimativamente uguale alla somma delle concentrazioni di due diidrossiacidi: chenodesossicolico e desossicolico.

Gli acidi grassi essenziali si combinano nel fegato con gli aminoacidi glicina o taurina. Ciò impedisce loro di essere assorbiti tratto biliare e nell'intestino tenue, ma non impedisce l'assorbimento nell'ileo terminale. La solfatazione e la glucuronidazione (che sono meccanismi di disintossicazione) possono aumentare nella cirrosi o nella colestasi, in cui un eccesso di questi coniugati si trova nelle urine e nella bile. I batteri possono idrolizzare i sali di FA in FA e glicina o taurina.

I sali FA vengono escreti nei canalicoli biliari contro un ampio gradiente di concentrazione tra epatociti e bile. L'escrezione dipende in parte dall'entità del potenziale negativo intracellulare, che è di circa 35 mV e fornisce una diffusione accelerata voltaggio-dipendente, nonché dal processo di diffusione mediato dal trasportatore (glicoproteina da 100 kDa). I sali FA penetrano nelle micelle e nelle vescicole, combinandosi con colesterolo e fosfolipidi. Nelle parti superiori dell'intestino tenue, le micelle dei sali FA, di dimensioni piuttosto grandi, hanno proprietà idrofile, che ne impediscono l'assorbimento. Sono coinvolti nella digestione e nell'assorbimento dei lipidi. L'assorbimento degli acidi grassi avviene nell'ileo terminale e nel colon prossimale, mentre nell'ileo l'assorbimento avviene mediante trasporto attivo. La diffusione passiva degli acidi grassi non ionizzati avviene in tutto l'intestino ed è più efficace contro gli acidi grassi diidrossilici non coniugati. L'assunzione orale di acido ursodesossicolico interferisce con l'assorbimento degli acidi chenodesossicolico e colico nell'intestino tenue.

I sali di FA assorbiti entrano nel sistema della vena porta e nel fegato, dove vengono catturati intensamente dagli epatociti. Questo processo avviene grazie al funzionamento di un amichevole sistema di trasporto di molecole attraverso la membrana sinusoidale, basato sul gradiente Na+. C1 – anche gli ioni partecipano a questo processo. Gli FA più idrofobici (acidi biliari mono e diidrossi non legati) penetrano probabilmente nell'epatocita per semplice diffusione (meccanismo flip-flop) attraverso la membrana lipidica. Il meccanismo di trasporto degli acidi grassi attraverso gli epatociti dai sinusoidi ai canalicoli biliari rimane poco chiaro. Questo processo coinvolge le proteine ​​citoplasmatiche che legano gli FA, ad esempio la Za-idrossisteroide deidrogenasi. Il ruolo dei microtubuli è sconosciuto. Le vescicole partecipano al trasferimento degli AF solo ad alte concentrazioni di questi ultimi. Gli FA vengono riconiugati e rilasciati nuovamente nella bile. L'acido litocolico non viene riescreto.

La circolazione enteroepatica descritta del tratto gastrointestinale avviene da 2 a 15 volte al giorno. La capacità di assorbimento dei vari acidi grassi, così come la velocità della loro sintesi e scambio, non è la stessa.

Nella colestasi, gli AF vengono escreti nelle urine tramite trasporto attivo e diffusione passiva. Gli FA sono solfatati e i coniugati risultanti vengono attivamente secreti dai tubuli renali.

Acidi biliari nelle malattie del fegato

Gli acidi grassi essenziali aumentano l'escrezione di acqua, lecitina, colesterolo e della frazione bilirubina associata dalla bile. L'acido ursodesossicolico porta ad una secrezione biliare significativamente maggiore rispetto all'acido chenodesossicolico o colico.

Un ruolo importante nella formazione dei calcoli biliari è svolto dalla ridotta escrezione biliare e da un difetto nella formazione delle micelle biliari). Porta anche alla steatorrea nella colestasi.

Gli AF, combinandosi con colesterolo e fosfolipidi, formano una sospensione di micelle in soluzione e, quindi, contribuiscono all'emulsificazione dei grassi alimentari, partecipando parallelamente al processo di assorbimento attraverso le mucose. La ridotta secrezione di FA provoca steatorrea. Gli AF promuovono la lipolisi da parte degli enzimi pancreatici e stimolano la formazione di ormoni gastrointestinali.

L’interruzione del metabolismo intraepatico degli acidi grassi può svolgere un ruolo importante nella patogenesi della colestasi. In precedenza si credeva che contribuissero allo sviluppo del prurito nella colestasi, ma ultime ricerche indicano che il prurito è causato da altre sostanze.

L'ingresso di AF nel sangue di pazienti con ittero porta alla formazione di cellule bersaglio nel sangue periferico e all'escrezione di bilirubina coniugata nelle urine. Se gli acidi grassi vengono deconiugati dai batteri dell'intestino tenue, gli acidi grassi liberi risultanti vengono assorbiti. La formazione di micelle e l'assorbimento dei grassi vengono interrotti. Ciò spiega in parte la sindrome da malassorbimento, che complica il decorso delle malattie accompagnate dalla stasi del contenuto intestinale e dall'aumento della crescita batterica nell'intestino tenue.

Rimozione reparto terminale l’ileo interrompe la circolazione epatica enteroepatica e consente a grandi quantità di acidi grassi primari di raggiungere il colon e di essere deidrossilati dai batteri, riducendo così il pool di acidi grassi essenziali nel corpo. Un aumento degli acidi grassi nel colon provoca diarrea con significativa perdita di acqua ed elettroliti.

L'acido litocolico viene escreto principalmente nelle feci e solo una piccola parte viene assorbita. La sua somministrazione provoca cirrosi epatica negli animali da esperimento e viene utilizzata per la modellistica colelitiasi. L'acido taurolitocolico provoca anche colestasi intraepatica, probabilmente a causa dell'interruzione del flusso biliare indipendente dal tratto gastrointestinale.

Acidi biliari sierici

La cromatografia gas-liquido può frazionare gli acidi grassi essenziali, ma questo metodo è costoso e richiede molto tempo.

Il metodo enzimatico si basa sull'utilizzo della 3-idrossisteroide deidrogenasi di origine batterica. L'utilizzo dell'analisi bioluminescente, in grado di rilevare quantità picomolari di FA, ha reso il metodo enzimatico uguale in sensibilità a quello immunoradiologico. Se si dispone dell'attrezzatura necessaria, il metodo è semplice ed economico. La concentrazione delle singole frazioni di FA può essere determinata anche mediante il metodo immunoradiologico; Ci sono kit speciali per questo.

Il livello totale di FA nel siero riflette il riassorbimento dall'intestino di quegli FA che non sono stati estratti durante il primo passaggio attraverso il fegato. Questo valore serve come criterio per valutare l'interazione tra due processi: assorbimento nell'intestino e assorbimento nel fegato. I livelli sierici di FA dipendono più dall’assorbimento intestinale che dall’estrazione epatica.

Un aumento dei livelli sierici di FA indica una malattia epatobiliare. Valore diagnostico del livello degli acidi biliari in Epatite virale e le malattie epatiche croniche erano inferiori a quanto si pensasse in precedenza. Tuttavia, questo indicatore è più prezioso della concentrazione di albumina sierica e del tempo di protrombina, poiché non solo conferma il danno epatico, ma consente anche di valutare la sua funzione escretoria e la presenza di shunt ematici portosistemici. Anche i livelli sierici di FA hanno un significato prognostico. Nella sindrome di Gilbert, la concentrazione di acidi grassi rientra nei limiti normali)